CN106632193A - 一种白杨素氨基酸衍生物的制备方法 - Google Patents

一种白杨素氨基酸衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种白杨素氨基酸衍生物及其制备方法，对白杨素7位合成了不同系列的白杨素衍生物，具体合成路线为白杨素先与溴代烷基羧酸酯反应，经水解后得到7‑O‑羧烷基化白杨素衍生物，再与不同类型的氨基酸烷基酯盐反应，通过酰胺缩合得到白杨素氨基酸烷基酯类化合物，再经水解制得白杨素氨基酸衍生物。本发明通过将氨基酸与白杨素分子结合，一方面改善白杨素的溶解性，另一方面减少对正常细胞的杀伤作用；氨基酸是构成蛋白质的基本单元，作为人体内重要的活性分子，参与多种生命活动过程，对人体无毒无害；氨基酸具有良好的溶解性，并且肿瘤细胞对氨基酸的需求量比正常的细胞高。

Description

一种白杨素氨基酸衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于化学技术领域，尤其涉及一种白杨素氨基酸衍生物的制备方法。
背景技术
白杨素的抗肿瘤作用机制一直备受人们的关注。研究表明白杨素能够抑制肿瘤细胞增殖，能够抑制人未分化甲状腺癌细胞HTH7和KAT18，且呈剂量和时间依赖性，能诱导肺癌细胞凋亡，荧光定量RT-PCR反应、比色测定以及Wexternblotting分析结果表明，白杨素是通过下调Bcl-2家族蛋白的表达和激活caspase-3和-9来引发肺腺癌上皮细胞的凋亡，相关研究表明白杨素还能逆转肿瘤细胞多药耐药作用。
但是白杨素水溶性和脂溶性都较差，肠道吸收甚少或者完全不吸收，且5，7位羟基在体内易被糖基化代谢而降低活性，从而限制其临床应用。因此，希望通过对白杨素结构进行修饰以获得高效、低毒且选择性好的抗肿瘤先导化合物。将5位和7位的羟基与乙酸成酯得到的化合物对H22肿瘤的增殖具有抑制作用，进一步流式细胞术实验表明其可显著地阻滞H22细胞的G2期。
然而目前报道的白杨素及其衍生物的抗癌作用机制还缺乏充分确切的证据，并且有关白杨素结构修饰的相关文献报道主要集中在硝基化、三氟甲基化以及卤素原子的引入等方面，对白杨素进行结构修饰可以改善水溶性、生物利用度以及选择性。
肿瘤细胞对氨基酸的需求量比正常的细胞要高，并且氨基酸具有良好的水溶性和亲和性，将其引入到药物分子中能够有利于药物到达细胞内发挥作用，进而提高药物分子对肿瘤细胞的选择性。
综上所述，虽然目前结构修饰的白杨素已经报道，这些结构修饰旨在与改善白杨素的生物利用度以及提升白杨素的药理活性，但是收效甚微，并且大多数白杨素衍生物在药理学活性提升的同时也会增强了对正常细胞的杀伤作用。而且白杨素衍生物的抗癌作用机制、药效基团及其体内的代谢过程均没有具体的研究。
发明内容
本发明提供一种白杨素氨基酸衍生物及其制备方法，旨在解决目前白杨素衍利用度低，不能改善白杨素的溶解性和不能减少白杨素对正常细胞的杀伤作用的问题。
本发明是这样实现的，一种白杨素氨基酸衍生物通式结构为：
其中，n为大于或等于1的整数，R1为-H或不同的烷基，R2为不同氨基酸的取代基。
本发明另一目的在于提供一种白杨素氨基酸衍生物的制备方法，该方法对白杨素7位合成了不同系列的白杨素衍生物，具体合成路线为白杨素先与溴代烷基羧酸酯反应，经水解后得到7-O-羧烷基化白杨素衍生物，再与不同类型的氨基酸烷基酯盐反应，通过酰胺缩合得到白杨素氨基酸烷基酯类化合物，再经水解制得白杨素氨基酸衍生物。
进一步，所述白杨素氨基酸衍生物的制备方法，以白杨素为原料，通过溴代反应得到中间产物7-O-乙氧羰基烷基白杨素，再经水解反应得到中间产物7-O-羧烷基化的白杨素衍生物，再以1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺、1-羟基苯并三氮唑和4-二甲氨基吡啶为催化体系，加入敷酸剂N，N-二异丙基乙胺，在以DMF为溶剂的情况下，分别与氨基酸烷基酯盐酸盐发生酰胺缩合反应，得到白杨素氨基酸烷基酯类化合物，通过控制pH 2～3，在室温下水解得到相应的白杨素氨基酸类化合物。
进一步，7-O-羧烷基化白杨素是利用白杨素在以碳酸钾和催化剂碘化钾存在时与溴代烷基酸酯反应，经水解得到的。
进一步，白杨素氨基酸烷基酯类化合物的合成在-10℃～10℃进行反应。
进一步，白杨素氨基酸烷基酯类化合物的合成是在以EDCI、HOBt、DMAP为催化剂，以DIPEA为敷酸剂的体系中进行的。
本发明的另一目的在于提供一种利用白杨素氨基酸衍生物制备的抗肿瘤、抗癌的药物。
本发明制备白杨素氨基酸衍生物的合成所需的原料和试剂都常见易得，价格低廉，合成步骤少，操作简单，产率较高，具有低投入高产出的特点。本发明制备的白杨素氨基酸衍生物对肿瘤细胞的杀伤作用效果显著，其中大多数化合物的抗癌活性均强于白杨素，更有些化合物，如实施例六、十四、十八的化合物具有比市售的抗癌药物顺铂(DDP)更强的增殖抑制作用。
本发明的目的在于提供一种白杨素氨基酸衍生物的制备方法。旨在解决提高白杨素衍生物疗效，并降低其毒性。由于白杨素具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化等多种生物学活性，进而备受人们的关注。但是白杨素的溶解性差，导致其生物利用度低。鉴于大多数已报道的白杨素衍生物抗癌效果一般，对正常细胞毒性较大的问题，本发明通过将氨基酸与白杨素分子结合，一方面改善白杨素的溶解性，另一方面减少对正常细胞的杀伤作用。氨基酸是构成蛋白质的基本单元，作为人体内重要的活性分子，参与多种生命活动过程，对人体无毒无害。氨基酸具有良好的溶解性，并且肿瘤细胞对氨基酸的需求量比正常的细胞高。所以将氨基酸与白杨素有效的结合不仅能改善白杨素的溶解性，提高生物利用度和药理活性，还能提高白杨素对肿瘤细胞的选择性，进而发挥出对肿瘤细胞的靶向杀伤作用。
