CN106380438B - 一种用于合成西洛多辛的吲哚啉衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于合成西洛多辛的吲哚啉衍生物的制备方法，以吲哚啉为起始原料，将其与苯甲酸和1‑氯‑3‑溴丙烷进行反应，制得化合物（1），再在Vilsmeier试剂中进行反应，在5号位引入甲酰基，制得化合物（2），化合物（2）和硝基乙烷在奎尼丁‑醋酸铜催化下进行不对称Henry反应，制得化合物（3），然后化合物（3）经乙酸酐乙酰化制得化合物（4），在7号位引入氰基制得化合物（6），最后通过钯碳加氢一步还原两个官能团，得到高手性纯度的目标化合物：（R）‑1‑[1‑(3‑苯甲酰氧基丙基)‑5‑(2‑氨基丙基)‑7‑氰基]吲哚啉。本发明在路线前期利用廉价的奎宁丁进行不对称Henry反应引入手性中心，避免了后期的拆分，设计合理，操作简便，有效的提高了收率，降低了成本，适合放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的合成技术领域，尤其涉及一种用于合成西洛多辛的关键中间体：（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)-7-氰基]吲哚啉的制备方法。
背景技术
良性前列腺增生(BPH)是中老年男性常见病之一，在60岁或以上的老年人中有50%以上患有此症，而在85岁及以上的老年人中有90%以上者发病。西洛多辛(silodosin)属于新一代高选择性α1A-肾上腺素受体拮抗剂，用于治疗良性前列腺增生所致的排尿困难，最早由日本Kissei制药公司研发成功，于2006年5月在日本获得上市批准，随后在美国、欧洲也被获批上市。临床表明，西洛多辛对于尿道平滑肌具有选择性抑制作用，能显著降低尿道内压，但对血压没有很大影响，副作用较小，因而具有很广阔的市场前景。
现有技术中已报道的西洛多辛的合成方法，主要有以下几种：
日本专利JP2002265444报道了如下方法：
该路线步骤较长，所用拆分剂比较昂贵，另外霍夫曼降解收率不高，而且产生三废较多，路线总收率也不高，工艺放大成本较高。
日本专利JP2001199956报道了如下路线：
该路线步骤也较长，关键还原胺化反应选择性较差，并且两步反应中使用了贵金属催化剂，路线总收率低，工艺成本较高，不适合放大生产。
专利WO2011124704报道了将硝基化合物中间体直接氢化还原，再对产物用酒石酸直接进行拆分得到关键中间体A，虽然缩短了步骤，但是拆分效率和收率较低，也不适合放大生产。
综合以上路线，对西洛多辛关键中间体的合成都需经过不对称还原胺化或拆分以获取高光学纯度产物，其中还原胺化选择性较差，而拆分过程需要多次重复，两者都有操作繁琐，生产成本高的特点，不利于工业化放大生产。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明目的在于提供一种设计更为合理、步骤简便、可操作性强的西洛多辛关键中间体：（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)-7-氰基]吲哚啉的合成方法。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种用于合成西洛多辛的吲哚啉衍生物的制备方法，所述的制备方法包括如下操作步骤：
1）以吲哚啉为起始原料，将其与苯甲酸和1-氯-3-溴丙烷进行反应，在吲哚啉的1号位引入苯甲酰氧基丙基，制得化合物（1）：1-（3-苯甲酰氧基丙基）吲哚啉。
2）将化合物（1）在Vilsmeier试剂中进行反应，在5号位引入甲酰基，制得化合物（2）：[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-甲酰基]吲哚啉。
3）将化合物（2）和硝基乙烷在含有手性催化剂的醇类溶剂中进行不对称Henry反应，制得化合物（3）：（1R,2R）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(1-羟基-2-硝基丙基)]吲哚啉。
4）将化合物（3）和乙酸酐在缚酸剂和催化剂存在下进行反应，制得化合物（4）：（1R,2R）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(1-乙酰氧基-2-硝基丙基)]吲哚啉。
5）将化合物（4）在Vilsmeier试剂中进行反应，在7号位引入甲酰基，制得化合物（5）：（1R,2R）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(1-乙酰氧基-2-硝基丙基)-7-甲酰基]吲哚啉。
6）将化合物（5）与羟胺进行反应，反应完成后在脱水剂的作用下，制得化合物（6）：（1R,2R）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(1-乙酰氧基-2-硝基丙基)-7-氰基]吲哚啉。
7）将化合物（6）在催化剂和还原剂的作用下进行还原反应，制得化合物（7）：西洛多辛关键中间体（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)-7-氰基]吲哚啉。
本发明所述的步骤3）中的手性催化剂为奎尼丁-醋酸铜，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，优选乙醇；奎尼丁作为配体与醋酸铜形成的配合物为不对称Henry反应的理想催化剂；乙醇对醋酸铜有良好的溶解性，有利于反应在均相条件下进行。
