CZ303061B6 - Zpusob výroby (-)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-7-karboxamidu - Google Patents
Zpusob výroby (-)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-7-karboxamidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303061B6 CZ303061B6 CZ20100837A CZ2010837A CZ303061B6 CZ 303061 B6 CZ303061 B6 CZ 303061B6 CZ 20100837 A CZ20100837 A CZ 20100837A CZ 2010837 A CZ2010837 A CZ 2010837A CZ 303061 B6 CZ303061 B6 CZ 303061B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- process according
- hydrogen
- general formula
- Prior art date
Links
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 title abstract description 25
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 title abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- PNCPYILNMDWPEY-QGZVFWFLSA-N silodosin Chemical compound N([C@@H](CC=1C=C(C=2N(CCCO)CCC=2C=1)C(N)=O)C)CCOC1=CC=CC=C1OCC(F)(F)F PNCPYILNMDWPEY-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims abstract description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229960004953 silodosin Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- -1 trialkylsilyl halide Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 7
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 abstract description 12
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003863 metallic catalyst Substances 0.000 abstract 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 10
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YABRSQUYXZGQBW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indole-7-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC2=C1NCC2 YABRSQUYXZGQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPRQLNDSURZFSX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=CC=C1OCCBr BPRQLNDSURZFSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- DVQGVNABCBCXBX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC2=C1NCC2 DVQGVNABCBCXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGSOJJWBAQZLGR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl carbamate Chemical compound C(N)(OCCOC1=C(C=CC=C1)OCC(F)(F)F)=O CGSOJJWBAQZLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- SOWYHPBNCZZWRP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypropyl benzoate Chemical compound CCC(O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 SOWYHPBNCZZWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMDIHYPBYVYAP-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethane Chemical compound COCCOCCOC.COCCOCCOC NAMDIHYPBYVYAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJLFFCRGGGXQKE-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 KJLFFCRGGGXQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUQLAUDPJQVGNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1OCC(F)(F)F XUQLAUDPJQVGNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBCFZGJKGDSSQH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[1-(3-hydroxypropyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]propan-1-one Chemical compound CC(N)C(=O)C1=CC=C2N(CCCO)CCC2=C1 XBCFZGJKGDSSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVYOCAOZCSNIHR-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropylbenzene Chemical compound CC(Br)CC1=CC=CC=C1 NVYOCAOZCSNIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQVWOJSAGPFDQL-UHFFFAOYSA-N 3-iodopropan-1-ol Chemical compound OCCCI CQVWOJSAGPFDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZVGCCYWLKNBDN-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxypropyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OCCCOCC1=CC=CC=C1 FZVGCCYWLKNBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TWONHQUTOHFPQM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-oxopropyl)-1-(3-phenylmethoxypropyl)-2,3-dihydroindole-7-carbonitrile Chemical compound C1=2C(C#N)=CC(CC(=O)C)=CC=2CCN1CCCOCC1=CC=CC=C1 TWONHQUTOHFPQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121913 Alpha adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 1
- ONJQGMDPQUTWDN-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)O.N1CCC2=CC=CC(=C12)C#N Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)O.N1CCC2=CC=CC(=C12)C#N ONJQGMDPQUTWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IDIOJRGTRFRIJL-UHFFFAOYSA-N iodosilane Chemical compound I[SiH3] IDIOJRGTRFRIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical class OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- DBCAVMLQRAABFF-UHFFFAOYSA-M potassium;carbonic acid;hydrogen carbonate Chemical compound [K+].OC(O)=O.OC([O-])=O DBCAVMLQRAABFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Predložené rešení se týká nového zpusobu výroby (-)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-7-karboxamidu vzorce I, známého rovnež pod názvem silodosin, a jeho solí, pricemž zpusob probíhá ve 4 stupních: stupen A je alkylace sekundárního aminu obecného vzorce II, alkylacním cinidlem obecného vzorce III, stupen B je N-hydrogenolýza terciárního aminu obecného vzorce IV vodíkem na kovovém katalyzátoru, stupen C je hydrolýza nitrilu obecného vzorce V pusobením alkalických cinidel, a stupen D je O-debenzylace amid-etheru obecného vzorce VI pomocí hydrogenolytických nebo trialkylsilylhalogenidových cinidel.
Description
Způsob výroby (->-l-(3-hydroxypropyl)-5-[(27?>-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-lH-indol-7-karboxaiiiidu
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby (-)- l-(3-hydroxypropyl)-5-[(2A)-2 -({2,2,2 -trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-lH-indok7 karboxamidu vzorce I, známého rovněž pod názvem silodosin, a jeho solí.
Dosavadní stav techniky
Silodosin I, známý rovněž pod značením KMD-3213, nebo chemicky (-)-l-(3-hydroxypropyl)5-[(2Á)2({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-lH-mdol-7-karboxamid, je vysoce selektivní antagonista αΐ-adrenoreceptorů potlačující kontrakce močovodu a zároveň vykazující minimální pokles krevního tlaku. Byl vyvinut ve formě (A)-enantiomeru japonskou společností Kissei Pharmaceutical pro léčbu benigní prostatické hyperplazic (BPH).
Podle původního způsobu popsaného v patentovém dokumentu EP 0 600 675 (Kissei Pharmaceutical) se racemický silodosin vyrábí mnohastupňovým způsobem z Λ-acetylmdolinu, který se převede na 5-(2-brompropionyl)-derivát buď přímou acylací brompropionylhalogenidem, nebo dvojstupňové acylací propionylchloridem a následnou bromací. Deoxygenace působením triethy lsilanu je následována nitrací do aromatického jádra (HNO3); nitrosloučenina se potom konvertuje v kyanoderivát redukcí (hydrogenace na PtO2), diazotací a následnou reakcí diazoniové soli s kyanidem měďným. Takto vyrobený Ar -acetyl 7 -kyano- 5 (2--brompropyl)benzen A se potom převádí dvojstupňové v primární amin nejprve substitucí sazidem sodným a následující hydrogenaci azidu na Pd/BaSO4. Zavedení 2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethylové skupiny na dusík se provádí alkylací primárního aminu pomocí alkylačních činidel B odvozených od 2[2—(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethanolu (bromid, mesylát, apod.).