附图说明
图1是本发明实施例提供的白杨素氨基酸衍生物的制备方法流程图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
下面结合附图及具体实施例对本发明的应用原理作进一步描述。
本发明实施例提供的白杨素氨基酸衍生物，结构通式为：
其中n为大于或等于1的整数，R1为-H或不同的烷基，R2为不同氨基酸的取代基。其反应过程为：
其中n为大于或等于1的整数，R1为-H或不同的烷基，R2为不同氨基酸的取代基。
本发明实施例以白杨素为原料，通过溴代反应得到中间产物7-O-乙氧羰基烷基白杨素(2系列)，再经水解反应得到中间产物7-O-羧烷基化的白杨素衍生物(3系列)，再以1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化体系，加入敷酸剂N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，在以DMF为溶剂的情况下，分别与氨基酸烷基酯盐酸盐发生酰胺缩合反应，得到白杨素氨基酸烷基酯类化合物(4系列)，通过控制pH，在室温下水解得到相应的白杨素氨基酸类化合物(5系列)。
本发明实施例在制备白杨素氨基酸烷基酯类化合物时，引入氨基酸时用到的是氨基酸烷基酯盐酸盐。氨基酸烷基酯盐的制备过程为：在250ml四颈瓶(带干燥和碱液吸收装置)中，加入150ml甲醇，冰盐浴冷却至-10摄氏度以下，磁力搅拌拌下滴加21.60ml，新蒸的二氯亚砜，控制滴加速度使反应温度不超过0摄氏度，反应1小时后自然升至室温，得150ml2mol/L的氯化亚砜-甲醇溶液。将上述溶液转移至棕色试剂瓶中，密封，避光保存。在100ml四颈烧瓶上安装回流冷凝管(管口接氯化钙干燥塔和碱液吸收装置)。滴液漏斗和温度计。将25ml甲醇加入反应瓶中，用冰盐浴冷却至-10摄氏度以下，搅拌下缓慢滴加1.8ml新蒸的二氯亚砜，滴加过程中控制滴加速度，以保持反应液的温度在0℃以下。滴加完毕后继续搅拌1小时。将上述溶液转移至盛有25mmol氨基酸的100ml单口烧瓶中。加热回流一小时，旋转蒸发出去过量的甲醇和二氯亚砜，得到白色固体物。将上述固体溶解在25ml 2mol/ml二氯亚砜-甲醇溶液中，加热回流1小时，旋转蒸发溶剂，得到白色固体即氨基酸烷基酯盐酸盐。
本发明实施例制备白杨素氨基酸烷基酯类化合物时，使用的催化剂为1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)，敷酸剂为N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，反应溶剂为丙酮、异丙酮、甲醇等。
如图1所示，本发明实施例的提供的白杨素氨基酸衍生物的制备方法，具体实施步骤包括：
S101、将白杨素10mmol、无水碳酸钾11.5mmol置于250mL三颈瓶中，加入溶剂丙酮100mL，加热搅拌回流1h,此时用恒压滴液漏斗向反应液中缓慢滴加溴代烷基羧酸酯以及催化量的KI 1mmol，60℃左右继续冷凝回流，TLC检测反应进程。反应结束后，冷却，过滤，滤渣加入适量丙酮搅拌溶解再过滤，合并两次滤液，减压蒸除丙酮，得黄色粗品，用丙酮重结晶或者硅胶色谱柱分离提纯(洗脱剂：V石油醚：V乙酸乙酯＝4:1)得中间产物(2系列)；在50mL三颈烧瓶中加入中间产物(2系列)5mmol，1mol/L氢氧化钾12.5mmol以及异丙酮12.5mL,机械搅拌，加热回流1-5小时，温度控制在60℃左右，TLC检测原料点消失，冷却，过滤，滤液用0.5mol/L硫酸调节pH至2～3,放置冰箱中过夜，抽滤得黄色固体，分别用3.8％稀盐酸、饱和NaCl、蒸馏水各洗3次，50℃真空干燥12h得黄色固体(3系列)；
S102、在冰浴条件下将0.5mmol黄色固体(3系列)、2mmol EDCI以及2mmol HOBt加入50mL三口烧瓶中，加入10mL DMF溶解，冰浴下搅拌2～4h，加入2mmol化合物氨基酸烷基酯盐酸盐的DMF溶液2mL，敷酸剂2mmolDIPEA以及0.6mmol DMAP的DMF溶液1mL，冰浴下反应30min，然后室温下反应24h，将反应液加入50mL冰水中，放入冰箱中静置2h，抽滤，弃滤液，滤渣分别用饱和食盐水及蒸馏水各洗涤3次，真空干燥得到淡黄色粗品，用硅胶色谱柱分离提纯(洗脱剂:V二氯甲烷：V丙酮＝12∶1)得淡黄色固体(4系列)；
S103、将0.25mmol淡黄色固体(4系列)加入25mL三口烧瓶中，加入10mL蒸馏水，用0.1mol/LKOH调节反应液pH至10～11左右，室温下搅拌，用TLC检测原料点消失，过滤反应液，滤液用0.5mol/L硫酸调节pH为2～3左右，放入冰箱中静置，抽滤，于50℃真空干燥12h后得淡黄色固体(5系列)。
S102中冰浴条件为-10℃～10℃。
下面结合实施例对本发明的应用原理进一步详细说明。
实施例一：2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧)丙酸乙酯的制备
