CN108358837B - 一种含氨基的羟基吡啶酮类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式(III)所示的含氨基的3‑羟基吡啶‑4‑酮类铁螯合剂的合成方法：以式(I)所示的甲基保护的叠氮基羟基吡啶酮为原料，在式(II)所示的三溴化硼、溶剂A及气体B保护下发生还原并脱甲基反应，反应结束后，采用溶剂C淬灭，经后处理得式(III)所示的含氨基的3‑羟基吡啶‑4‑酮类化合物。与现有方法相比，本发明采用了反应条件温和的三溴化硼试剂，避免了金属催化剂的使用，操作简便，反应收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型含氨基的羟基吡啶酮类化合物的合成方法，该含氨基的羟基吡啶酮类化合物可作为铁螯合剂，属于有机合成领域。
背景技术
铁是人体中必需的微量元素，与人类的生命健康息息相关。在正常人体中，铁的含量被严格控制在一定范围内，然而在病理条件下，如果当脑内铁过载时，氧化还原活性金属离子增加，会导致氧化应激、蛋白质聚合等一系列病理反应，从而引发神经退行性疾病的产生如阿尔兹海默症。因此，铁离子螯合剂可以作为潜在的抗阿尔茨海默症药物。
3-羟基吡啶-4-酮类化合物具有很强的铁螯合性，可以高度选择性地螯合三价铁离子，对生物体内其他二价金属离子螯合能力较弱，不会产生生理毒性，因此被广泛应用于因铁过载引起的一系列疾病中，该类化合物也具有许多生理活性如抗菌、抗癌、抗病毒、抗炎、抗神经退行性疾病等。
在本课题组的前期工作中，合成了一系列含叠氮基的羟基吡啶酮类化合物，该化合物属于全新化合物，是铁螯合剂的一个新的研发方向，同时许多药物中都含有叠氮基团，如典型代表药为抗艾滋病药齐多夫定，叠氮基也是构建生物活性片段的重要中间体之一，如叠氮化合物可还原成胺得到氨基化合物、还原并成环得到含氮杂环、通过Curtius或Schmidt反应构建各类含氮杂环以及通过1,3-偶极环加成反应构建三氮唑环。(ChmeicalReviews,1988,88,297-368)
本发明采用已合成的一系列新型含叠氮基的羟基吡啶酮类化合物为原料，发现了采用三溴化硼还原叠氮并同时脱甲基保护的方法得到含氨基的羟基吡啶酮类化合物。将叠氮还原成氨基是药物合成中不可或缺的反应，大多采用金属催化、氢化物还原、施陶丁格反应、水合肼等进行还原，反应条件苛刻，采用金属或有毒试剂，操作繁琐。本发明提供了一种将叠氮还原成氨基的新方法，并用于合成一系列新型含氨基的羟基吡啶酮类铁螯合剂中，这类化合物属于全新化合物，并且具有较高的铁螯合性，可进行进一步活性研究。
发明内容
为解决叠氮还原成氨基过程中反应条件苛刻、采用金属或有毒试剂、操作繁琐等问题，本发明的目的在于提供一种新型含氨基的羟基吡啶酮类铁螯合剂的合成方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种式(III)所示的含氨基的3-羟基吡啶-4-酮类化合物的合成方法，所述合成方法按如下步骤进行：
将式(I)所示的甲基保护的叠氮基羟基吡啶酮溶于溶剂A中，在气体B保护下，于-10-10℃温度下滴加式(II)所示的三溴化硼，滴毕，于15-60℃下反应0.5-24h，反应结束后，经后处理得式(III)所示的含氨基的3-羟基吡啶-4-酮类化合物；所述的式(I)所示的甲基保护的叠氮基羟基吡啶酮与式(II)所示的三溴化硼的投料物质的量比为1:1～4；所述的气体B为氮气、氩气、氦气、氖气中的一种或多种；
式(I)或式(III)中，R1为氢、Cl-C6烷基、苄基、杂环、苯基或取代苯基A，所述取代苯基A为苯基上的H被取代基A单取代或多取代，所述取代基A的个数为1-3个，所述取代基A各自独立为C1-C4烷基或烷氧基、F、Cl或Br；R2为氢、Cl-C6烷基、苄基、杂环、苯基或取代苯基B，所述取代苯基B为苯基上的H被取代基B单取代或多取代，所述取代基B的个数为1-3个，所述取代基B各自独立为C1-C4烷基或烷氧基，n为1-6。
本发明所制得的式(III)所示的含氨基的3-羟基吡啶-4-酮类化合物可作为铁螯合剂。
进一步，上述方法中，所述R1优选为H、甲基或乙基；所述R2优选为H或甲基，所述n优选为2-3。
本发明的合成路线如下：
本发明中，所述的式(I)所示的甲基保护的叠氮基羟基吡啶酮的制备方法可按如下6条合成路线进行：
路线一：
路线二：
路线三：
路线四：
路线五：
路线六：
进一步，本发明所述的一种式(III)所示的含氨基的3-羟基吡啶-4-酮类化合物的合成方法中，所述的溶剂A为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙醚、苯、甲苯、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；优选二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
进一步，本发明所述的溶剂A的用量以式(I)所示的甲基保护的叠氮基羟基吡啶酮的物质的量计为3-6mL/mmol。
进一步，本发明所述的气体B为氮气、氩气、氦气、氖气中的一种或多种；优选氮气或氩气。
进一步，本发明方法的后处理步骤为：反应结束后，加溶剂C淬灭，待反应液澄清，将反应液直接旋蒸浓缩，再用甲醇/乙醚重结晶得式(III)所示的含氨基的3-羟基吡啶-4-酮类化合物。
进一步，本发明所述的溶剂C为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丙醇、乙腈、甲酸、乙酸或乙胺；优选甲醇、乙醇或异丙醇。