本发明所述的步骤4）中的缚酸剂为三乙胺，催化剂为4-二甲氨基吡啶；三乙胺+4-二甲氨基吡啶为乙酰化反应的常规试剂，反应条件温和，副反应少，后处理简单。
本发明所述步骤5）中的Vilsmeier试剂均由DMF与三氯氧磷反应制得。
本发明所述的步骤6）中的脱水剂为乙酸酐；用醋酐作为脱水剂反应较为温和，且醋酐廉价易得。
本发明所述的还原剂为氢气，所述的催化剂为钯碳或雷尼镍中的一种，优选钯碳；选用催化氢化体系还原硝基，反应温和，副反应少，且后处理方便。
本发明的优点在于：
1. 本路线总收率为28%，远高于其他专利（10%以下）；
2. 本路线合成的目标化合物的光学纯度为99.64%，明显高于其他专利；
3. 本路线的化学成本为2400元/kg，远低于其他专利；
4. 整个反应流程中使用的均为常见、廉价的辅料，避免了昂贵试剂（专如利JP2001199956中的拆分剂）、高危险试剂（如专利JP2002265444中的正丁基锂）的使用；
5. 本发明利用廉价的奎宁丁进行不对称Henry反应，得到较高手性纯度的硝基化合物中间体，经过衍生后再通过重结晶使中间体手性纯度得到进一步提高，最后通过钯碳加氢一步还原两个官能团，得到高手性纯度的关键中间体。整个反应过程中间体无需经过柱层析纯化，也无需经过不对称还原和拆分等步骤，较之其他路线在合成后期以拆分的形式来获得手性中心的方法，极大提高了工艺路线效率，缩短了反应流程，避免了拆分过程中的损耗，大大降低了成本，且操作简单，适宜工业化生产。
附图说明
图1为本发明方法合成的（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)-7-氰基]吲哚啉的HNMR图谱。
具体实施方式
下面结合附图说明和具体实施方式对本发明作进一步详细的描述。
本发明下面实施例中所应用的化学试剂均为市面上购得的常规化学试剂。
实施例1：化合物（1）：1-（3-苯甲酰氧基丙基）吲哚啉的制备；
向反应瓶中加入26.8g苯甲酸、90mlDMF、30.6ml三乙胺和21.7ml1-氯-3-溴丙烷，25℃搅拌12小时，升温至50℃搅拌3小时，加入23.6ml吲哚啉，30.6ml三乙胺，100℃反应6小时。冷却至室温，加入180ml水，用乙酸乙酯提取2次，合并乙酸乙酯层，依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，加入3mol/L稀盐酸萃取至水层，加入饱和碳酸钠溶液调节pH=8-9，加入二氯甲烷提取2次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压回收干溶剂得46.4g1-（3-苯氧基丙基）吲哚啉；收率：78%，纯度：98.66%。
实施例2：化合物（2）：[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-甲酰基]吲哚啉的制备。
在冰浴冷却下将30.8g三氯氧磷慢慢滴加至62.5mlDMF中，滴完冰浴下继续搅拌30分钟，分批加入28.1g由实施例1制得的1-（3-苯甲酰氧基丙基）吲哚啉，升温至25℃反应3小时，慢慢倒入800ml冰水中，析晶过夜，次日过滤，干燥，得31g浅黄色固体，即[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-甲酰基]吲哚啉；收率：92%，纯度：92.43%。
实施例3：化合物（3）：（1R,2R）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(1-羟基-2-硝基丙基)]吲哚啉的制备。
氮气保护下往三口反应瓶中加入0.91g醋酸铜，1.9g奎宁丁，140ml乙醇，25℃下搅拌4 h，将所得催化剂溶液冷却至-10 ℃左右，加入31g实施例2制备的化合物（2）的乙醇溶液(120ml)，加完后保持-10℃以下滴入37.5g硝基乙烷，滴完后保温-10 ℃反应12小时。反应结束加入1mol/L盐酸150ml淬灭反应，35~40 ℃减压浓缩除去大部分乙醇，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得32.6g油状物，即为（1R,2R）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(1-羟基-2-硝基丙基)]吲哚啉；收率：92%，纯度：98.73%。
实施例4：化合物（4）：（1R,2R）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(1-乙酰氧基-2-硝基丙基)]吲哚啉的制备。
向反应瓶中加入30g实施例3制备所得化合物（3）、240ml二氯甲烷、39.4g三乙胺，0.4gDMAP，室温搅拌溶解，冷却至0℃，缓慢滴入23.8g乙酸酐，滴完后升温至25℃反应12小时。反应结束加入250ml水淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷提取1次，合并有机相，依次用1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到油状物。加入150ml异丙醚，加热至50~55℃溶解，缓慢滴入150ml石油醚，加入少量晶种，缓慢冷却至0~5℃析晶，过滤，产品用少量石油醚洗涤，过滤，干燥，得32g浅黄色固体，即（1R,2R）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(1-乙酰氧基-2-硝基丙基)]吲哚啉；收率： 88%，纯度：98.67%。