将白杨素10mmol、无水碳酸钾11.5mmol置于250mL三颈瓶中，加入溶剂丙酮100mL，加热搅拌回流1h,此时用恒压滴液漏斗向反应液中缓慢滴加2-溴丙酸乙酯以及催化量的KI1mmol，60℃左右继续冷凝回流，TLC检测反应进程。反应结束后，冷却，过滤，滤渣加入适量丙酮搅拌溶解再过滤，合并两次滤液，减压蒸除丙酮，得黄色粗品，用丙酮重结晶或者硅胶色谱柱分离提纯(洗脱剂：V石油醚：V乙酸乙酯＝4:1)得化合物2，产率为70.5％。m.p.138.5～140.2℃.IR vmax(cm-1,KBr):1738,1657,1616,1380,755.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δ,ppmJ/Hz):1.21(t,J＝7.2,3H),1.56(d,J＝6.9,3H),4.18(q,J＝6.9,2H),5.21(q,J＝6.9,1H),6.38(d,J＝2.4,1H),6.78(d,J＝2.1,1H),7.05(s,1H),7.56～7.66(m,3H),8.08～8.11(m,2H),12.81(s,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6),δ:13.95(C-6”),17.91(CH3-2”(C)),61.05(C-5”),72.07(C-2”),93.79(C-8),98.67(C-6),105.25(C-3),105.40(C-10),126.46(C-2’),C-6’),129.13(C-3’,C-5’),130.54(C-4’),132.16(C-1’),157.18(C-9),161.22(C-2),163.22(C-5),163.58(C-7),170.60(C-3”),182.04(C-4)；ESI-MS,m/z:355.1356[M+H]+。
实施例二：4-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧)丁酸乙酯的制备
制备方法同实施例一，以4-溴丁酸乙酯代替2-溴丙酸乙酯，得到化合物3，产率为78.5％。m.p.159～161℃.IRvmax(cm-1,KBr):1732,1666,1612,1381,767.1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm,J/Hz):1.28(t,J＝7.2,3H),2.14～2.17(m,2H),2.53(t,J＝7.2,2H),4.09(t,J＝6,2H),4.17(q,J＝7.2,2H),6.36(d,J＝2.0,1H),6.49(d,J＝2.4,1H),6.67(s,1H),7.51～7.56(m,3H),7.88(dd,J＝1.2,7.6,2H),12.70(s,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6),δ:14.08(C-8”),23.92(C-3”),29.97(C-4”),59.88(C-7”),67.44(C-2”),92.80(C-8),98.56(C-6),105.12(C-3),105.42(C-10),126.38(C-2’,C-6’),129.11(C-3’,C-5’),130.63(C-4’),132.06(C-1’),157.46(C-9),161.58(C-2),163.18(C-5),164.42(C-7),172.39(C-5”),181.87(C-4)；ES I-MS,m/z:369.1544[M+H]+。
实施例三：6-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧)己酸乙酯的制备
制备方法同实施例一，以6-溴己酸乙酯代替2-溴丙酸乙酯，得到化合物4，产率为69.5％。m.p.103.2～104.5℃.IR vmax(cm-1,KBr):3068,2980,2939,2873,2818,1720,1656,1612,1396,773.1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):1.18(t,J＝7.2,3H),1.40～1.47(m,2H),1.55～1.65(m,2H),1.70～1.79(m,2H),2.32(t,J＝7.2,2H),4.02～4.11(m,4H),6.37(d,J＝2.1,1H),6.80(d,J＝2.1,1H),7.03(s,1H),7.56～7.66(m,3H),8.08～8.12(m,2H),12.79(s,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6),δ:14.10(C-10”),24.11(C-5”),25.09(C-4”),28.12(C-3”),33.39(C-6”),59.65(C-9”),68.32(C-2”),93.16(C-8),98.46(C-6),104.84(C-3),105.30(C-10),126.42(C-2’,C-6’),129.11(C-3’,C-5’),130.59(C-4’),132.12(C-1’),157.35(C-9),161.13(C-2),163.40(C-5),164.72(C-7),172.78(C-7”),182.03(C-4)；ESI-MS,m/z:397.1885[M+H]+。
实施例四：2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧)丙酸的制备