进一步，本发明所述式(I)所示的甲基保护的叠氮基羟基吡啶酮与三溴化硼的投料物质的量比优选为1:3～4。
本发明所述反应的反应温度为15～60℃，优选为15-30℃。
本发明所述反应的反应时间为0.5-24h，优选为6-12h。
进一步，上述方法中，式(II)所示的三溴化硼通常保存在二氯甲烷溶液中，因此滴加溶解有式(II)所示的三溴化硼可为滴加式(II)所示的三溴化硼的二氯甲烷溶液，滴加进入反应体系的二氯甲烷溶液不影响反应进行，该操作为本领域技术人员常规操作。
此外，本发明还提供了一种合成式(Va)或(Vb)所示化合物的方法，记为方法二，所述方法为：
将式(IVa)或(IVb)所示的化合物溶于溶剂D中，在气体E保护下，于-10-10℃温度下滴加三溴化硼，滴毕，于15-60℃下反应0.5-24h，反应结束后，经后处理得相对应的式(Va)或(Vb)所示化合物；所述的式(IVa)或(IVb)所示的化合物与三溴化硼的投料物质的量比为1:1～4；所述的气体E为氮气、氩气、氦气、氖气中的一种或多种；
式(IVa)、(IVb)、式(Va)或式(Vb)中，R3、R4各自独立为氢、Cl-C6烷基、苄基、杂环、苯基或取代苯基C，所述取代苯基C为苯基上的H被取代基C单取代或多取代，所述取代基C的个数为1-3个，所述取代基C各自独立为C1-C4烷基、F、Cl或Br；n2、n3各自独立为1-6。
进一步，R3优选为甲基；R4优选为甲基；n2优选为2-3；n3优选为2-3。
进一步，方法二中，所述的溶剂D为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙醚、苯、甲苯、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；优选二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
进一步，方法二中，本发明所述的溶剂D的用量以式(I)所示的甲基保护的叠氮基羟基吡啶酮的物质的量计为3-6mL/mmol。
进一步，方法二中，本发明所述的气体E为氮气、氩气、氦气、氖气中的一种或多种；优选氮气或氩气。
进一步，方法二中，本发明方法的后处理步骤为：反应结束后，加溶剂F淬灭，待反应液澄清，将反应液直接旋蒸浓缩，再用甲醇/乙醚重结晶得式(Va)或(Vb)所示的含氨基的3-羟基吡啶-4-酮类化合物。
进一步，方法二中，本发明所述的溶剂F为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丙醇、乙腈、甲酸、乙酸或乙胺；优选甲醇、乙醇或异丙醇。
进一步，方法二中，本发明所述式(IVa)或(IVb)所示的甲基保护的叠氮基羟基吡啶酮与三溴化硼的投料物质的量比优选为1:3～4。
进一步，方法二中，本发明所述的反应的反应温度为15～60℃，优选为15-30℃。
进一步，方法二中，本发明所述的反应时间为0.5-24h，优选为6-12h。
此外，本发明还提供了一种合成式(VII)所示化合物的方法，记为方法三，所述方法为：
将式(VI)所示的1-(2-叠氮丙基)-3-甲氧基-6-羧基吡啶-4-酮溶于溶剂G中，在气体H保护下，于-10-10℃温度下滴加三溴化硼，滴毕，于15-60℃下反应0.5-24h，反应结束后，经后处理得式(VII)所示化合物；所述的式(VI)所示的化合物与三溴化硼的投料物质的量比为1:1～4；所述的气体H为氮气、氩气、氦气、氖气中的一种或多种；
进一步，方法三中，所述的溶剂G为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙醚、苯、甲苯、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；优选二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
进一步，方法三中，本发明所述的溶剂G的用量以式(VI)所示的甲基保护的叠氮基羟基吡啶酮的物质的量计为3-6mL/mmol。
进一步，方法三中，本发明所述的气体H为氮气、氩气、氦气、氖气中的一种或多种；优选氮气或氩气。
进一步，方法三中，本发明方法的后处理步骤为：反应结束后，加溶剂I淬灭，待反应液澄清，将反应液直接旋蒸浓缩，再用甲醇/乙醚重结晶得式(VII)所示的含氨基的3-羟基吡啶-4-酮类化合物。
进一步，方法三中，本发明所述的溶剂I为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丙醇、乙腈、甲酸、乙酸或乙胺；优选甲醇、乙醇或异丙醇。
本发明所指的溶剂A、气体B及溶剂C等，都是指通常意义上的试剂与溶剂，这里的A、B和C等并无特别的含义，只是为了在表达时容易区分而加上的代号。
同理，本发明所指的取代苯基A、取代苯基B、取代苯基C，都是指通常意义上的取代苯基，这里的A、B、C并无特别的含义，只是为了在表达时容易区分而加上的代号。本发明所指的取代基A、取代基B、取代基C，都是指通常意义上的取代基，这里的A、B、C并无特别的含义，只是为了在表达时容易区分而加上的代号。
本发明所得化合物的结构经1H NMR、13C NMR、MS、HRMS等方法表征并得以确认。
本发明操作简便，反应条件温和，产物收率高。
具体实施例
下面以具体的实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：化合物5,6的合成
