CN107141257A - 一种含末端取代基的萘酰亚胺‑多胺缀合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种含末端取代基的萘酰亚胺‑多胺缀合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN107141257A
CN107141257A CN201710493170.1A CN201710493170A CN107141257A CN 107141257 A CN107141257 A CN 107141257A CN 201710493170 A CN201710493170 A CN 201710493170A CN 107141257 A CN107141257 A CN 107141257A
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田智勇
王玉霞
代付军
李骞
李景华
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王超杰
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
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Abstract

一种含末端取代基的萘酰亚胺‑多胺缀合物，其结构如式I和式II所示：式I式II；其中，l=1或2，m＝1或2，n＝1或2，X=2、3或4，R1为H、Cl、3‑NH2或4‑NH2，R2为乙基、丙基、环丙基或环己基。以拓宽多胺类化合物的研究及应用领域，同时，本发明提供该含末端取代基的萘酰亚胺‑多胺缀合物的制备方法。另外，本发明的目的还在于提供一种含末端取代基的萘酰亚胺‑多胺缀合物在制备抗肿瘤药物、抗肿瘤药物先导化合物、多胺通道选择性化合物（选择性作用于多胺通道的化合物）、DNA嵌入剂及沟槽结合剂以及抗肿瘤药物等方面上的应用。

Description

一种含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物及其制备方法和应用。
背景技术
具有链状结构的天然多胺，包括MUT(mutrescine 1)，SMD(smermidine 2)， SMM(smermine 3)。它们主要存在于原核及真核细胞内，它对维持细胞生长具有重要作用。研究发现，在快速分化、增殖的细胞中，如肿瘤细胞、成骨细胞，它们对多胺的需求量高于正常细胞，也就是说高浓度的多胺水平与肿瘤细胞的生长存在必然的联系。多胺是一类含有两个或两个以上氮原子的有机胺类化合物，能够刺激RNA(核糖核酸)与蛋白质合成的作用。目前与多胺相关的研究主要表现在：NMDA受体调控剂、多胺毒素、硼中子捕捉治疗和利用多胺为载体运载药效基团等。1,8-萘酰亚胺类化合物作为DNA嵌入剂、切断剂的母体，本身具有以下特点：(1)具有良好的芳香平面刚性结构，有利于分子同DNA的结合，特别是扦插结合；(2)分子中较长共轭体系，从而使它们具有独特的光谱性质，最大吸收波长一般大于330nm，这一特性使得以1,8-萘酰亚胺母体的DNA切断剂在长波长照射下即可使分子活化，从而产生活性，实现对DNA的选择性切断；(3)由于萘酰亚胺分子结构特点，使得它们具有较强的可修饰性，“手臂”的连接以及活性基团的引入般可以通过简单的缩合反应即可实现，这同时对DNA切断剂的最后“组装”也十分有利。正是由于上述特征，1,8-萘酰亚胺类化合物被广泛应用于抗肿瘤药中，Amonafide已进入III期临床。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物，以拓宽多胺类化合物的研究及应用领域，同时，本发明提供该含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物的制备方法。另外，本发明的目的还在于提供一种含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物在制备抗肿瘤药物、抗肿瘤药物先导化合物、多胺通道选择性化合物(选择性作用于多胺通道的化合物)、DNA嵌入剂及沟槽结合剂以及抗肿瘤药物等方面上的应用。
基于上述目的，本发明是通过如下技术方案来实现的：
一种含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物，其结构如式I和式II所示：
其中，l＝1或2，m＝1或2，n＝1或2，X＝2、3或4，R1为H、Cl、3-NH2或4-NH2， R2为乙基、丙基、环丙基或环己基。
上述含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物的制备方法，合成路线如下：
具体合成步骤如下：
(1)以R2-NH2为起始物，在K2CO3作用下与N-溴代烷基邻苯二甲酰亚胺反应，然后与Boc2O反应经过柱层析得到化合物a；
(2)化合物a溶于无水乙醇中，在水合肼催化下，肼解得到含化合物b的混合物；
(3)以含化合物b的混合物为起始物，重复步骤(1)和(2)，得到含化合物c的混合物，以含化合物c的混合物为起始物，重复步骤(1)和(2)，得到含化合物d的混合物；
(4)当将R1为H或Cl时，将含化合物c的混合物或含化合物d的混合物溶于无水乙醇中，与反应，经过硅胶柱层析得化合物e或f；当R1为3-NH2时，即为需在DMSO中先与Boc2O，将3-NH2保护起来后，再在无水乙醇中与含化合物c的混合物或含化合物d的混合物反应，得到化合物e或 f；当R1为4-NH2时，e或f是由相应的4-位硝基化合物还原得到的；
(5)化合物e或f溶于乙醇，用含4M盐酸的乙醇溶液脱保护得到含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物盐酸盐g或h。
进一步地，步骤(1)中R2-NH2、K2CO3、N-溴代烷基邻苯二甲酰亚胺与Boc2O的摩尔比为20︰25︰14︰20；N-溴代烷基邻苯二甲酰亚胺中的烷基为C3-4的饱和脂肪烷基。
另外，本发明的技术方案还提供了该含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物在制备抗肿瘤药物上的应用，在制备抗肿瘤药物先导化合物上的应用，在制备多胺通道选择性化合物上的应用，在制备DNA嵌入剂及沟槽结合剂的应用和在抗肿瘤方面的应用。
本发明是基于天然多胺结构，合成了一类含新型结构的萘酰亚胺-多胺衍生物，大大拓宽了多胺的研究和应用领域；本发明合成的含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物在结构上与天然多胺化合物相似，它们能够利用肿瘤细胞对多胺的大量需求使得抗肿瘤药物更多地进入肿瘤细胞，从而增加药物的选择性和靶向性，同时还可利用1,8-萘酰亚胺对DNA的嵌入作用，更好的发挥抗肿瘤活性。本发明合成末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物的反应工艺具有操作比较简便、条件比较温和的特点。药理活性结果表明，所合成的含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物具有较强的细胞毒性以及抗肿瘤活性。
附图说明
图1是实施例21对实体瘤H22的作用效果图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。
实验仪器名称与型号：
WC-1型显微熔点仪；
Bruker AV-400型核磁共振仪(D2O做溶剂)；
Esquire 3000型LC-MS质谱仪。
各实施例均是按照以下合成路线：
实施例1
制备l＝1,m＝1,n＝1,R1＝H,R2＝C2H5,X＝3时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
