CN101585798A - 光学活性化合物1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-(1-苯基乙基胺)丙基)-7-氰基吲哚啉及其制备方法和用途 - Google Patents
光学活性化合物1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-(1-苯基乙基胺)丙基)-7-氰基吲哚啉及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101585798A CN101585798A CN 200810037743 CN200810037743A CN101585798A CN 101585798 A CN101585798 A CN 101585798A CN 200810037743 CN200810037743 CN 200810037743 CN 200810037743 A CN200810037743 A CN 200810037743A CN 101585798 A CN101585798 A CN 101585798A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- preparation
- reaction
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 62
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- RWQWTFUKFRPIIU-UHFFFAOYSA-N 1-propyl-2,3-dihydroindole-7-carbonitrile Chemical compound C(CC)N1CCC2=CC=CC(=C12)C#N RWQWTFUKFRPIIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims 2
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 claims 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 1
- PNCPYILNMDWPEY-QGZVFWFLSA-N silodosin Chemical compound N([C@@H](CC=1C=C(C=2N(CCCO)CCC=2C=1)C(N)=O)C)CCOC1=CC=CC=C1OCC(F)(F)F PNCPYILNMDWPEY-QGZVFWFLSA-N 0.000 abstract description 13
- 229960004953 silodosin Drugs 0.000 abstract description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N (2s)-2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OC[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethanol Chemical group CC(O)C1=CC=CC=C1 WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供一种光学活性化合物1－(3－苯甲酰氧基丙基)－5－(2－(1－苯基乙基胺)丙基)－7－氰基吲哚啉及其制备方法和用途，该化合物如下式(I)所示，包括(R，R)和(S，S)构型。该化合物可作为中间体用于合成西洛多辛。通过单一的式(I)化合物可制备光学纯度高的产物；并且在保证光学纯度好的前提下，收率好；其制备方法使用较为便宜的手性辅剂α－苯乙胺及其衍生物；反应条件温和，成本低，光学纯度可控，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及用于合成治疗前列腺增生药物西洛多辛(silodosin)的中间体化合物及其盐，以及所述中间体化合物及其盐的制备方法和用途。
背景技术
如下式的光学活性的R-化合物是制备治疗前列腺增生药物西洛多辛(silodosin)的关键中间体。
JP2002265444报道了式(IV)所示的R-化合物(R1＝苯甲基，R2＝氰基)的制备方法，该方法通过拆分合成过程的中间体羧酸而得到目标产物。该方法合成路线长，拆分收率低，且所用的拆分试剂不易得。
JP200199956报道了式(IV)所示的R-化合物(R1＝苯甲酰基，R2＝氰基)的制备方法，该方法通过化合物(II)与L-苯甘氨醇的不对称还原胺化得到目标产物。该方法采用L-苯甘氨醇，还原胺化得到的非对映异构体混合的下式(V)所示中间体(非对映异构体比例为3.8∶1)，然后在Pd/C存在下，催化氢化，脱去苯乙醇部分，最后用L-酒石酸进行光学纯化，得到单一的式(IV)所示的R-化合物(R1＝苯甲酰基，R2＝氰基)。该方法采用了较贵的试剂L-苯甘氨醇，及L-酒石酸。
