ES2607639B1 - Sal de ácido maleico de un intermedio de silodosina - Google Patents

Sal de ácido maleico de un intermedio de silodosina Download PDF

Info

Publication number
ES2607639B1
ES2607639B1 ES201531398A ES201531398A ES2607639B1 ES 2607639 B1 ES2607639 B1 ES 2607639B1 ES 201531398 A ES201531398 A ES 201531398A ES 201531398 A ES201531398 A ES 201531398A ES 2607639 B1 ES2607639 B1 ES 2607639B1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
salt
silodosin
compound
process according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES201531398A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2607639A1 (es
Inventor
Xavier Vila Tusell
José Luis DEL RÍO PERICACHO
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Urquima SA
Original Assignee
Urquima SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to ES201531398A priority Critical patent/ES2607639B1/es
Application filed by Urquima SA filed Critical Urquima SA
Priority to US15/763,689 priority patent/US10421719B2/en
Priority to KR1020187012164A priority patent/KR20180095795A/ko
Priority to JP2018517287A priority patent/JP6877415B2/ja
Priority to CA3000580A priority patent/CA3000580A1/en
Priority to EP16850424.9A priority patent/EP3357907B1/en
Priority to PCT/ES2016/070682 priority patent/WO2017055664A1/es
Publication of ES2607639A1 publication Critical patent/ES2607639A1/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2607639B1 publication Critical patent/ES2607639B1/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder

Abstract

Sal de ácido maleico de un intermedio de silodosina.#La presente invención se relaciona con una sal de fórmula (I), con su procedimiento de preparación y con su uso en la preparación de silodosina.