(1)制备化合物a：取30％(v/v)乙胺的醇溶液18g(120mmol)，溶于100mL乙腈中，加无水K2CO320.70g(150mmol)，室温搅拌15min，升温到45℃，分三批加入N-(3- 溴丙基)邻苯二甲酰亚胺共22.51g(84mmol)，控温45℃，反应10～12小时。减压蒸除乙腈，残余物先用100mL氯仿提取，再用3×100mL Na2CO310wt％的水溶液洗涤，收集有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除氯仿，得淡黄色油状物(含杂质)。将该油状物溶于 100mL甲醇溶液中，加入Boc2O 26.16g(120mmol)，室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂，残余物用100mL氯仿提取，3×100mL水洗涤，收集有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除氯仿，用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂(二者体积之比是6:1)，进行硅胶柱分离提纯得化合物a。
(2)制备含化合物b混合物：将步骤(2)得到的化合物a全部溶于100mL乙醇中，加水合肼3.0～4.0mL，室温搅拌过夜至有大量白色不溶性固体出现，减压蒸除溶剂，残渣溶于100mL氯仿中，3×100mLNa2CO310wt％的水溶液洗涤，收集有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除氯仿，得含化合物b的混合物，不用分离直接进入下一步反应。
(3)制备含化合物d的混合物：
将含化合物b的混合物代替乙胺，N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺用量为14mmol、无水碳酸钾用量为30mmol，Boc2O用量为20mmol，其他同步骤(1)和(2)，得到含化合物 c的混合物，将含化合物c的混合物代替乙胺，N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺用量为 2.5mmol、无水碳酸钾用量为4mmol，Boc2O用量为5mmol，其他同步骤(1)和(2)，得到含化合物d的混合物，不用分离直接进入下一步反应。
(4)制备化合物f：将含化合物d的混合物溶于50mL无水乙醇中，加1,8-萘二甲酸酐约0.3g(1.5mmol)，回流3.5小时，回收乙醇，用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂(二者体积之比是3:1)，进行硅胶柱层析得化合物f。
(5)制备化合物h：将得到的化合物f溶于适量无水乙醇中，冷却至0℃，加入4M 盐酸的乙醇溶液15mL，自然升至室温，搅拌过夜至有大量白色固体生成，过滤，用重蒸无水乙醇洗涤三次，干燥得白色固体化合物f。
实施例1产品的1HNMR图谱数据如下：
C23H35Cl3N4O2,yield:59.2％；m.p.241.7～243.2℃；1HNMR(D2O,400MHz)δ:7.79(d,2H, J＝7.6Hz),7.76(d,2H,J＝6.4Hz),7.34(t,2H,J＝7.6Hz),3.80(t,2H,J＝7.2Hz),3.06～3.18(m, 12H),2.02～2.13(m,6H),1.26(t,3H,J＝7.6Hz).
实施例2
制备l＝1,m＝2,n＝1,R1＝H,R2＝C2H5,X＝3时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例1中首次使用的N-(3-溴丙基)-苯二甲酰亚胺换成N-(4-溴丁基) -苯二甲酰亚胺，第二次、第三次仍使用N-(3-溴丙基)-苯二甲酰亚胺，其余制备步骤同实施例1。
实施例2产品的1HNMR图谱数据如下：
C24H37Cl3N4O2,yield:66.5％；m.p.256.4～257.8℃；1HNMR(D2O,400MHz)δ:7.59(d,2H, J＝8.0Hz),7.54(d,2H,J＝7.2Hz),7.16(t,2H,J＝7.6Hz),3.60(t,2H,J＝6.8Hz,),3.05～3.16 (m,12H),2.04～2.12(m,2H),1.82～1.87(m,2H),1.77～1.79(m,4H),1.25(t,3H,J＝7.2Hz).
实施例3
制备l＝2,m＝2,n＝2,R1＝H,R2＝C2H5,X＝3时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例1中使用的N-(3-溴丙基)-苯二甲酰亚胺换成N-(4-溴丁基)-苯二甲酰亚胺，其余制备步骤同实施例1。
实施例3产品的1HNMR图谱数据如下：
C26H40Cl3N4O2,yield:72.8％；1H NMR(D2O,400MHz)δ:7.94(d,2H,J＝8.0Hz),7.92(d, 2H,J＝7.2Hz),7.43(t,2H,J＝7.6Hz),3.76(t,2H,J＝7.2Hz),2.98～3.06(m,12H),1.58～1.72(m, 12H),1.21(t,3H,J＝6.8Hz).
实施例4
制备l＝1,m＝1,n＝1,R1＝H,R2＝CH2CH2CH3,X＝3时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例1中使用的乙胺换成正丙胺，其余制备步骤同实施例1。
实施例4产品的1HNMR图谱数据如下：
C24H37Cl3N4O2,yield:49.2％；m.p.253.5～255.3℃；1HNMR(D2O,400MHz)δ:7.87(d,2H, J＝8.4Hz),7.84(d,2H,J＝8.4Hz),7.41(t,2H,J＝7.6Hz),3.65(t,2H,J＝7.2Hz),3.12～3.25(m, 10H),2.95(t,2H,J＝7.6Hz),2.11～2.23(m,4H),1.98～2.21(m,2H),1.68～1.74(m,2H),0.98(t, 3H,J＝7.6Hz).
实施例5
制备l＝1,m＝2,n＝1,R1＝H,R2＝CH2CH2CH3,X＝3时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例2中使用的乙胺换成正丙胺，其余制备步骤同实施例2。
实施例5产品的1HNMR图谱数据如下：
C25H39Cl3N4O2,yield:64.5％；m.p.261.2～262.7℃；1H NMR(D2O,400MHz)δ:7.63(d, 2H,J＝8.0Hz),7.60(d,2H,J＝8.0Hz),7.18(t,2H,J＝8.0Hz),3.65(t,2H,J＝8.0Hz),2.95～3.10 (m,10H),2.94(t,2H,J＝7.6Hz),1.99～2.07(m,2H),1.80～1.85(m,2H),1.70～1.75(m,4H), 1.56～1.63(m,2H),0.87(t,3H,J＝8.0Hz).
实施例6
制备l＝2,m＝2,n＝2,R1＝H,R2＝CH2CH2CH3,X＝3时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例3中使用的乙胺换成正丙胺，其余制备步骤同实施例3。
实施例6产品的1HNMR图谱数据如下：
C27H43Cl3N4O2,yield:79.8％；m.p.258.5～260.1℃；1HNMR(D2O,400MHz)δ:7.48(d,2H, J＝8.0Hz),7.42(d,2H,J＝7.2Hz),7.06(t,2H,J＝7.6Hz),3.46(t,2H,J＝7.2Hz),3.03～3.06(m, 10H),2.95(t,2H,J＝7.6Hz),1.61～1.75(m,12H),1.37～1.43(m,2H),0.91(t,3H,J＝7.6Hz).