Tentýž sekundární amin se alternativně vyrábí alkylací 2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy) fenoxy] ethyl 35 aminu bromidem A. K optickému Štěpení racemického aminu C se používá málo efektivní tvorby solí s kyselinou (+)-mandlovou.
Amin C se dále převádí na A-Boc-denvát (Boc je zkratka pro terc-butoxykarbonyl deriváty (Boc20)), který se potom alkalicky .V-deacetyluje za vzniku .V nor- aminu, Potom se hydrolyzuje na odpovídající karboxamid pomocí peroxidu v alkalickém prostředí, a získaný indolin se Nalkyluje nosylátem 3-Zerc-butyldimethylsilyloxypropylalkoholu. Nakonec se syntéza dokončí odstraněním chránících skupin; nejprve se působením tetrabutylamonium fluoridu eliminuje TBS—skupina a potom se trifluoroctovou kyselinou ochrání amin za vzniku silodosinu. Nevýhoda způsobu tkví v mnohastupňovém způsobu, kdy teprve v pokročilém stadiu je zařazeno optické štěpení.
Způsob podle patentu JP 2002265444 (Kissei Pharmaceutical) popisuje výroby opticky aktivního silodosinu, která se zahajuje optickým Štěpením kyseliny 3-[Ar-(3-benzyloxypropyl)--7 kyanofenyl]-2-methylpropanové pomocí soli s (LS\27?)-2-benzylaminocyklohexylmethanolem. Získa-1 CZ 303061 B6 ná (7?>-kyselina (aktivace Im2CO) se převede na amid, který se podrobí Hofmannovu odbourání (NaOCl) za vzniku A-acetyl-7-kyano-5-(2-amÍnopropyl)benzenu C. Ten se alkyluje triflátem 3-benzy loxy propanol u, následující hydrolýzou alkalickým peroxidem se transformuje n itril amid, a celý způsob se dokončí hydrogenolytickou debenzylací na palladiu. Nevýhoda způsobu spočívá v relativně málo efektivním optickém štěpení kyseliny.
Způsob podle patentu JP 2006188470 (Kissei Pharmaceutical; Asahi Glass) vychází z opticky aktivního Ο,Α-chráněného A-(3-hydroxypropyl)-5-(2-amino-l--oxopropyl)indolinu, který se nejprve odredukováním karbonylového kyslíku transformuje v karbamát primárního aminu; jeho io bromací v poloze 7 a následující substitucí sCuCN se vyrobí nitril. Následuje A-odchránění a potom alkylace uvolněného primárního aminu alkylačním činidlem X. Nakonec se vyrobí silodosin O-odchráněním a závěrečnou hydrolýzou nitrilu na karboxamid. Způsob má nevýhodu v nebezpečí racemizace výchozího aminoketonu, jakož i vzniku nečistot v důsledku přealkylování aminu.
Podle způsobu patentu EP 1 806 340 (W02006046499, Kissei Pharmaceutical) se silodosin I vyrábí z benzoátu 3-[5-((27?)-2-aminopropyl-7-kyanoÍndolin-l-yl]propanolu, který se alkyluje mesylátem 2-[2-{2,2,2-trif1uorethoxy)fenyloxy]ethanolu za vzniku sekundární báze, který se zbavuje přealkylovaného produktu ve formě soli s kyselinou šťavelovou, potom se alkalicky hyd20 rolyzuje ester a syntéza se dokončí působením alkalického peroxidu, při němž se transformuje nitril na amid. I tento způsob má nevýhodou v tom, že vznikají přealkylované nečistoty, které je potom nutné odstraňovat.
Způsobem podle patentu CN 101302183 (China Pharmaceutical University) se A-Boc-chráněný silodosin, z-butyl-[( 1 A)-2-[7-aminokarbonyl)-l -(3-hydroxypropyl)indolin-5-yl]-l-methylethyl][2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl]-karbamát, vyrábí alkylací Z-butyl(7?)-[2[7— (aminokarbonyl)indolin-5-yl]-l-methylethyl]-l-methylethyl][2~[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl]-karbamátu 3-jodpropanolem v přítomnosti Na2CO3 a 18-crown~6.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový efektivní způsob silodosinu vzorce I
a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, který zahrnuje:
stupeň A - A-alkylaci sekundárního aminu obecného vzorce II
v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzy 1, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, alkylačním činidlem obecného vzorce III, ck/CF3 o (III), v němž X značí dobrou odstupující skupinu vybranou ze skupiny zahrnující halogen nebo skupinu alkanylsulfonyloxylovou RSO2O nebo skupinu arensulfonyloxylovou ArSO2O, R značí alkylio skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a Ar značí fenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou, v přítomnosti báze, v inertním organickém rozpouštědle vybraném ze skupiny karboxamidů, A-methylpyrrolidonu, nižších alkoholů a dimethylsulfoxidu, v rozmezí teplot 50 °C až teplota varu směsi, přednostně při 75 až 125 °C popřípadě v přítomnosti jodidu alkalického kovu, stupeň B - získaný terciární amin obecného vzorce IV,
v němž Bn je shora uvedeného významu, se selektivně V-hydrogenolyzuje vodíkem na kovovém katalyzátoru za tlaku 0,1 MPa až 5 MPa, nebo pomocí formiátu amonného, v inertním organickém rozpouštědle, vybraném z Cl až C3 alkoholů, cyklických etherů, ethylacetátu a toluenu nebo jejich směsi, v rozmezí teplot 10 až
60 °C, stupeň C - získaný nitril obecného vzorce V
v němž Bn je shora uvedeného významu, se hydrolyzuje působením alkalických činidel jako jsou hydroxidů alkalických kovů, popřípadě v přítomnosti peroxidu vodíku, v polárních rozpouštědlech jako je methanol, ethanol, 1,235 dimethoxyethan (glym), nebo l-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethan (diglym) nebo dimethylsulfoxid, pri teplotě -10 °C až teplota varu směsi,
-3 CZ 303061 B6 stupeň D se amid-ether obecného vzorce VI
v němž Bn je shora uvedeného významu,
O-debenzyluje pomocí hydrogenolytických nebo trialkylsilylhalogenidových činidel, a popřípadě se převede působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na příslušné soli.