Description

DESCRIPCIÓN
Sal de ácido maleico de un intermedio de silodosina
5 Campo de la invención
La presente invención se relaciona con una sal de ácido maleico del benzoato de 3-{7-ciano5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}propilo de fórmula (I)
imagen1OO HO
OH CN
imagen2O ON
imagen3O
imagen4N
H O imagen5CF3
imagen6
10 (I), que es un precursor clave en la fabricación de la silodosina, con el procedimiento de preparación de dicha sal y con su uso en la preparación de silodosina.
15 Antecedentes de la invención
La silodosina, cuya estructura química se representa mediante la fórmula (V) a continuación
(V),
20 es un antagonista de los receptores α-adrenérgicos, selectivo para los receptores adrenérgicos α1A que se localizan fundamentalmente en la próstata, la base y el cuello de la vejiga, la cápsula y la uretra prostática. El bloqueo de estos receptores causa relajación del músculo liso que reduce la resistencia en la región de salida de la vejiga sin afectar a la contractilidad del músculo liso detrusor, mejorando los síntomas de almacenamiento
25 (irritativos) y de vaciado (obstructivos) asociados a la hiperplasia benigna de próstata. La afinidad de la silodosina por los receptores adrenérgicos α1B localizados en el sistema cardiovascular es sustancialmente menor. Debido a estas características, la silodosina se utiliza en el tratamiento de los signos y síntomas de la hiperplasia benigna de próstata.
imagen7
La silodosina, su procedimiento de preparación y su uso terapéutico se describen en el
5 documento EP 0 600 675 A1. Los procedimientos descritos en este documento implican la alquilación de derivados de amina primaria, o bien con un derivado halogenado o bien con un alcohol activado, para dar un intermedio de amina secundaria y su posterior transformación en silodosina. Para purificar los productos intermedios y finales en la preparación de silodosina, el documento EP 0 600 675 A1 describe el uso de cromatografía
10 de columna, lo cual supone un inconveniente para el desarrollo del procedimiento a nivel industrial.
Se han descrito procedimientos de producción de silodosina que evitan el uso de etapas de purificación mediante cromatografía en columna. En este sentido, el documento EP 1 806
15 340 A1 describe la formación de una sal de oxalato del compuesto de fórmula (II) (intermedio en la síntesis de silodosina)
(II).
20 EP 1 806 340 A1 describe la obtención del compuesto de fórmula (II) mediante una reacción
imagen8
imagen9
(III)
con un compuesto de fórmula (IV)
(IV),
3
imagen10
imagen11
imagen12OO HO OH CN O
imagen13ON
imagen14O
imagen15N
H O imagen16CF3
imagen17
(I).
En un segundo aspecto la invención se relaciona con un procedimiento para la preparación 5 de la sal del ácido maleico de fórmula (I)
imagen18OO HO
OH CN
imagen19O ON
imagen20O
imagen21N
H O imagen22CF3
imagen23
(I) que comprende: a) tratar el compuesto de fórmula (II)
(II)
con ácido maleico; y b) aislar la sal de fórmula (I).
15 En un tercer aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento de preparación de silodosina de fórmula (V)
imagen24
imagen25
(V)
que comprende hidrolizar la sal de fórmula (I) para la silodosina de fórmula (V). 5 Breve descripción de las figuras La Figura 1 muestra el difractograma de rayos X en polvo del polimorfo de la sal de fórmula
(I) obtenida en el ejemplo 2.
10 La Figura 2 muestra el difractograma de rayos X en polvo del polimorfo gamma de silodosina obtenida en los ejemplos 3 y 4.
La Figura 3 muestra el difractograma de rayos X en polvo del polimorfo beta de silodosina obtenida en el ejemplo 5 15
Descripción detallada de la invención
Sal de fórmula (I) 20 En un primer aspecto, la invención se relaciona con la sal del ácido maleico de fórmula (I)
imagen26OO HO
OH CN
imagen27O O
N O
imagen28N
imagen29
imagen30
H O imagen31CF3
(I).
En dicha sal de fórmula (I), el ácido maleico y el benzoato de 3-{7-ciano-5-[(2R)-2-({2-[225 (2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}propilo están en una relación molar de aproximadamente 1:1, es decir, es decir, por cada mol de benzoato de 3
{7-ciano-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-1il}propilo presente en la sal hay un mol de ácido maleico.
Dicha sal también puede estar en forma de solvato, en particular de hidrato o alcoholato, como por ejemplo isopropanolato.
El término “solvato” según esta invención debe entenderse que significa cualquier forma de la sal de fórmula (I) que tiene unida a través de un enlace no covalente otra molécula (generalmente un disolvente polar). Los solvatos incluyen especialmente hidratos y alcoholatos, por ejemplo isopropanolato.
En una realización preferida, la presente invención se relaciona con un polimorfo de compuesto de fórmula (I) caracterizado por que su difractograma de rayos X de polvo (registrado con una fuente de rayos-X de cobre) presenta picos a 11,9, 14,6, 15,4, 17,1, 18,4, 21,0, 23,4 y 23,9 º2θ ± 0,2 º2θ.
La expresión “± 0,2 º2θ” hace referencia al error de la medida y significa que el valor indicado para cada uno de los picos puede estar comprendido en el rango definido por el valor indicado -0,2 º2θ y el valor indicado + 0,2 º2θ.
En una realización preferida, el polimorfo del compuesto de fórmula (I) se caracteriza por que su difractograma de rayos X de polvo (registrado con una fuente de rayos-X de cobre) además presenta picos a 11,7, 14,4, 16,7 y 18,9 º2θ ± 0,2 º2θ. Más preferiblemente, el difractograma de rayos X de polvo (registrado con una fuente de rayos-X de cobre) de dicho polimorfo además presenta picos a 19,0, 19,8, 22,2, 24,4 y 25,1 º2θ ± 0,2 º2θ. Más preferiblemente, el difractograma de rayos X de polvo (registrado con una fuente de rayos-X de cobre) de dicho polimorfo además presenta picos a 3,0, 9,2, 9,4, 12,3, 14,9, 17,9, 20,2, 24,7, 25,9, 29,0, 29,3 y 30,1 º2θ ± 0,2 º2θ. En una realización particular, el polimorfo está caracterizado por difractograma de rayos X en polvo (registrado con una fuente de rayos-X de cobre) que presenta los picos, y preferiblemente también las intensidades relativas, mostrados en la Tabla 1.