实施例7
制备l＝1,m＝1,n＝1,R1＝H,R2＝环丙基,X＝3时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例1中使用的乙胺换成环丙胺，其余制备步骤同实施例1。
实施例7产品的1HNMR图谱数据如下：
C24H35Cl3N4O2,yield:54.2％；m.p.256.4～257.8℃；1HNMR(D2O,400MHz)δ:8.31(d,2H, J＝7.6Hz),8.25(d,2H,J＝6.4Hz),7.71(t,2H,J＝7.6Hz),4.10(t,2H,J＝6.0Hz),3.63(m,1H), 3.06～3.26(m,8H),2.71～2.75(m,2H),2.08～2.14(m,5H),1.26(t,1H,J＝7.2Hz),0.83～0.91(m, 4H).
实施例8
制备l＝1,m＝2,n＝1,R1＝H,R2＝环丙基,X＝3时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例2中使用的乙胺换成环丙胺，其余制备步骤同实施例2。
实施例8产品的1HNMR图谱数据如下：
C25H37Cl3N4O2,yield:65.6％；m.p.231.4～232.8℃；1HNMR(D2O,400MHz)δ:7.99(d,2H, J＝7.6Hz),7.98(d,2H,J＝6.4Hz),7.49(t,2H,J＝7.6Hz),3.91(t,2H,J＝7.2Hz),3.07～3.27(m, 10H),2.69～2.80(m,1H),2.08～2.16(m,2H),1.97～2.01(m,2H),1.78(t,4H,J＝7.2Hz), 0.86～0.91(m,4H).
实施例9
制备l＝2,m＝2,n＝2,R1＝H,R2＝环丙基,X＝3时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例3中使用的乙胺换成环丙胺，其余制备步骤同实施例3。
实施例9产品的1HNMR图谱数据如下：
C27H41Cl3N4O2,yield:58.7％；m.p.261.2～262.7℃；1HNMR(D2O,400MHz)δ:8.10(d,2H, J＝7.6Hz),8.09(d,2H,J＝6.4Hz),7.56(t,2H,J＝7.6Hz),3.97(t,2H,J＝6.8Hz),3.06～3.14(m, 11H),1.98～2.06(m,10H),1.75～1.80(m,2H),1.08～1.31(m,4H).
实施例10
制备l＝1,m＝2,n＝1,R1＝H,R2＝环己基X＝3时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例2中使用的乙胺换成环己胺，其余制备步骤同实施例2。
实施例10产品的1HNMR数据如下：
C28H43Cl3N4O2,yield:58.7％；m.p.261.2～262.7℃；1HNMR(D2O,400MHz)δ:8.10(d,2H, J＝7.6Hz),8.09(d,2H,J＝6.4Hz),7.56(t,2H,J＝7.6Hz),3.97(t,2H,J＝6.8Hz),3.06～3.14(m, 11H),1.98～2.06(m,6H),1.75～1.80(m,6H),1.57～1.64(m,1H),1.08～1.31(m,5H).
实施例11
制备l＝2,m＝2,n＝2,R1＝H,R2＝环己基,X＝3时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例3中使用的乙胺换成环己胺，其余制备步骤同实施例3。
实施例11产品的1HNMR数据如下：
C30H47Cl3N4O2,yield:63.8％；m.p.270.3～271.0℃；1HNMR(D2O,400MHz)δ:7.56(d,2H, J＝8.0Hz),7.50(d,2H,J＝7.2Hz),7.13(t,2H,J＝7.6Hz),3.52(t,2H,J＝6.0Hz),2.98～3.12(m, 11H),1.95～2.05(m,2H),1.58～1.75(m,12H),1.40～1.50(m,2H),1.26～1.32(m,4H),1.09～1.14 (m,2H).
实施例12
制备l＝1,m＝1,R1＝H,R2＝C2H5,X＝2时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中，步骤(1)至(3)同实施例1，步骤(4)和(5)按下述进行：
(4)制备化合物e：将含化合物c的混合物溶于50mL无水乙醇中，加1,8-萘二甲酸酐约0.3g(1.5mmol)，回流3.5小时，回收乙醇，用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂(二者体积之比是4:1)，进行硅胶柱层析得化合物e。
(5)制备化合物g：将得到的化合物e溶于适量无水乙醇中，冷却至0℃，分别加入4M盐酸的乙醇溶液10mL，自然升至室温，搅拌过夜至有大量白色固体生成，过滤，用重蒸无水乙醇洗涤三次，干燥得白色固体化合物g。
实施例12产品的1HNMR图谱数据如下：
C20H27Cl2N3O2,yield:56.7％；m.p.240.2～241.7℃；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.47 (d,2H,J＝7.6Hz),8.43(d,2H,J＝8.0Hz),7.86(t,2H,J＝8.0Hz),4.10(t,2H,J＝6.8Hz), 2.87～3.00(m,8H),1.92～2.04(m,4H),1.16(t,3H,J＝7.2Hz).
实施例13
制备l＝2,m＝1,R1＝H,R2＝C2H5,X＝2时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例12中第二次使用的N-(3-溴丙基)-苯二甲酰亚胺换成N-(4-溴丁基)-苯二甲酰亚胺，其余制备步骤同实施例12。
实施例13产品的1HNMR图谱数据如下：
C21H29Cl2N3O2,yield:63.5％；m.p.245.3～247.0℃；δ:7.60(d,2H,J＝8.0Hz),7.59(d,2H,J ＝8.0Hz),7.17(t,2H,J＝8.0Hz),3.55(t,2H,J＝8.0Hz),3.01～3.09(m,8H),1.98～2.06(m,2H), 1.61～1.63(m,2H),1.42～1.50(m,2H),1.19(t,3H,J＝8.0Hz)；13CNMR(D2O)δ:164.08,134.73, 130.84,129.82,126.59,125.42,119.22,47.28,44.51,43.93,43.13,39.54,24.12,23.19,22.77, 10.56.
实施例14
制备l＝2,m＝2,R1＝H,R2＝C2H5,X＝2时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例12中使用的N-(3-溴丙基)-苯二甲酰亚胺换成N-(4-溴丁基)-苯二甲酰亚胺，其余制备步骤同实施例12。
实施例14产品的1HNMR图谱数据如下：
C22H31Cl2N3O2,yield:71.4％；m.p.250.9～252.7℃；1HNMR(D2O,400MHz)δ:7.72(d,2H, J＝8.0Hz),7.68(d,2H,J＝7.2Hz),7.21(t,2H,J＝8.0Hz),3.64(t,2H,J＝7.2Hz),3.05～3.11(m, 8H),1.69～1.78(m,6H),1.53～1.57(m,2H),1.27(t,3H,J＝7.6Hz).