在50mL三颈烧瓶中加入5mmol实施例一中合成的化合物2，1mol/L氢氧化钾12.5mmol以及异丙酮12.5mL,机械搅拌，加热回流1-5小时，温度控制在60℃左右，TLC检测原料点消失，冷却，过滤，滤液用0.5mol/L硫酸调节pH至2～3,放置冰箱中过夜，抽滤得黄色固体，分别用3.8％稀盐酸、饱和NaCl、蒸馏水各洗3次，50℃真空干燥12h得化合物5，产率为89.2％,m.p.240～243℃.IR vmax(cm-1,KBr):3419,3086,2939,2821,1720,1658,1608,1379；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):1.56(t,J＝7.2,3H),5.09(q,J＝6.9,1H),6.36(d,J＝2.4,1H),6.75(d,J＝2.1,1H),7.05(s,1H),7.56～7.66(m,3H),8.08～8.11(m,2H),12.80(s,1H),13.23(br.s,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6),δ:17.99(CH3-2”(2)),72.09(C-2”),93.64(C-8),98.69(C-6),105.10(C-3),105.36(C-10),126.46(C-2’,C-6’),129.13(C-3’,C-5’),130.54(C-4’),132.14(C-1’),157.19(C-9),161.14(C-2),163.20(C-5),163.53(C-7),172.22(C-3”),182.04(C-4)；ESI-M S,m/z:325.0782[M+H]-。
实施例五：4-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧)丁酸的制备
以实施例二中制备得到的化合物3为原料，制备方法同实施例四，得到化合物6，产率为76.5％。m.p.218～220℃.IR vmax(cm-1,KBr):3080,2925,2857,1724,1651,1616；1HNMR(300MHz,CDCl3,δ,ppm,J/Hz):2.11～2.22(m,2H),2.62(t,J＝7.5,2H),4,12(t,J＝6.2,2H),6.37(d,J＝2.1,1H),6.51(d,J＝2.1,1H),6.68(s,1H),7.50～7.61(m,3H),7.88～7.91(dd,J＝1.8,7.5,2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6),δ:23.92(C-3”),29.93(C-4”),,67.61(C-2”),93.16(C-8),98.50(C-6),104.91(C-3),105.31(C-10),126.42(C-2’,C-6’),129.11(C-3’,C-5’),130.57(C-4’),132.12(C-1’),157.19(C-9),157.35(C-9),161.14(C-2),163.41(C-5),164.56(C-7),173.96(C-5”),182.04(C-4)；ESI-MS,m/z:341.1239[M+H]-。
实施例六：6-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧)己酸的制备
以实施例三中制备得到的化合物4为原料，制备方法同实施例四，得到化合物7，产率为90.2％。m.p.168.8～170.9℃.IR vmax(cm-1,KBr):3084,2951,2879,1716,1656,1620；1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):1.38～1.48(m,2H),1.53～1.63(m,2H),1.70～1.79(m,2H),2.25(t,J＝7.5,2H),4.09(t,J＝6.6,2H),6.37(d,J＝2.1,1H),6.80(d,J＝2.1,1H),7.03(s,1H),7.56～7.66(m,3H),8.10(dd,J＝1.2,7.5,2H),12.00(br.s,1H),12.79(s,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6),δ:24.16(C-5”),25.11(C-4”),28.10(C-3”),33.58(C-6”),68.36(C-2”),93.13(C-8),98.45(C-6),104.83(C-3),105.28(C-10),126.41(C-2’,C-6’),129.09(C-3’,C-5’),130.59(C-4’),132.10(C-1’),161.13(C-2),163.37(C-5),164.72(C-7),174.38(C-7”),182.01(C-4)；ESI-MS,m/z:369.1534[M+H]+。
实施例七：N-[2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰基]甘氨酸甲酯的制备
将白杨素按照实施例一中的方法制备化合物8，再按照实施例四中的方法制备化合物9，在冰浴条件下将0.5mmol化合物9、2mmol EDCI以及2mmol HOBt加入50mL三口烧瓶中，加入10mL DMF溶解，冰浴下搅拌2～4h，加入2mmol化合物甘氨酸甲酯盐酸盐的DMF溶液2mL，敷酸剂2mmolDIPEA以及0.6mmol