JP2002265444A - １−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−（２−置換プロピル）インドリン誘導体およびその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】医薬品の製造原料として有用な新規な１−（３
−ベンジルオキシプロピル）−５−（２−置換プロピ
ル）インドリン誘導体およびその使用方法を提供する。 【構成】医薬品の製造原料として有用な、式 【化１】 （Ｒはカルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基また
は、式 【化２】 で表される基を示し、＊１が付された炭素原子はＲ配置
の炭素原子またはＲＳ配置の炭素原子を示し、但し＊１
が付された炭素原子がＲＳ配置の場合、Ｒはカルボキシ
基を示す）で表される１−（３−ベンジルオキシプロピ
ル）−５−（２−置換プロピル）インドリン誘導体およ
び、それを用いる排尿困難症治療剤として有用な、式 【化３】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品の製造中間
体として有用な、一般式

【０００２】

【化１３】

【０００３】（式中のＲはカルボキシ基、カルバモイル
基、アミノ基または、式

【０００４】

【化１４】

【０００５】で表される基を示し、＊１が付された炭素
原子はＲ配置の炭素原子またはＲＳ配置の炭素原子を示
し、但し＊１が付された炭素原子がＲＳ配置の場合、Ｒ
はカルボキシ基を示す）で表される１−（３−ベンジル
オキシプロピル）−５−（２−置換プロピル）インドリ
ン誘導体に関するものである。

【０００６】更に詳しく述べれば、本発明は、例えば、
排尿困難症治療剤として有用な、式

【０００７】

【化１５】

【０００８】で表されるインドリン誘導体（化学名：
（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−
〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−
カルボキサミド）の製造中間体として有用な前記一般式
（Ｉ）で表される１−（３−ベンジルオキシプロピル）
−５−（２−置換プロピル）インドリン誘導体、および
その使用方法に関するものである。

【０００９】

【従来の技術】前記式（Ａ）で表されるインドリン誘導
体およびその薬理学的に許容される塩は、選択的な尿道
平滑筋収縮抑制作用を有し、血圧に対する影響の少ない
排尿困難症治療剤として有用な光学活性な化合物である
ことが報告されている（特開平６−２２００１５号公
報）。

【００１０】前記式（Ａ）で表される化合物の製造方法
としては、上記特開平６−２２００１５号公報に、式

【００１１】

【化１６】

【００１２】で表される５−（２−アミノプロピル）イ
ンドリン誘導体を製造中間体として用いる方法が記載さ
れている。すなわち、１）前記式（Ｂ）で表される化合
物をメタンスルホン酸２−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルと反応させること
により、式

【００１３】

【化１７】

【００１４】で表されるインドリン誘導体を製し、２）
これを（＋）−マンデル酸を用いて光学分割を行い、式

【００１５】

【化１８】

【００１６】で表される光学活性な５−（２−アミノプ
ロピル）インドリン誘導体を得た後、３）アミノ基への
保護基の導入、４）脱アセチル化、５）シアノ基のカル
バモイル基への変換、６）インドリン環への３−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピル基の導入、
７）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の除去、８）そ
してアミノ基の保護基の除去という反応工程を経る方法
が報告されている。

【００１７】上記特開平６−２２００１５号公報記載の
方法は多数の工程を要するものであり、しかも前記式
（Ｃ）から（＋）−マンデル酸を用いる光学分割方法
は、得られるＲ配置の光学活性体である前記式（Ｄ）で
表されるインドリン誘導体の収率が約１１％と低いもの
であり、工業的規模での製造において効率上満足できる
ものではない。更に、前記式（Ｃ）で表されるインドリ
ン誘導体の光学分割において他方の光学活性体の再利用
ができないために、製造した前記式（Ｃ）で表されるイ
ンドリン誘導体の大半が無駄になるなど極めて不経済な
方法であった。

【００１８】以上のように、これまで報告されている、
前記式（Ｂ）で表されるインドリン誘導体を製造中間体
とする製造方法は多くの課題を有しており、工業的規模
での製造および環境問題上必ずしも満足できる製造方法
ではない。そのため、より効果的かつ効率的に前記式
（Ａ）で表される光学活性なインドリン誘導体を製造す
る方法が求められていた。

【００１９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、医薬
品、例えば排尿困難症治療剤として有用な前記式（Ａ）
で表される光学活性なインドリン誘導体を製造するため
に好適な新規な製造中間体およびその使用方法を提供す
ることである。