实施例15
制备l＝1,m＝1,R1＝H,R2＝CH2CH2CH3,X＝2时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例12中使用的乙胺换成丙胺，其余制备步骤同实施例12。
实施例15产品的1HNMR图谱数据如下：
C21H29Cl2N3O2,yield:54.5％；m.p.252.2～253.5℃；1HNMR(D2O,400MHz)δ:7.66(d,2H, J＝8.0Hz),7.61(d,2H,J＝7.6Hz),7.22(t,2H,J＝7.2Hz),3.61(t,2H,J＝7.2Hz),3.10～3.20(m, 8H),2.09～2.17(m,2H),1.69～1.75(m,2H),1.53～1.58(m,2H),1.30(t,3H,J＝7.2Hz).
实施例16
制备l＝2,m＝1,R1＝H,R2＝CH2CH2CH3,X＝2时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例13中使用的乙胺换成丙胺，其余制备步骤同实施例13。
实施例16产品的1HNMR图谱数据如下：
C22H31Cl2N3O2,yield:62.5％；m.p.244.9～265.7℃；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.46 (d,2H,J＝7.2Hz),8.42(d,2H,J＝8.0Hz),7.84(t,2H,J＝7.6Hz),4.04(t,2H,J＝6.0Hz), 2.79～2.93(m,8H),1.92～1.95(m,2H),1.53～1.67(m,6H),0.88(t,3H,J＝7.2Hz).
实施例17
制备l＝2,m＝2,R1＝H,R2＝CH2CH2CH3,X＝2时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例14中使用的乙胺换成丙胺，其余制备步骤同实施例14。
实施例17产品的1HNMR图谱数据如下：
C23H33Cl2N3O,yield:72.5％；1HNMR(D2O,400MHz)δ:7.68(d,2H,J＝8.4Hz),7.64(d,2H, J＝7.2Hz),7.25(t,2H,J＝7.6Hz),3.63(t,2H,J＝7.6Hz),3.01～3.04(m,8H),1.67～1.83(m,8H), 1.54～1.59(m,2H),0.99(t,3H,J＝7.2Hz).
实施例18
制备l＝1,m＝1,R1＝H,R2＝环丙基,X＝2时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例12中使用的乙胺换成环丙胺，其余制备步骤同实施例12。
实施例18产品的1HNMR图谱数据如下：
C21H27Cl2N3O2,yield:64.3％；m.p.253.4～255.0℃；1HNMR(D2O,400MHz)δ:7.98(d,2H, J＝7.6Hz),7.96(d,2H,J＝6.4Hz),7.45(t,2H,J＝7.6Hz),3.90(t,2H,J＝6.8Hz),3.07～3.26(m, 6H),2.69～2.77(m,1H),2.10～2.14(m,2H),1.94～2.14(m,2H),0.84～0.90(m,4H).
实施例19
制备l＝2,m＝1,R1＝H,R2＝环丙基,X＝2时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例13中使用的乙胺换成环丙胺，其余制备步骤同实施例13。
实施例19产品的1HNMR图谱数据如下：
C22H29Cl2N3O2,yield:65.6％；m.p.239.1～240.4℃；1HNMR(D2O,400MHz)δ:8.44(d,2H, J＝7.2Hz),8.30(d,2H,J＝7.6Hz),7.54(t,2H,J＝8.0Hz),3.87(t,2H,J＝6.8Hz),3.13～3.29(m, 6H),2.74～2.80(m,1H),2.10～2.18(m,2H),1.44～1.83(m,4H),0.83～0.97(m,4H)。
实施例20
制备l＝2,m＝2,R1＝H,R2＝环丙基,X＝2时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例14中使用的乙胺换成环丙胺，其余制备步骤同实施例14。
是实施例20产品的1HNMR图谱数据如下：
C23H31Cl2N3O2,yield:65.6％；m.p.239.1～240.4℃；1HNMR(D2O,400MHz)δ:8.44(d,2H, J＝7.2Hz),8.30(d,2H,J＝7.6Hz),7.54(t,2H,J＝8.0Hz),3.87(t,2H,J＝6.8Hz),3.13～3.29(m, 6H),2.74～2.80(m,1H),1.69～1.82(m,6H),1.54～1.60(m,2H),0.83～0.97(m,4H).
实施例21
制备l＝2,m＝1,R1＝H,R2＝环己基,X＝2时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例13中使用的乙胺换成环己胺，其余制备步骤同实施例13。
实施例21产品的1HNMR图谱数据如下：
C25H35Cl2N3O2,yield:61.2％；m.p.233.8～235.0℃；1HNMR(D2O,400MHz)δ:7.88(d,2H, J＝7.6Hz),7.86(d,2H,J＝7.6Hz),7.41(t,2H,J＝7.6Hz),3.77(t,2H,J＝7.2Hz),3.13～3.20 (m,7H),2.07～2.15(m,4H),1.62～1.85(m,7H),1.16～1.37(m,5H).
实施例22
制备l＝2,m＝2,R1＝H,R2＝环己基,X＝2时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例14中使用的乙胺换成环己胺，其余制备步骤同实施例14。
实施例22产品的1HNMR图谱数据如下：
C26H37Cl2N3O2,yield:53.6％；m.p.258.6～259.8℃；1HNMR(D2O,400MHz)δ:7.85(d,2H, J＝8.0Hz),7.83(d,2H,J＝8.4Hz),7.38(t,2H,J＝7.6Hz),3.74(t,2H,J＝7.2Hz),3.10～3.16(m, 7H),2.04～2.10(m,4H),1.58～1.82(m,8H),1.05～1.33(m,6H).
实施例23
制备l＝1,m＝1,n＝1,R1＝4-Cl,R2＝环丙基,X＝3时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例7中使用的1,8萘二甲酸酐换成4-氯1,8萘二甲酸酐，其余制备步骤同实施例7。
实施例23产品的1HNMR图谱数据如下：
C24H34Cl4N4O2,yield:62％；1H NMR(400MHz,D2O)δ8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(d,J＝7.2Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),4.12(t,J＝ 6.8Hz,2H),3.35～3.15(m,10H),2.79～2.74(m,1H),2.19～2.07(m,6H),0.94～0.90(m,4H).
实施例24
制备l＝1,m＝2,n＝1,R1＝4-Cl,R2＝环丙基,X＝3时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例8中使用的1,8萘二甲酸酐换成4-氯1,8萘二甲酸酐，其余制备步骤同实施例8。
实施例24产品的1HNMR图谱数据如下：
C25H36Cl4N4O2,yield:55％；1H NMR(400MHz,D2O)δ7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),3.74(t,J＝ 8.0Hz,2H),3.13～2.98(m,10H),2.64～2.60(m,1H),2.03～2.00(m,2H),1.85(t,J＝8.0Hz,2H), 1.68(t,J＝4.0Hz,4H),0.81～0.70(m,4H).