参考文献JP200199956进行实验，实验结果表明常用的脱苄催化剂Pd/C低压下很难将化合物(V)辅基部分脱去。改用Pd/C、高压反应或脱苄能力较强的Pd(OH)2/C时，脱辅基的同时氰基会被还原成甲基如式(VI)，化合物如式(VI)与化合物如式(IV)，极性相近，薄层板上难以区分，不易分离，给后续反应造成困难。
JP2006188470报道了式(IV)所示的R-化合物(R1＝苯甲基，R2＝氰基)的制备方法。但该方法中数步采用柱层析进行纯化，不适于工业化生产。
发明内容
基于现有技术在合成西洛多辛时，由于所述关键中间体，即光学活性的化合物(IV)的制备通常使合成工艺复杂化并且成本较高的问题而提出本发明。
本发明的一个目的在于提供一种新的中间体化合物，该中间体化合物可用于合成西洛多辛。具体地，这种中间体化合物可用于制备西洛多辛关键中间体光学活性的化合物(IV)，其不对称诱导的非对映体比值为5∶1，de值高，且可以通过成盐进行纯化，得到单一的非对映异构体。
本发明另一个目的在于提供上述中间体化合物的制备方法。
本发明还有一个目的在于提供上述中间体化合物的用途。
基于本发明的第一方面目的，本发明提供的中间体化合物1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-(1-苯基乙基胺)丙基)-7-氰基吲哚啉，如下式(I)所示：
本发明提供的式(I)所示化合物具有光学活性，具体而言，这种化合物在式中所示的手性碳原子处为(2′R，1″R)构型或(2′S，1″S)构型。1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-((R)-2-((R)-1-苯基乙基胺)丙基)-7-氰基吲哚啉如式(I)，用于制备西洛多辛；1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-((S)-2-((S)-1-苯基乙基胺)丙基)-7-氰基吲哚啉如式(I)用于制备西洛多辛异构体，作西洛多辛质量分析的对照品。
基于本发明的第二方面目的，本发明还涉及式(I)所示的该中间体化合物的一种制备方法。该方法包括：
在金属催化剂，及酸的存在下，将式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物进行催化氢化，得到目标产物，即式(I)所示的化合物。
上述催化氢化反应在一定的压力，温度，以及PtO2的用量，酸的种类与用量，反应溶剂，投料比，反应时间中进行，可以得到de值及收率高的式(I)所示化合物。
具体而言，上述反应的条件可以参考如下所示的数据，
压力：在1-5大气压；
温度：室温-100℃；
PtO2或Raney Ni的用量：原料重量的0.5％-5％；
酸：包括各种有机酸，无机酸，优选为乙酸；酸用量为式(III)所示化合物的0.8-2当量，优选为等当量；
反应溶剂包括THF、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、甲苯等溶剂，或者多种上述溶剂的混合物；
投料比：式(II)所示化合物与式(III)所示化合物的比例在0.5-1.5；
反应时间：5-48小时，优选为20-30小时。
基于本发明第三方面的目的，本发明还涉及式(I)所示的中间体化合物在制备西洛多辛关键中间体化合物(IV)的应用。本发明的中间体可由以下方法制得西洛多辛关键中间体化合物(IV)。
该方法包括：单一的非对映异构体化合物(I)的盐，在Pd/C，催化氢化下，脱去苯乙基部分，得到单一异构体的化合物(IV)。此方法在一定的压力，温度，Pd/C用量，反应溶剂，反应时间中进行，可以得到化合物(IV)，产品光学活性好，收率高，无副产物。
具体而言，上述反应条件包括，
压力1-10大气压，优选为2-4大气压；
温度：20-100℃，优选为40-50℃；
Pd/C用量：原料的0.5％-10％；
反应溶剂：甲醇，乙醇等；
反应时间：20-40小时，优选为20-30小时。
本领域技术人员应当了解，上述反应条件，包括前述的合成式(I)所示化合物的反应条件，并不是实现本发明技术方案的唯一方式，本领域技术人员可以在不脱离本发明要旨的基础上，按照实际需要对所述反应条件进行更改而实现本发明的技术方案。
本发明的优点在于：通过本发明提供的式(I)所示的中间体化合物可制得式(IV)所示的西洛多辛关键中间体化合物，进而制得西洛多新。该方法具有以下优势：
1.可由单一的式(I)化合物制备光学纯度高式(IV)化合物；
2.在保证光学纯度好的前提下，收率好；
3.使用较为便宜的手性辅剂α-苯乙胺及其衍生物；
4.反应条件温和，成本低，光学纯度可控，易于工业化生产。
附图说明
本申请中包括的附图是说明书的一个构成部分，附图与说明书和权利要求书一起用于说明本发明的实质内容，用于更好地理解本发明。
图1、图2为HPLC测定的非对映异构体比图谱，其中，
图1用HPLC图谱显示了根据实施例1的合成步骤所得反应液的非对映异构体比值；
图2是对实施例1中所获得的单一异构体进行HPLC测定而得的图谱；
图3、图4为HPLC测定为由式(I)化合物制备式(IV)化合物的反应液图谱，其中，
图3是对实施例2中所获得的产物进行HPLC测定而得的图谱；
图4是对实施例3中所获得的产物进行HPLC测定而得的图谱。
液相色谱条件：
仪器：Waters 1525
检测器：紫外吸收光谱计(225nm)
色谱柱：Shim-Pack VP-ODS(250×4.6mm I.D.)