【００２０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、医薬品、
例えば排尿困難症治療剤として有用な前記式（Ａ）で表
される光学活性なインドリン誘導体の工業的規模での製
造に好適な方法を見出すべく鋭意研究した結果、式

【００２１】

【化１９】

【００２２】で表される光学活性なインドリン誘導体を
製造中間体として経由することにより、前記式（Ａ）で
表される光学活性なインドリン誘導体を効果的かつ効率
的に製造でき、工業的規模での製造にも好適であること
を見出した。

【００２３】すなわち、１）この光学活性なインドリン
誘導体（Ｉe）を、式

【００２４】

【化２０】 （式中のＸは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシ
ルオキシ基、トシルオキシ基である）で表されるＮ−ア
ルキル化剤と、塩基存在下反応させ、式

【００２５】

【化２１】 で表される１−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−
（２−置換プロピル）インドリン誘導体を得、２）次い
で化合物（Ｆ）のシアノ基をカルバモイル基に変換し、
式

【００２６】

【化２２】

【００２７】で表される１−（３−ベンジルオキシプロ
ピル）−５−（２−置換プロピル）インドリン誘導体と
した後、３）化合物（Ｇ）を脱ベンジル化することによ
り、容易に効果的かつ効率的に高純度の前記式（Ａ）で
表される光学活性なインドリン誘導体を製造することが
できる。

【００２８】前記式（Ｉe）で表される光学活性なイン
ドリン誘導体は以下のようにして製造することができ
る。すなわち、

【００２９】

【化２３】

【００３０】（式中の＊２が付された炭素原子はＲＳ配
置の炭素原子を示す）で表されるインドリン誘導体に、
シス−（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−２−ベンジルアミノシ
クロヘキサンメタノールを光学分割剤として用いて処理
して、式

【００３１】

【化２４】

【００３２】で表されるジアステレオマー塩を得、次い
で得られたジアステレオマー塩（Ｉb）を、脱塩処理し
て、式

【００３３】

【化２５】

【００３４】で表される化合物とし、さらに化合物（Ｉ
c）とアンモニアとを反応させ、式

【００３５】

【化２６】

【００３６】で表される化合物へ導いた後、化合物（Ｉ
d）を次亜塩素酸ナトリウムで処理することにより、前
記式（Ｉe）で表される光学活性なインドリン誘導体を
得る。本発明は、これら一連の知見に基づきなされたも
のである。

【００３７】本発明において、ＲＳ配置とはラセミ化合
物に限るのではなく、Ｒ配置とＳ配置の混合物の意味で
ある。

【００３８】本発明の前記式（Ｉa）で表される化合物
は以下のようにして製造する事ができる。

【００３９】

【化２７】

【００４０】１Ｈ−インドール（ＩＩ）に対して３−ベ
ンジルオキシプロピルブロマイドを用いてＮ−アルキル
化を行い、得られた１−アルキルインドリン誘導体に対
し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リ
ンを用いてホルミル化を行うことによりホルミル誘導体
（ＩＩＩ）を得ることができる。このホルミル誘導体
（ＩＩＩ）に対して２−ホスホノプロピオン酸トリエチ
ル（ＩＶ）およびｎ−ブチルリチウムを用いてホーナー
・エモンズ反応を行いメタクリル酸誘導体へと導いた
後、メタクリル酸部分の二重結合を水素雰囲気下で接触
還元することにより２−プロピオン酸エステル誘導体
（Ｖ）を得ることができる。この２−プロピオン酸エス
テル誘導体（Ｖ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよ
びオキシ塩化リンを用いてホルミル基を導入した後、導
入したホルミル基にヒドロキシアミンを反応させてオキ
シム基へと変換し、さらにオキシム基に対して無水酢酸
を用いて脱水反応を行いシアノ基とすることによりニト
リル誘導体（ＶＩ）へ導くことができる。このニトリル
誘導体（ＶＩ）のエステル基を水酸化ナトリウムで加水
分解することにより、本発明のインドリン誘導体（Ｉ
ａ）を製造することができる。

【００４１】また本発明の前記式（Ｉｂ）〜（Ｉe）で
表される化合物の製造方法は以下の通りである。

【００４２】

【化２８】

【００４３】工程１ インドリン誘導体（Ｉａ）に対して、有機溶媒中０．５
から３当量のシス−（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−２−ベン
ジルアミノシクロヘキサンメタノールを反応させること
によりジアステレオマー塩（Ｉｂ）を得る。