实施例25
制备l＝2,m＝2,n＝2,R1＝4-Cl,R2＝环丙基,X＝3时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例9中使用的1,8萘二甲酸酐换成4-氯1,8萘二甲酸酐，其余制备步骤同实施例9。
实施例25产品的1HNMR图谱数据如下：
C27H40Cl4N4O2,yield:56％；1H NMR(400MHz,D2O)δ7.68(d,J＝6.4Hz,1H),7.60(d,J＝6.4Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(t,J＝7.2Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),3.60(t,J＝8.0 Hz,2H),3.07～2.96(m,10H),2.61～2.56(m,1H),1.65～1.47(m,12H),0.78～0.71(m,4H).
实施例26
制备l＝1,m＝2,n＝1,R1＝4-Cl,R2＝CH2CH3,X＝3时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例2中使用的1,8萘二甲酸酐换成4-氯1,8萘二甲酸酐，其余制备步骤同实施例2。
实施例26产品的1H NMR图谱数据如下：
C24H36Cl4N4O2,yield:56％；1H NMR(400MHz,D2O)δ7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.16t,J＝12.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),3.69(t,J＝ 8.0Hz,2H),3.02～2.96(m,12H),1.99(m,2H),1.69～1.66(m,2H),1.14～1.10(m,4H),1.01(t,J＝ 8.0Hz,3H).
实施例27
制备l＝2,m＝2,n＝2,R1＝4-Cl,R2＝CH2CH3,X＝3时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例3中使用的1,8萘二甲酸酐换成4-氯1,8萘二甲酸酐，其余制备步骤同实施例3。
实施例27产品的1H NMR图谱数据如下：
C26H40Cl4N4O2,yield:54％；1HNMR(400MHz,D2O)δ8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.23(d,J＝7.2Hz, 1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),8.69(d,J＝7.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),3.99(t,J＝6.8Hz,2H),3.15～3.05(s, 12H),1.78～1.73(m,12H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例28
制备l＝1,m＝1,R1＝4-Cl,R2＝CH2CH3,X＝2时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例12中使用的1,8萘二甲酸酐换成4-氯1,8萘二甲酸酐，其余制备步骤同实施例12。
实施例28产品的1H NMR图谱数据如下：
C20H26Cl3N3O2,yield:54％；1H NMR(400MHz,D2O)δ7.93(t,J＝8.8Hz,2H),7.69(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),3.92(t,J＝7.2Hz,2H),3.18～3.07(m, 8H),2.14～2.10(m,2H),2.00(t,J＝7.6Hz,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)
实施例29
制备l＝2,m＝2,R1＝4-Cl,R2＝CH2CH3,X＝2时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例14中使用的1,8萘二甲酸酐换成4-氯1,8萘二甲酸酐，其余制备步骤同实施例14。
实施例29产品的1H NMR图谱数据如下：
C22H30Cl3N3O2,yield:55％；1H NMR(400MHz,D2O)δ7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),3.73(t,J＝ 7.2Hz,2H),3.10～3.03(m,8H),1.75～1.68(m,8H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例30
制备l＝1,m＝1,R1＝4-Cl,R2＝环丙基,X＝2时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例18中使用的1,8萘二甲酸酐换成4-氯1,8萘二甲酸酐，其余制备步骤同实施例18。
实施例30产品的1H NMR图谱数据如下：
C21H26Cl3N3O2,yield:55％；1H NMR(400MHz,D2O)δ7.85(d,J＝12.0Hz,1H),7.82(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝12.0Hz,1H),3.80(t,J＝ 4.0Hz,2H),3.14(t,J＝8.0Hz,2H),3.04(m,J＝8.0Hz,4H),2.64(t,J＝8.0Hz,1H),2.04(t,J＝ 4.0Hz,2H),2.02～1.87(m,2H),0.80～0.75(m,4H).
实施例31
制备l＝2,m＝1,R1＝4-Cl,R2＝环丙基,X＝2时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例19中使用的1,8萘二甲酸酐换成4-氯1,8萘二甲酸酐，其余制备步骤同实施例19。
实施例31产品的1H NMR图谱数据如下：
C22H28Cl3N3O2,yield:58％；1H NMR(400MHz,D2O)δ7.70(t,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),3.63(t,2H),3.14(t,J＝8.0Hz,2H), 3.06～2.99(m,4H),2.66～2.59(m,1H),2.05～1.97(m,2H),1.67～1.59(m,2H),1.49(m,2H),0.78～0.68(m, 4H).
实施例32
制备l＝1,m＝2,R1＝4-Cl,R2＝环丙基,X＝2时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例30中首次使用的使用的N-(3-溴丙基)-苯二甲酰亚胺换成N-(4- 溴丁基)-苯二甲酰亚胺，其余制备步骤同实施例30。
实施例32产品的1H NMR图谱数据如下：
C22H28Cl3N3O2,yield:62％；1H NMR(400MHz,D2O)δ7.87～7.82(m,2H),7.59(d,J＝8.0Hz, 1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),3.80(t,J＝8.0Hz,2H),3.07～2.98(m,6H), 2.61～2.57(m,1H),1.91～1.84(m,2H),1.69～1.65(m,4H),0.80～0.65(m,4H).
实施例33
制备l＝2,m＝2,R1＝4-Cl,R2＝环丙基,X＝2时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例20中使用的1,8萘二甲酸酐换成4-氯1,8萘二甲酸酐，其余制备步骤同实施例20。
实施例33产品的1HNMR图谱数据如下：
C23H30Cl3N3O2,yield:58％；1HNMR(400MHz,D2O)δ7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),3.76(t,J＝ 6.4Hz,2H),3.74～3.06(m,6H),2.72～2,67(m,1H),1.80～1.56(m,8H),0.87～0.84(m,4H).
实施例34
制备l＝1,m＝1,n＝1,R1＝3-NH2,R2＝环丙基,X＝4时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
(1)取19.80g的1,8萘二甲酸酐溶于100mL浓硫酸中(98wt％)，冰浴下用恒压滴液漏斗滴加由6.6mL浓硝酸(63wt％～68wt％)和30mL浓硫酸(98wt％)配制而成的混酸，滴完继续冰浴反应2.5h。然后将反应液倒入冰水混合物中，并放置冰箱冷却过夜，然后抽滤，用冷水洗滤饼至中性，烘干，得3-硝基-1,8-萘二甲酸酐。
(2)9.6g 3-硝基-1,8-萘二甲酸酐加入250mL圆底烧瓶中，加入40g氯化亚锡(SnCl2),100mL 浓盐酸(37wt％)，在85℃的油浴中，反应2h，反应结束后，抽滤，水洗至中性，放入烘箱干燥，所得物即是3-氨基-1,8-萘二甲酸酐。
(3)2.12g的3-氨基-1,8-萘二甲酸酐溶于50mLDMSO中，加3.3g的Boc2O室温进行反应过夜，加水析出沉淀，抽滤，收集滤饼，干燥，得被保护的3-氨基-1,8-萘二甲酸酐。
(4)被保护的3-氨基-1,8-萘二甲酸酐与化合物d在无水乙醇中进行缩合反应，其制备步骤同实施例7。
实施例34产品的1HNMR图谱数据如下：
C24H37Cl4N5O2,yield:51.2％；m.p.248.7～250.3℃；1HNMR(400MHz,D2O)δ:8.27(d,1H, J＝7.6Hz),8.14(d,1H,J＝8.0Hz),8.06(d,1H,J＝2.0Hz),7.88(d,1HJ＝2.0Hz),7.68(t,1H, J＝7.2Hz),4.07(t,2H,J＝6.8Hz),3.21～3.04(m,10H),2.76～2.66(m,H),2.11～1.95(m,6H,), 0.86～0.73(m,4H).