500mL单口烧瓶中加入麦芽酚1(15.10g,120mmol)或乙基麦芽酚2(16.80g,120mmol)，碘甲烷(51.10g,360mmol)，无水K2CO3(49.70g,360mmol)，丙酮(100mL)，升温至回流反应3h。TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入180mL水，用180mL×3二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层再用100mL×2饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得黄色液体3 16.70g(99.4％)或黄色液体4 18.40g(99.5％)。
250mL单口烧瓶中加入3(7.00g,50mmol)或4(7.70g,50mmol)，乙醇胺(9.15g,150mmol)或3-氨基丙醇(11.25g,150mmol)，2M NaOH(5mL)，乙醇(100mL)，升温至回流反应8h。TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得黄色油状物，用乙醇/乙醚重结晶得黄色固体5a 6.40g(70％,n＝2)或硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1做洗脱剂)得到黄色油状液体5b 8.50g(86.4％,n＝3)或硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝30:1做洗脱剂)得到黄色固体6a 8.18g(83％,n＝2)或黄色油状液体6b 8.55g(81％,n＝3)。
实施例2：原料Ia,Ib,Ic,Id的合成
100mL单口烧瓶中加入5a(3.66g,20mmol,n＝2)或5b(3.94g,20mmol,n＝3)或6a(3.94g,20mmol,n＝2)或6b(4.22g,20mmol,n＝3)，无水DMF(50mL)，依次加入叠氮化钠(6.50g,100mmol)，三苯基膦(10.48g,40mmol)，四溴化碳(13.28g,40mmol)，室温反应20min。TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，过滤，滤液浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到黄色油状液体Ia 3.26g(78.4％,n＝2)，Ib 2.93g(66.1％,n＝3)，Ic 3.15g(71％,n＝2)，Id 3.71g(78.5％,n＝3)。
实施例3：化合物12的合成
1000mL单口烧瓶中加入曲酸7(142.00g,1000mmol)，二氯亚砜(500mL)，反应瓶连上气体吸收装置，室温搅拌反应2h。反应结束后，抽滤，滤饼用石油醚洗涤至滤液无色，滤饼用水重结晶得白色固体144.50g(90.3％)。1000mL二口烧瓶中加入上述白色固体(144.50g,903.13mmol)，蒸馏水(500mL)，升温至50℃，再加入锌粉(97.5g,1500mmol)，量取浓盐酸(200mL)置于恒压滴液漏斗中，缓慢滴加，控制温度在70～80℃之间，滴毕，控制温度在75℃反应4h。反应结束后，将反应液冷却至室温，用1000mL×3二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，用异丙醇重结晶得白色固体8 84.42g(66.9％)。
1000mL单口烧瓶中加入8(63.00g,500mmol)，1.1M NaOH(300mL)，室温搅拌5min。37％甲醛水溶液(48.63g,600mmol)置于恒压滴液漏斗中，缓慢滴加，滴毕，室温搅拌反应24h，TLC监测反应，反应结束后，用浓盐酸调pH至1，析出大量白色固体，冷藏析晶，过滤，用冰乙醚洗涤，烘干，得白色固体9 62.32g(79.9％)。
500mL单口烧瓶中加入9(39.00g,250mmol)，碘甲烷(106.50g,750mmol)，无水K2CO3(103.50g,750mmol)，丙酮(250mL)，升温至回流反应10h。TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，过滤，滤饼用丙酮洗涤，滤液浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到黄色固体10 19.13g(45％)。
250mL单口烧瓶中加入10(17.00g,100mmol)，二氯甲烷(50mL)，滴加溶于二氯甲烷(50mL)的二氯亚砜(20mL)，反应瓶连上气体吸收装置，室温搅拌反应1h。甲醇淬灭未反应完的二氯亚砜，反应体系浓缩得棕色油状液体，备用。100mL单口烧瓶中加入上述液体，蒸馏水(50mL)，升温至50℃，再加入锌粉(13.00g,200mmol)，量取浓盐酸(35mL)置于恒压滴液漏斗中，缓慢滴加，控制温度在70～80℃之间，滴毕，控制温度在75℃反应4h，过滤，浓缩，通过柱层析得黄色油状液体11 13.55(88％)。
250mL单口烧瓶中加入11(7.70g,50mmol)，乙醇胺(9.15g,150mmol)或3-氨基丙醇(11.25g,150mmol)，2M NaOH(5mL)，甲醇(100mL)，升温至回流反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得黄色油状物，通过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1做洗脱剂)得到黄色油状液体12a 8.27g(84％,n＝2)或12b 9.07g(86％,n＝3)。