【００４４】有機溶媒としては、ヘキサン、酢酸エチル
またはそれらの混合溶媒を用いることができ、ヘキサン
と酢酸エチルの比が１：１の混合溶媒が好適である。有
機溶媒量は溶媒の種類にもより異なるが、ヘキサンと酢
酸エチルの混合比が１：１の混合溶媒の場合、化合物
（Ｉａ）１ｇに対して概ね５〜２０ｍＬ用いるのが好適
である。反応温度は概ね室温から溶媒の還流温度で行わ
れる。得られたジアステレオマー塩（Ｉｂ）は必要に応
じ酢酸エチル、ヘキサンまたはそれら混合溶媒を用いて
再結晶することにより精製することができ、なかでも酢
酸エチルとヘキサンの比が１：１の混合溶媒が好適であ
る。

【００４５】工程２ ジアステレオマー塩（Ｉｂ）を、酸処理もしくはアルカ
リ処理することにより脱塩し、光学活性なインドリン誘
導体（Ｉｃ）を得る。

【００４６】酸処理は、酢酸、クエン酸等の有機酸や、
塩化水素等の無起算を含む水溶液を用いて行うことがで
き、アルカリ処理は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等塩基を含む水溶液を用いて行うことができる。

【００４７】光学活性なインドリン誘導体（Ｉｃ）を単
離する場合、酸処理により脱塩した後、有機溶媒で抽出
するか、もしくは、アルカリ処理により脱塩した後、水
層を有機溶媒により洗浄し、次いで水層を酸処理し、有
機溶媒で抽出することにより行うことができる。抽出の
際用いることができる有機溶媒としては、酢酸エチル、
塩化メチレン、ジエチルエーテル等を挙げることがで
き、酢酸エチルが好適である。

【００４８】また、脱離したシス−（１Ｓ，２Ｒ）−
（−）−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール
は、ジアステレオマー塩（Ｉｂ）を酸処理後、化合物
（Ｉｃ）を有機溶媒にて抽出後の水層をアルカリ性にし
て有機溶媒で抽出するか、あるいは、ジアステレオマー
塩（Ｉｂ）をアルカリ処理後に水層を有機溶媒を用いて
抽出することにより回収し、光学分割剤として再度利用
することができる。抽出の際用いることのできる有機溶
媒としては、酢酸エチル、塩化メチレン、ジエチルエー
テル等を挙げることができる。

【００４９】工程３ 得られた光学活性なインドリン誘導体（Ｉｃ）をアンモ
ニアと反応させアミド化することにより化合物（Ｉｄ）
を得る。

【００５０】アミド化反応は、カルボジイミダゾール等
の縮合剤を１〜３当量用いて、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド等の有機溶媒中、１当量もしくは過剰のアンモニ
アを反応させることによりアミド誘導体（Ｉｄ）へ導く
ことができる。反応温度は概ね０℃から溶媒の還流温度
で行われ、反応時間は溶媒の種類や反応温度により異な
るが、概ね１〜２４時間である。

【００５１】工程４ 化合物（Ｉｄ）を次亜塩素酸ナトリウムで処理すること
により化合物（Ｉｅ）を得る。

【００５２】この反応は化合物（Ｉｄ）をイソプロパノ
ール等のアルコール系の溶媒中、水酸化ナトリウム等の
塩基存在下、１当量もしくは過剰の次亜塩素酸ナトリウ
ム水溶液で処理することにより、得ることができる。反
応温度は概ね０℃から溶媒の還流温度で行われ、反応時
間は溶媒の種類や反応温度により異なるが、概ね３０分
間から１２時間である。

【００５３】また、スキーム２の工程２においてジアス
テレオマー塩（Ｉｂ）を分離した際の回収母液を濃縮乾
固した残留物を塩酸で処理した後、有機溶媒による抽出
物を濃縮乾固し、その残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド中にて炭酸カリウム存在下エチルブロマイドを反
応させ、反応混合物を水で希釈後、有機溶媒を用いて抽
出し、その抽出物をエタノール中にてナトリウムエトキ
シドで処理し、次いで水酸化ナトリウム水溶液で処理す
ることにより、前記光学活性体の出発原料である式（Ｉ
ａ）で表されるインドリン誘導体を再生できる。

【００５４】このようにして得られたインドリン誘導体
（Ｉａ）は、スキーム２の工程１の原料として再利用す
ることができ、くり返し前記光学分割を施すことにより
効率的にジアステレオマー塩を製造することができる。

