WO2016139773A1 - シロドシン合成中間体の新規合成方法 - Google Patents

シロドシン合成中間体の新規合成方法 Download PDF

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WO2016139773A1
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silodosin
propyl
benzyloxy
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PCT/JP2015/056332
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Inventor
尚 玉田
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株式会社三洋化学研究所
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical

Definitions

  • the present invention relates to a novel synthesis method of a silodosin synthesis intermediate.
  • Silodosin is a pharmaceutically active ingredient useful for improving dysuria and is represented by the following formula (1).
  • Indoline derivative chemical name: (1- (3-hydroxypropyl) -5-[(2R)-[2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] -2, 3-dihydro-1H-indole-7-carboxamide
  • Silodosin has the action of blocking the ⁇ receptor in the prostate and urethral smooth muscle, and is used to ameliorate dysuria associated with benign prostatic hyperplasia. ing.
  • Patent Document 1 has a problem that the yield is low and economically disadvantageous because a product other than the optically active substance having the desired configuration is not required. Further, in the method of Patent Document 2, since an optically active amine is expensive, this method is also economically disadvantageous.
  • Patent Document 3 As a method for producing the compound (2), a method using the following scheme (Patent Document 3): Alternatively, a method using the following scheme (Patent Document 4): Has been reported.
  • an object of the present invention is to produce a silodosin synthetic intermediate compound efficiently at a relatively low cost.
  • the present invention has the following formula: (Wherein R 1 represents a benzyl group and X represents bromine) A compound (3) represented by the following formula: (Wherein R 2 represents a Boc group) And a compound (4) represented by the following formula: And a method for producing the above-mentioned silodosin synthetic intermediate compound (2) using the same.
  • a method for producing a silodosin synthetic intermediate has the following formula: (Wherein R 1 represents a benzyl group and X represents bromine) A compound (3) represented by the following formula: (Wherein R 2 represents a Boc group) And a compound (4) represented by the following formula: A silodosin synthesis intermediate compound (5) represented by formula (5) is produced.
  • the above compound (4) is a compound derived from inexpensive D-alanine, and by using it, the cost of silodosin synthesis can be conventionally reduced. Moreover, there is an advantage that it is a method that can be advantageously produced industrially.
  • the coupling reaction between compound (3) and compound (4) is preferably carried out by lithiation of compound (3) with an organolithium reagent and reaction with compound (4).
  • the equivalent of the compound (4) is, for example, preferably 1 to 2 equivalents, and more preferably 1 to 1.2 equivalents.
  • the organolithium reagent examples include n-BuLi, sec-BuLi, and tert-BuLi. Among them, n-BuLi is more preferable.
  • the amount of the organolithium reagent is preferably about 1 to 2 times mol, particularly preferably 1 to 1.2 times mol, of the compound (3).
  • the coupling reaction of the compound (3) and the compound (4) is preferably performed in the presence of a solvent.
  • a solvent that can be used, tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, and 1,2-diethoxyethane are preferable, and tetrahydrofuran is particularly preferable.
  • the reaction temperature is preferably in the range of ⁇ 78 ° C. to ⁇ 50 ° C., and the reaction time is preferably about 1 to 2 hours.
  • the silodosin synthesis intermediate compound (5) obtained by the above-described coupling reaction is a synthesis intermediate important for silodosin synthesis by a general method. It can guide to the compound (2) shown by.
  • the silodosin synthesis intermediate compound (2) can be provided with high yield, efficiency and low cost.
  • the method for obtaining the silodosin synthetic intermediate compound (2) from the silodosin synthetic intermediate compound (5) is not particularly limited, and for example, it can be produced by the two routes shown in the following scheme II or III.
  • the protecting group of compound (8) is converted from a Boc group to a Cbz group, and the resulting compound (14) is reacted with phosphorus oxychloride to obtain compound (15). Further, the compound (15) and hydroxylamine are allowed to act, followed by the action of acetic anhydride, thereby converting the formyl group to a cyano group to obtain the compound (16), followed by deprotection under a hydrogen atmosphere, thereby producing silodosin.
  • a synthetic intermediate compound (12) can be produced.
  • scheme II can be produced by the method described in Examples 2 to 6 described later
  • scheme III can be produced by the method described in Examples 7 to 10 described later.
  • Silodosin synthesis intermediate compound (2) thus obtained (corresponding to compound (12) in the above schemes II and III) is, for example, disclosed in JP-A Nos. 6-222005 and 7-330726.
  • An indoline derivative represented by the above formula (1) useful as a therapeutic agent for dysuria can be obtained using the method described in the publications and the like.
  • One aspect of the present invention provides the following formula: (Wherein R 1 represents a benzyl group and X represents bromine) A compound (3) represented by the following formula: (Wherein R 2 represents a Boc group) And a compound (4) represented by the following formula: The method of manufacturing the silodosin synthetic intermediate compound (5) shown by these.
  • a silodosin synthetic intermediate compound can be obtained efficiently at low cost.
  • the compound (3) is lithiated with an organolithium reagent and then subjected to a coupling reaction with the compound (4).
  • the coupling reaction is preferably performed in the presence of a solvent.
  • the solvent is preferably at least one selected from tetrahydrofuran, diethyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, or 1,2-diethoxyethane.
  • Another aspect of the present invention uses the silodosin synthetic intermediate compound (5) obtained by the above-described production method, and has the following formula: (Wherein R 1 represents a benzyl group) It relates to the manufacturing method of the silodosin synthetic intermediate (2) shown by these.
  • the silodosin synthesis intermediate (2) which is important as an intermediate for silodosin synthesis, can be provided efficiently in a high yield and at a low cost.
  • reaction solution was cooled to room temperature, water (3.0 mL) was added and stirred for 1 hour, and then toluene (6.5 mL) and water (3.5 mL) were added to separate the organic layer.
  • the obtained organic layer was washed with an aqueous hydrochloric acid solution (2 mol / L), an aqueous NaHCO 3 solution and 10% brine, and dehydrated with MgSO 4 .
  • the present invention has wide industrial applicability in the technical field relating to intermediates for pharmaceutical agents and methods for producing the same.