实施例35
制备l＝1,m＝2,n＝1,R1＝3-NH2,R2＝环丙基,X＝4时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例8中使用的1,8萘二甲酸酐换成3-氨基1,8萘二甲酸酐，其余制备步骤同实施例8及34。
实施例35产品的1HNMR图谱数据如下：
C25H39Cl4N5O2,yield:50.8％；m.p.249.2～251.0℃；1HNMR(400MHz,D2O)δ:7.94(d,1H, J＝7.2Hz),7.86(d,1H,J＝8.0Hz),7.77(d,1H,J＝2.0Hz),7.68(d,1HJ＝2.0Hz),7.42(t,1H, J＝7.6Hz),3.82(t,2H,J＝6.8Hz),3.18～3.00(m,10H),2.69～2.61(m,1H),2.07～1.69(m,4H), 1.67～1.69(m,4H),0.82～0.77(m,4H).
实施例36
制备l＝2,m＝2,n＝2,R1＝3-NH2,R2＝环丙基,X＝4时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例9中使用的1,8萘二甲酸酐换成3-氨基1,8萘二甲酸酐，其余制备步骤同实施例9及34。
实施例36产品的1HNMR图谱数据如下：
C27H43Cl4N5O2,yield:52.1％；m.p.251.4～252.5℃；1H NMR(400MHz,D2O)δ:8.19(d,1H, J＝7.2Hz),8.06(d,1H,J＝8.2Hz),7.94(d,1H,J＝2.0Hz),7.70(d,1H,J＝2.0Hz),7.62(t,1H, J＝7.6Hz),4.11(t,2H,J＝6.8Hz),3.18～3.08(m,10H),2.73～2.70(m,1H),1.77～1.62(m,12H), 0.87～0.81(m,4H).
实施例37
制备l＝1,m＝2,n＝1,R1＝3-NH2,R2＝乙基,X＝4时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例2中使用的1,8萘二甲酸酐换成3-氨基1,8萘二甲酸酐，其余制备步骤同实施例2及34。
实施例37产品的1HNMR图谱数据如下：
C24H39Cl4N5O2,yield:42.7％；m.p.255.8～257.6℃；1HNMR(400MHz,D2O)δ:8.01(d,1H, J＝7.2Hz),7.92(d,1H,J＝8.0Hz),7.83(d,1H,J＝2.0Hz),7.72(d,1H,J＝2.0Hz),7.49(t,1H, J＝7.6Hz),3.98(t,2H,J＝7.2Hz),3.07～3.02(m,12H),2.05～1.95(m,4H),1.72～1.70(m,4H), 1.19(t,3H,J＝7.2Hz).
实施例38
制备l＝2,m＝2,n＝2,R1＝3-NH2,R2＝乙基,X＝4时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例3中使用的1,8萘二甲酸酐换成3-氨基1,8萘二甲酸酐，其余制备步骤同实施例3及34。
实施例38产品的1HNMR图谱数据如下：
C26H43Cl4N5O2,yield:42.7％；m.p.250.8～252.6℃；1HNMR(400MHz,D2O)δ:8.01(d,1H, J＝8.0Hz),7.76～7.68(d,1H,J＝7.6Hz),7.62(d,1H,J＝2.0Hz),7.56(d,1HJ＝2.0Hz),7.29(t, 1H,J＝8.0Hz),3.73(d,2H,J＝7.2Hz),2.97～2.94(m,12H),1.68～1.54(m,12H),1.08(t,3H,J＝ 7.2Hz).
实施例39
制备l＝1,m＝1,R1＝3-NH2,R2＝环丙基,X＝3时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例18中使用的1,8萘二甲酸酐换成3-氨基1,8萘二甲酸酐，其余制备步骤同实施例18及34。
实施例39产品的1HNMR图谱数据如下：
C21H29Cl3N4O2,yield:53.2％；m.p.250.3～252.2℃；1HNMR(400MHz,D2O)δ:8.04(d,1H, J＝8.0Hz),7.96(d,1H,J＝8.0Hz),7.88(d,1H,J＝2.0Hz),7.78(d,1H,J＝2.0Hz),7.53(t,1H, J＝8.0Hz),3.94(t,2H,J＝6.8Hz),3.26～3.07(m,6H),2.71～2.61(m,1H),2.01～1.89(m,4H), 0.86～0.73(m,4H).
实施例40
制备l＝2,m＝1,R1＝3-NH2,R2＝环丙基,X＝3时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例19中使用的1,8萘二甲酸酐换成3-氨基1,8萘二甲酸酐，其余制备步骤同实施例19及34。
实施例40产品的1HNMR图谱数据如下：
C22H31Cl3N4O2,yield:55.1％；m.p.243.5～244.8℃；1HNMR(400MHz,D2O)δ:7.97(d,1H, J＝7.2Hz),7.90(d,1H,J＝8.0Hz),7.80(d,1H,J＝2.0Hz),7.70(d,1H,J＝2.0Hz),7.48(t,1H, J＝8.0Hz),3.82(t,2H,J＝6.8Hz),3.15～3.05(m,6H),2.71～2.59(m,1H),2.11～1.96(m,2H), 1.61(m,4H),0.86～0.74(m,4H).
实施例41
制备l＝1,m＝1,R1＝3-NH2,R2＝乙基,X＝3时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例12中使用的1,8萘二甲酸酐换成3-氨基1,8萘二甲酸酐，其余制备步骤同实施例12及34。
实施例41产品的1HNMR图谱数据如下：
C20H29Cl3N4O2,yield:50.6％；m.p.240.2～241.7℃；1HNMR(400MHz,D2O)δ:8.04(d,1H, J＝8.0Hz),7.96(d,1H,J＝8.0Hz),7.88(d,1H,J＝2.0Hz),7.78(d,1H,J＝2.0Hz),7.53(t,1H,J ＝8.0Hz),3.88(t,2H,J＝6.8Hz),3.22～2.72(m,8H),2.02～1.93(m,4H),1.18(t,3H,J＝7.2Hz).