DMAP的DMF溶液1mL，冰浴下反应30min，然后室温下反应24h，将反应液加入50mL冰水中，放入冰箱中静置2h，抽滤，弃滤液，滤渣分别用饱和食盐水及蒸馏水各洗涤3次，真空干燥得到淡黄色粗品，用硅胶色谱柱分离提纯(洗脱剂:V二氯甲烷：V丙酮＝12∶1)得化合物10，产率为67％,m.p.201.1～202.2℃.IRvmax(cm-1,KBr):3414,2920,1743,1681,1658,1651,1527,1381,1284,1209,1168；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):3.65(s,3H),3.94(d,J＝5.7,2H),4.73(s,2H),6.46(d,J＝2.1,1H),6.85(d,J＝2.1,1H),7.07(s,1H),7.57～7.67(m,3H),8.11(dd,J＝1.5,7.8,2H),8.65(t,J＝5.7,1H),12.82(s,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6),δ:40.53(C-5”),51.74(C-8”),67.02(C-2”),93.66(C-8),98.86(C-6),105.33(C-3),105.42(C-10),126.44(C-2’,C-6’),129.14(C-3’,C-5’),130.54(C-4’),132.20(C-1’),157.18(C-9),161.07(C-2),163.12(C-5),163.53(C-7),167.51(C-3”),170.03(C-6”),182.10(C-4)；ESI-MS,m/z:384.1292[M+H]+。
实施例八：N-[2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰基]-L-丙氨酸甲酯的制备
以实施例七中制备得到的化合物9和L-丙氨酸甲酯盐酸盐为原料，制备方法同实施例七，得到淡黄色固体，即化合物11，产率65％,m.p.181.1～182.4℃.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):1.35(d,J＝7.2,3H),3.64(s,3H),4.35～4.45(m,1H),4.71(dd,J＝15,18,2H),6.45(d,J＝2.1,1H),6.83(d,J＝2.4,1H),7.07(s,1H),7.57～7.67(m,3H),8.11(dd,J＝1.5,2.8,2H),8.63(d,J＝7.5,1H),12.82(s,1H)。
实施例九：N-[2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰基]-L-异亮氨酸甲酯的制备
以实施例七中制备得到的化合物9和L-异亮氨酸甲酯盐酸盐为原料，制备方法同实施例七，得到淡黄色固体，即化合物12，产率59％,m.p.132.3～133.9℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):0.83(d,J＝7.2,3H),0.87(t,J＝6.9,3H),1.14～1.27(m,1H),1.36～1.49(m,1H),1.82～1.91(m,1H),3.65(s,3H),4.30(dd,J＝6.6,8.4,1H),4.77(dd,J＝14.7,18,2H),6.42(d,J＝2.4,1H),6.78(d,J＝2.4,1H),7.07(s,1H),7.56～7.67(m,3H),8.10～8.12(m,2H),8.51(d,J＝8.1,1H),12.80(s,1H)。
实施例十：N-[2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
以实施例七中制备得到的化合物9和L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐为原料，得到淡黄色固体，制备方法同实施例七，即化合物13，产率为51％,m.p.175.2～177.8℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):3.00(dd,J＝9.6,13.8,1H),3.11(dd,J＝5.4,14.1,1H),3.64(s,3H),4.55～4.59(m,1H),4.66(dd,J＝15,21,2H),6.40(d,J＝2.1,1H),6.72(d,J＝2.1,1H),7.07(s,1H),7.11～7.15(m,1H),7.15～7.25(m,4H),7.57～7.65(m,3H),8.11(dd,J＝1.2,7.8,2H),8.60(d,J＝8.1,1H),12.81(s,1H)。
实施例十一：N-[4-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)丁酰基]甘氨酸甲酯的制备
以实施例五中制备得到的化合物6和甘氨酸甲酯盐酸盐为原料，制备方法同实施例七，得到淡黄色固体，即化合物14，产率57％,m.p.175.3～178.5℃,IRvmax(cm-1,KBr):3290,2941,1757,1662,1645,1614,1548,1357,1303,1207,1172.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):1.94～2.03(m,2H),2.33(t,J＝7.2,2H),3.63(s,3H),3.84(d,J＝6.0,2H),4.13(t,J＝6.6,2H),6.40(d,J＝2.1,1H),6.83(d,J＝2.7,1H),7.05(s,1H),7.56～7.64(m,3H),8.11(dd,J＝1.2,7.8,2H),8.36(t,J＝5.7,1H),12.80(s,1H)；13C-NMR(100MH z,DMSO-d6),δ:24.45(C-3”),31.07(C-4”),40.53(C-7”),51.61(C-10”),67.76(C-2”),93.18(C-8),98.54(C-6),104.91(C-3),105.35(C-10),126.42(C-2’,C-6’),129.13(C-3’,C-5’),130.59(C-4’),132.12(C-1’),157.39(C-9),161.14(C-2),163.40(C-5),164.61(C-7),170.45(C-5”),172.05(C-8”),182.04(C-4)；ESI-MS,m/z:434.1459[M+Na]+。
实施例十二：N-[4-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)丁酰基]L-丙氨酸甲酯的制备
以实施例五中制备得到的化合物6和丙氨酸甲酯盐酸盐为原料，制备方法同实施例七，得到淡黄色固体，即化合物15，产率为58％,m.p.196.2～198.7℃.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):1.27(d,J＝7.5,3H),1.92～2.01(m,2H),2.30(t,J＝7.5,2H),3.62(s,3H),4.12(t,J＝6.6,2H),4.22～4.32(m,1H),6.39(d,J＝2.1,1H),6.82(d,J＝2.1,1H),7.05(s,1H),7.56～7.66(m,3H),8.11(dd,J＝1.5,8.1,2H),8.33(d,J＝6.9,1H),12.80(s,1H)。
实施例十三：N-[4-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)丁酰基]L-亮氨酸甲酯的制备
以实施例五中制备得到的化合物6和L-亮酸甲酯盐酸盐为原料，制备方法同实施例七，得到淡黄色固体，即化合物16，产率为55％,m.p.145.2～147.1℃.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):0.82(d,J＝6.3,3H),0.86(d,J＝6.3,3H),1.41～1.49(m,2H),1.51～1.50(m,1H),1.93～2.02(m,2H),2.32(t,J＝6.0,2H),3.61(s,3H),4.11(dd,J＝4.5,6.6,2H),4.25～4.33(m,1H),6.39(d,J＝2.1,1H),6.82(d,J＝2.4,1H),7.05(s,1H),7.56～7.66(m,3H),8.11(dd,J＝1.8,8.1,2H),8.28(d,J＝7.5,1H),12.80(s,1H)
实施例十四：N-[4-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)丁酰基]L-异亮氨酸甲酯的制备
以实施例五中制备得到的化合物6和L-异亮酸甲酯盐酸盐为原料，制备方法同实施例七，得到淡黄色固体，即化合物17，产率55％,m.p.149.5～151.7℃.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):0.82(d,J＝7.2,3H),0.83(t,J＝6.6,3H),1.10～1.22(m,1H),1.35～1.43(m,1H),1.73～1.78(m,1H),1.95～2.01(m,2H),2.36(t,J＝7.5,2H),3.62(s,3H),4.11(t,J＝5.7,2H),4.21～4.25(m,1H),6.39(d,J＝2.1,1H),6.81(d,J＝2.1,1H),7.04(s,1H),7.56～7.66(m,3H),8.10(dd,J＝1.8,7,8,2H),8.21(d,J＝7.5,1H),12.80(s,1H)。
实施例十五：N-[4-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)丁酰基]L-苯丙氨酸甲酯的制备
以实施例五中制备得到的化合物6和L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐为原料，制备方法同实施例七，得到淡黄色固体，即化合物18，产率为50％,m.p.174.4～175.5℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):1.85～1.94(m,2H),2.23～2.28(m,2H),2.90(dd,J＝9.6,13.8,1H),3.04(dd,5.4,13.5,1H),3.60(s,3H),4.01(t,J＝6.6,2H),4.46～4.54(m,1H),6.36(d,J＝2.4,1H),6.77(d,J＝2.4,1H),7.05(s,1H),7.15～7.29(m,5H),7.56～7.64(m,3H),8.11(dd,J＝1.5,8.1,2H),8.40(d,J＝7.8,1H),12.80(s,1H)。
实施例十六：N-[4-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰基]-L-亮氨酸的制备
以实施例七中制备得到的化合物9和L-亮氨酸甲酯盐酸盐为原料，得到淡黄色固体，制备方法同实施例七，得到化合物19，将0.25mmol化合物19加入25mL三口烧瓶中，加入10mL蒸馏水，用0.1mol/LKOH调节反应液pH至10～11左右，室温下搅拌，用TLC检测原料点消失，过滤反应液，滤液用0.5mol/L硫酸调节pH为2～3左右，放入冰箱中静置，抽滤，于50℃真空干燥12h后得化合物20，产率为58％,m.p.113.4～116.7℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):0.83(d,J＝6.0,3H),0.88(d,J＝5.7,3H),1.49～1.54(m,2H),1.55～1.68(m,1H),4.27～4.35(m,1H),4.72(dd,J＝15,18.3,2H),6.45(d,J＝2.4,1H),6.80(d,J＝2.4,1H),7.07(s,1H),7.56～7.67(m,3H),8.10(dd,J＝1.2,7.5,2H),8.44(d,J＝8.1,1H),12.80(s,1H)。