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Abstract

　本発明は、下記式：（式中、Ｒ１はベンジル基を、Ｘは臭素を示す） で示される化合物（３）を、下記式：（式中、Ｒ２はＢｏｃ基を示す） で示される化合物（４）とカップリング反応させて、下記式： で示されるシロドシン合成中間体化合物（５）を製造する方法に関する。

Description

シロドシン合成中間体の新規合成方法
　本発明は、シロドシン合成中間体の新規な合成方法に関する。
　シロドシンは排尿障害を改善するために有用な医薬有効成分であり、下記式（１）で示される
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
 
インドリン誘導体（化学名：（１－（３－ヒドロキシプロピル）－５－〔（２Ｒ）－〔２－〔２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）である。シロドシンは、前立腺や尿道平滑筋にあるα受容体を遮断する作用を有し、前立腺肥大症に伴う排尿障害を改善するために使用されている。
　このシロドシンの製造方法としては、下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
 
（式中、Ｒ１はベンジル基を示す）
で示される光学活性な中間体化合物を経由して製造する方法が知られている（特許文献１および２等）。そして、この中間化合物（２）を得る方法としては、光学分割剤を用いて光学分割する方法（特許文献１）や、光学活性なアミンを用いて不斉還元する方法（特許文献２）などが報告されている。
　しかしながら、特許文献１の光学分割による方法は、目的とする立体配置を有する光学活性体以外の生成物は不要になるため、収率が低く経済的にも不利という問題があった。また、特許文献２の方法では、光学活性なアミンが高価であるため、この方法も経済的に不利とされていた。
　さらには、上記先行技術以外にも、化合物（２）の製造方法として、下記スキームを用いる方法（特許文献３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
又は、下記スキームを使用する方法（特許文献４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
が報告されている。
　しかし、特許文献３の方法においては、ＡｌＣｌ３及びＥｔ３ＳｉＨが使用されているため、工業的に実施するのは困難である。さらに、特許文献４記載の方法で使用される酸化白金も高価であるため、経済的観点からは好ましい方法ではない。
特開２００２－２６５４４４号公報 特開２００１－１９９９５６号公報 ＷＯ２０１１／０３０３５６号パンフレット 特許４６３４５６０号公報
　そこで本発明は、比較的低コストで効率よくシロドシンの合成中間体化合物を製造することを目的とする。
　即ち、本発明は、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
（式中、Ｒ１はベンジル基を、Ｘは臭素を示す）
で示される化合物（３）を、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
 