实施例42
制备l＝2,m＝1,R1＝3-NH2,R2＝乙基,X＝3时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例13中使用的1,8萘二甲酸酐换成3-氨基1,8萘二甲酸酐，其余制备步骤同实施例13及34。
实施例42产品的1HNMR图谱数据如下：
C21H31Cl3N4O2,yield:49.3％；m.p.244.6～245.9℃；1HNMR(400MHz,D2O)δ:8.04(d,1H, J＝7.2Hz),7.96(d,1H,J＝8.0Hz),7.87(d,1H,J＝2.0Hz),7.77(d,1H,J＝8.0Hz),7.53(t,1H,J ＝8.0Hz),3.93(t,2H,J＝6.8Hz),3.08～2.92(m,8H),2.01～1.89(m,2H),1.68(m,2H),1.55～1.41 (m,2H),1.17(t,3H,J＝7.2Hz).
实施例43
制备l＝2,m＝2,R1＝3-NH2,R2＝乙基,X＝3时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例14中使用的1,8萘二甲酸酐换成3-氨基1,8萘二甲酸酐，其余制备步骤同实施例14及34。
实施例43产品的1HNMR图谱数据如下：
C22H33Cl3N4O2,yield:50.8％；m.p.248.6～250.8℃；1HNMR(300MHz,D2O)δ:8.02(d,1H, J＝7.2Hz),7.93(d,1H,J＝8.0Hz),7.82(d,1H,J＝2.0Hz),7.69(d,1H,J＝2.0Hz),7.51(t,1H, J＝8.0Hz),3.85(t,2H,J＝6.8Hz),3.06～2.91(m,8H),1.65(m,8H),1.17(t,3H,J＝7.2Hz).
实施例44
制备l＝1,m＝1,n＝1,R1＝4-NH2,R2＝乙基,X＝4时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
(1)取10g(64.85mmol)苊溶于冰乙酸中(可超声辅助溶解)，冰浴下滴加7.1mL浓硝酸 (63～68wt％)，室温搅拌3-4小时后将溶液倒入冰水中，减压抽滤，水洗至中性后将滤饼置烘箱烘干得到4-硝基苊。
(2)将干燥后的4-硝基苊置于500mL的圆底烧瓶中，用冰乙酸做溶剂，再加入重铬酸钠 58.80克(200mmol)，120℃的油浴中回流，可观察到反应溶液由黄褐色逐渐变为绿色，经 TLC监测原料反应完全后，将烧瓶中的溶液倒入冰水中，置于冰箱冷却过夜。然后进行抽滤，水洗至中性后将滤饼置烘箱烘干得到黄色固体4-硝基-1,8萘二甲酸酐。
(3)如同制备实施例1近似步骤，将1,8萘二甲酸酐换成4-硝基-1,8萘二甲酸酐。
(4)将所得到得的4-硝基-1,8萘酰亚胺-多胺缀合物溶于100mL乙腈中，用10％的钯碳做催化剂，加氢气反应过夜，抽滤，收集滤液，减压回收溶剂，得红棕色油状物。
(5)将得到的油状化合物溶于适量无水乙醇中，冷却至0℃，分别加入4M盐酸的乙醇溶液 15mL，自然升至室温，搅拌过夜至有大量白色固体生成，过滤，用重蒸无水乙醇洗涤三次，干燥得白色固体化合物h。
实施例44产品的1HNMR图谱数据如下：
C23H37Cl4N5O2,yield:82.1％；1HNMR(300MHz,D2O),1HNMR(300MHz,D2O)δ:6.87(d, J＝6.0Hz,1H),6.76(d,J＝9.0Hz,1H),6.62(d,J＝9.0Hz,1H),6.35(t,J＝6.0Hz,1H),5.62(d, J＝9.0Hz,1H)3.50～2.50(m,14H),2.14～1.27(m,6H),1.12～1.05(m3H).
实施例45
制备l＝2,m＝2,n＝2,R1＝4-NH2,R2＝乙基，X＝4时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例3中使用的1,8萘二甲酸酐换成4-硝基1,8萘二甲酸酐，其制备步骤同实施例3及44。
实施例45产品的1H NMR图谱数据如下：
C26H43Cl4N5O2,yield:65.2％；1H NMR(300MHz,D2O)δ:7.27(d,J＝6.0Hz,1H),7.18(d, 9.0Hz,1H),7.04(d,J＝9.0Hz,1H),6.71(t,J＝6.0Hz,1H),5.95(d,J＝9.0Hz,1H),3.44(t,J＝ 6.0Hz,2H),1.15～2.91(m,12H),1.82～1.35(m,12H),1.28～1.18(m,3H).
实施例46
制备l＝1,m＝1,n＝1,R1＝4-NH2,R2＝环丙基,X＝4时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例7中使用的1,8萘二甲酸酐换成4-硝基1,8萘二甲酸酐，其制备步骤同实施例7及44。
实施例46产品的1H NMR图谱数据如下：
C24H37Cl4N5O2,yield:75.6％；1H NMR(300MHz,D2O)δ:7.09(d,J＝6.0Hz,1H),6.98(d,J ＝9.0Hz,1H),6.84(d,J＝9.0Hz,1H),6.55(t,J＝6.0Hz,1H),5.78(d,J＝9.0Hz,1H),3.41(t,J ＝9.0Hz,2H),3.23～2.91(m,10H),2.72～2.65(m,1H),2.18～1.55(m,6H),0.92～0.71(m,4H).
实施例47
制备l＝2,m＝2,n＝2,R1＝4-NH2,R2＝环丙基,X＝4时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例9中使用的1,8萘二甲酸酐换成4-硝基1,8萘二甲酸酐，其制备步骤同实施例9及44。
实施例47产品的1H NMR图谱数据如下：
C24H37Cl4N5O2,yield:75.6％；1H NMR(300MHz,D2O)δ:7.09(d,J＝6.0Hz,1H),6.98(d,J ＝9.0Hz,1H),6.84(d,J＝9.0Hz,1H),6.55(t,J＝6.0Hz,1H),5.78(d,J＝9.0Hz,1H),3.41(t,J ＝9.0Hz,2H),3.23～2.91(m,10H),2.72～2.65(m,1H),2.18～1.55(m,6H),0.92～0.71(m,4H).
实施例48
制备l＝1,m＝1,R1＝4-NH2,R2＝环丙基,X＝3时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例18中使用的1,8萘二甲酸酐换成4-硝基1,8萘二甲酸酐，其余制备步骤同实施例18及44。
实施例48产品的1H NMR图谱数据如下：
C21H29Cl3N4O2,yield:61.5％；1H NMR(300MHz,Deuterium Oxide)δ:6.84(d,J＝6.0Hz, 1H),6.73(d,J＝9Hz,1H),6.59(d,J＝9.0Hz,1H),6.31(t,J＝6.0Hz,1H),5.55(d,J＝6.0Hz, 1H),3.41～2.65(m,8H),2.58～2.52(m,1H),1.99～1.40(m,4H),0.70～0.68(m,J＝7.4Hz,4H).