实施例4：原料Ie,If的合成
100mL单口烧瓶中加入12a(3.94g,20mmol,n＝2)或12b(4.22g,20mmol,,n＝3)，无水DMF(50mL)，依次加入叠氮化钠(7.80g,120mmol)，三苯基膦(15.72g,60mmol)，四溴化碳(19.92g,60mmol)，室温反应30min。TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，过滤，滤液浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到黄色油状液体Ie 3.37g(76％,n＝2),If 3.92g(83％,n＝3)。
实施例5：化合物14的合成
250mL单口烧瓶中加入8(12.60g,100mmol)，碘甲烷(42.60g,300mmol)，无水K2CO3(41.40g,300mmol)，丙酮(80mL)，升温至回流反应3h。TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入150mL水，用150mL×3二氯甲烷萃取，合并有机层，用100mL×2饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得黄色固体13 13.36g(95.4％)。
250mL单口烧瓶中加入13(7.0g,50mmol)，乙醇胺(9.15g,150mmol)或3-氨基丙醇(11.25g,150mmol)，2M NaOH(5mL)，乙醇(100mL)，升温至回流反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得黄色油状物，用乙醇/乙醚重结晶得淡黄色固体14a6.59g(72％,n＝2)或硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1做洗脱剂)得到黄色固体14b 7.33g(74.4％,n＝3)。
实施例6：原料Ig,Ih的合成
100mL单口烧瓶中加入14a(3.66g,20mmol,,n＝2)或14b(3.94g,20mmol,,n＝3)，无水DMF(50mL)，依次加入叠氮化钠(6.50g,100mmol)，三苯基膦(13.10g,50mmol)，四溴化碳(16.60g,50mmol)，室温反应20min。TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，过滤，滤液浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到黄色油状液体Ig3.53g(84.9％,n＝2),Ih 3.24g(73％,n＝3)。
实施例7：化合物16的合成
500mL单口烧瓶中加入9(15.60g,100mmol)，无水KOH(22.40g,400mmol)，DMF(200mL)，室温下搅拌反应3h，反应体系浑浊。滴加碘甲烷(71.00g,500mmol)，反应体系由浑浊逐渐变澄清。TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，过滤，滤饼用DMF洗涤，滤液浓缩，二氯甲烷溶解，过滤，滤液饱和食盐水洗，浓缩，得白色固体15 16.93g(92％)。
250mL单口烧瓶中加入15(9.20g,50mmol)，乙醇胺(5.49g,90mmol)或3-氨基丙醇(6.75g,90mmol)，2M NaOH(8mL)，乙醇(100mL)，升温至回流反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得黄色油状物，通过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1做洗脱剂)得到黄色油状液体16a 8.18g(72％,n＝2)或16b 9.76g(81％,n＝3)。
实施例8：原料Ii,Ij的合成
100mL单口烧瓶中加入16a(4.54g,20mmol,n＝2)或16b(4.82g,20mmol,,n＝3)，无水DMF(50mL)，依次加入叠氮化钠(7.80g,120mmol)，三苯基膦(15.72g,60mmol)，四溴化碳(19.92g,60mmol)，室温反应30min。TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，过滤，滤液浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到黄色油状液体Ii 4.03g(80％,n＝2),Ij 3.99g(75％,n＝3)。
实施例9：化合物18的合成
500mL单口烧瓶中加入7(21.30g,150mmol)，碘甲烷(63.90g,450mmol)，无水KOH(33.60g,600mmol)，丙酮(250mL)，室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，过滤，滤饼用丙酮洗涤，滤液浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到黄色固体17 10.97g(43％)。