Tabla 1. Difractograma de rayos X en polvo del compuesto de fórmula (I)
imagen32
imagen33
Procedimiento de preparación de la sal de fórmula (I)
imagen34
En un segundo aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para la preparación 5 de la sal del ácido maleico de fórmula (I) definida anteriormente, que comprende:
(II)
con ácido maleico; y 10 b) aislar la sal del ácido maleico de fórmula (I).
La etapa a) se realiza preferiblemente en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, terc-butanol, n-butanol y mezclas de los mismos, preferiblemente isopropanol.
15 Dicho disolvente puede opcionalmente contener además, como otros componentes minoritarios presentes en no más de un 20% v/v, preferiblemente en no más de un 15% v/v, más preferiblemente en no más de un 10% v/v, más preferiblemente en no más de un 5% v/v, aún más preferiblemente en no más de un 1% v/v. Dichos componentes minoritarios
20 pueden ser, entre otros, agua y disolventes polares apróticos.
El término “disolvente polar aprótico” se refiere a un disolvente polar que no tiene átomos de hidrógeno unidos a un átomo electronegativo y capaces de formar puentes de hidrógeno como por ejemplo átomos de hidrógeno de los grupos OH y NH y cuya constante dieléctrica 25 es de al menos 3, siendo dicha constante dieléctrica la razón entre la capacidad eléctrica de un capacitador lleno de disolvente y la capacidad eléctrica del capacitador a 20-25 ºC. Los valores de la constante dieléctrica de varios disolventes se describe, por ejemplo en “Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry”, 5ª edición, Apéndice. Ejemplos de disolventes polares apróticos son acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de butilo,
30 acetona, metilisobutilcetona, etilmetilcetona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, diclorometano, nitrometano y carbonato de propileno, entre otros.
imagen35
En una realización particular, el compuesto de fórmula (II) de la etapa a) se obtiene mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo
imagen36
(III) con un compuesto de fórmula (IV)
(IV), en donde GS es un grupo saliente, en un un disolvente polar aprótico, y en presencia de una base, para dar el compuesto de fórmula (II).
El término “grupo saliente” hace referencia al fragmento de la molécula que es desplazado por el grupo amino del compuesto de fórmula (III) para formar el compuesto (II). Los grupos salientes son conocidos por el experto en la materia. Ejemplos de grupos salientes adecuados para el compuesto de fórmula (IV) son C1-C6 alquilsulfoniloxi, tal como metanosulfoniloxi (CH3-SO3-); C1-C6 haloalquilsulfoniloxi, tal como trifluorometanosulfoniloxi (CF3-SO3-); arilsulfoniloxi, tal como bencenosulfoniloxi (Ph-SO3-), toluenosulfoniloxi ((p-CH3)-Ph-SO3-), p-bromobencenosulfoniloxi ((p-Br)-Ph-SO3-), o-nitrobencenosulfoniloxi ((o-NO2)-Ph-SO3-) y p-nitrobencenosulfoniloxi ((p-NO2)-Ph-SO3-); átomo de halógeno, tal como cloro (Cl-), bromo (Br-) y yodo (I-). Preferiblemente el grupo saliente se selecciona del grupo que consiste en C1-C3 alquilsulfoniloxi, C1-C3 haloalquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi, y átomo de halógeno. Más preferiblemente el grupo saliente se selecciona del grupo que consiste en metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, toluenosulfoniloxi, cloro, bromo y yodo. Aún
más
preferiblemente el grupo saliente se selecciona del grupo que consiste en
metanosulfoniloxi,
trifluorometanosulfoniloxi y toluenosulfoniloxi. En la realización más
preferida el grupo saliente es metanosulfoniloxi.
El término “alquilo” o “alquil” se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturaciones, que tiene el número de átomos de carbono indicado en cada caso (por ejemplo C1-C6
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
(II) con ácido maleico, la siguiente etapa del procedimiento de obtención de la sal de fórmula (I) es aislar dicha sal (etapa b)), es decir, separar la sal de fórmula (I) del medio de reacción.
5 El aislamiento de la sal de fórmula (I) se puede realizar mediante procedimientos habituales en la técnica como por ejemplo centrifugación, filtración o combinación de ambos.
Opcionalmente, la sal de fórmula (I) se puede purificar (etapa c)) utilizando técnicas
10 habituales, como por ejemplo, mediante lavados con un disolvente (en particular uno o más lavados, tal como uno, dos o tres lavados), preferiblemente con el disolvente utilizado en la etapa a), mediante recristalización o mediante combinación de ambas técnicas. En una realización particular, la sal de fórmula (I) se purifica mediante uno o más lavados con el disolvente utilizado en la etapa a).
15 Procedimiento de preparación de silodosina
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un procedimiento de preparación de silodosina de fórmula (V)
20
(V)
que comprende hidrolizar la sal de fórmula (I) para dar la silodosina de fórmula (V).
En una realización preferida, la sal de fórmula (I) se obtiene mediante un procedimiento tal 25 como se ha definido anteriormente.
imagen41