（式中、Ｒ２はＢｏｃ基を示す）
で示される化合物（４）とカップリング反応させて、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
で示されるシロドシン合成中間体化合物（５）を製造する方法、並びにそれを用いて上述のシロドシンの合成中間体化合物（２）を製造する方法に関する。
　以下、本発明を具体的な実施形態を示して詳細に説明する。
　本実施形態における、シロドシンの合成中間体の製造方法は、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
 
（式中、Ｒ１はベンジル基を、Ｘは臭素を示す）
で示される化合物（３）を、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
（式中、Ｒ２はＢｏｃ基を示す）
で示される化合物（４）とカップリング反応させて、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
で示されるシロドシン合成中間体化合物（５）を製造することを特徴とする。
　上記化合物（４）は、安価なＤ－アラニンから誘導される化合物であり、それを用いることによって、従来より、シロドシン合成のコストを抑えることができる。また、工業的に有利に製造し得る方法であるといった利点もある。
　化合物（３）と化合物（４）のカップリング反応は、化合物（３）を有機リチウム試薬でリチオ化し、化合物（４）と反応させることにより実施することが好ましい。
　それにより、収率も低く、経済的にも不利である光学分割を必要とすることなく、不斉炭素の構築が可能というメリットがある。
　また、化合物（４）の当量としては、例えば、１～２当量であることが好ましく、１～１．２当量であることがより好ましい。
　前記有機リチウム試薬の具体例としては、ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、またはｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ等が好適に挙げられ、なかでも、ｎ－ＢｕＬｉがより好ましい。有機リチウム試薬の量は化合物（３）に対して、１～２倍モル程度であることが好ましく、１～１．２倍モルであることが特に好ましい。
　さらに、化合物（３）と化合物（４）のカップリング反応は、溶媒の存在下で行うことが好ましい。使用できる溶媒としてはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，２－ジエトキシエタンが好ましく、テトラヒドロフランが特に好ましい。反応温度は‐７８℃～‐５０℃の範囲であることが好ましく、反応時間は１～２時間程度であることが好ましい。
　一つの具体例として、下記スキームＩで示される反応が挙げられる：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
　より詳細には、例えば、後述の実施例１に記載の製造方法で製造することができる。
　上述のカップリング反応によって得られる、シロドシン合成中間体化合物（５）は、一般的な手法によって、シロドシン合成にとって重要な合成中間体である、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
で示される化合物（２）に導くことができる。
　本実施形態の製造方法によれば、高い収率で、効率良く、しかも低コストでシロドシン合成中間体化合物（２）を提供することができる。
　シロドシン合成中間体化合物（５）からシロドシン合成中間体化合物（２）を得る方法について特に限定はされないが、例えば、下記スキームＩＩ又はＩＩＩで示される二つのルートによって製造することができる。
スキームＩＩ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
スキームＩＩＩ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
　具体的には、スキームＩＩのように、化合物（８）にオキシ塩化リンを作用させ化合物（９）とし、ホルミル基の脱保護を選択的に実施することで化合物（１０）とする。更に、化合物（１０）とヒドロキシルアミンを作用させ、続く無水酢酸を作用させることで、ホルミル基のシアノ基への変換を行い化合物（１１）とし、更に化合物（１１）に酸を作用させ、脱保護を行うことによって、シロドシン合成中間体化合物（１２）を製造することができる。
　あるいは、スキームＩＩＩのように、化合物（８）の保護基をＢｏｃ基からＣｂｚ基へと変換し、得られた化合物（１４）にオキシ塩化リンを作用させ化合物（１５）とする。更に化合物（１５）とヒドロキシルアミンを作用させ、続く無水酢酸を作用させることで、ホルミル基のシアノ基への変換を行い化合物（１６）とし、続く水素雰囲気下、脱保護を行うことによって、シロドシン合成中間体化合物（１２）を製造することができる。
　さらに詳細には、スキームＩＩについては後述の実施例２～６に記載の方法で、スキームＩＩＩについては後述の実施例７～１０に記載の方法で製造することができる。
　このようにして得られたシロドシン合成中間体化合物（２）（前記、スキームＩＩおよびＩＩＩにおいては、化合物（１２）に相当）は、例えば、特開平６－２２００１５号公報や特開平７－３３０７２６号公報等に記載の方法を用いて、排尿困難症治療剤として有用な前記式（１）で示されるインドリン誘導体を得ることができる。
　本明細書は、上述したように様々な態様の技術を開示しているが、そのうち主な技術を以下に纏める。
　本発明の一局面は、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
（式中、Ｒ１はベンジル基を、Ｘは臭素を示す）
で示される化合物（３）を、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
（式中、Ｒ２はＢｏｃ基を示す）
で示される化合物（４）とカップリング反応させて、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
で示されるシロドシン合成中間体化合物（５）を製造する方法に関する。
　このような製造方法によれば、低コストで効率良く、シロドシン合成中間体化合物を得ることができる。
　さらに、前記シロドシン合成中間体化合物（５）を製造方法において、前記化合物（３）を有機リチウム試薬でリチオ化した後に、前記化合物（４）とカップリング反応させることが好ましい。
　また、前記シロドシン合成中間体化合物（５）を製造方法において、前記カップリング反応を溶媒の存在下で行うことが好ましい。
　さらに、前記溶媒が、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、又は１，２－ジエトキシエタンから選択される少なくとも１つであることが好ましい。それにより、上述の効果がより確実に得られる。
　また、本発明の他の局面は、上述の製造方法で得られたシロドシン合成中間体化合物（５）を用いる、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
（式中、Ｒ１はベンジル基を示す）
で示されるシロドシン合成中間体（２）の製造方法に関する。
　本発明によれば、シロドシン合成の中間体として重要なシロドシン合成中間体（２）を、高い収率で効率良く、かつ低コストで提供することができる。
　以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
（実施例１）（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　１－（１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）インドリン－５－イル）プロパン－２－イルカルバメート（化合物（８））の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