实施例5：化合物（5）：（1R,2R）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(1-乙酰氧基-2-硝基丙基)-7-甲酰基]吲哚啉的制备。
在冰浴冷却下将36.2g三氯氧磷慢慢滴加至86mlDMF中，滴完冰浴下继续搅拌30分钟，将78.4g由实施例4制得的化合物（4）溶解于57mlDMF中滴加至反应液，滴完升温至50℃反应3小时，降至25℃，慢慢倒入870ml冰水中，搅拌12小时，过滤，甲醇、水依次淋洗，干燥后得浅黄色固体67.4g，即（1R,2R）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(1-乙酰氧基-2-硝基丙基)-7-甲酰基]吲哚啉；收率：80%，纯度98.02%。
实施例6：化合物（6）：（1R,2R）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(1-乙酰氧基-2-硝基丙基)-7-氰基]吲哚啉的制备。
向反应瓶中加入126g由实施例5制得的化合物（5）和150ml四氢呋喃，搅拌溶解后加入23.2g盐酸羟胺、84.2ml吡啶，升温至50℃反应1小时，冷却至10℃，加入52.5ml乙酸酐，升温至50℃搅拌30分钟后升温至回流反应3小时，冷却至室温，加入500ml水，乙酸乙酯提取2次，合并乙酸乙酯层，依次用1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，干燥后回收干溶剂，加入100ml丙酮溶解后，慢慢加入500ml异丙醇，析出固体，过滤，丙酮-异丙醇混合溶剂淋洗，干燥,后得到78.4g淡黄色固体，即（1R,2R）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(1-乙酰氧基-2-硝基丙基)-7-氰基]吲哚啉；收率：62%，纯度：99.23%。
实施例7：化合物（7）：（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)-7-氰基]吲哚啉的制备。
在高压加氢釜中加入250ml甲醇、250ml四氢呋喃和50g由实施例6制得的化合物（6），搅拌溶解，加入5g10%Pd/C，0.5MPa下50℃反应14小时，滤去催化剂，滤液回收干溶剂39.2g得浅棕色油状物即（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)-7-氰基]吲哚啉；收率：97%，纯度：99.61%，光学纯度：99.64%ee。
总收率：28%；化学成本：2400元/kg。
实施例8：将本发明的生产方法与现有技术中存在的生产方法进行对比，得到的对比结果如下表所示：
需要说明的是，上述仅仅是本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的保护范围，在上述实施例的基础上所做出的任意组合或等同变换均属于本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种用于合成西洛多辛的吲哚啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下操作步骤：
1）以吲哚啉为起始原料，将其与苯甲酸和1-氯-3-溴丙烷进行反应，在吲哚啉的1号位引入苯甲酰氧基丙基，制得化合物（1）：1-（3-苯甲酰氧基丙基）吲哚啉；
2）将化合物（1）在Vilsmeier试剂中进行反应，在5号位引入甲酰基，制得化合物（2）：[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-甲酰基]吲哚啉；
3）将化合物（2）和硝基乙烷在含有手性催化剂：奎尼丁-醋酸铜的甲醇、乙醇或异丙醇溶剂中进行不对称Henry反应，制得化合物（3）：（1R,2R）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(1-羟基-2-硝基丙基)]吲哚啉；
4）将化合物（3）和乙酸酐在缚酸剂：三乙胺和催化剂：4-二甲氨基吡啶的存在下进行反应，制得化合物（4）：（1R,2R）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(1-乙酰氧基-2-硝基丙基)]吲哚啉；
5）将化合物（4）在由DMF与三氯氧磷反应制得的Vilsmeier试剂中进行反应，在7号位引入甲酰基，制得化合物（5）：（1R,2R）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(1-乙酰氧基-2-硝基丙基)-7-甲酰基]吲哚啉；
6）将化合物（5）与羟胺进行反应，反应完成后在脱水剂：乙酸酐的作用下，制得化合物（6）：（1R,2R）-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(1-乙酰氧基-2-硝基丙基)-7-氰基]吲哚啉；
7）将化合物（6）在催化剂：钯碳或雷尼镍和还原剂：氢气的作用下进行还原反应，制得化合物（7）：西洛多辛关键中间体（R）-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)-7-氰基]吲哚啉。
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