250mL单口烧瓶中加入17(8.50g,50mmol)，乙醇胺(9.15g,150mmol)，2M NaOH(5mL)，甲醇(100mL)，升温至回流反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得黄色油状物，通过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1做洗脱剂)得到黄色油状液体18 9.372g(88％,n＝2)。
实施例10：原料Ik的合成
100mL单口烧瓶中加入18(4.26g,20mmol,n＝2)，无水DMF(50mL)，依次加入叠氮化钠(7.80g,120mmol)，三苯基膦(15.72g,60mmol)，四溴化碳(19.92g,60mmol)，室温反应30min。TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，过滤，滤液浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到黄色油状液体Ik 3.665g(77％,n＝2)。
实施例11：化合物21的合成
250mL单口烧瓶中加入7(17.04g,120mmol)，碘甲烷(51.10g,360mmol)，无水K2CO3(49.70g,360mmol)，丙酮(100mL)，升温至回流反应3h。TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入180mL水，用180mL×3二氯甲烷萃取，合并有机层，用100mL×2饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得黄色固体19 17.22g(92％)。
1000mL四口烧瓶中加入19(15.60g,100mmol)，丙酮(600mL)，机械搅拌，升温至回流。将琼斯试剂(110mL)置于恒压滴液漏斗中，缓慢滴加，滴毕，回流反应40min，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，将反应液冷却析出固体，抽滤，水洗，烘干得白色固体2012.00g(70.5％)。
250mL单口烧瓶中加入20(8.50g,50mmol)，乙醇胺(9.15g,150mmol)，2M NaOH(5mL)，乙醇(100mL)，升温至回流反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得黄色油状物，用乙醇/乙醚重结晶得淡黄色固体21 7.88g(74％,n＝2)。
实施例12：原料Il的合成
100mL单口烧瓶中加入21(4.26g,20mmol,n＝2)，无水DMF(50mL)，依次加入叠氮化钠(6.50g,100mmol)，三苯基膦(13.10g,50mmol)，四溴化碳(16.60g,50mmol)，室温反应20min。TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，过滤，滤液浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到黄色油状液体Il 3.56g(74.8％,n＝2)。
实施例13
在100mL单口瓶中加入1-(2-叠氮乙基)-3-甲氧基-2-甲基吡啶-4-酮Ia(5mmol,1.04g)，溶剂二氯甲烷(25mL)，N2保护，0℃下滴加三溴化硼(15mmol,3.75g)的二氯甲烷溶液(25mL)，滴毕，25℃下反应12h，反应结束后，加甲醇(25mL)淬灭0.5h，反应液澄清，将反应液直接旋蒸浓缩，再用甲醇/乙醚重结晶得白色目标产物，收率95％(0.798g)。
熔点：288-290℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(t,J＝7.2Hz,1H),8.18(s,3H),7.21(t,J＝6.0Hz,1H),4.63(q,J＝5.6Hz,2H),3.32(d,J＝4.4Hz,2H),2.56(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.8,142.8,141.8,138.3,110.7,52.4,38.0,12.9；MS(ESI)169.1[M+H]+.
实施例14
在100mL单口瓶中加入1-(3-叠氮丙基)-3-甲氧基-2-甲基吡啶-4-酮Ib(5mmol,1.11g)，溶剂二氯甲烷(25mL)，氩气保护，-5℃下滴加三溴化硼(20mmol,5.00g)的二氯甲烷溶液(25mL)，滴毕，20℃下反应16h，反应结束后，加甲醇(25mL)淬灭0.5h，反应液澄清，将反应液直接旋蒸浓缩，再用甲醇/乙醚重结晶得白色目标产物，收率90％(0.819g)。
熔点：253-257℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.34(t,J＝6.6Hz,1H),7.96(s,4H),7.21(d,J＝6.6Hz,1H),4.49(t,J＝6.6Hz,2H),2.90(dt,J＝13.0,6.3Hz,2H),2.55(s,3H),2.08(t,J＝6.6Hz,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ159.0,143.6,142.2,138.6,111.4,53.6,36.2,27.9,13.2.HRMS(ESI)calcd for C9H15N2O2[M+H]+:183.1128；found:183.1119.