　１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）－５－ブロモインドリン（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（０．６１ｍＬ、２．６Ｍ、１．５９ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。滴下終了後、同温度で１５分間撹拌して得られた溶液に、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ジオキソ－４－メチル－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート（３４１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を－７８℃で滴下し、同温度で３０分間撹拌した。反応完結後、室温でクエン酸水溶液を加えてクエンチした。得られた反応液に酢酸エチルを加え、有機層をクエン酸水溶液、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、および１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下で溶媒を留去し、得られた濃縮残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　１－（１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）インドリン－５－イル）プロパン－２－イルカルバメート（３７２ｍｇ、収率６０％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（６００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），７．３６－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．８　Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．８　Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．３８　（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．６　Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝８．４　Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ　＝７．２　Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ　＝８．４　Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．８　Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６　Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６　Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例２）（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル－１－（１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）－７－ホルミルインドリン－５－イル）－プロパン－２－イル（ホルミル）　カルバメート　（化合物（９））の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
　ＰＯＣｌ３（１．４４ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）を３℃でＤＭＦ（２ｍＬ）中に滴下した。滴下終了後、２５℃で３０分撹拌して得られた反応液に、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　１－（１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）インドリン－５－イル）プロパン－２－イルカルバメート（２ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を３℃で滴下した。滴下終了後、４０℃で３時間撹拌した。反応完結後、Ｋ２ＣＯ３水溶液を３℃で滴下し、次いでトルエンを加えて有機層を分離した。得られた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で溶媒を留去した。得られた濃縮残渣は、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　１－（１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）－７－ホルミルインドリン－５－イル）－プロパン－２－イル（ホルミル）　カルバメート（１５０ｍｇ、収率６．６％）を粘着性オイルとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（６００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．９３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１．８　Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．６１－３．５２（ｍ，６Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．０　Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１０．２　Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．６　Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例３）（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　１－（１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）－７－ホルミルインドリン－５－イル）プロパン－２－イルカルバメート（化合物（１０））の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
　（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　１－（１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）－７－ホルミルインドリン－５－イル）－プロパン－２－イル（ホルミル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１．５ｍＬ）に、２５℃でＫ２ＣＯ３（８．７ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣は、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　１－（１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）－７－ホルミルインドリン－５－イル）プロパン－２－イルカルバメート（１２０ｍｇ、収率８５％）を粘着性オイルとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），９．９８（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝８．４　Ｈｚ，２Ｈ），３．５８－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝８．４　Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．８　Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６　Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例４）（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　１－（１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）－７－シアノインドリン－５－イル）－プロパン－２－イルカルバメート（化合物（１１））の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