Detailní popis vynálezu
Způsob výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného silodosinu vzorce I
ajeho farmaceuticky akceptovatelných solí, vyznačující se tím, že se sekundární amin obecného vzorce II,
v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxy benzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, stupeň A - Λ'-alkyluje alkylaěním činidlem obecného vzorce III,
(III), v němž X značí dobrou odstupující skupinu, jako jsou halogen nebo skupina alkansulfony loxy lová RSO?O nebo skupina arensulfony loxy lová ArSO2O, R značí alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a Ar značí fenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou,
-4CZ 303061 B6 stupeň B -- získaný terciární amin obecného vzorce IV,
v němž Bn je shora uvedeného významu, se selektivně Λ-hydroge noty zuje vodíkem na kovovém katalyzátoru,
v němž Bn je shora uvedeného významu, se hydrolyzuje působením alkalických činidel, stupeň D - a nakonec se amid-ether obecného vzorce Vili
v němž Bn je shora uvedeného významu,
O-debenzyluje pomocí dealky lačn ích činidel, a v případě potřeby se získaný silodosin převede působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na příslušné soli.
Zjistili jsme, že opticky čistý nebo opticky obohacený silodosin vzorce I, je možno efektivně, a 30 ve vysoké čistotě vyrábět asymetrickým způsobem, který zajišťuje efektivitu výroby a vysokou optickou čistotu intermediátů, a rovněž zabraňuje tvorbě dvakrát V-alkylovaných aminů jakožto
-5 CZ 303061 B6 vedlejších produktů alkylace. Způsob výroby sílodosinu ze sekundárního aminu obecného vzorce Π zahrnuje 4 syntetické stupně.
Stupeň A. Alkylace aminu obecného vzorce II, v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4—methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, se provádí reakcí s alkylačním činidlem obecného vzorce V, v němž X značí dobrou odstupující skupinu, jako jsou halogen, nebo skupina alkansulfonyloxylová nebo skupina arensulfonyloxylová. Přitom se jako halogenid použije jodid, bromid nebo chlorid. Podle jiného provedení se může použít skupina alkansulfonylová, jako např. skupina methansulfonylová, nebo skupina arensulfonylová, jako např. skupina benzensulfonylová nebo pc/rtf—toluen sulfonyl o vá. Přitom se alkylační činidlo používá v množství 1 až 7 ekvivalentů, s výhodou 1,5 až 4 ekvivalentů, v přítomnosti báze. Jako báze se mohou použít anorganické báze, jako např. uhličitan draselný nebo sodný, nebo chráněné organické báze, jako např. diisopropylethylamin, v množství 0,5 až 8 ekvivalentů, s výhodou 1 až 5 ekvivalentů. Alkylace se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou karboxamidy, např. dimethylformamid, dimethylacetamid, nebo V-methylpyrrolidon, nebo alkoholy, jako např. ethanol, nebo dimethylsulfoxid, v rozmezí teplot 50 °C až teplota varu směsi, přednostně při 75 až 125 °C.
Podle výhodné formy provedení se použije chlorid, bromid, alkansulfonát nebo arensulfonát v přítomnosti jodidu alkalického kovu, jako např. jodidu sodného nebo draselného, v množství 0,1 až 2 ekvivalenty, běžně 0,5 až 1,1 ekvivalentu, a reakce se provádí v dimethylformamidu při teplotě 90 až 125 °C. Podle zvláště výhodné formy provedení se alkylační činidlo, a/nebo báze přidává v průběhu reakce po částech.
Stupeň B. Odstranění chírální l~fenylethylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce IV, v němž Bn má shora uvedený význam, se provádí hydrogenolýzou vodíkem na kovových katalyzátorech, jako je např. palladium. Přitom se buď používá plynný vodík nebo se alternativně hydrogenolýza provádí pomocí formiátu amonného. Hydrogenolýza se provádí v inertním organickém rozpouštědle jako např. v nižších alkoholech, např. v methanolu, ethanoíu nebo isopropylalkoholu, nebo v cyklických etherech jako je tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, nebo v ethylacetátu nebo toluenu, nebo jejich směsi, za tlaku 0,1 až 5 MPa v rozmezí teplot 10 až 60 °C, výhodně 20 až 50 °C.
Podle výhodné formy provedení se použije např. vodíku na Pd/C v prostředí alkoholu jako je methanol, ethanol nebo i sopropy lalkohol, nebo jejich směsi s vodou, za tlaku 0,1 až 3 MPa.
Stupeň C. Transformace nitrilové skupiny ve sloučenině obecného vzorce V, v němž Bn značí totéž co nahoře, na skupinu karboxamidovou se provádí pomocí alkalických činidel jako jsou hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný nebo draselný v polárních rozpouštědlech jako je methanol, ethanol nebo dimethylsulfoxid, při teplotě -10 °C až teplota varu směsi. Výhodně se proces realizuje alkalickými hydroxidy v přítomnosti peroxidu vodíku v dimethylsulfoxidu při teplotě 10 až 100 °C, zvláště výhodně v rozmezí 0 °C až 40 °C.
Stupeň D. Od chránění O-benzylové chránící skupiny ve sloučenině obecného vzorce VI, v němž Bn značí totéž co nahoře, se provádí dealky lačním i procesy pomocí odchraňuj ících činidel jako jsou hydrogenolytická Činidla nebo trialkylsilylhalogenidová činidla. Jako hydrogenolytické činidlo se používá vodík na kovovém katalyzátoru, jako například na palladiu nebo platině, v inertních rozpouštědlech jako ie např. ethanol, methanol, 2-methyltetrahydrofuran nebo tetrahydrofuran, ethylacetát nebo jejich směsích v rozmezí teplot 10 až 50 °C, Jako trialkylsilylhalogenidové činidlo se používá např. trimethylsilyljodid v inertním rozpouštědle, např. v dichlormethanu, chloroformu nebo toluenu, v rozmezí teplot -5 až +40 °C, výhodně v rozmezí teplot 5 až 25 °C.
-6CZ 303061 B6
Podle výhodné formy provedení se použije vodíku na Pd/C v prostředí alkoholu jako je methanol nebo ethanol nebo ethylacetát, nebo jejich směs. Podle jiné výhodné formy provedení se odchránění provádí trimethylsilyljodidem v dichlormethanu v rozmezí teplot 5 až 25 °C.
Získaná sloučenina vzorce I (silodosin) se nakonec čistí krystalizací z vhodného organického rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, jako je např. ethylacetát, 2-propanoí nebo methanol. V případě potřeby se získaný silodosin působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin převede na odpovídající sůl.
io Způsob podle vynálezu zahrnuje jako klíčový stupeň výrobu opticky čistého nebo opticky obohaceného terciárního aminu obecného vzorce IV,
v němž Bn značí skupinu fenyl methylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl. skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, vyznačující se tím, že se sekundární amin obecného vzorce II,
v němž Bn je shora uvedeného významu Yalkyluje alkylačním činidlem obecného vzorce III,
din, v němž X značí dobrou odstupující skupinu, jako jsou halogen nebo skupina alkansulfonyloxylová RSO2O nebo skupina arensulfonyloxylová ArSCbO, R značí alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlí30 ku, a Ar značí fenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou.
Tento způsob zajišťuje, že terciární amin obecného vzorce IV, jakož i všechny následující intermediáty obecných vzorců V a VI, stejně tak jako silodosin vzorce I, budou prosté přealkylovaných produktů. Toto je založeno na experimentálním zjištění, že terciární amin obecného vzor35 ce IV je příliš sterický bráněný, takže k další alkyl ac i, tj, kvartemizaci, nemůže dojít.
-7CZ 303061 B6
Alkylace aminu obecného vzorce II, v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4—methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, se provádí reakcí salkylačním činidlem obecného vzorce III, v němž X značí dobrou odstupující skupinu, jako jsou halogen nebo skupina alkansulfonyloxylová nebo skupina arensulfonyloxylová. Přitom se jako halogenid použije jodid, bromid nebo chlorid. Podle jiného provedení se může použít skupina alkansulfonylová, jako např. skupina methansulfonylová, nebo skupina arensulfonylová, jako např. skupina benzensulfonylová nebo paratoluensulfonylová. Alky lační činidlo se používá v množství 1 až 7 ekvivalentů, v přítomnosti báze. Jako báze se mohou použít anorganické báze, jako např. uhličitan draselný nebo sodný, nebo bráněné organické báze, jako např. diisopropylethylamin, v množství 0,5 až 8 ekvivalentů, s výhodou 1 až 5 ekvivalentů. Alkylace se provádí v inertním organickém rozpouštědle jako jsou karboxamidy, např. dimethylformamid, dimethylacetamid, nebo /V-methylpyrrolidon, nebo alkoholy, jako např. ethanol, nebo dimethylsulfoxid, v rozmezí teplot 50 °C až teplota varu směsi, přednostně při 75 až 125 °C.
Podle výhodné formy provedení se jako sloučenina obecného vzorce III použije chlorid, bromid, alkansulfonát nebo arensulfonát v přítomnosti jodidu alkalického kovu, jako např. jodidu sodného nebo draselného, v množství 0,1 až 2 ekvivalenty, běžně 0,5 až 1,1 ekvivalentu, a reakce se provádí v dimethylsulfoxidu při teplotě 90 až 125 °C. Podle zvláště výhodné formy provedení se alky lační činidlo, popřípadě i báze přidává v průběhu reakce po částech.
Způsob podle vynálezu zahrnuje i výrobu pokročilého intermediátu, nitrilu obecného vzorce V, opticky čistého nebo opticky obohaceného,
v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, spočívající v tom, že se terciární amin obecného vzorce IV,
v němž Bn je shora uvedeného významu, selektivně N— hydroge no lyžuje vodíkem na kovovém katalyzátoru.
Selektivní odstranění 1-fenethylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce IV v přítomnosti č?-benzylové skupiny, se provádí hydrogenolýzou vodíkem na kovových katalyzátorech, jako je
-8CZ 303061 B6 např. palladium. Přitom se bud1 používá plynný vodík, nebo se alternativně hydrogenolýza provádí pomocí formiátu amonného. Hydrogenolýza se provádí v inertním rozpouštědle, jako např. v nižších alkoholech, např. v methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu, nebo v cyklických etherech, jako je tetrahydrofuran nebo 1,4 dioxan, nebo v ethylacetátu nebo toluenu, nebojejich směsi, za tlaku 0,1 až 5 MPa v rozmezí teplot 10 až 60 °C, s výhodou v rozmezí 20 až 50 °C.