实施例49
制备l＝2,m＝2,R1＝4-NH2,R2＝环丙基,X＝3时含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物：
合成步骤中原料由实施例20中使用的1,8萘二甲酸酐换成4-硝基1,8萘二甲酸酐，其余制备步骤同实施例20及44。
实施例49产品的1H NMR图谱数据如下：
C23H33Cl3N4O2,yield:62.5％；1H NMR(300MHz,D2O)δ:6.76(d,J＝6.0Hz,1H),6.68(d,J ＝9Hz,1H),6.53(d,J＝9.0Hz,1H),6.25(t,J＝6.0Hz,1H),5.53(d,J＝6.0Hz,1H),3.27～2.62 (m,8H),2.49～2.45(m,1H),1.51～1.01(m,8H),0.69～0.50(m,4H).
采用本发明的方法合成了含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物具有如下用途：作为抗肿瘤药物使用；作为抗肿瘤药物的先导化合物使用；作为DNA嵌入剂及沟槽结合剂等方面使用。
体外药性检测：
细胞培养条件：取繁殖期细胞，加入含10％小牛血清，2mM L-谷氨酸，100U/mL青霉素，50μg/mL链霉素、2mM氨基胍培养液中，于37℃，5％CO2环境中培养。
细胞毒性测试：分别取对数生长期的HepG2(人肝肿瘤细胞)、HCT116(人结肠癌细胞)、7721(人肝癌细胞)三种肿瘤细胞，调整细胞数为5×103个/mL，加于96孔培养板中使其贴壁过夜，24小时后加入已知浓度的样品液，再过48小时加MTT溶液，每孔100μL；在37℃条件下于培养箱中培养4h，除去MTT溶液，将每孔细胞晶体用150ul DMSO溶解。以上均分为样品组、对照组(不加样品)和空白组(只有培养基，无细胞)，在酶标仪上测定波长570nm处得的光密度值。测得光密度后由下面的公式计算不同样品浓度下的抑制率，由统计软件求出IC50值，结果见表1。
表1含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物的细胞毒性结果
表1中IC50值为能使正常分裂生长的肿瘤细胞数抑制到50％水平时化合物的浓度(μM) 值，IC50值越小表示化合物的细胞毒性越强，上述结果表明：
(1)作为文献报道萘酰亚胺具有抗肿瘤作用，但体外活性很弱，与多胺形成缀合物后体外抗肿瘤活性明显增强，实施例1、2、7、8、9、16和进入III期临床试验阶段的对照品Amonafide(氨萘菲特)相当，实施例21优于Amonafide。
(2)本发明化合物对肿瘤细胞具有较强的体外抑制活性，可作为抗肿瘤化合物或先导物、DNA嵌入剂及沟槽结合剂等方面使用。
代表性实施例21体内药性检测：
采用小鼠肝癌细胞H22构建肝癌细胞体内肺转移模型：采用5周龄昆明小鼠，通过尾静脉方式注射200万H22细胞；为了成功构建肺转移模型，肿瘤细胞体内生长7天。之后，将荷瘤小鼠随机分为对照组、实验组(实施例21)和Amonafide组；
采用小鼠尾静脉注射方式给药，对照组注射生理盐水，实验组(实施例21化合物)剂量为 15mg/kg，阳性对照组Amonafide剂量为5mg/kg；连续给药7天。给药结束后，分离肺组织，统计各组中每个肺组织上的肿瘤结节数。分离心、肝、脾和肾等器官，并进行器官指数评价，结果见图1。
结果表明：
(1)在体内试验中，如图1(B)所示，缀合物(实施例21)能够显著抑制H22细胞的肺转移，抑制率为61.80％。Amonafide对肺转移的抑制率为41.24％；同阳性化合物amonafide相比，缀合物对H22细胞肺转移的抑制率提高近20％。实验结果表明，实施例21能够显著抑制H22细胞的肺转移，且抑制效果较阳性化合物氨萘菲特好。
(2)本发明化合物(实施例21)对肿瘤细胞具有较强的体内转移抑制活性，可作为抗肿瘤转移化合物或先导物、DNA嵌入剂及沟槽结合剂等方面使用。
(3)由图1(D)可知，实施例21化合物对正常组织如心、肝、脾和肾等无明显毒副作用。
最后所应说明的是：以上实施例仅用以说明而非限制本发明的技术方案，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明进行修改或者等同替换，而不脱离本发明的精神和范围的任何修改或局部替换，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (8)

1.一种含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物，其特征在于，其结构如式I和式II所示：
其中，l＝1或2，m＝1或2，n＝1或2，X＝2、3或4，R1为H、Cl、3-NH2或4-NH2，R2为乙基、丙基、环丙基或环己基。
2.一种如权利要求1所述的含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
具体合成步骤如下：
(1)以R2-NH2为起始物，在K2CO3作用下与N-溴代烷基邻苯二甲酰亚胺反应，然后与Boc2O反应经过柱层析得到化合物a；
(2)化合物a溶于无水乙醇中，在水合肼催化下，肼解得到含化合物b的混合物；
(3)以含化合物b的混合物为起始物，重复步骤(1)和(2)，得到含化合物c的混合物，以含化合物c的混合物为起始物，重复步骤(1)和(2)，得到含化合物d的混合物；
(4)当将R1为H或Cl时，将含化合物c的混合物或含化合物d的混合物溶于无水乙醇中，与反应，经过硅胶柱层析得化合物e或f；当R1为3-NH2时，即为需在DMSO中先与Boc2O，将3-NH2保护起来后，再在无水乙醇中与含化合物c的混合物或含化合物d的混合物反应，得到化合物e或f；当R1为4-NH2时，e或f是由相应的4-位硝基化合物还原得到的；
(5)化合物e或f溶于乙醇，用含4M盐酸的乙醇溶液脱保护得到含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物盐酸盐g或h。
3.根据权利要求2所述的含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中R2-NH2、K2CO3、N-溴代烷基邻苯二甲酰亚胺与Boc2O的摩尔比为20︰25︰14︰20；N-溴代烷基邻苯二甲酰亚胺中的烷基为C3-4的饱和脂肪烷基。
4.权利要求1所述的含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物在制备抗肿瘤药物上的应用。
5.权利要求1所述的含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物在制备抗肿瘤药物先导化合物上的应用。
6.权利要求1所述的含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物在制备多胺通道选择性化合物上的应用。
7.权利要求1所述的含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物在制备DNA嵌入剂及沟槽结合剂方面的应用。
8.根据权利要求4所述的含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物在制备抗肿瘤药物上的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为治疗肝癌或结肠癌的药物。
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