实施例15
在100mL单口瓶中加入1-(2-叠氮乙基)-3-甲氧基-2-乙基吡啶-4-酮Ic(5mmol,1.11g)，溶剂氯仿(25mL)，氩气保护，-10℃下滴加三溴化硼(10mmol,2.50g)的二氯甲烷溶液(25mL)，滴毕，15℃下反应20h，反应结束后，加乙醇(25mL)淬灭0.5h，反应液澄清，将反应液直接旋蒸浓缩，再用甲醇/乙醚重结晶得白色目标产物，收率65％(0.591g)。
熔点：242-246℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.60(d,J＝7.4Hz,1H),6.14(d,J＝7.3Hz,1H),4.32(t,J＝6.4Hz,2H),3.78(t,J＝6.6Hz,2H),2.70(q,J＝15.0,7.2Hz,2H),1.11(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.9,145.5,138.6,134.1,111.2,53.0,32.7,19.1,13.0.HRMS(ESI)calcd for C9H15N2O2[M+H]+:183.1128；found:183.1136.
实施例16
在100mL单口瓶中加入1-(3-叠氮丙基)-3-甲氧基-2-乙基吡啶-4-酮Id(5mmol,1.18g)，溶剂DMF(25mL)，氦气保护，0℃下滴加三溴化硼(12mmol,3.00g)的二氯甲烷溶液(25mL)，滴毕，30℃下反应24h，反应结束后，加异丙醇(25mL)淬灭0.5h，反应液澄清，将反应液直接旋蒸浓缩，再用甲醇/乙醚重结晶得白色目标产物，收率82％(0.803g)。
熔点：204-207℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.34(q,J＝15.6,6.6Hz,1H),7.99(s,3H),7.24(t,J＝7.2Hz,1H),4.48(d,J＝6.6Hz,2H),2.94(p,J＝15.0,7.2Hz,4H),2.08(s,2H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ159.0,146.7,143.4,138.6,111.6,53.2,36.2,29.12,20.1,12.5.HRMS(ESI)calcd for C10H17N2O2[M+H]+:197.1285；found:197.1288.
实施例17
在100mL单口瓶中加入1-(2-叠氮乙基)-3-甲氧基-2,6-二甲基吡啶-4-酮Ie(5mmol,1.11g)，溶剂四氯化碳(25mL)，氩气保护，5℃下滴加三溴化硼(18mmol,4.50g)的二氯甲烷溶液(25mL)，滴毕，35℃下反应10h，反应结束后，加丙醇(25mL)淬灭0.5h，反应液澄清，将反应液直接旋蒸浓缩，再用甲醇/乙醚重结晶得白色目标产物，收率76％(0.691g)。
熔点：264-266℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,3H),7.05(s,1H),4.49(t,J＝9.3Hz,2H),3.19(t,J＝7.5Hz,2H),2.64(s,3H),2.59(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ158.8,147.9,142.5,141.5,112.2,47.7,36.1,20.4,13.7.HRMS(ESI)calcd for C9H15N2O2[M+H]+:183.1128；found:183.1128.
实施例18
在100mL单口瓶中加入1-(3-叠氮丙基)-3-甲氧基-2,6-二甲基吡啶-4-酮If(5mmol,1.18g)，溶剂丙酮(25mL)，N2保护，0℃下滴加三溴化硼(8mmol,2.00g)的二氯甲烷溶液(25mL)，滴毕，20℃下反应8h，反应结束后，加正丁醇(25mL)淬灭0.5h，反应液澄清，将反应液直接旋蒸浓缩，再用甲醇/乙醚重结晶得白色目标产物，收率20％(0.196g)。
熔点：271-274℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,3H),7.07(s,1H),4.37(t,J＝6.4Hz,2H),3.01(q,J＝6.6Hz,2H),2.63(s,3H),2.58(s,3H),2.01(d,J＝9.0Hz,2H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ158.8,147.6,142.3,141.9,112.7,49.0,36.5,26.5,20.6,13.7.HRMS(ESI)calcd for C10H17N2O2[M+H]+:197.1285；found:197.1287.