Podle výhodné formy provedení se použije např. vodíku na Pd/C v prostředí alkoholu jako je methanol, ethanol nebo isopropyl alkohol nebojejich směsi s vodou, za tlaku 0,1 až 3 MPa.
io Výchozí opticky čistý nebo opticky obohacený sekundární amin obecného vzorce II,
v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzen οι 5 vém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydry lovou nebo tritylovou, se výhodně vyrábí způsobem, který spočívá v tom, že se keton obecného vzorce VII,
v němž Bn je shora uvedeného významu, diastereoselektivně reduktivně aminuje s (A)-aminem vzorce VIII.
Způsob výroby aminu vzorce II spočívá v tom, že se keton obecného vzorce VII, v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydry lovou nebo tritylovou, diastereoselektiv30 ně reduktivně aminuje s (Aj-aminem vzorce VIII, který se používá v množství 0,9 až 1,5 ekvivalentu, výhodně s 1 až 1,1 ekvivalentu. Nezbytné pro úspěšnost způsobu je přítomnost Lewisovské kyseliny, např. tetraísopropoxidu titaničitého, nebo Bronstedovy kyseliny, např. benzoové kyseliny nebo alifatické karboxylové kyseliny, např. kyselina octová. Tyto kyseliny se používají v množství 0,1 až 3 ekvivalenty, výhodně 0,5 až 1,3 ekvivalentu. Reduktivní aminace se provádí v prostředí vodíku a kovového katalyzátoru v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot 0 °C až teplota varu směsi, výhodně 20 až 40 °C. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle jako jsou cyklické ethery, např. tetrahydrofuran, 2-methyl tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, nebojejich směsi.
-9 CZ 303061 B6
Podle výhodné formy provedení se reduktivní aminace provádí v přítomnosti benzoové kyseliny vodíkem v přítomnosti Adamsova katalyzátoru v tetrahydrofuranu, 2-methyl tetrahydrofuranu nebo dioxanu pri teplotě 20 až 35 °C.
Následující příklady provedení ilustrují, avšak nikterak neomezují, obecnost způsobu výroby podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu io
Příklad 1
Příprava sloučeniny vzorce 1 (silodosin; l-(3-hydroxypropyl)-5-[(27?)-2-({2-[2-(2,2,2-tri15 fluorethoxy)fenoxy]ethyl}amino)propyl] indol in-7-karboxamid) mg (0,06 mmol) l-[3-(benzyloxy)propyl]-5-[(2/?)-2-({2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl}amino)propyl]indolin-7-karboxamidu (obecný vzorec VI: B = PhClL) se rozpustí v 1 ml suchého dichlormethanu, v inertní atmosféře se k roztoku přikape 0,02 ml (0,14 mmol) trimethyl20 silyljodidu. Po 30 min míchání za teploty místnosti se reakce ukončí přídavkem 0,02 ml (0,49 mmol) methanolu. Po odpaření rozpouštědla se směs rozdělí mezi vodu (5 ml) a ethylacetát (5 ml). Vodná vrstva se třepe ještě s ethylacetátem (2x 5 ml). Spojené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem pyrosiřičitanu sodného (3 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 ml) a solankou (3 ml). Po sušení bezvodým síranem sodným a odpaření roz25 pouštědla se získá 21 mg (0,04 mmol) produktu jako polotuhý olej. Po opětovném rozpuštění v 0,5 ml ethylacetátu a ochlazený silodosin (vzorec I) vykrystaluje (t.t. 99,1 az 101,6 °C).
‘HNMR (CDCh) δ 1,07 (3H, d, j=6,2 Hz, 1,79 (2H, pent., >6,1 Hz), 2,33 (bs), 2,52 (IH, dd, >6,8, 13,5 Hz), 2,68 (IH, dd, J=6,5, 13,5 Hz), 2,93-3,10 (5H, m), 3,18 (2H, t, J%6,8 Hz), 3,41 (2H, t, J=8,7 Hz), 3,73 (2H, t, >5,6 Hz), 4,06-4,12 (2H, m), 4,3 (2H, q, >8,4 Hz), 6,12 (bs),
6,73 (bs), 6,88-7,06 (5H, m), 7,17 (IH, s).
Příklad 2
Příprava sloučeniny obecného vzorce VI: Bn = PhCH2 (l-[3-(benzyloxy)propyl]-5-[(2/?)-2({2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl}amino)propyl]indolin-7-karboxamid) mg (0,11 mmol) (l [3-(benzyloxy)propyl]-5 [(2/?)-2-({2-[2—(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl}amino)propyl]indolin-7-karbonitrilu (obecný vzorec V: Bn = PhCH2) se rozpustí ve 3 ml dímethylsulfoxídu, a v atmosféře dusíku se přidá 0,15 ml 5M roztoku hydroxidu sodného. Směs se ochladí v ledové lázni a za chlazení se přikape 0,15 ml (1,5 mmol) 30% peroxidu vodíku. Směs se míchá 10 min v ledové lázni, pak 20 h za teploty místnosti. Ke směsi se potom přidá roztok pyrosiřičitanu sodného (75 mg, 0,4 mmol) ve 3 ml vody, po 10 minutách míchání se extrahuje do ethylacetátu (3x 5 ml) a spojené organické podíly se promyjí vodou (2x 3 ml).
Odpařením rozpouštědla se získá 50 mg (0,09 mmol) surového produktu jako oranžový olej.