　（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　１－（１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）－７－ホルミルインドリン－５－イル）プロパン－２－イルカルバメート（１２０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）に、２５℃でヒドロキシルアミン塩酸塩（２２．１ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）およびピリジン（７５．５ｍｇ，０．９５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃で７時間撹拌した後、Ａｃ２Ｏ（２７１ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下で３時間撹拌した。反応完結後、反応液を２５℃まで冷却して水を加え、その後４０℃で１時間撹拌した。得られた反応液にトルエンを加え、有機層を１０％のＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下で溶媒を留去し、得られた濃縮残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　１－（１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）－７－シアノインドリン－５－イル）－プロパン－２－イルカルバメート（１０５ｍｇ、収率８６．９％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（６００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），７．３６－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．５　Ｈｚ，２Ｈ），３．５５　（ｔ，Ｊ＝９．０　Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝８．４　Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．８　Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例５）（Ｒ）－５－（２－アミノプロピル）－１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）インドリン－７－カルボニトリル（化合物（１２））の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
　（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　１－（１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）－７－シアノインドリン－５－イル）－プロパン－２－イルカルバメート（２２．９ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（９２ｍＬ）に、２５℃でメタンスルホン酸（２１．６ｇ，２２４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、４０℃で３０分間撹拌した。反応完結後、反応液に水を加えて水層を分離した。得られた水層をＫ２ＣＯ３水溶液で塩基性にし、トルエンを加えて有機層を分離した。得られた有機層を、１０％のＮａＣｌ水溶液で洗浄し、減圧下、溶媒を留去し、濃縮残渣を次工程の結晶化工程に用いた。
　（実施例６）（Ｒ）－５－（２－アミノプロピル）－１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）インドリン－７－カルボニトリル　（Ｓ）－マンデル酸塩（化合物（１３））の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
　実施例５で得られた（Ｒ）－５－（２－アミノプロピル）－１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）インドリン－７－カルボニトリルの酢酸エチル（３５．７ｍＬ）およびメタノール（１７．８ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－マンデル酸（８．５ｇ，５５．８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で撹拌した。得られたスラリーを加熱還流して溶液状態とした後、溶液を－５℃まで徐々に冷却した。得られた沈殿物をろ過し、（Ｒ）－５－（２－アミノプロピル）－１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）インドリン－７－カルボニトリル　（Ｓ）－マンデル酸塩（１７．６ｇ、収率６８．８％）を薄茶色の固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（６００　ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２３（ｍ，７Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝７．８　Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝９．０　Ｈｚ，２Ｈ），３．３８－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝９．０　Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．０　Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．８　Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ，３Ｈ）．
　（実施例７）（Ｒ）－ベンジル　１－（１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）インドリン－５－イル）プロパン－２－イルカルバメート（化合物（１４））の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
　（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　１－（１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）インドリン－５－イル）プロパン－２－イルカルバメート（３７０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（８．７ｍＬ）に、０℃で塩酸溶液（８．７ｍＬ、１．０ｍｏｌ／Ｌ　酢酸エチル）を加えて３０分間撹拌し、次いで室温で２．５時間撹拌した。反応完結後、減圧下で溶媒を留去し、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）を加えた。得られた溶液に、０～１０℃で４８％水酸化ナトリウム水溶液（４５０ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（０．１６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下、溶媒を濃縮して得られた残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）－ベンジル　１－（１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）インドリン－５－イル）プロパン－２－イルカルバメート（２５０ｍｇ、収率６３．０％）を黄色オイルとして得た。
　（実施例８）（Ｒ）－ベンジル　１－（１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）－７－ホルミルインドリン－５－イル）プロパン－２－イルカルバメート（化合物（１５））の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