La obtención de silodosina a partir de dicha sal de fórmula (I) comprende la hidrólisis del éster del ácido benzoico para dar el grupo alcohol correspondiente y la hidrólisis del grupo nitrilo para dar el grupo amido correspondiente y rendir, por tanto, la silodosina. Dichas hidrólisis se pueden dar de forma simultánea o primero se puede hidrolizar el grupo éster y después el grupo nitrilo. Dichas hidrólisis del éster y del nitrilo se pueden realizar en un mismo reactor (reacción conocida “one pot”) o por etapas en diferentes reactores, preferiblemente se realizan en un mismo reactor.
La hidrólisis del grupo éster puede realizarse mediante condiciones de reacción habituales de hidrólisis de un éster para dar el alcohol correspondiente, que son conocidas por el experto en la materia y se describen, por ejemplo, en March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure [Michael B. Smith y Jerry March, 6ª edición, Wiley-Interscience, John Wile & Sons, Inc. Hoboken, New Jersey, 2007]. En una realización particular dicha hidrólisis se lleva a cabo mediante el tratamiento con una base tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio; un carbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio. Preferiblemente la base utilizada es un hidróxido de metal alcalino, más preferiblemente hidróxido de sodio. Dicha hidrólisis también puede realizarse mediante el tratamiento con un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido nítrico.
La hidrólisis del grupo nitrilo puede realizarse mediante condiciones de reacción habituales de hidrólisis de un nitrilo para dar la amida correspondiente, que son conocidas por el experto en la materia y se describen, por ejemplo, en March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure [Michael B. Smith y Jerry March, 6ª edición, Wiley-Interscience, John Wile & Sons, Inc. Hoboken, New Jersey, 2007]. En una realización particular dicha hidrólisis se lleva a cabo mediante el tratamiento con una base tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio; un carbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio. Preferiblemente, la base utilizada es un hidróxido de metal alcalino, más preferiblemente hidróxido de sodio. Dicha hidrólisis también puede realizarse mediante el tratamiento con un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido nítrico. Preferiblemente la hidrólisis del grupo nitrilo se lleva a cabo en presencia de un agente oxidante, preferiblemente peróxido de hidrógeno.
imagen42
opcionalmente acompañadas por una o más operaciones de tamizado. En particular, se puede realizar una reducción del tamaño de partícula por molturación y/o micronización.
En una realización particular, el polimorfo gamma molturado de silodosina se caracteriza por los siguientes tamaños de partícula: D90 = 45,5 μm y/o D[4,3] = 20,1 μm.
En otra realización particular, el polimorfo gamma micronizado de silodosina se caracteriza por los siguientes tamaños de partícula: D90 = 12 μm y/o D[4,3] = 6,8 μm.
En otra realización particular, el polimorfo beta molturado de silodosina se caracteriza por los siguientes tamaños de partícula: D90 = 73,7 μm, D50 = 27,5 μm y/o D[4,3] = 37,7 μm.
La notación Dx, que también se puede escribir como D(v, 0,X) significa que el X% en volumen de las partículas tienen un diámetro inferior del diámetro especificado D. Por tanto, D90 (o D(v, 0,9)) de 100 μm significa que el 90% en volumen de las partículas tienen un diámetro inferior a 100 μm.
La notación D[4,3] se refiere al diámetro de partícula medio (por volumen).
El tamaño de partícula se puede determinar mediante técnicas habituales y conocidas por el experto en la material, tal como difracción láser, en particular mediante un analizador de tamaño de partícula Malvern modelo Mastersizer 2000 utilizando el protocolo experimental descrito en el apartado correspondiente de materiales y métodos de los ejemplos.
Los siguientes ejemplos no limitativos pretenden ilustrar la presente invención y no deben interpretarse como limitaciones del alcance de la presente invención.
Ejemplos
Materiales y métodos
Resonancia magnética nuclear (RMN):
Equipo Bruker, 300 MHz para 1H-RMN y 75,5 MHz para 13C-RMN. El disolvente deuterado es CDCl3.
Espectroscopia de infrarrojo (IR):
imagen43
obscuración se mantiene constante (aproximadamente un 10%). No se aplican ultrasonidos internos del equipo.
Molturación/micronización:
5 En ambos casos se utiliza un molino Alpine Hosokawa, Tipo M4-GMP, con un módulo 100 AFG. Para molturar/micronizar la silodosina se ajustan las condiciones de trabajo del molino Alpine Hosokawa con el módulo 100AFG de manera que el tamaño de partícula que se obtiene sea el deseado.
10 Ejemplo comparativo 1. Formación de sales del benzoato de 3-{7-ciano-5-[(2R)-2-({2-[2(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}propilo
En un reactor de 500 mL con agitación mecánica se introducen 50 g de 5-[(2R)-2aminopropil]-1-[3-(bezoiloxi)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-7-carbonitrilo (2R,3R)-2,3-di 15 hidroxibutanodioato (sal de tartrato del compuesto de fórmula (III), 26,9 g de K2CO3, 39,8 g de metanosulfonato de 2-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]etilo y 250 mL de acetonitrilo. Se calienta a reflujo durante 24 h. Pasado este tiempo se enfría a 20 ºC y se añade AcOEt (400 mL) y agua (250 mL). Se agita durante 30 min, y se separan las fases. La fase orgánica se seca con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a sequedad, obteniéndose 70,9 g de 20 benzoato de 3-{7-ciano-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]etil}amino)propil]-2,3dihidro-1H-indol-1-il}propilo (base libre). Se pesan 18 g de benzoato de 3-{7-ciano-5-[(2R)-2({2-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}propilo y se disuelven en 90 mL EtOH 96º. Se distribuyen 15 mL en diferentes balones. A cada balón se añade un ácido diferente (ej: 0,60 g de ácido maleico) disuelto en 15 mL EtOH 96º. Se deja