实施例十七：N-[4-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰基]-L-异亮氨酸的制备
制备方法同实施例16，以化合物12代替化合物19，合成得到化合物21，产率59％,m.p.102.4～106.7℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):0.86(t,J＝7.5,6.6,6H),1.14～1.29(m,1H),1.38～1.51(m,1H),1.82～1.91(m,1H),4.26(dd,J＝6.0,8.0,1H),4.65(dd,J＝14.4,17.7,2H),6.43(d,J＝2.1,1H),6.79(d,J＝2.1,1H),7.06(s,1H),7.56～7.67(m,3H),8.09(dd,J＝1.2,7.5,2H),8.32(d,J＝8.4,1H),12.80(s,1H)。
实施例十八：N-[4-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)丁酰基]甘氨酸的制备
制备方法同实施例16，以化合物14代替化合物19，合成得到化合物22，产率为47％,m.p.218.2～219.9℃.IRvmax(cm-1,KBr):3342,,2935,2842,1724,1162,1646,1617,1538,1276；1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):1.96～2.03(m,2H),2.32(t,J＝7.2,2H),3.75(d,J＝5.7,2H),4.13(t,J＝6.3,2H),6.40(d,J＝2.1,1H),6.83(d,J＝2.4,1H),7.05(s,1H),7.56～7.66(m,3H),8.11(dd,J＝1.2,7.8,2H),8.23(t,J＝5.7,1H),12.80(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6),δ:24.48(C-3”),31.09(C-4”),40.63(C-7”),67.81(C-2”),93.18(C-8),98.52(C-6),104.89(C-3),105.31(C-10),126.44(C-2’,C-6’),129.12(C-3’,C-5’),130.59(C-4’),132.12(C-1’),157.36(C-9),161.15(C-2),163.42(C-5),164.64(C-7),171.42(C-5”),171.88(C-8”),182.04(C-4)；ESI-MS,m/z:396.1179[M-H]-。
实施例十九：N-[4-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)丁酰基]-L-丙氨酸的制备
制备方法同实施例16，以化合物15代替化合物19，合成得到化合物23，产率为58％,m.p.202.7～204.2℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):1.26(d,J＝7.5,3H),1.93～2.02(m,2H),2.30(t,J＝7.5,2H),4.12(t,J＝6.6,2H),4.16～4.26(m,1H),6.39(d,J＝2.1,1H),6.82(d,J＝2.1,1H),7.05(s,1H),7.56～7.67(m,3H),8.11(dd,J＝1.2,2H),8.20(d,J＝7.2,1H),12.44(br.s,1H),12.80(s,1H)。
实施例二十：N-[4-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)丁酰基]-L-亮氨酸的制备
制备方法同实施例16，以化合物16代替化合物19，合成得到化合物24，产率50％,m.p.88.3～90.8℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):0.82(d,J＝6.3,3H),0.86(d,J＝6.6,3H),1.46～1.53(m,2H),1.56～1.60(m,1H),1.95～2.00(m,2H),2.32(t,J＝6.3,2H),4.11(t,J＝6.6,2H),4.19～4.27(m,1H),6.39(d,J＝1.8,1H),6.81(d,J＝1.8,1H),7.05(s,1H),7.57～7.64(m,3H),8.11(dd,J＝1.8,8.1,2H),8.28(d,J＝7.5,1H),12.44(br.s,1H),12.80(s,1H)。
实施例二十一：N-[4-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)丁酰基]-L-异亮氨酸的制备