实施例19
在100mL单口瓶中加入1-(2-叠氮乙基)-3-甲氧基-6-甲基吡啶-4-酮Ig(5mmol,1.04g)，溶剂二氯甲烷(25mL)，氖气保护，10℃下滴加三溴化硼(22mmol,5.50g)的二氯甲烷溶液(25mL)，滴毕，25℃下反应18h，反应结束后，加甲醇(25mL)淬灭0.5h，反应液澄清，将反应液直接旋蒸浓缩，再用甲醇/乙醚重结晶得白色目标产物，收率80％(0.672g)。
熔点：168-172℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),8.11(s,3H),7.12(s,1H),4.50(t,J＝6.0Hz,2H),3.31(q,J＝10.8,6.6Hz,2H),2.59(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ160.8,148.4,143.8,131.5,114.2,52.0,38.0,18.9.HRMS(ESI)calcd forC8H13N2O2[M+H]+:169.0972；found:169.0970.
实施例20
在100mL单口瓶中加入1-(3-叠氮丙基)-3-甲氧基-6-甲基吡啶-4-酮Ih(5mmol,1.11g)，溶剂氯仿(25mL)，N2保护，0℃下滴加三溴化硼(15mmol,3.75g)的二氯甲烷溶液(25mL)，滴毕，40℃下反应6h，反应结束后，加乙醇(25mL)淬灭0.5h，反应液澄清，将反应液直接旋蒸浓缩，再用甲醇/乙醚重结晶得白色目标产物，收率85％(0.774g)。
熔点：277-279℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.91(s,3H),7.13(s,1H),4.36(d,J＝7.2Hz,2H),2.91(d,J＝6.6Hz,2H),2.58(s,3H),2.07-2.02(m,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ160.8,148.1,144.3,131.4,114.6,52.9,36.3,28.0,19.1.HRMS(ESI)calcd forC9H15N2O2[M+H]+:183.1128；found:183.1129.
实施例21
在100mL单口瓶中加入1-(2-叠氮乙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-6-甲基吡啶-4-酮Ii(5mmol,1.26g)，溶剂二氯甲烷(25mL)，氦气保护，-5℃下滴加三溴化硼(25mmol,6.25g)的二氯甲烷溶液(25mL)，滴毕，30℃下反应14h，反应结束后，加甲醇(25mL)淬灭0.5h，反应液澄清，将反应液直接旋蒸浓缩，再用甲醇/乙醚重结晶得白色目标产物，收率75％(0.675g)。
熔点：282-284℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,3H),7.15(s,1H),4.81(s,2H),4.66(t,J＝8.4Hz,2H),3.26(t,J＝6.0Hz,2H),2.68(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ160.6,149.7,142.7,142.7,113.6,53.4,47.8,37.5,20.7.HRMS(ESI)calcd for C9H13N2O2[M+H]+:181.0972；found:181.0970.
实施例22
在100mL单口瓶中加入1-(3-叠氮丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-6-甲基吡啶-4-酮Ij(5mmol,1.33g)，溶剂N,N-二甲基乙酰胺(25mL)，N2保护，-10℃下滴加三溴化硼(18mmol,4.50g)的二氯甲烷溶液(25mL)，滴毕，25℃下反应22h，反应结束后，加异丙醇(25mL)淬灭0.5h，反应液澄清，将反应液直接旋蒸浓缩，再用甲醇/乙醚重结晶得白色目标产物，收率70％(0.679g)。
熔点：224-228℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.97(s,3H),7.15(s,1H),4.80(s,2H),4.49(t,J＝8.4Hz,2H),3.00(q,J＝13.2,6.6Hz,2H),2.67(s,3H),2.14-2.07(m,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ160.1,148.8,142.8,142.3,113.7,53.3,48.8,36.6,27.7,20.3.HRMS(ESI)calcd for C10H15N2O2[M+H]+:195.1128；found:195.1128.
实施例23
在100mL单口瓶中加入1-(2-叠氮乙基)-3-甲氧基-6-甲氧基甲基吡啶-4-酮Ik(5mmol,1.19g)，溶剂二氯甲烷(25mL)，N2保护，0℃下滴加三溴化硼(20mmol,5.00g)的二氯甲烷溶液(25mL)，滴毕，25℃下反应12h，反应结束后，加甲醇(25mL)淬灭0.5h，反应液澄清，将反应液直接旋蒸浓缩，再用甲醇/乙醚重结晶得白色目标产物，收率77％(0.639g)。
熔点：146-149℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),8.10(s,3H),7.31(s,1H),4.71(s,2H),4.50(t,J＝6.4Hz,2H),3.33(d,J＝6.0Hz,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ161.8,151.1,144.7,132.2,112.3,59.0,51.5,38.9；HRMS(ESI)calcd for C9H15N2O3[M+H+CH3OH]+:199.1077；found:199.1072.