25 en agitación a temperatura ambiente durante dos horas y, a continuación, se enfría a 0-5 ºC manteniendo la agitación. En el caso del ácido maleico, al cabo de 30 min precipita el maleato. Si se forma una sal, ésta se filtra, se lava con EtOH 96 ºC y se seca al vacío. En la Tabla 2 se muestra el resultado obtenido con diferentes ácidos. Tabla 2
Ácido
Relación molar Disolvente Resultado
Maleico
1 EtOH Sólido
Glicólico
1 EtOH Disolución
Cítrico monohidrato
1 EtOH Disolución
Succínico
1 EtOH Disolución
Fumárico
1 EtOH Disolución
HCl en EtOH
2 EtOH Disolución
HBr
2 EtOH Disolución
H2SO4
2 EtOH Disolución
H3PO4
3 EtOH Disolución
Acético
2 EtOH Disolución
Metanosulfónico
2 EtOH Disolución
Tartárico
1 EtOH Sólido
Oxálico
1,02 EtOH Sólido
Los resultados de la Tabla 2 muestran que, únicamente los ácidos tartárico y oxálico (descritos en el estado de la técnica) y el ácido maleico (presente invención) rinden la sal del benzoato de 3-{7-ciano-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]etil}amino)propil]-2,3
5 dihidro-1H-indol-1-il}propilo en forma sólida y por tanto adecuada para separar de la impureza dialquilada en el procedimiento de obtención de silodosina.
Ejemplo 2. Síntesis de la sal del ácido maleico del benzoato de 3-{7-ciano-5-[(2R)-2-({2-[2(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}propilo de fórmula (I)
imagen44
(1)
ACN, K2CO3
(2)
H2O
imagen45(3) IPA / ácido maleico
imagen46OO HO
OH CN
imagen47O ON
imagen48O
imagen49N
H O imagen50CF3
imagen51
Se cargaron en un reactor 5-[(2R)-2-aminopropil]-1-[3-(bezoiloxi)propil]-2,3-dihidro-1H-indol7-carbonitrilo (2R,3R)-2,3-dichidroxibutanodioato (sal de tartrato del compuesto de fórmula
imagen52
OO HO OH
imagen53CN O
N O
imagen54N
imagen55
imagen56
H O imagen57CF3
imagen58
imagen59
Se cargaron en un reactor la sal del ácido maleico del benzoato de 3-{7-ciano-5-[(2R)-2-({2[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il}propilo de fórmula (I) obtenida en el ejemplo 2 (1 kg) y dimetilsulfóxido (DMSO, 6 L) y se agitó la mezcla. A 5 continuación se añadió una disolución de hidróxido de sodio 5 N (1,4 L). Se añadió lentamente peróxido de hidrógeno al 33% (1,8 L) manteniendo la temperatura a aproximadamente 40 ºC y se mantuvo la mezcla del reactor a 40 ºC durante 15-30 min bajo agitación. A continuación, se añadió una disolución acuosa de sulfito sódico al 5% (1,9 L) sobre el contenido del reactor y con agitación. Se cargó una disolución acuosa saturada de 10 cloruro sódico (8 L) sobre el mismo reactor. Después, se añadió tolueno (10 L) y el contenido del reactor se calentó a 70 ºC durante al menos 15 min. Se paró la agitación, se dejó que las fases se separaran y se eliminó la fase acuosa. El contenido del reactor se enfrió y se agitó durante al menos 2 h a 25 ºC. La suspensión se centrifugó y dejó escurrir, se lavó con tolueno (5 L) y se dejó escurrir otra vez. El difractograma de rayos X en polvo
15 del polimorfo gamma de silodosina se muestra en la figura 2.
Ejemplo 4. Síntesis del polimorfo gamma de silodosina
Se cargaron en un reactor silodosina obtenida en el ejemplo 3 (1 kg), agua (5 L) y tolueno 20 (18 L) y se agitó a 65 ºC. La mezcla se dejó decantar y se eliminó la fase acuosa. La mezcla se agitó y calentó a 65 ºC hasta disolución completa. La disolución se enfrió a 50 ºC y se
sembró con silodosina forma gamma. El contenido del reactor se enfrió y la suspensión se agitó a 25 ºC durante al menos 2 h. La suspensión se centrifugó, se lavó con tolueno y se dejó escurrir. El difractograma de rayos X en polvo del polimorfo gamma de silodosina se muestra en la figura 2. La silodosina polimorfo gamma obtenida presenta un D90 de 200 μm a 800 μm. A continuación, el sólido obtenido se moltura y se microniza obteniéndose silodosina polimorfo gamma con los siguientes tamaños de partícula: -polimorfo gamma molturado de silodosina D90 = 45,5 μm y D[4,3] = 20,1 μm; -polimorfo gamma micronizado de silodosina D90 = 12 μm y D[4,3] = 6,8 μm.
Ejemplo 5. Síntesis del polimorfo beta de silodosina
Se cargaron en un reactor silodosina obtenida en el ejemplo 4 (1 kg) y acetato de isopropilo (15 L). La mezcla se agitó y calentó a 70-75ºC hasta total disolución. Se enfrió a 50 ºC y se sembró con silodosina forma beta. Se agitó a 50 ºC durante 30 min. Se enfrió gradualmente hasta 0-5ºC y se mantuvo a esta temperatura 1h. Se centrifugó el producto y se lavó con acetato de isopropilo (5 L). Se secó a 75ºC con vacío durante 4 h. El difractograma de rayos X en polvo del polimorfo beta de silodosina obtenido se muestra en la Figura 3. La silodosina polimorfo beta obtenida presenta un D90 de 200 μm a 800 μm. A continuación, el sólido obtenido se moltura obteniéndose silodosina polimorfo beta con los siguientes tamaños de partícula: D90 = 73,7 μm, D50 = 27,5 μm, D[4,3] = 37,7 μm.
Ejemplo 6. Formulaciones de silodosina
Ingredientes de las formulaciones (las cantidades se expresan en % p/p):
Silodosina (beta o gamma):
2,3%
Manitol:
80,7%
Almidón pregelatinizado 1500:
15,0%
Laurilsulfato sódico:
1,0%
Esterarato de magnesio:
1,0%
Las formulaciones de silodosina se prepararon mediante mezcla simple de los componentes, primero la silodosina (utilizando los tamaños de partícula y polimorfos descritos en los ejemplos 4 y 5) con el manitol y posteriormente con el resto de ingredientes de la formulación. Finalmente se encapsuló y se introdujo en blísters de PVC-PVDC 90 g/m2 (cloruro de polivinilo-cloruro de polivinilideno). Una parte se introdujo en frascos de HDPE (polietileno de alta densidad).