制备方法同实施例16，以化合物17代替化合物19，合成得到化合物25，产率为52％,m.p.81.2～85.4℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):0.81(d,J＝7.2,3H),0.85(t,J＝6.63H),1.11～1.23(m,1H),1.33～1.44(m,1H),1.72～1.78(m,1H),1.95～1.99(m,2H),2.36(t,J＝6.6,2H),4.12(t,J＝6.3,2H),4.17～4.22(m,1H),6.39(d,J＝1.8,1H),6.81(d,J＝1.5,1H),7.05(s,1H),7.53～7.66(m,3H),8.06(d,J＝8.7,2H),8.11(d,J＝6.6,1H),12.51(br.s,1H),12.80(s,1H)。
实施例二十二：N-[4-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)丁酰基]-L-苯丙氨酸的制备
制备方法同实施例16，以化合物18代替化合物19，合成得到化合物26，产率为49％,m.p.205.4～206.8℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):1.84～1.93(m,2H),2.23～2.28(m,2H),2.85(dd,J＝9.6,13.5,1H),3.07(dd,J＝4.8,13.8,1H),4.00(t,J＝6.6,2H),4.42～4.50(m,1H),6.36(d,J＝2.4,1H),6.76(d,J＝2.1,1H),7.04(s,1H),7.14～7.28(m,5H),7.56～7.66(m,3H),8.11(dd,J＝1.2,7.8,2H),8.25(d,J＝8.4,1H),12.66(br.s,1H),12.80(s,1H)。
本发明通过以下方法来证明所制得的白杨素氨基酸衍生物对肿瘤细胞的体外增殖抑制作用：
将人肝癌细胞HepG2和人胃癌细胞MGC-803培养于含10％(体积分数)胎牛血清、1×105U/L青霉素和1×105U/L链霉素的PRM1-1640培养基中，在37℃，5％CO2的培养箱中培养传代。取对数生长期的肿瘤细胞接种于96孔培养板中，每孔加入100μL单细胞悬液(5×103～6×103个细胞)；24h后，吸弃上清液，每孔加入200μL含药培养基，使HepG2细胞株化合物终浓度为120，60，30，15和7.5μmol/L，MGC-803细胞株化合物终浓度为20，10，5，2.5和1.25μmol/L，同时设置阳性对照组(阳性对照药为顺铂DDP，HepG2细胞株DDP浓度为100，50，25，12.5和6.25μmol/L；MGC-803细胞株DDP浓度为20，10，5，2.5，1.25μmol/L)，溶媒对照组(加含0.2％DMSO+0.1％Tween-80的培养液)及调零组(仅加等量的培养液)，每个浓度设5个复孔，培养48h后，每孔加入20μL MTT溶液(5g/L)，混匀，继续培养4h，终止培养，小心吸弃孔内培养液，每孔加入150μL DMSO，震荡10min，使蓝紫色结晶充分溶解，用酶标仪在570nm波长处测定OD值。以药物浓度为横坐标，细胞存活率为纵坐标，绘制细胞增殖抑制曲线，用SPSS18.0软件进行数据统计分析，测定药物半数抑制浓度(IC50)。测试结果如下表：
化合物1～26对肿瘤细胞HepG2、MGC-803的体外增值抑制作用
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种白杨素氨基酸衍生物，其特征在于，该白杨素氨基酸衍生物通式结构为：
其中，n为大于或等于1的整数，R1为-H或不同的烷基，R2为不同氨基酸的取代基。
2.一种如权利要求1所述白杨素氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，该白杨素氨基酸衍生物的制备方法包括：白杨素先与溴代烷基羧酸酯反应，经水解后得到7-O-羧烷基化白杨素衍生物，再与不同类型的氨基酸烷基酯盐反应，通过酰胺缩合得到白杨素氨基酸烷基酯类化合物，再经水解制得白杨素氨基酸衍生物。
3.如权利要求2所述白杨素氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述白杨素氨基酸衍生物的制备方法，具体包括：
以白杨素为原料，通过溴代反应得到中间产物7-O-乙氧羰基烷基白杨素，再经水解反应得到中间产物7-O-羧烷基化的白杨素衍生物，再以1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺、1-羟基苯并三氮唑和4-二甲氨基吡啶为催化体系，加入敷酸剂N，N-二异丙基乙胺，在以DMF为溶剂的情况下，分别与氨基酸烷基酯盐酸盐发生酰胺缩合反应，得到白杨素氨基酸烷基酯类化合物；
通过控制pH 2～3，在室温下水解得到相应的白杨素氨基酸类化合物。
4.如权利要求2所述白杨素氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述7-O-羧烷基化白杨素利用白杨素在以碳酸钾和催化剂碘化钾存在时与溴代烷基酸酯反应，经水解得到。
5.如权利要求2所述白杨素氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述白杨素氨基酸烷基酯类化合物的合成在-10℃～10℃进行反应。
6.如权利要求2所述白杨素氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，白杨素氨基酸烷基酯类化合物的合成是在以EDCI、HOBt、DMAP为催化剂，以DIPEA为敷酸剂的体系中进行的。
7.一种利用权利要求1所述的白杨素氨基酸衍生物在制备的抗肿瘤药物。
8.一种利用权利要求1所述的白杨素氨基酸衍生物在制备的抗癌药物。
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