【００５５】本発明の新規化合物（Ｉa）〜（Ｉe）は、
医薬品の製造中間体として極めて有用であり、例えば以
下の方法により、排尿困難症治療薬として有用な前記式
（Ａ）で表される光学活性なインドリン誘導体を製造す
ることができる。

【００５６】

【化２９】

【００５７】工程１ 光学活性なインドリン誘導体（Ｉe）に、有機溶媒中、
塩基の存在下、一般式（Ｅ）で表されるアルキル化剤を
用いてＮ−アルキル化を行い化合物（Ｆ）を得る。

【００５８】用いる有機溶媒としては、例えば、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタ
ノール等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セ
シウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン等が挙げられる。アルキル化剤（Ｅ）および塩基は、
インドール誘導体（Ｉｅ）に対して、１〜５当量の範囲
から適宜選択して用いることが出来、アルキル化剤
（Ｅ）および塩基は、等モル使用するか、いずれかを過
剰に用いても良い。反応温度は概ね室温から溶媒の還流
温度で行われ、反応時間は溶媒の種類や反応温度により
異なるが、概ね１〜４８時間である。

【００５９】工程２ インドール誘導体（Ｆ）をジメチルスルホキシド中、塩
基存在下、過酸化水素水で処理することによりシアノ基
をカルバモイル基に変換し、インドール誘導体（Ｇ）を
得る。

【００６０】用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の水溶液が挙げられ、水酸化ナトリウムの水溶液が
好適である。反応温度は概ね０〜１００℃で行われ、反
応時間は溶媒の種類や反応温度により異なるが、概ね３
０分間から１２時間である。

【００６１】工程３ インドール誘導体（Ｇ）をアルコール系溶媒中、パラジ
ウム炭素等の触媒存在下、水素圧１〜１０気圧で脱ベン
ジル化することにより、排尿困難症治療薬として有用な
化合物（Ａ）を得る。

【００６２】用いるアルコール系溶媒としては、例え
ば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等が挙
げられる。反応温度は概ね室温〜８０℃で行われ、反応
時間は溶媒の種類や反応温度により異なるが、概ね１〜
１２時間である。

【００６３】

【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例に
てさらに詳しく説明するが、本発明は、これらに限定さ
れるものではない。尚、実施例における光学純度は、
（Ｒ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−
７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピ
オン酸もしくは（Ｓ）−３−〔１−（３−ベンジルオキ
シプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２
−メチルプロピオン酸の光学純度を示し、ＨＰＬＣ（高
速液体クロマトグラフィー）を用いて以下の条件にて測
定した。

【００６４】使用カラム：Chiralpak OJ 4.6×250 m
m(Daicel Chemical Inc., LTD) 移動相：ヘキサン／エタノール／酢酸＝７５０／２５０
／２ 流速：１．０ｍＬ／分 カラム温度：室温 検出波長：２５４ｎｍ

【００６５】参考例１ １−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−ホルミルイ
ンドリン インドリン１８．２０ｇと３−ベンジルオキシプロピル
ブロミド３５．００ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
６０ｍＬ溶液に、炭酸水素ナトリウム１５．４０ｇを
加えて５０℃にて一晩、８０℃にて２時間加熱撹拌し
た。放冷後、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を合わせ炭酸水素ナトリウム水溶液
および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にトルエンを加え
て再び減圧下に溶媒を留去し１−（３−ベンジルオキシ
プロピル）インドリン４３．２９ｇを得た。Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド １００ｍＬに氷冷下オキシ塩化リ
ン２８．７ｍＬを滴下し室温にて３０分間撹拌した。こ
の溶液に氷冷下１−（３−ベンジルオキシプロピル）イ
ンドリン４２．７９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
２０ｍＬ溶液を滴下し室温にて２時間撹拌した。反応混
合物を水に少しずつ注ぎ室温にて３０分間撹拌した後、
炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層を合わせ、水、炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去し、残留物にトルエンを加えて
再び減圧下に溶媒を留去し１−（３−ベンジルオキシプ
ロピル）−５−ホルミルインドリン４７．１５ｇを得
た。

【００６６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ：1.85-
1.95 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.30-3.40 (2H,
m), 3.50-3.65 (4H,m), 4.50 (2H, s), 6.39 (1H, d, J
=8.8 Hz), 7.25-7.40 (5H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 9.
65 (1H, s)