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Sal del ácido maleico de fórmula (I)
    imagen1OO HO
    OH
    CN O
    imagen2ON
    imagen3O
    imagen4N
    H O imagen5CF3
    imagen6
    5 (I), caracterizada por que su difractograma de rayos X de polvo (registrado con una fuente de rayos-X de cobre) presenta picos a 11,9, 14,6, 15,4, 17,1, 18,4, 21,0, 23,4 y 23,9 º2θ ± 0,2 º2θ.
    10 2. Sal según la reivindicación 1, caracterizada por que su difractograma de rayos X de polvo además presenta picos a 11,7, 14,4, 16,7 y 18,9 º2θ ± 0,2 º2θ.
  2. 3. Procedimiento para la preparación de la sal de fórmula (I) definida en la reivindicación 1,
    que comprende: 15 a) tratar el compuesto de fórmula (II)
    (II) con ácido maleico; y
    b) aislar la sal de fórmula (I). 20
  3. 4. Procedimiento según la reivindicación 3, en donde la etapa a) se realiza en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en isopropanol, metanol, etanol, npropanol, terc-butanol y n-butanol.
    25 5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4, que previamente comprende el tratamiento de un compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo
    imagen7
    24
    imagen8
    (III) con un compuesto de fórmula (IV)
    5 (IV), en donde GS es un grupo saliente, en un disolvente polar aprótico y en presencia de una base, para dar el compuesto de fórmula (II).
    10 6. Procedimiento según la reivindicación 5, en donde se trata la sal del ácido tartárico del compuesto de fórmula (III).
  4. 7. Procedimiento según la reivindicación 6, en donde la sal del ácido tartárico es una sal
    del ácido (2R,3R)-(+)-tartárico. 15
  5. 8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde el grupo saliente GS del compuesto de fórmula (IV) se selecciona del grupo que consiste en metanosulfoniloxi, toluenosulfoniloxi y trifluorometanosulfoniloxi, preferiblemente metanosulfoniloxi.
    20
  6. 9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en donde el disolvente polar aprótico es acetonitrilo.
  7. 10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en donde la base es 25 carbonato de potasio.
  8. 11. Procedimiento de preparación de silodosina de fórmula (V)
    imagen9
    25
    imagen10O NH2 OH N
    imagen11O
    imagen12N
    H O imagen13CF3
    (V)
    que comprende hidrolizar la sal de fórmula (I) según la reivindicación 1 para dar la silodosina de fórmula (V). 5
  9. 12. Procedimiento según la reivindicación 11, en donde la sal de fórmula (I) se obtiene mediante el procedimiento definido en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10.
  10. 13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12, en donde la hidrólisis 10 se realiza en presencia de un hidróxido de metal alcalino.
  11. 14. Procedimiento según la reivindicación 13, en donde el hidróxido de metal alcalino es hidróxido de sodio.
    15 15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en donde la hidrólisis se realiza en presencia de un agente oxidante.
  12. 16. Procedimiento según la reivindicación 15, en donde el agente oxidante es peróxido de
    hidrógeno. 20
    26
ES201531398A 2015-09-30 2015-09-30 Sal de ácido maleico de un intermedio de silodosina Active ES2607639B1 (es)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201531398A ES2607639B1 (es) 2015-09-30 2015-09-30 Sal de ácido maleico de un intermedio de silodosina
KR1020187012164A KR20180095795A (ko) 2015-09-30 2016-09-29 실로도신 중간체의 말레산 염
JP2018517287A JP6877415B2 (ja) 2015-09-30 2016-09-29 シロドシン中間体のマレイン酸塩
CA3000580A CA3000580A1 (en) 2015-09-30 2016-09-29 Maleic acid salt of a silodosin intermediate
US15/763,689 US10421719B2 (en) 2015-09-30 2016-09-29 Maleic acid salt of a silodosin intermediate
EP16850424.9A EP3357907B1 (en) 2015-09-30 2016-09-29 Maleic acid salt of a silodosin intermediate
PCT/ES2016/070682 WO2017055664A1 (es) 2015-09-30 2016-09-29 Sal de ácido maleico de un intermedio de silodosina