移动相：500ml水中加入1克磷酸，氨水调节pH 8.27。一种所得溶液和甲醇的30∶70混合溶液。
流速：1.0ml/分钟
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但这些实施例仅用于示范本发明的具体实现过程，其不对本发明构成任何限制。
实施例中涉及的液相色谱条件如下：
仪器：Waters 1525
检测器：紫外吸收光谱计(225nm)
色谱柱：Shim-Pack VP-ODS(250×4.6mm I.D.)
移动相：500ml水中加入1克磷酸，氨水调节pH7.5。一种所得溶液和甲醇的15∶85混合溶液。
流速：1.0ml/分钟
实施例1：5-((R)-2-((R)-1-苯基乙基胺)丙基)-1-(3-苯甲酰氧基丙基)-7-氰基吲哚啉的制备
式(II)所示化合物39.11g溶于干燥300mlTHF中，加入R-(+)-α-苯乙胺17g(0.140mol)，再加入AcOH 8.4g(0.140mol)，0.5g PtO2，H2，60℃于2.5大气压下搅拌18h，滤去PtO2，减压浓缩。经HPLC测定非对映异构体比为5∶1混合物(见图1)。
处理：碱调节至pH 9～10，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，浓缩。成盐：500ml乙酸乙酯，30ml EtOH/HCl，25℃滴加，析晶，冰水浴，搅拌过夜，过滤，烘干，乙醇重结晶，得到单一异构体，非对映异构体过量98％(98％de值)(见图2)。
旋光值：[α]20 D＝+45.6，c＝0.5，MeOH
质谱：m/e 468.18(87％)，469.20(13％)
元素分析：计算值：C 71.48，H 6.80，N 8.34
测定值：C 71.16，H 6.79，N 8.23
IR谱：3430.6cm-1宽单峰提示N-H键
2207.9cm-1单峰提示CN
1727.6cm-1单峰提示-C＝O存在
1HNMR(CDCl3)δppm 1.28(3H，d)，1.86(3H，d)，2.2(2H，m)，2.7(1H，m)，2.8-3.0(3H，m)，2(1H，dd)，3.5(2H，t)，3.7(2H，t)，4.3-4.5(3H，m)，6.6-6.8(2H，m)，7.3-7.6(6H，m)，7.6-7.8(2H，m)，7.9-8.1(2H，m)，9.8(1H，宽单峰)，10.3(1H，宽单峰)
实施例2：单一异构体化合物(IV)盐酸盐的制备
将实施例1得到的固体置于50ml甲醇中，加入Pd/C(4.84g，47.91mmol)，然后通入H2，反应28小时。过滤出Pd/C，滤液浓缩。丙酮加热回流溶解，自然冷却，得白色固体析出。HPLC测定反应液，纯度94％，杂质化合物如式(VI)非常少。如式(IV)化合物与式(VI)化合物比例为93.73∶2.38(见图3)
旋光值：[α]20 D＝-5.4c＝1，MeOH
质谱：m/e 364.17(87％)，365.18(13％)
元素分析：计算值：C 66.07，H6.56，N10.51
测定值：C 65.87，H6.66，N10.54
实施例3：
式(II)所示化合物1g用THF30ml溶解，加入R-(+)-α-苯乙胺0.5g，Raney Ni 0.05g，氢气下，60～70℃，10atm，搅拌25h，滤去不溶物，减压去除溶媒，碱化，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，浓缩。理化性质见实施例1。
比较例4：
按照文献JP200199956的记载，用化合物(II)与L-苯甘氨醇进行不对称还原胺化。
式(II)所示化合物6g用THF30ml溶解，加入苯甘胺醇2.7g，醋酸0.12g，氧化铂85mg，氢气下，50℃常压搅拌25小时，滤去不溶物，减压去除溶媒，碱化，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，过滤，浓缩。然后加入20ml异丙醇溶解，异丙醇-HCl酸化至pH3～4，10％Pd/C 1g，氢气下常压搅拌20小时，不反应；10atm下，反应少许进行；12atm，48小时，反应完全，但杂质较多(见图4)。
Claims (13)
1、一种如下式(I)所示的光学活性化合物，
其特征在于，该化合物包括(R，R)和(S，S)构型。
2、如权利要求1所述光学活性化合物的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
化合物(II)与化合物(III)在金属催化剂催化氢化作用下得到化合物(I)。
3、如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的金属催化剂包括Raney Ni，PtO2。
4、如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的金属催化剂是PtO2。
5、如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述的催化氢化是在有机酸或无机酸的存在下进行的。
6、如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的催化氢化的反应条件为：
压力：1-15大气压；
温度：室温-100℃；
PtO2或Raney Ni的用量：原料重量的0.5％-5％；
酸：包括各种有机酸，无机酸，优选为乙酸；酸用量为式(III)所示化合物的0.8-2当量，优选为等当量；
反应溶剂包括THF、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、甲苯等溶剂，或者为上述溶剂的混合溶剂；
投料比：式(II)所示化合物与式(III)所示化合物的比例在0.5-1.5；
反应时间：5-48小时，优选为20-30小时。
7、一种制备式(I)所示化合物的(R，R)构型的单一光学异构体和/或(S，S)构型的单一光学异构体的方法，其特征在于：将非对映异构体混合的式(I)化合物在溶剂中与有机酸或无机酸反应生成盐，经过纯化得到所述(R，R)构型的单一光学异构体和/或(S，S)构型的单一光学异构体。
8、如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述与有机酸或无机酸反应生成的盐为盐酸盐。
9、如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述溶剂包括：乙酸乙酯，丙酮，或醇，及其混合溶剂。
10、如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述溶剂为乙酸乙酯或乙醇。
11、一种制备光学活性R-或S-化合物(IV)的方法，其特征在于，
单一的非对映异构体化合物(I)的盐，在金属钯催化剂，催化氢化下，脱去苯乙基部分，得到单一异构体的化合物(IV)。