【００６７】参考例２ ３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）インドリン
−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸エチル ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル３６．４０ｇの乾
燥テトラヒドロフラン１５０ｍＬ溶液に、−６０〜−１
５℃の範囲でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．
５３ｍｏｌ／Ｌ）１００ｍＬを加え−６０℃にて１時間
撹拌した。この溶液に、−６０〜−１５℃の範囲で１−
（３−ベンジルオキシプロピル）−５−ホルミルインド
リン４７．１５ｇの乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍＬ
溶液を滴下した後、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌し
た。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸５００ｍＬを加え、
室温にて３０分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を合わせ、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸、炭酸水
素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、３−
〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）インドリン−５
−イル〕−２−メチルアクリル酸エチル５８．５２ｇを
得た。３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）イン
ドリン−５−イル〕−２−メチルアクリル酸エチル５
８．５２ｇのエタノール３００ｍＬ溶液に、５％パラジ
ウム炭素１２．００ｇを加え室温にて水素雰囲気下２時
間撹拌した。不溶物をろ去した後、減圧下溶媒を留去
し、残留物にトルエンを加え、再び減圧下に溶媒を留去
し、３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）インド
リン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸エチル５
５．３３ｇを得た。

【００６８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ：1.12
(3H, d, J=6.9 Hz), 1.21 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.85-1.
95 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.55-2.70 (1H, m),
2.85-2.95 (3H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.25-3.35 (2
H, m), 3.55-3.60 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.3 Hz),
4.52 (2H,s), 6.39 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.83 (1H, d,
J=7.9 Hz), 6.87 (1H, s), 7.20-7.40(5H, m)

【００６９】参考例３ ３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シア
ノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸エ
チル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬに氷冷下オキ
シ塩化リン２７．２ｍＬを滴下した後、室温にて３０分
間撹拌した。この溶液に室温下３−〔１−（３−ベンジ
ルオキシプロピル）インドリン−５−イル〕−２−メチ
ルプロピオン酸エチル５４．８ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド３０ｍＬ溶液を滴下し、５０℃にて２時間加
熱撹拌した。反応混合物に水を少しずつ注ぎ、室温にて
３０分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下
に溶媒を留去し、残留物にトルエンを加えて再び減圧下
に溶媒を留去し、３−〔１−（３−ベンジルオキシプロ
ピル）−７−ホルミルインドリン−５−イル〕−２−メ
チルプロピオン酸エチル５３．７３ｇを得た。３−〔１
−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−ホルミルイン
ドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸エチル５
３．７３ｇのトルエン２００ｍＬ溶液に、ヒドロキシル
アミン塩酸塩１１．３ｇとピリジン４３．５ｍＬを加え
７０℃にて３時間加熱撹拌した。次いで反応混合物に無
水酢酸２５．１ｍＬを加え７０℃にて一晩加熱撹拌し
た。放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を合わせ2ｍｏｌ／Ｌの塩酸、炭酸
水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残
留物にトルエンを加えて再び減圧下に溶媒を留去し、３
−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノ
インドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸エチ
ル５７．４２ｇを得た。

【００７０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ：1.13
(3H, d, J=7.3 Hz), 1.21 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.90-2.
00 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.55-2.65 (1H, m),
2.80-2.90 (1H, m), 2.90-2.95 (2H, m), 3.50-3.60 (2
H, m), 3.60-3.70 (4H, m), 4.10 (2H, q, J=7.3 Hz),
4.51 (2H,s), 6.91 (2H, s), 7.25-7.40 (5H, m)

【００７１】実施例１ ３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シア
ノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸 ３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シア
ノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸エ
チル５７．４２ｇのエタノール３００ｍＬ溶液に、２ｍ
ｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬを加え、室
温にて一晩撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、トル
エンと酢酸エチルの混合液で洗浄した後、水層を濃塩酸
で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わ
せ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下に溶媒を留去し、残留物にトルエンを加えて再び
減圧下に溶媒を留去し、３−〔１−（３−ベンジルオキ
シプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２
−メチルプロピオン酸４３．８０ｇを得た。３−〔１−
（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリ
ン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸３３．８０ｇ
にジイソプロピルエーテル１００ｍＬを加え、３０分間
加熱し、不溶物をろ去した後，室温で一晩さらに氷冷下
１．５時間撹拌した。析出した結晶をろ取し，冷ジイソ
プロピルエーテルで洗浄後，減圧下５０℃で３時間乾燥
し、３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−
シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン
酸２２．１０ｇを得た。