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201531398A ES2607639B1 (es) 2015-09-30 2015-09-30 Sal de ácido maleico de un intermedio de silodosina

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2607639A1 ES2607639A1 (es) 2017-04-03
ES2607639B1 true ES2607639B1 (es) 2018-02-28

Family

ID=58422706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES201531398A Active ES2607639B1 (es) 2015-09-30 2015-09-30 Sal de ácido maleico de un intermedio de silodosina

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10421719B2 (es)
EP (1) EP3357907B1 (es)
JP (1) JP6877415B2 (es)
KR (1) KR20180095795A (es)
CA (1) CA3000580A1 (es)
ES (1) ES2607639B1 (es)
WO (1) WO2017055664A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107056675B (zh) * 2017-05-10 2019-09-03 浙江天宇药业股份有限公司 一种西洛多辛及其中间体的合成方法
EP3354283B1 (en) 2017-06-20 2019-08-07 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical capsule composition comprising silodosin
CN111217735B (zh) * 2018-11-27 2023-03-14 上海汇伦医药股份有限公司 赛洛多辛中间体的制备方法
WO2020237645A1 (zh) * 2019-05-31 2020-12-03 上海汇伦生命科技有限公司 赛洛多辛中间体的制备方法

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69319551T2 (de) 1992-12-02 1998-10-29 Kissei Pharmaceutical Indolin Verbindungen zur Behandlung von Dysurien
JP3331048B2 (ja) 1994-06-01 2002-10-07 キッセイ薬品工業株式会社 インドール誘導体
PL342477A1 (en) 1998-02-27 2001-06-04 Kissei Pharmaceutical Derivatives of indole and pharmacological compositions containing them
JP4634560B2 (ja) 2000-01-14 2011-02-16 キッセイ薬品工業株式会社 光学活性なインドリン誘導体の製造方法およびその製造中間体
JP4921646B2 (ja) 2001-03-08 2012-04-25 キッセイ薬品工業株式会社 １−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−（２−置換プロピル）インドリン誘導体およびその使用方法
UA78854C2 (en) 2002-09-06 2007-04-25 Kissei Pharmaceutical Crystal for an oral solid drug and oral solid drug for dysuria treatment containing the same
BRPI0517515B8 (pt) * 2004-10-27 2021-05-25 Kissei Pharmaceutical composto de indolina, bem como métodos para produção de compostos de indolina
JP2006188470A (ja) 2005-01-07 2006-07-20 Kissei Pharmaceut Co Ltd インドリン誘導体およびその製造方法
EP2125717B1 (en) 2007-02-26 2013-07-03 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated derivatives of silodosin as alpha ia-adrenoreceptor antagonists
CN101585798B (zh) 2008-05-20 2011-06-15 浙江华海药业股份有限公司 光学活性化合物1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-(1-苯基乙基胺)丙基)-7-氰基吲哚啉及其制备方法和用途
CN101302183B (zh) 2008-07-01 2010-09-29 中国药科大学 5-取代-1-(3-羟丙基)-7-氨甲酰基吲哚啉的制备方法
CN101412690A (zh) * 2008-12-01 2009-04-22 巢杰 西洛多辛的药用酸加成盐及其制备方法和药物应用
CN101993407B (zh) * 2009-08-27 2014-01-29 浙江华海药业股份有限公司 用于制备西洛多辛的吲哚啉化合物及其制备方法
CN101993406B (zh) 2009-08-27 2014-01-15 浙江华海药业股份有限公司 光学活性的吲哚啉化合物及其制备方法
CN101993405B (zh) 2009-08-27 2014-01-15 浙江华海药业股份有限公司 吲哚啉衍生物、及其制备方法和用途
US8471039B2 (en) 2009-09-12 2013-06-25 Sandoz Ag Process for the preparation of indoline derivatives and their intermediates thereof
CN101759627A (zh) 2009-09-15 2010-06-30 傅军 一种西洛多辛的制备新方法
CN102115455A (zh) 2009-12-30 2011-07-06 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种赛洛多辛关键中间体的制备方法
WO2011101864A1 (en) 2010-02-17 2011-08-25 Panacea Biotec Ltd Novel process for the synthesis of phenoxyethyl derivatives
WO2011124704A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Ratiopharm Gmbh Process for preparing an intermediate for silodosin
CN102311319A (zh) 2010-07-05 2012-01-11 浙江华海药业股份有限公司 一种制备2-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醚的方法
WO2012014186A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of silodosin and its novel intermediates
WO2012062229A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Zentiva, K.S. A method of manufacturing (-)-l-(3-hydroxypropyl)-5-[(2r)-2-({2,2,2-trifluoroethoxy)- phenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-lh-indole-7-carboxamide
CN102643221B (zh) 2011-02-22 2015-02-11 浙江九洲药业股份有限公司 西洛多辛中间体及其制备方法
WO2012131710A2 (en) * 2011-03-30 2012-10-04 Panacea Biotec Ltd Novel process for the synthesis of indoline derivatives
WO2012147019A1 (en) * 2011-04-26 2012-11-01 Orchid Chemicals And Pharamceuticals Limited An improved process for the preparation of silodosin
WO2012147107A2 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Msn Laboratories Limited Novel & improved processes for the preparation of indoline derivatives and its pharmaceutical composition
CN102320996A (zh) 2011-07-14 2012-01-18 四川大学 一种西洛多辛中间体的制备及纯化方法
CN102382029B (zh) * 2011-07-26 2016-06-29 浙江华海药业股份有限公司 一种西洛多辛中间体成盐制备方法
WO2013072935A2 (en) 2011-10-10 2013-05-23 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of silodosin
US20150038727A1 (en) 2011-10-21 2015-02-05 Sandoz Ag Method for preparing silodosin
CN103958682A (zh) * 2011-10-21 2014-07-30 诺松制药股份公司 结合胰高血糖素的核酸
EP2802659A1 (en) 2012-01-10 2014-11-19 Noxxon Pharma AG Nucleic acids specifically binding cgrp
CN102690223A (zh) 2012-05-24 2012-09-26 临海天宇药业有限公司 1-乙酰基-7-氰基-5-（2-氨基丙基）吲哚啉的制备方法
CN102702067B (zh) 2012-06-18 2015-01-14 北京联本医药化学技术有限公司 用于合成西洛多辛的中间体及其制备方法和用途
CN102746210A (zh) 2012-07-20 2012-10-24 江苏宇田生物医药科技有限公司 一种西洛多辛关键中间体的合成方法
EP2909327A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Sandoz AG A process for preparing indoline derivatives
CN103848772A (zh) 2012-11-30 2014-06-11 苏州四同医药科技有限公司 一种西罗多辛重要中间体的制备方法
WO2014118606A2 (en) 2013-01-29 2014-08-07 Alembic Pharmaceuticals Limited A novel process for the preparation of silodosin
WO2014134005A2 (en) 2013-02-26 2014-09-04 Xenoport, Inc. Method of making 1-(acyloxy)-alkyl carbamate compounds
CN105102429A (zh) 2013-04-09 2015-11-25 曼康德研究中心 N-卤代烷基吲哚啉中间体，其制备方法和在赛洛多辛及其衍生物的制备中的用途
CN104140389A (zh) 2013-05-06 2014-11-12 昆明积大制药股份有限公司 一种赛洛多辛及其中间体的制备方法
CN103265470B (zh) 2013-05-29 2015-10-28 华润赛科药业有限责任公司 一种赛洛多辛二烷基化物的合成方法
CN104230782A (zh) 2013-06-09 2014-12-24 昆明积大制药股份有限公司 一种赛洛多辛的合成方法
WO2015015512A2 (en) * 2013-07-29 2015-02-05 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of silodosin and its gamma form