'HNMR (CDCh) δ 1,06 (3H, d, >6,2), 1,85-1,91 (2H, m), 2,51 (IH, dd, >7,1, 13,5 Hz), 2,72 (ÍH, dd, 3=6,2, 13,5 Hz), 2,93-3,04 (5H, m), 3,11-3,17 (2H, m), 3,44 (2H, t, >8,3 Hz), 3,51 (2H, t, >6,2 Hz), 4,06-4,09 (2H, m), 4,31 (2H, q, 3=8,4 Hz), 4,47 (2H, s) 5,61 (bs), 6,89-7,05 (5H, m), 7,28-7,35 (6H, m).
- 10CZ 303061 B6
Příklad 3
Příprava sloučeniny obecného vzorce V: Bn = PhCH2 (l-[3-(benzyloxy)propyl] -5- [(2Á)-2<{2 (2n(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl}amino)propyl]indolin-7-karbonÍtril)
124 mg (0,18 mmol) l-[3-(benzy1oxy)propyl]~5-[(2A)-2-{[( 1 /0-1-fenyl ethyl] {2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl}amino)propyl]Índolin-7-karbonitrilu (obecný vzorec IV: Bn - PhCl-l·) se rozpustí ve 4 ml ethanolu a přidá se 54 mg 5% Pd/C. Aparatura se 3x vypláchne vodíkem, a potom se hydrogenuje 19 hodin za tlaku 1,2 MPa a teploty 50 °C. Po odfiltrování katalyzátoru io a odpaření rozpouštědla se získá 97 mg (0,17 mmol) surového produktu.
'HNMR (CDC13) δ 0,99 (3H, d, 1=6,2 Hz), 1,87-1,96 (2H, m), 2,35 (IH, dd, J=7,0, 13,6 Hz), 2,55 (IH, dd, J=6,3, 13,6 Hz), 2,79-3,00 (5H, m), 3,42-3,61 (6H, m), 4,00-4,06 (2H, m), 4,25 (2H, q, J=8,4 Hz), 4,44 (2H, s), 6,81-6,96 (6H, m), 7,18-7,27 (5H, m).
Příklad 4
Příprava sloučeniny obecného vzorce IV: Bn = PhCH2 (l-(3-(benzyloxy)propyl]-5-((2/ř)-2(E(l/?)-l-fenylethylj{2-[2-<2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl}amÍno)propyl]indolin-7-karbo20 nitril)
0,60 g (1,32 mmol) 1-[3-(benzyloxy)propyl]-5-[(2A}-2-{[(l/ř)-l-fenylethyljamino} propy 1]indolin-7-karbonitrilu (obecný vzorec II: Bn = PhCH2), 0,72 g (3,34 mmol) l-(2-bromethoxy)~ 2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzenu (obecný vzorec III: X = Br), 0,37 g (2,68 mmol) uhličitanu dra25 selného a 0,27 g (1,63 mmol) jodidu draselného v 3,8 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se zahřívá v uzavřené trubici na teplotu 110 °C. Po 2,5 h se přidá 0,27 g (0,9 mmol) l-(2-bromethoxy}-2(2,2,2-trifIuorethoxy)benzenu (obecný vzorec III: X = Br) a 0,15 g (1,08 mmol) uhličitanu draselného. Po dalších 16 h zahřívání se přidá 0,28 g (0,9 mmol) l-(2-bromethoxy)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzenu (obecný vzorec III: X = Br) a 0,15 g (1,08 mmol) uhličitanu draselného.
Reakční směs se zahřívá celkem 21,5 h. Přidá se 6 ml vody, a směs se třepe 3x 8 ml ethylacetátu. Spojené organické podíly se pak promyjí 3x 3 ml vody. Rozpouštědlo se odpaří a produkt se Čistí sloupcovou chromatografii, eluent petrolether : ethylacetát 6:1. Získá se 0,398 g (44,8%) l—[3— (benzyloxy)propyl]~5-[ (2/0-2-((( 1/?)- 1-fenylethyl] (2-(2-(2,2,2-trifl uormethoxy)fenoxy ]ethyl}amino)propyl]indolin-7-karbonÍtriIu (obecný vzorec IV: Bn = PhCH2).
'HNMR (CDCh) δ 0,97 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,39 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,93-1,99 (2H, m), 2,23 (IH, dd, J=13,4, 8,7 Hz), 2,62 (IH, dd, J=13,4, 5,2 Hz), 2,77-3,06 (5H, m), 3,49 (2H, t, J=8,7 Hz), 3,59-3,67 (4H, m), 3,86-4,02 (3H, m), 4,35 (2H, q, J=8,4 Hz), 4,51 (2H, s), 6,62-7,04 (5H, m), 7,21-7,34 (1 IH, m).
Příklad 5
a) Příprava benzoátu sloučeniny obecného vzorce II: Bn = PhCH2 (l-[3-(benzyloxy)propyl]-5[(2/?)-2-([(tÁ)-l-fenylethyl]amino}propyl]indoIin-7-karbonitril)
2,79 g (8,0 mmol) l-[3-(benzyloxy)propyl]-5-(2-oxopropyl)indolin-7-karbonitrilu (obecný vzorec VII: Bn = PhCH2) se rozpustí v 50 ml suchého tetrahydrofuranu, přidá se 1,04 g (8,5 mmol) kyseliny benzoové a přikape se 1,1 ml (8,5 mmol) (R)-l-feny lethy lam inu (vzorec VIII). Po 10 minutách míchání za teploty místnosti se přidá 0,10 g (0,5 mmol) Adamsova kataly50 zátoru, a aparatura se 3x propláchne vodíkem. Potom se hydrogenuje za mírného přetlaku vodíku (cca 100 Pa) 24 h za teploty místnosti. Po odfiltrování katalyzátoru a odpaření rozpouštědla se získá 5,10 g surového produktu obecného vzorce II ve formě benzoátu jako světle žlutý olej.