【００７２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ：1.16
(3H, d, J=7.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.45-2.55 (1
H, m), 2.60-2.70(1H, m), 2.85-3.00 (3H, m), 3.50-
3.70 (6H, m), 4.51 (2H, s), 6.93 (2H, s), 7.25-7.4
0 (5H, m)

【００７３】実施例２ （Ｒ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−
７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピ
オン酸のシス−（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−２−ベンジル
アミノシクロヘキサンメタノール塩 ３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シア
ノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸２
０．００ｇとシス−（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−２−ベン
ジルアミノシクロヘキサンメタノール１１．６ｇを酢酸
エチル１００ｍＬに加熱溶解し、活性炭１．００ｇを加
え、３０分間室温で撹拌した。不溶物をろ去した後、ろ
液にヘキサン１００ｍＬを少しずつ加えて、別途調整し
たジアステレオマー塩を接種し室温にて一晩撹拌した。
析出した結晶をろ取し、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１
の混合溶媒で洗浄後、減圧下５０℃にて３時間乾燥して
ジアステレオマー塩１３．４７ｇを得た。得られたジア
ステレオマー塩１３．４７ｇを酢酸エチル８０ｍＬに溶
解し、ヘキサン８０ｍＬを少しずつ加えた後、室温にて
一晩撹拌した。析出した結晶をろ取し、ヘキサン／酢酸
エチル＝２／１の混合溶媒で洗浄し、減圧下５０℃にて
3時間乾燥してジアステレオマー塩９．３４ｇ （光学純
度７０．４％ｅｅ）を得た。この操作をさらに２回繰り
返して、（Ｒ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロ
ピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチ
ルプロピオン酸のシス−（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−２−
ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール塩５．９９ｇ
（光学純度９２．８％ｅｅ）を得た。

【００７４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ：1.10
(3H, d, J=7.3 Hz), 1.30-1.50 (4H, m), 1.55-1.70 (2
H, m), 1.80-1.90(1H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.10-
2.20 (1H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.50-2.60 (1H,
m), 2.80-2.95 (3H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.45-3.5
5 (2H, m), 3.60-3.75 (5H, m), 3.90-4.05 (4H, m),
4.51 (2H, s), 6.94 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.25-7.4
0 (10H, m)

【００７５】実施例３ （Ｒ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−
７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピ
オン酸 （Ｒ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−
７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピ
オン酸のシス−（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−２−ベンジル
アミノシクロヘキサンメタノール塩５．００ｇ（光学純
度９２．８％ｅｅ）を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸５０ｍＬと酢酸
エチル５０ｍＬの混合液に加え、室温にて１時間撹拌し
た。酢酸エチル層を分取し、食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し（Ｒ）−
３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シア
ノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸
３．２０ｇを得た（光学純度９１．８％ｅｅ）。

【００７６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ：1.16
(3H, d, J=7.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.45-2.55 (1
H, m), 2.60-2.70(1H, m), 2.85-3.00 (3H, m), 3.50-
3.70 (6H, m), 4.51 (2H, s), 6.93 (2H, s), 7.25-7.4
0 (5H, m)

【００７７】実施例４ （Ｒ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−
７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピ
オン酸アミド （Ｒ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−
７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピ
オン酸３．００ｇのアセトニトリル５０ｍＬ溶液に、
１，１’−カルボニルジイミダゾール２．５７ｇを加
え、室温にて一晩撹拌した。この溶液に飽和アンモニア
アセトニトリル溶液２０ｍＬを加えた後密封し、室温に
て一晩撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６／４→８
／２→１０／０）にて精製することにより（Ｒ）−３−
〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノイ
ンドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸アミド
２．８３ｇを得た。

【００７８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ：1.17
(3H, d, J=6.6 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.35-2.45 (1
H, m), 2.45-2.55(1H, m), 2.75-2.85 (1H, m),2.85-2.
95 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.60-3.70 (4H, m),
4.51 (2H, s), 5.20 (1H, bs), 5.25 (1H, bs), 6.93
(1H, s), 6.95 (1H, s), 7.25-7.40 (5H, m)

【００７９】実施例５ （Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−１−（３−ベン
ジルオキシプロピル）インドリン−７−カルボニトリル （Ｒ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−
７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピ
オン酸アミド１．００ｇのイソプロパノール１５ｍＬ溶
液に、室温下５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１４ｍＬ
を加えた。次に水冷下２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム
水溶液７ｍＬを加え、３０分間撹拌した後、４５℃にて
１時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出後、酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、（Ｒ）
−５−（２−アミノプロピル）−１−（３−ベンジルオ
キシプロピル）インドリン−７−カルボニトリル０．９
１５ｇを得た。