CN103420893B (zh) 2013-08-02 2015-11-25 江苏和成新材料有限公司 制备西洛多辛中间体的方法
CN103554003B (zh) 2013-11-18 2016-06-22 连云港贵科药业有限公司 一种西洛多辛的合成方法
KR101447574B1 (ko) 2013-11-29 2014-10-07 동국제약 주식회사 신규 중간체를 이용한 실로도신의 제조방법
KR102114323B1 (ko) 2013-12-09 2020-05-22 이니스트에스티 주식회사 광학활성 1-(인돌린-5-일)프로판-2-올 유도체의 제조방법
CN104693090A (zh) 2013-12-09 2015-06-10 上海科胜药物研发有限公司 一种西洛多辛及其中间体的制备方法
KR20150066777A (ko) 2013-12-09 2015-06-17 동우신테크 주식회사 광학활성 인돌린 유도체 및 이의 제조방법
CN104744336B (zh) 2013-12-26 2017-07-14 安徽省庆云医药股份有限公司 一种西洛多辛中间体及其制备方法，以及用该中间体制备西洛多辛的方法
EP3103794A4 (en) 2014-02-06 2017-10-04 UBE Industries, Ltd. Method for producing indoline compound
IN2014MU00483A (es) 2014-02-11 2015-11-13
JP2015151395A (ja) 2014-02-14 2015-08-24 ディフアルマ フランチス ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータＤｉｐｈａｒｍａ Ｆｒａｎｃｉｓ Ｓ．Ｒ．Ｌ． アドレナリン拮抗薬の調製方法
KR20150098565A (ko) 2014-02-20 2015-08-28 한미정밀화학주식회사 실로도신 제조에 사용되는 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 실로도신의 제조방법
KR20150098478A (ko) 2014-02-20 2015-08-28 주식회사 종근당 실로도신 결정형 γ형의 신규 제조방법
NZ724904A (en) 2014-03-14 2023-04-28 Biomolecular Holdings Llc Hybrid immunoglobulin containing non-peptidyl linkage
CN104974072B (zh) 2014-04-10 2017-11-03 江苏和成新材料有限公司 一种制备西洛多辛中间体的方法
CN104974073B (zh) 2014-04-10 2017-11-03 江苏和成新材料有限公司 一种制备西洛多辛中间体的方法
JP6242298B2 (ja) 2014-06-13 2017-12-06 株式会社トクヤマ １−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−７−シアノ−５−［（２ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリンまたはその塩を製造する方法
KR101628946B1 (ko) 2014-07-09 2016-06-09 동방에프티엘(주) 실로도신의 개선된 제조방법
KR101725393B1 (ko) 2014-07-24 2017-04-27 주식회사 경보제약 실로도신의 제조 방법 및 신규 중간체
KR101744046B1 (ko) 2014-09-01 2017-06-08 (주)다산메디켐 실로도신 합성에 유용한 중간체의 제조방법
KR101725061B1 (ko) 2014-09-01 2017-04-27 (주)다산메디켐 실로도신의 제조방법
WO2016042441A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Mankind Research Centre A novel process for the preparation of considerably pure silodosin
JP2016064988A (ja) 2014-09-22 2016-04-28 株式会社トクヤマ １‐（３‐ベンゾイルオキシプロピル）‐７‐シアノ‐５‐［（２ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリンの酒石酸塩を製造する方法
JP2016088847A (ja) 2014-10-30 2016-05-23 株式会社トクヤマ （‐）‐１‐（３‐ヒドロキシプロピル）‐５‐［［（２ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］‐２，３‐ジヒドロ‐１ｈ‐インドール‐７‐カルボキサミド］）の製造方法
KR101694262B1 (ko) 2014-12-18 2017-01-10 (주)다산메디켐 실로도신의 결정형의 제조방법
CN104557662B (zh) 2014-12-26 2017-01-25 华润赛科药业有限责任公司 赛洛多辛二烷基化合物的合成方法
WO2016139773A1 (ja) 2015-03-04 2016-09-09 株式会社三洋化学研究所 シロドシン合成中間体の新規合成方法
KR101686087B1 (ko) 2015-03-09 2016-12-15 제이투에이치바이오텍 (주) 광학 활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 신규 제조 방법
KR20160109736A (ko) 2015-03-13 2016-09-21 주식회사 한서켐 실로도신 제조 중간체의 제조방법
WO2016189552A2 (en) 2015-05-26 2016-12-01 Ipca Laboratories Limited Novel recovery and recycling process of unwanted enantiomers of 2-aminopropyl indoline derivatives
CA2999417A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Biocon Limited The process of preparing indoline compounds and a novel indoline salt
CN105254553B (zh) 2015-11-09 2018-04-10 黄欢 西洛多辛中间体的制备方法
CN106995399A (zh) 2016-01-25 2017-08-01 北京天泰恒华医药技术有限公司 一种制备赛洛多辛的方法
CN106045892B (zh) 2016-05-27 2019-05-28 齐鲁制药有限公司 赛洛多辛及其中间体的新制备方法
CN106083689B (zh) 2016-06-14 2020-07-31 齐鲁制药有限公司 一种赛洛多辛化合物的制备方法
CN106045895B (zh) 2016-06-18 2018-09-04 浙江天宇药业股份有限公司 一种西洛多辛中间体的制备方法
CN106380438B (zh) 2016-08-30 2019-07-30 江苏宇田医药有限公司 一种用于合成西洛多辛的吲哚啉衍生物的制备方法
CN106496092B (zh) 2016-08-30 2019-03-29 江苏宇田医药有限公司 一种用于合成西洛多辛的中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA3000580A1 (en) 2017-04-06
KR20180095795A (ko) 2018-08-28
JP6877415B2 (ja) 2021-05-26
US20180265469A1 (en) 2018-09-20
EP3357907B1 (en) 2022-11-30
EP3357907A4 (en) 2018-08-15
ES2607639A1 (es) 2017-04-03
JP2018530556A (ja) 2018-10-18
WO2017055664A1 (es) 2017-04-06
US10421719B2 (en) 2019-09-24
EP3357907A1 (en) 2018-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2607639B1 (es) Sal de ácido maleico de un intermedio de silodosina
US11149017B2 (en) Solid state forms of apalutamide
KR101290893B1 (ko) 피롤리디늄 염의 제조 방법
AU2013333953B2 (en) Multicomponent crystalline system comprising nilotinib and selected co-crystal formers
US11753394B2 (en) Synthesis of omecamtiv mecarbil
ES2331487T3 (es) Forma cristalina estable de bifeprunox mesilato, formas de dosificacion del mismo y metodos de utilizacion.
WO2010139979A2 (en) Processes for preparing crystalline forms
JP2008273956A (ja) レボフロキサシンおよびその形態の調製
JP2019515024A (ja) ボルチオキセチンのパモ酸塩及びその結晶形
EP3914591A1 (en) Stable solid dispersions of b-raf kinase dimer inhibitor, methods of preparation, and uses therefor
EP3099669A1 (en) Process for the preparation of vortioxetine salts
JP2020143160A (ja) アクリジニウム臭化物の製造方法
JP2018516946A (ja) ヒストン脱アセチル化阻害剤の結晶形態
JP2007224042A (ja) ２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸ジヒドロクロリドの偽多形
BR112020015759A2 (pt) Composto farmacêutico, sais do mesmo, formulações do mesmo e métodos para produzir e usar o mesmo
US20130274284A1 (en) Preparation of prasugrel hydrochloride
JP2004504390A (ja) （ｒ）−ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミドの新規な形態
JP2014515392A (ja) パリペリドンの製造方法
US20070225325A1 (en) Solid Forms of Montelukast Acid
ES2428103T3 (es) Proceso para preparar telmisartán
CN108586450B (zh) 一种胆碱m受体抗结剂的重结晶纯化方法
US20150119398A1 (en) Form 2 polymorph of 7-(tert-butyl-d9)-3-(2,5-difluorophenyl)-6-((1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)methoxy)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine
ES2822398B2 (es) 3-((R)-2-(Amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona o una sal de la misma, procedimiento para su preparación y su uso en la síntesis de elagolix
EP3486243B1 (en) Benzimidazole derivatives as dual histamine h1 and histamine h4 receptor ligands
TWI335335B (en) A novel crystal of a triterpene derivative

Legal Events

Date Code Title Description
FG2A Definitive protection

Ref document number: 2607639

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: B1

Effective date: 20180228