实施例24
在100mL单口瓶中加入1-(2-叠氮丙基)-3-甲氧基-6-羧基吡啶-4-酮Il(5mmol,1.19g)，溶剂二氯甲烷(25mL)，N2保护，0℃下滴加三溴化硼(18mmol,4.50g)的二氯甲烷溶液(25mL)，滴毕，25℃下反应22h，反应结束后，加甲醇(25mL)淬灭0.5h，反应液澄清，将反应液直接旋蒸浓缩，再用甲醇/乙醚重结晶得白色目标产物，收率85％(0.765g)。
熔点：243-245℃；1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ9.07(br s,1H),8.41(s,1H),7.89(s,1H),4.57(t,J＝5.8Hz,2H),3.64-3.68(m,2H)；MS(ESI)181[M+H]+。
Claims (7)
1.一种式(III)所示的含氨基的3-羟基吡啶-4-酮类化合物的合成方法，所述合成方法按如下步骤进行：
将式(I)所示的甲基保护的叠氮基羟基吡啶酮溶于溶剂A中，在气体B保护下，于-10-10℃温度下滴加式(II)所示的三溴化硼，滴毕，于15-30℃下反应6-12h，反应结束后，经后处理得式(III)所示的含氨基的3-羟基吡啶-4-酮类化合物；所述的式(I)所示的甲基保护的叠氮基羟基吡啶酮与式(II)所示的三溴化硼的投料物质的量比为1:1～4；所述的气体B为氮气、氩气、氦气、氖气中的一种或多种；所述的溶剂A为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙醚、苯、甲苯、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；
式(I)或式(III)中，R1为氢、Cl-C6烷基、苄基、苯基或取代苯基A，所述取代苯基A为苯基上的H被取代基A单取代或多取代，所述取代基A的个数为1-3个，所述取代基A各自独立为C1-C4烷基、F、Cl或Br；R2为氢、Cl-C6烷基、苄基、苯基或取代苯基B，所述取代苯基B为苯基上的H被取代基B单取代或多取代，所述取代基B的个数为1-3个，所述取代基B各自独立为C1-C4烷基，n为1-6。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述R1为H或甲基；所述R2为H、甲基或乙基，所述n为2-3。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述后处理步骤为：反应结束后，加溶剂C淬灭，待反应液澄清，将反应液直接旋蒸浓缩，再用甲醇/乙醚重结晶得式(III)所示的含氨基的3-羟基吡啶-4-酮类化合物。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的溶剂C为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丙醇、乙腈、甲酸、乙酸或乙胺。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式(I)所示的甲基保护的叠氮基羟基吡啶酮与三溴化硼的投料物质的量比为1:3～4。
6.一种合成式(Va)或(Vb)所示化合物的方法，其特征在于所述方法为：
将式(IVa)或(IVb)所示的化合物溶于溶剂D中，在气体E保护下，于-10-10℃温度下滴加三溴化硼，滴毕，于15-60℃下反应0.5-24h，反应结束后，经后处理得相对应的式(Va)或(Vb)所示化合物；所述的式(IVa)或(IVb)所示的化合物与三溴化硼的投料物质的量比为1:1～4；所述的气体E为氮气、氩气、氦气、氖气中的一种或多种；所述的溶剂D为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙醚、苯、甲苯、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；
式(IVa)、(IVb)、式(Va)或式(Vb)中，R3、R4各自独立为氢、Cl-C6烷基、苄基、苯基或取代苯基C，所述取代苯基C为苯基上的H被取代基C单取代或多取代，所述取代基C的个数为1-3个，所述取代基C各自独立为C1-C4烷基、F、Cl或Br；n2、n3各自独立为1-6。
7.一种合成式(VII)所示化合物的方法，其特征在于所述方法为：
将式(VI)所示的1-(2-叠氮丙基)-3-甲氧基-6-羧基吡啶-4-酮溶于溶剂G中，在气体H保护下，于-10-10℃温度下滴加三溴化硼，滴毕，于15-60℃下反应0.5-24h，反应结束后，经后处理得式(VII)所示化合物；所述的式(VI)所示的化合物与三溴化硼的投料物质的量比为1:1～4；所述的气体H为氮气、氩气、氦气、氖气中的一种或多种；所述的溶剂G为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙醚、苯、甲苯、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；
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2018
- 2018-02-01 CN CN201810102188.9A patent/CN108358837B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013078468A1 (en) * | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Selective kinase inhibitors |
| CN106999605A (zh) * | 2014-09-25 | 2017-08-01 | 安迪高生物制药有限公司 | 生物材料和其用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| A targeted theranostic platinum(IV) prodrug containing a luminogen with aggregation-induced emission (AIE) characteristics for insitu monitoring of drug activation;Youyong Yuan 等;《Chem.Commun.》;20140219;第50卷(第29期);第3868-3870页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108358837A (zh) | 2018-08-03 |
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