　ＰＯＣｌ３（２．４ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を、氷冷下でＤＭＦ（９．３ｍＬ）中に滴下して、滴下終了後、室温で３０分間撹拌した。次いで氷冷下で反応液に、実施例７で得られた（Ｒ）－ベンジル　１－（１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）インドリン－５－イル）プロパン－２－イルカルバメート（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３．２ｍＬ）を滴下し、滴下終了後、５０℃で３時間撹拌した。反応完結後、氷冷下で水（９．３ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した後、Ｋ２ＣＯ３（９．３ｇ，６７．３ｍｍｏｌ）でクエンチした。得られた反応液にトルエン（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、有機層を水（１５ｍＬ）および１０％食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣にメタノール（５ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１７０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）－ベンジル　１－（１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）－７－ホルミルインドリン－５－イル）プロパン－２－イルカルバメート（６５０ｍｇ、収率５８．３％）をオイルとして得た。
　（実施例９）（Ｒ）－ベンジル　１－（１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）－７－シアノインドリン－５－イル）プロパン－２－イルカルバメート（化合物（１６））の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
　実施例８で得られた（Ｒ）－ベンジル　１－（１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）－７－ホルミルインドリン－５－イル）プロパン－２－イルカルバメート（６５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６．５ｍＬ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（４００ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液に無水酢酸（５７０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下で７時間撹拌した。反応完結後、反応液を室温まで冷却し、水（３．０ｍＬ）を加えて１時間撹拌した後、トルエン（６．５ｍＬ）および水（３．５ｍＬ）を加えて有機層を分離した。得られた有機層を、塩酸水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）、ＮａＨＣＯ３水溶液および１０％食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。減圧下、溶媒を留去し、得られた濃縮残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）－ベンジル　１－（１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）－７－シアノインドリン－５－イル）プロパン－２－イルカルバメート（６４９ｍｇ、定量的）をオイルとして得た。
　（実施例１０）（Ｒ）－５－（２－アミノプロピル）－１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）インドリン－７－カルボニトリル（化合物（１２））の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
　実施例９で得られた（Ｒ）－ベンジル　１－（１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）－７－シアノインドリン－５－イル）プロパン－２－イルカルバメート（６４０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（６．４ｍＬ）に、１０％Ｐｄ－Ｃ（ｃａ．５０％　ｗｅｔ，６４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２．５時間撹拌した。反応完結後、反応液を濾過してＰｄ－Ｃを除去した。減圧下、溶媒を留去し、（Ｒ）－５－（２－アミノプロピル）－１－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）インドリン－７－カルボニトリル（４１４ｍｇ、収率８９．８％）をオイルとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），７．３３（４Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｔ），３．６３（２Ｈ，ｔ），３．５５（２Ｈ，ｔ），３．０６（１Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ），２．５１（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．０９（３Ｈ，ｄ）．
　以上の結果より、本発明の製造方法によれば、シロドシン合成のための重要な中間体が、従来の方法より高い収率で、効率よく、かつ安価な材料で提供できることがわかった。
　本発明を表現するために、前述において具体例等を参照しながら実施形態を通して本発明を適切かつ十分に説明したが、当業者であれば前述の実施形態を変更及び／又は改良することは容易になし得ることであると認識すべきである。したがって、当業者が実施する変更形態又は改良形態が、請求の範囲に記載された請求項の権利範囲を離脱するレベルのものでない限り、当該変更形態又は当該改良形態は、当該請求項の権利範囲に包括されると解釈される。
　本発明は、医薬剤の中間体およびその製造方法に関する技術分野において、広範な産業上の利用可能性を有する。

 

Claims (5)

  1. 　下記式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    （式中、Ｒ１はベンジル基を、Ｘは臭素を示す）
    で示される化合物（３）を、下記式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    （式中、Ｒ２はＢｏｃ基を示す）
    で示される化合物（４）とカップリング反応させて、下記式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    で示されるシロドシン合成中間体化合物（５）を製造する方法。
  2. 　前記化合物（３）を有機リチウム試薬でリチオ化した後に、前記化合物（４）とカップリング反応させる、請求項１に記載のシロドシン合成中間体化合物（５）の製造方法。
  3. 　前記カップリング反応を溶媒の存在下で行う、請求項１または２に記載のシロドシン合成中間体化合物（５）の製造方法。
  4. 　前記溶媒が、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、又は１，２－ジエトキシエタンから選択される少なくとも１つである、請求項３に記載のシロドシン合成中間体化合物（５）の製造方法。
  5. 　請求項１～４のいずれかに記載の製造方法で得られたシロドシン合成中間体化合物（５）を用いる、下記式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    （式中、Ｒ１はベンジル基を示す）
    で示されるシロドシン合成中間体（２）の製造方法。
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