【００８０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ：1.08
(3H, d, J=6.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.34 (1H, d
d, J=13.6, 7.9 Hz), 2.52 (1H, dd, J=13.6, 5.4 Hz),
2.90-3.00 (2H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.50-3.60
(2H, m), 3.60-3.70 (4H, m), 4.52 (2H, s), 6.93 (1
H, bs), 6.94 (1H, bs), 7.25-7.40 (5H, m)

【００８１】実施例６ ３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シア
ノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸 実施例２においてジアステレオマー塩を晶析させた時の
回収母液の溶媒を減圧下留去、得られた残留物１７．３
５ｇに１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１５０ｍＬと酢酸エチル１５０
ｍＬを加え室温にて３０分間撹拌した。酢酸エチル層を
分取した後、水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を合わせ、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸および食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留
去し、（Ｓ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピ
ル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチル
プロピオン酸１７．３５ｇを得た（光学純度３９．０％
ｅｅ）。この（Ｓ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシ
プロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−
メチルプロピオン酸１２．２０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド５０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム６．００ｇ
とエチルブロマイド４．０ｍＬを加え、室温にて一晩撹
拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、
酢酸エチル層を合わせ炭酸水素ナトリウム水溶液および
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下に溶媒を留去し、残留物にトルエンを加え再び減
圧下に溶媒を留去した。得られた残留物１１．９０ｇを
エタノール１００ｍＬに溶解し、ナトリウムエトキシド
２．００ｇを加え、一晩加熱還流した。反応混合物に１
ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２９ｍＬを加え、さ
らに2時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮乾固し、
残留物に水を加え酢酸エチルで洗浄した後、水層を濃塩
酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合
わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエ
ーテル４０ｍＬから結晶化して、３−〔１−（３−ベン
ジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イ
ル〕−２−メチルプロピオン酸８．１２ｇを得た。

【００８２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ：1.16
(3H, d, J=7.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.45-2.55 (1
H, m), 2.60-2.70(1H, m), 2.85-3.00 (3H, m), 3.50-
3.70 (6H, m), 4.51 (2H, s), 6.93 (2H, s), 7.25-7.4
0 (5H, m)

【００８３】実施例７ （Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−
〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−
カルボキサミド （Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−１−（３−ベン
ジルオキシプロピル）インドリン−７−カルボニトリル
０．８０ｇのｔｅｒｔ−ブタノール８ｍＬ溶液に、炭酸
ナトリウム０．２９１ｇとメタンスルホン酸２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チル０．８６３ｇを加え、一晩加熱還流した。反応混合
物に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、酢酸エチル層
を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（アミノプロピル修飾シリカゲル：４５ｇ、溶出溶
媒：酢酸エチル）にて精製することにより（Ｒ）−１−
（３−ベンジルオキシプロピル）−５−〔２−〔２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボ
ニトリル０．５６４ｇを得た。

【００８４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ：1.05
(3H, d, J=6.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.42 (1H, d
d, J=13.6, 6.9 Hz), 2.60 (1H, dd, J=13.6, 6.3 Hz),
2.80-2.95 (3H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 3.50-3.60
(2H, m), 3.60-3.70 (4H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.
25-4.35 (2H,m), 4.52 (2H, s), 6.85-7.10 (6H, m),
7.25-7.40 (5H, m)

【００８５】（Ｒ）−１−（３−ベンジルオキシプロピ
ル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕
インドリン−７−カルボニトリル０．５０ｇのジメチル
スルホキシド５ｍＬ溶液に、３０％過酸化水素水０．１
３５ｍＬと５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液０．０
５４ｍＬを加え、室温にて一晩撹拌した。さらに３０％
過酸化水素水０．１００ｍＬと５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナト
リウム水溶液０．１００ｍＬを加え、室温にて５時間撹
拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液
および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をアミノプロピル
修飾シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
酢酸エチル／ヘキサン＝１／１→７／３）にて精製する
ことにより（Ｒ）−１−（３−ベンジルオキシプロピ
ル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕
インドリン−７−カルボキサミド０．３９１ｇを得た。

【００８６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ：1.06
(3H, d, J=6.2 Hz), 1.80-1.95 (2H, m), 2.51 (1H, d
d, J=13.5, 7.0 Hz), 2.72 (1H, dd, J=13.5, 6.3 Hz),
2.90-3.20 (7H, m), 3.44 (2H, t, J=8.2Hz), 3.51 (2
H, t, J=6.3Hz), 4.05-4.15 (2H, m), 4.31 (2H, q, J=
8.4Hz), 4.48(2H, m),5.42 (1H, bs), 6.85-7.05 (5H,
m), 7.15-7.40 (7H, m)

【００８７】（Ｒ）−１−（３−ベンジルオキシプロピ
ル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕
インドリン−７−カルボキサミド０．３５ｇのエタノー
ル３ｍＬ溶液に、氷冷下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１．４４ｍＬ
と１０％パラジウム炭素０．０６０ｇを加え、水素雰囲
気下室温にて３時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液に
水を加えた後、酢酸エチルで洗浄した。水層を炭酸ナト
リウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶
媒を留去し、残留物を酢酸エチル３ｍｌで結晶化し、析
出した結晶をろ取した。得られた結晶を酢酸エチル／ヘ
キサン＝１／１の混合溶媒２ｍＬで洗浄後、減圧下５０
℃にて一晩乾燥して（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピ
ル〕インドリン−７−カルボキサミド０．２０７ｇを得
た。

【００８８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ：1.08
(3H, d, J=6.2Hz), 1.75-1.85 (2H, m), 2.53 (1H, dd,
J=13.6, 6.7Hz),2.68 (1H, dd, J=13.6, 6.6Hz), 2.90
-3.10 (5H, m), 3.19 (2H, t, J=6.7Hz),3.41 (2H, t,
J=8.5Hz), 3.75 (2H, t, J=5.6Hz), 4.05-4.15 (2H,
m), 4.30 (2H, q, J=8.4Hz), 5.79 (1H, bs), 6.65 (1
H, bs), 6.85-7.05 (5H, m),7.16 (1H, s)

【００８９】

【発明の効果】本発明は医薬品、例えば排尿困難症治療
剤として有用な前記式（Ａ）で表される光学活性なイン
ドリン誘導体の新規製造中間体およびその中間体を用い
る化合物（Ａ）の製造方法を提供するものである。本発
明の製造中間体を経由することにより、効果的かつ効率
的に前記式（Ａ）で表される光学活性なインドリン誘導
体等の医薬品を製造することができ、工業的規模での製
造および環境問題上好適である。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 （式中のＲはカルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基
   または、式 【化２】 で表される基を示し、＊１が付された炭素原子はＲ配置
   の炭素原子またはＲＳ配置の炭素原子を示し、但し＊１
   が付された炭素原子がＲＳ配置の場合、Ｒはカルボキシ
   基を示す）で表される１−（３−ベンジルオキシプロピ
   ル）−５−（２−置換プロピル）インドリン誘導体。
2. 【請求項２】式 【化３】 （式中の＊２が付された炭素原子はＲＳ配置の炭素原子
   を示す）で表される請求項１記載の１−（３−ベンジル
   オキシプロピル）−５−（２−置換プロピル）インドリ
   ン誘導体。
3. 【請求項３】式 【化４】 で表される請求項１記載の１−（３−ベンジルオキシプ
   ロピル）−５−（２−置換プロピル）インドリン誘導
   体。
4. 【請求項４】式 【化５】 で表される請求項１記載の１−（３−ベンジルオキシプ
   ロピル）−５−（２−置換プロピル）インドリン誘導
   体。
5. 【請求項５】式 【化６】 で表される請求項１記載の１−（３−ベンジルオキシプ
   ロピル）−５−（２−置換プロピル）インドリン誘導
   体。
6. 【請求項６】式 【化７】 で表される請求項１記載の１−（３−ベンジルオキシプ
   ロピル）−５−（２−置換プロピル）インドリン誘導
   体。
7. 【請求項７】式 【化８】 で表される請求項１または６記載の１−（３−ベンジル
   オキシプロピル）−５−（２−置換プロピル）インドリ
   ン誘導体を、式 【化９】 （式中のＸは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシ
   ルオキシ基、トシルオキシ基である）で表されるフェノ
   キシエチル誘導体と塩基存在下反応させる事により、式 【化１０】 で表される１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２
   −置換プロピル）インドリン誘導体を製し、該インドリ
   ン誘導体のシアノ基をカルバモイル基に変換して製し
   た、式 【化１１】 で表される１−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−
   （２−置換プロピル）インドリン誘導体を脱ベンジル化
   することを特徴とする、式 【化１２】 で表される１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２
   −置換プロピル）インドリン誘導体の製造方法。