12、如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述反应的条件为：
压力1-10大气压；
温度：20-100℃；
Pd/C用量：原料的0.5％-10％；
反应溶剂：甲醇、乙醇或其混合物；
反应时间：10-40小时。
13、如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述反应的条件为：
压力为2-4大气压；
温度为40-50℃；
Pd/C用量：原料的0.5％-10％；
反应溶剂：甲醇、乙醇等醇类溶剂；
反应时间：20-30小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008100377430A CN101585798B (zh) | 2008-05-20 | 2008-05-20 | 光学活性化合物1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-(1-苯基乙基胺)丙基)-7-氰基吲哚啉及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008100377430A CN101585798B (zh) | 2008-05-20 | 2008-05-20 | 光学活性化合物1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-(1-苯基乙基胺)丙基)-7-氰基吲哚啉及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101585798A true CN101585798A (zh) | 2009-11-25 |
| CN101585798B CN101585798B (zh) | 2011-06-15 |
Family
ID=41370250
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008100377430A Active CN101585798B (zh) | 2008-05-20 | 2008-05-20 | 光学活性化合物1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-(1-苯基乙基胺)丙基)-7-氰基吲哚啉及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101585798B (zh) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102115455A (zh) * | 2009-12-30 | 2011-07-06 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种赛洛多辛关键中间体的制备方法 |
| WO2012014186A1 (en) * | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of silodosin and its novel intermediates |
| CZ303060B6 (cs) * | 2010-11-12 | 2012-03-14 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby (-)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-7-karboxamidu |
| CZ303061B6 (cs) * | 2010-11-12 | 2012-03-14 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby (-)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-7-karboxamidu |
| CN103420893A (zh) * | 2013-08-02 | 2013-12-04 | 江苏和成新材料有限公司 | 制备西洛多辛中间体的方法 |
| CN104974072A (zh) * | 2014-04-10 | 2015-10-14 | 江苏和成新材料有限公司 | 一种制备西洛多辛中间体的方法 |
| CN105745191A (zh) * | 2013-12-09 | 2016-07-06 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种西洛多辛及其中间体的制备方法 |
| CN109574903A (zh) * | 2017-09-28 | 2019-04-05 | 安徽省庆云医药股份有限公司 | 一种制备西洛多辛中间体的方法 |
| US10421719B2 (en) | 2015-09-30 | 2019-09-24 | Urquima S.A. | Maleic acid salt of a silodosin intermediate |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2379289C2 (ru) * | 2004-10-27 | 2010-01-20 | Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. | Соединение индолина и способ его получения |
-
2008
- 2008-05-20 CN CN2008100377430A patent/CN101585798B/zh active Active
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102115455A (zh) * | 2009-12-30 | 2011-07-06 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种赛洛多辛关键中间体的制备方法 |
| WO2012014186A1 (en) * | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of silodosin and its novel intermediates |
| CZ303060B6 (cs) * | 2010-11-12 | 2012-03-14 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby (-)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-7-karboxamidu |