-11 CZ 303061 B6
b) Převedení benzoátu na hydrochlorid sloučeniny obecného vzorce II: Bn = PhCH2
2,60 g (4,5 mmol) benzoátu 1 _[3-(benzyloxy)propyl] - 5 [(2A>-2 - {[(17?)-1 -fenylethyljamino]propyl]indolin-7-karbonitrilu se rozpustí v 35 ml ethylacetátu, přidá se 25 ml 10% vodného roztoku uhličitanu sodného, a míchá se 30 min za teploty místnosti. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se vytřepe do 20 ml ethylacetátu. Rozpouštědlo se odpaří; báze se získá ve formě žlutého oleje (2,03 g, 99,1 %).
Tato báze (0,56 g, 1,23 mmol) se míchá v 5 ml ethanolického chlorovodíku 30 min, pak se přidá 5 ml vody. Vyloučený produkt se odsaje. Získá se 0,419 g (69,3 %) béžových krystalů hydrochloridu l-[3-(benzy loxy )propyl]-5-[(27?)-2-{[(lR)-l-feny lethy1]amino]propyl]indolin-7karbonitrilu.
'H NMR (MeOD) δ 1,18 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,70 (3H, d, >6,8 Hz), 1,94 (2H, pent, >6,6 Hz), 2,44-2,54 (IH, m), 2,91 (2H, t, >8,6 Hz), 3,08-3,18 (2H, m), 3,54-3,68 (6H, m), 4,49 (2H, s), 4,60 (1H, q, >6,8 Hz), 6,85 (2H, m), 7,22-7,32 (5H, m), 7,43-7,61 (5H, m).
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1, Způsob výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného silodosinu vzorce IOH ajeho farmaceuticky akceptovatelných solí, vyznačující se tím, že se sekundární amin obecného vzorce IIOBn (II), v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, vybranou ze skupiny benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, ve stupni A V-alkyluje alky lačním činidlem obecného vzorce III,- 12CZ 303061 B6 v němž X značí dobrou odstupující skupinu vybranou ze skupiny zahrnující halogen nebo skupinu a Ikansulfony loxy lovou RSO2O nebo skupinu arensulfonyl oxy lovou ArSO?O, R značí alky 1skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a Ar značí fenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou, v přítomnosti báze, v inertním organickém rozpouštědle vybraném ze skupiny karboxamidu, Nmethylpyrrolidonu, Cl až C4 alkoholů a dimethylsulfoxidu, v rozmezí teplot 50 °C až teplota varu směsi, přednostně při 75 až 125 °C popřípadě v přítomnosti jodidu alkalického kovu; ve stupni B se získaný terciární amin obecného vzorce IV,OBn v němž Bn je shora uvedeného významu, selektivně Λ-hydrogenolyzuje vodíkem na kovovém katalyzátoru za tlaku 0,1 MPa až 5 MPa, nebo pomocí formiátu amonného, v inertním organickém rozpouštědle, vybraném z Cl až C3 alkoholů, cyklických etherů, ethylacetátu a toluenu nebojejich směsi, v rozmezí teplot 10 až 60 °C, ve stupni C získaný nitril obecného vzorce VOBn se hydrolyzuje působením alkalických Činidel jako jsou hydroxidy alkalických kovů, popřípadě v přítomnosti peroxidu vodíku, v polárních rozpouštědlech vybraných ze skupiny methanol, ethanol, 1,2-dimethoxyethan, nebo l-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethan nebo dimethylsulfoxid, při teplotě -10 °C až teplota varu směsi, ve stupni D se amid—ether obecného vzorce VI- 13 CZ 303061 B6O—debenzyluje pomocí hydrogenolytických nebo trialkylsilylhalogenidových činidel, a popřípadě se převede působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na příslušné soli.S
- 2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni A jako alkylační činidlo obecného vzorce III použije halogenid nebo alkansulfonát X _ OSCLR nebo arensulfonát X-OSCfAr v množství 1 až 7 ekvivalentů, s výhodou 1,5 až 4 ekvivalentů, v přítomnosti nebo nepřítomnosti jodidu alkalického kovu.io
- 3. Způsob výroby podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se ve stupni A jako báze použije anorganická báze vybraná z uhličitanu draselného nebo sodného nebo chráněná organická báze, kterou je diisopropylethylamin v množství 0,5 až 8 ekvivalentů.15
- 4. Způsob výroby podle nároků laž3, vyznačující se tím, že se ve stupni A použije chlorid, bromid, alkansulfonát nebo arensulfonát obecného vzorce III, v přítomnosti jodidu alkalického kovu v množství 0,1 až 2 ekvivalenty v dimethylformamidu při teplotě 90 až 125 °C.
- 5. Způsob výroby podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se ve stupni B pro20 vádí /V-hydrogenolýza vodíkem na Pd/C v prostředí methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu, nebo jejich směsi s vodou, za tlaku 0,1 až 3 MPa, při teplotě 20 až 50 °C.
- 6. Způsob výroby podle nároků laž5, vyznačující se tím, že se ve stupni C provádí hydrolýza alkalickými hydroxidy v přítomnosti peroxidu vodíku v dimethy Isulfoxidu při25 teplotě -10 až 100 °C, výhodně v rozmezí 0 °C až 40 °C.
- 7. Způsob výroby podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se ve stupni D používá jako hydrogen o lytické činidlo vodík na kovovém katalyzátoru vybraném z palladia nebo platiny, v inertních rozpouštědlech vybraných ze skupiny: ethanol, methanol, 2-methyltetra30 hydrofuran, tetrahydrofuran nebo ethylacetát, nebo jejich směsi, v rozmezí teplot 10 až 50 °C.
- 8. Způsob výroby podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se ve stupni D použije vodíku na Pd/C v prostředí methanolu, ethanolu nebo ethylacetátu, nebo jejich směsí.35 9. Způsob výroby podle nároků laž8, vyznačující se tím, že se ve stupni D používá trialkylsilylhalogenidové činidlo v inertním rozpouštědle, vybraném ze skupiny dichlormethan, chloroform nebo toluen, v rozmezí teplot -5 až +40 °C, výhodně v rozmezí teplot 5 až 25 °C.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20100837A CZ303061B6 (cs) | 2010-11-12 | 2010-11-12 | Zpusob výroby (-)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-7-karboxamidu |
| PCT/CZ2011/000106 WO2012062229A1 (en) | 2010-11-12 | 2011-11-07 | A method of manufacturing (-)-l-(3-hydroxypropyl)-5-[(2r)-2-({2,2,2-trifluoroethoxy)- phenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-lh-indole-7-carboxamide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20100837A CZ303061B6 (cs) | 2010-11-12 | 2010-11-12 | Zpusob výroby (-)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-7-karboxamidu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2010837A3 CZ2010837A3 (cs) | 2012-03-14 |
| CZ303061B6 true CZ303061B6 (cs) | 2012-03-14 |
Family
ID=45809968
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20100837A CZ303061B6 (cs) | 2010-11-12 | 2010-11-12 | Zpusob výroby (-)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-7-karboxamidu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ303061B6 (cs) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001199956A (ja) * | 2000-01-14 | 2001-07-24 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 光学活性なインドリン誘導体の製造方法およびその製造中間体 |
| JP2002265444A (ja) * | 2001-03-08 | 2002-09-18 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | １−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−（２−置換プロピル）インドリン誘導体およびその使用方法 |
| EP1806340A1 (en) * | 2004-10-27 | 2007-07-11 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Indoline compound and process for producing the same |
| CN101585798A (zh) * | 2008-05-20 | 2009-11-25 | 浙江华海药业股份有限公司 | 光学活性化合物1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-(1-苯基乙基胺)丙基)-7-氰基吲哚啉及其制备方法和用途 |
-
2010
- 2010-11-12 CZ CZ20100837A patent/CZ303061B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001199956A (ja) * | 2000-01-14 | 2001-07-24 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 光学活性なインドリン誘導体の製造方法およびその製造中間体 |
| JP2002265444A (ja) * | 2001-03-08 | 2002-09-18 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | １−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−（２−置換プロピル）インドリン誘導体およびその使用方法 |
| EP1806340A1 (en) * | 2004-10-27 | 2007-07-11 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Indoline compound and process for producing the same |
| CN101585798A (zh) * | 2008-05-20 | 2009-11-25 | 浙江华海药业股份有限公司 | 光学活性化合物1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-(1-苯基乙基胺)丙基)-7-氰基吲哚啉及其制备方法和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2010837A3 (cs) | 2012-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5049013B2 (ja) | インドリン化合物およびその製造方法 | |
| JP3560986B2 (ja) | ５―ｈｔ２ｃ受容体作用薬及びアミノアルキルインダゾール誘導体 | |
| FI86544C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva cykloalkano/1,2-b/indolsulfonamidderivat och vid foerfarandet som mellanprodukter anvaendbara bensensulfonamidoalkylcykloalkano/1,2-b/indolderivat. | |
| EP2025672B1 (en) | Process for producing 1-carbamoyl-3,7-dioxo-1,4-diazepane compounds | |
| WO2011124704A1 (en) | Process for preparing an intermediate for silodosin | |
| JP2013504563A (ja) | インドリン誘導体の調製方法およびこれらの中間体 | |
| US9856215B2 (en) | Preparation method of Nintedanib | |
| EP1608635B1 (en) | Phenyl sulfone derivatives and their use in the treatment of cns disorders | |
| US20140179922A1 (en) | Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof | |
| MXPA02006499A (es) | Derivados de fenilpiperazinilo. | |
| WO2012062229A1 (en) | A method of manufacturing (-)-l-(3-hydroxypropyl)-5-[(2r)-2-({2,2,2-trifluoroethoxy)- phenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-lh-indole-7-carboxamide | |
| FR2758327A1 (fr) | Nouvelles arylpiperazines derivees de piperidine | |
| JP4944136B2 (ja) | 高光学純度のカルベジロールの製造方法 | |
| RU2557236C2 (ru) | Способ получения соединений 2-(1-фенилэтил)изоиндолин-1-она | |
| US8569483B2 (en) | Process for the preparation of bazedoxifene acetate and intermediates thereof | |
| CN110612291A (zh) | 2-([1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物的制备 | |
| ES2204302B2 (es) | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. | |
| JP6197868B2 (ja) | ピリダジノン化合物の製造方法 | |
| CZ303061B6 (cs) | Zpusob výroby (-)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-7-karboxamidu | |
| CN87107427A (zh) | 取代的氨甲基-5，6，7，8-四氢萘氧代乙酸，新的中间体产物，它们的制备过程及其作为药物的应用 | |
| EA016419B1 (ru) | Способ получения 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1н-индола | |
| CZ303060B6 (cs) | Zpusob výroby (-)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-7-karboxamidu | |
| EP0489547B1 (en) | A process for the preparation of a 3-alkylated indole, intermediates, and a process for the preparation of a derivative thereof | |
| WO2001004092A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'alcools amines tricycliques | |
| WO2014203058A1 (en) | An improved process for preparing benzofuran compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151112 |