| CZ303061B6 (cs) * | 2010-11-12 | 2012-03-14 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby (-)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-7-karboxamidu |
| CN103420893B (zh) * | 2013-08-02 | 2015-11-25 | 江苏和成新材料有限公司 | 制备西洛多辛中间体的方法 |
| CN103420893A (zh) * | 2013-08-02 | 2013-12-04 | 江苏和成新材料有限公司 | 制备西洛多辛中间体的方法 |
| CN105745191A (zh) * | 2013-12-09 | 2016-07-06 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种西洛多辛及其中间体的制备方法 |
| EP3081554A4 (en) * | 2013-12-09 | 2017-08-16 | Shanghai Syncores Technologies, Inc. | Method for preparing silodosin and intermediate thereof |
| CN105745191B (zh) * | 2013-12-09 | 2019-04-09 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种西洛多辛及其中间体的制备方法 |
| CN104974072A (zh) * | 2014-04-10 | 2015-10-14 | 江苏和成新材料有限公司 | 一种制备西洛多辛中间体的方法 |
| CN104974072B (zh) * | 2014-04-10 | 2017-11-03 | 江苏和成新材料有限公司 | 一种制备西洛多辛中间体的方法 |
| US10421719B2 (en) | 2015-09-30 | 2019-09-24 | Urquima S.A. | Maleic acid salt of a silodosin intermediate |
| CN109574903A (zh) * | 2017-09-28 | 2019-04-05 | 安徽省庆云医药股份有限公司 | 一种制备西洛多辛中间体的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101585798B (zh) | 2011-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101585798A (zh) | 光学活性化合物1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-(1-苯基乙基胺)丙基)-7-氰基吲哚啉及其制备方法和用途 | |
| CN101671265B (zh) | 一种苯并环丁烷类化合物及其制备方法与用途 | |
| US20030130313A1 (en) | Processes for producing racemic piperidine derivative and for producing optically active piperidine derivative | |
| EP2768806B1 (en) | Method for preparing silodosin | |
| WO2008062460A2 (en) | Crystalline forms of pregabalin | |
| US8222452B2 (en) | Method for producing optically active amines | |
| CN111171037A (zh) | 手性螺3,2’-吡咯烷氧化吲哚骨架化合物、制备方法及用途、中间体及制备方法 | |
| CN103664677A (zh) | 一种(r,r)-福莫特罗酒石酸盐的不对称合成方法 | |
| EP1289929A1 (de) | Verkürzte synthese von 3,3-diarylpropylamin-derivaten | |
| JP2009102441A (ja) | ベナゼプリル及びその類似体の生産に有用な中間体の速度論的分離 | |
| JP5899204B2 (ja) | キラルなβ−アミノカルボキサミド誘導体の製造方法 | |
| CN113880744A (zh) | 一种布瓦西坦的手性拆分方法 | |
| JP2003507357A (ja) | アドレナリンの調製方法 | |
| EP2421853B1 (en) | Synthesis of 3-{[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl}-5-[2-(phenylsulfonyl)ethyl]-1h-indole | |
| CN113651745B (zh) | 布瓦西坦中间体及其制备方法和纯化方法 | |
| EP1907377B1 (en) | A process for the preparation of almotriptan | |
| WO2014008639A1 (zh) | 制备茚达特罗的方法 | |
| CN110885315A (zh) | 左西孟旦药重要中间体的制备方法 | |
| WO2002020461A1 (fr) | 3-amino-1-indanole, technique de synthese de ce compose et procede de resolution optique | |
| Periasamy et al. | Simple and convenient methods for synthesis, resolution and application of aminonaphthols | |
| CN103172567B (zh) | 合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐的方法 | |
| SK286425B6 (sk) | Spôsob výroby R-(+)-6-karboxamido-3-N-metylamino-1,2,3,4- tetrahydrokarbazolu a použitie kyseliny L-pyroglutámovej | |
| CN108129404A (zh) | 手性哌嗪酮衍生物的合成方法 | |
| JP2002187875A (ja) | 光学活性な２−アミノ−５−メトキシテトラリンの製造方法 | |
| WO2023248154A1 (en) | Process for the preparation of viloxazine hydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |