CZ303060B6 - Zpusob výroby (-)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-7-karboxamidu - Google Patents
Zpusob výroby (-)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-7-karboxamidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303060B6 CZ303060B6 CZ20100836A CZ2010836A CZ303060B6 CZ 303060 B6 CZ303060 B6 CZ 303060B6 CZ 20100836 A CZ20100836 A CZ 20100836A CZ 2010836 A CZ2010836 A CZ 2010836A CZ 303060 B6 CZ303060 B6 CZ 303060B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- equivalents
- propyl
- carried out
- Prior art date
Links
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 title claims abstract description 20
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 title abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- PNCPYILNMDWPEY-QGZVFWFLSA-N silodosin Chemical compound N([C@@H](CC=1C=C(C=2N(CCCO)CCC=2C=1)C(N)=O)C)CCOC1=CC=CC=C1OCC(F)(F)F PNCPYILNMDWPEY-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229960004953 silodosin Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- -1 {2- [2- (trifluoromethoxy) phenoxy] ethyl} amino Chemical group 0.000 claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- YABRSQUYXZGQBW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indole-7-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC2=C1NCC2 YABRSQUYXZGQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 claims 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OWRXRUHWOAOBJV-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxy-1-methoxyethane Chemical compound CCOCC(OC)OCC OWRXRUHWOAOBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 241000124015 Salix viminalis Species 0.000 claims 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 abstract description 13
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 abstract description 12
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 abstract description 7
- 239000003863 metallic catalyst Substances 0.000 abstract 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BPRQLNDSURZFSX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=CC=C1OCCBr BPRQLNDSURZFSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YDDMPBWQOLPSHU-UHFFFAOYSA-N (benzylamino)-cyclohexylmethanol Chemical compound C1CCCCC1C(O)NCC1=CC=CC=C1 YDDMPBWQOLPSHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOWYHPBNCZZWRP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypropyl benzoate Chemical compound CCC(O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 SOWYHPBNCZZWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVQGVNABCBCXBX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC2=C1NCC2 DVQGVNABCBCXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUQLAUDPJQVGNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1OCC(F)(F)F XUQLAUDPJQVGNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGSOJJWBAQZLGR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl carbamate Chemical compound C(N)(OCCOC1=C(C=CC=C1)OCC(F)(F)F)=O CGSOJJWBAQZLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBCFZGJKGDSSQH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[1-(3-hydroxypropyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]propan-1-one Chemical compound CC(N)C(=O)C1=CC=C2N(CCCO)CCC2=C1 XBCFZGJKGDSSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQVWOJSAGPFDQL-UHFFFAOYSA-N 3-iodopropan-1-ol Chemical compound OCCCI CQVWOJSAGPFDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZVGCCYWLKNBDN-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxypropyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OCCCOCC1=CC=CC=C1 FZVGCCYWLKNBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TWONHQUTOHFPQM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-oxopropyl)-1-(3-phenylmethoxypropyl)-2,3-dihydroindole-7-carbonitrile Chemical compound C1=2C(C#N)=CC(CC(=O)C)=CC=2CCN1CCCOCC1=CC=CC=C1 TWONHQUTOHFPQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104915 Alpha 2 adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Predložené rešení se týká zpusobu výroby (-)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-7-karboxamidu vzorce I, známého rovnež pod názvem silodosin, a jeho solí, pricemž zpusob probíhá ve 3 stupních: 1. stupen je alkylace sekundárního aminu obecného vzorce II, alkylacním cinidlem obecného vzorce III, 2. stupen je O,N-hydrogenolýza terciárního aminu obecného vzorce IV vodíkem na kovovém katalyzátoru a 3. stupen je hydrolýza nitrilu obecného vzorce V pusobením alkalických cinidel.
Description
Způsob výroby (H-(3-taydroxypropyl)-5-[(27ř)-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propy!]-2,3-dihydro-lH-indol-7-karboxainidu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby (-)-1-(3-hydroxypropy 1)-5-( 2-( {2,2,2-triťluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-lH-indol-7-karboxamidu vzorce I, známého rovněž pod názvem silodosin, a jeho solí
Dosavadní stav techniky
Silodosin I, známý rovněž pod značením KMD-3213, nebo chemicky (-)-1-(3-hydroxypropyl)~
5—[ (27?)—2—({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl} amino)propyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-7-karboxamid, je vysoce selektivní antagonista αΐ-adrenoreceptorů potlačující kontrakce močovodu a zároveň vykazující minimální pokles krevního tlaku. Byl vyvinut ve formě (A)—enantiomeru japonskou společností Kissei Pharmaceutical pro léčbu benigní prostatické hyperplazie (BPH).
Podle původního způsobu popsaného v patentovém dokumentu EP 0 600 675 (Kissei Pharmaceutical) se racemický silodosin vyrábí mnohastupňovým způsobem z Ά' -acetylmdolinu, který se převede na 5-(2-brompropionyl)-derivát buď přímou acylací brompropionylhalogenidem, nebo dvojstupňové acylací propionylchloridem a následnou bromací. Deoxygenace působením triethylsilanu je následována nitrací do aromatického jádra (HN03); nitrosloučenina se potom konvertuje v kyanoderivát redukcí (hydrogenace na PtO2), diazotací a následnou reakcí diazoniové soli s kyanidem měďným. Takto vyrobený N-acetyl-7-kyano 5-(2- brompropyl)benzen A se potom převádí dvojstupňové v primární amin nejprve substitucí sazidem sodným a následující hydrogenaci azidu na Pd/BaSO4. Zavedení 2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethylové skupiny na dusík se provádí alkylaci primárního aminu pomocí alkylačních činidel B odvozených od 2[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethanolu (bromid, mesylát, apod.).
Tentýž sekundární amin se alternativně vyrábí alkylaci 2-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]35 ethylaminu bromidem A. K optickému štěpení racemického aminu C se používá málo efektivní tvorby solí s kyselinou (+)-mandlovou.
Amin C se dále převádí na Λ-Boc-derivát (Boc je zkratka pro terc-butoxykarbonyl deriváty (Boc2O)), který se potom alkalicky A'-deacetyluje za vzniku Ά-nor-ammu. Potom se hydrolyzuje nitril na odpovídající karboxamid pomocí peroxidu v alkalickém prostředí, a získaný indolin se V-alkyluje nosylátem 3-/erc-butyldimethylsilyloxypropylalkoholu. Nakonec se syntéza dokončí odstraněním chránících skupin; nejprve se působením tetrabutylamonium fluoridu eliminuje TBS-skupina a potom se trifluoroctovou kyselinou ochrání amin za vzniku silodosinu. Nevýhoda způsobu tkví v mnohastupňovém způsobu, kdy teprve v pokročilém stadiu je zařazeno optické štěpem.
Způsob podle patentu JP 2002265444 (Kissei Pharmaceutical) popisuje výroby opticky aktivního silodosinu, která se zahajuje optickým štěpením kyseliny 3-[A-(3-benzyloxypropyl)“7-kyanofenyl]-2-methylpropanové pomocí soli s (15,27?> 2 benzylaminocyklohexylmethanolem. Získa- i CZ 303060 B6 ná (A)-kyselina (aktivace Im2CO) se převede na amid, který se podrobí Hofmannovu odbourání (NaOCl) za vzniku /V-acetyl-7-kyano-5-(2-aminopropyl)benzenu C. Ten se alkyluje triflátem 3-benzyloxypropanolu, následující hydrolýzou alkalickým peroxidem se transformuje nitril amid, a celý způsob se dokončí hydrogenolytickou debenzylací na palladiu. Nevýhoda způsobu spočívá v relativně málo efektivním optickém štěpení kyseliny.
Způsob podle patentu JP 2006188470 (Kissei Pharmaceutical; Asahi Glass) vychází z opticky aktivního O, N-c hraněné ho ;V(3hy droxy propyl )-5-(2-am i no-1-oxopropyl)indo li nu, který se nejprve odredukováním karbonylového kyslíku transformuje v karbamát primárního aminu; jeho bromací v poloze 7 a následující substitucí s CuCN se vyrobí nitril. Následuje N-odchránění a potom alkylace uvolněného primárního aminu alkylačním činidlem X. Nakonec se vyrobí silodosin O-odchráněním a závěrečnou hydrolýzou nitrilu na karboxamid. Způsob má nevýhodu v nebezpečí racemizace výchozího aminoketonu, jakož i vzniku nečistot v důsledku prealkylování aminu.
Podle způsobu patentu EP 1 806 340 (W02006046499, Kissei Pharmaceutical) se silodosin 1 vyrábí zbenzoátu 3-[5-((2R)-2-aminopropyl-7-kyanoindolin-l-yl]propanolu, který se alkyluje mesylátem 2-[2-(2,2,2-trif1uorethoxy)fenyloxy]ethanolu za vzniku sekundární báze, která se zbavuje přealkylovaného produktu ve formě soli s kyselinou šťavelovou, potom se alkalicky hydro lyžuje ester a syntéza se dokončí působením alkalického peroxidu, při němž se transformuje nitril na amid. I tento způsob má nevýhodou v tom, že vznikají přealkylované nečistoty, které je potom nutné odstraňovat.
Způsobem podle patentu CN 101302183 (China Pharmaceutical University) se TV-Boc-chráněný silodosin, /-butyl-[( 1 A)-2-[ 7-am inokarbony I)-1-(3-hydroxypropy l)indolin-5-yl]-l-methy 1ethyl][2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl]-karbamát, vyrábí alkylací /-butyI-(7?}-[2-[7(aminokarbonyl)indolin-5-yl]-l -methy lethyl]—1 -methy lethyl] [2-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl]-karbamátu 3-jodpropanolem v přítomnosti Na2CO3 a 18-crown-6.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový efektivní způsob silodosinu vzorce I
ajeho farmaceuticky akceptovatelných solí, který zahrnuje:
Stupeň A: Λ-aIkylaci sekundárního aminu obecného vzorce II
v němž Bn značí skupinu feny Imethy lovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, alky lačním činidlem obecného vzorce 111, cc, (III), io v němž X značí dobrou odstupující skupinu, jako jsou halogen nebo skupina alkanylsulfonyloxylová R.SO2O nebo skupina arensulfonyloxylová ArSCLO, přičemž R. je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a Ar je fenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná, v přítomnosti báze, v inertním organickém rozpouštědle vybraném ze skupiny karboxamidů, V inethyfpyrrolidonu, nižších alkoholů a dimethy Isulfoxidu, v rozmezí teplot 50 °C až teplota varu směsi, v přítomnosti nebo nepřítomnosti jodidu alkalického kovu;
Stupeň B: Získaný terciární amin obecného vzorce IV,
v němž Bn je shora uvedeného významu, se čZV-hydrogenolyzuje vodíkem na kovovém katalyzátoru v přítomnosti silných kyselin jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina methansulfonová, za tlaku 0,1 až 5 MPa v inertním organickém rozpouštědle;
Stupeň C: Vyrobený nitril obecného vzorce V
-3 CZ 303060 B6
OH (V) se hydrolyzuje působením hydroxidů alkalických kovů, popřípadě za přítomnosti peroxidu vodíku v polárních rozpouštědlech jako je methanol, ethanol, 1,2-dimethoxyethan (glym), nebo 1methoxy 2 (2 -methoxyethoxy)ethan (diglym) nebo dimethylsulfoxid, pri teplotě -10 °C až teplota varu směsi, a popřípadě se převede působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na příslušné soli.
Detailní popis vynálezu
Způsob výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného silodosinu vzorce I ‘OH (I) ajeho farmaceuticky akceptovatelných solí, přičemž se sekundární amin obecného vzorce II, 'OBn
H •N· (Π), v němž Bn značí skupinu feny lmethy lovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, a) Λ'-alkyluje alky lačním činidlem obecného vzorce III, (ΠΙ), v němž X značí dobrou odstupující skupinu, jako jsou halogen nebo skupina alkansulfonyloxylová RSOiO nebo skupina arén sulfony loxy lová ArSO2O, R značí alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a Ar značí fenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou (stupeň A),
-4CZ 303060 B6
b) získaný terciární amin obecného vzorce IV,
v němž Bn je shora uvedeného významu, se óž/V-hydrogenolyzuje vodíkem na kovovém katalyzátoru (stupeň B),
se hydrolyzuje působením alkalických činidel (stupeň C), a v případě potřeby se získaný silodosin převede působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na příslušné soli.
Zjistili jsme, že opticky čistý nebo opticky obohacený silodosin vzorce I, je možno efektivně, a ve vysoké čistotě vyrábět asymetrickým způsobem, který zajišťuje efektivitu výroby a vysokou optickou čistotu intermediátů, a rovněž zabraňuje tvorbě dvakrát /V-alkyíovaných aminů jakožto vedlejších produktů alkylace. Způsob výroby silodosinu z ketonu obecného vzorce II zahrnuje následující syntetické stupně:
Stupeň A. Alkylace aminu obecného vzorce II, v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, se provádí reakcí s alky lačním činidlem obecného vzorce III, v němž X značí dobrou odstupující skupinu, jako jsou halogen nebo skupina alkansulfonyloxylová nebo skupina arensulfonyloxylová. Přitom se jako halogenid použije jodid, bro30 mid nebo chlorid. Podle jiného provedení se může použít skupina alkansulfonyloxylová, jako např. skupina methansulfonyloxylová, nebo skupina arensulfonyloxylová, jako např. skupina benzensulfonyloxylová nebo /wúf-toluensulfonyloxylová. Přitom se alky lační činidlo používá v množství 1 až 7 ekvivalentů, s výhodou 1,5 až 4 ekvivalentů, v přítomnosti báze. Jako báze se mohou použít anorganické báze, např. uhličitan draselný nebo sodný, nebo chráněné organické báze, jako např. diisopropylethy lamin, v množství 0,5 až 8 ekvivalentů, s výhodou 1 až 5 ekvivalentů. Alkylace se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou karboxamidy, např. dimethylformamid, dimethylacetamid, nebo ^V-methylpyrrolidon, nebo alkoholy, např. ethanol,
-5 CZ 303060 B6 nebo dimethylsulfoxid, v rozmezí teplot 50 °C až teplota varu směsi, přednostně při 75 až 125 °C.
Podle výhodné formy provedení se použije chlorid, bromid, alkansulfonát nebo arensulfonát v přítomnosti jodidu alkalického kovu, jako např. jodidu sodného nebo draselného, v množství 0,1 až 2 ekvivalenty, běžně 0,5 až 1,1 ekvivalentu, a reakce se provádí v dimethylformamidu pri teplotě 95 až 125 °C. Podle zvláště výhodné formy provedení se alkylační činidlo, a/nebo i báze přidává v průběhu reakce po Částech.
Stupeň B. Současné odstranění chirální 1-fenylethylove skupiny a benzylu ve sloučenině obecného vzorce IV se provádí hydrogenolýzou vodíkem na kovových katalyzátorech, např. palladium. Hydrogenolýza se provádí v přítomnosti silných kyselin, např. kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, nebo kyselina methansulfonová, v inertním organickém rozpouštědle, např. v nižších alkoholech, např. v methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu, nebo v cyklických etherech, jako je tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, nebo v ethylacetátu, nebo jejich směsi, za tlaku 0,1 až 5 MPa v rozmezí teplot 10 až 60 °C, výhodně 20 až 40 °C.
Podle výhodné formy provedení se použije např. vodíku na Pd/C v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo sírové, v prostředí alkoholu např. methanol nebo ethanol, nebo jejich směsi s vodou, za tlaku 0,1 až 2 MPa.
Stupeň C. Transformace nitri lově skupiny ve sloučenině vzorce V na skupinu karboxamidovou se provádí pomocí alkalických činidel jako jsou hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný nebo draselný v polárních rozpouštědlech např. methanol, ethanol nebo dimethylsulfoxid, při teplotě -10 °C až teplota varu směsi. Výhodně se proces realizuje alkalickými hydroxidy v přítomnosti peroxidu vodíku v dimethylsulfoxidu pri teplotě -10 až 100 °C, výhodně v rozmezí 0 až 40 °C.
Získaná sloučenina vzorce I (silodosin) se nakonec čistí krystal izaci z vhodného organického rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, např. ethylacetát, 2-propanol nebo methanol. V případě potřeby se získaný silodosin působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin převede na odpovídající sůl.
Způsob podle vynálezu zahrnuje jako klíčový stupeň výrobu opticky čistého nebo opticky obohaceného terciárního aminu obecného vzorce IV,
v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, přičemž se sekundární amin obecného vzorce II,
-6CZ 303060 B6
v němž Bn je shora uvedeného významu,
V-alkyluje alky lačním činidlem obecného vzorce III,
v němž X značí dobrou odstupující skupinu, jako jsou halogen nebo skupina alkansulfonyloxyloio vá RSO2O nebo skupina arensulfonyloxylová ArSO2O, R značí alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a Ar značí fenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou.
Tento způsob zajišťuje, že terciární amin obecného vzorce IV, stejně tak jako následující intermediát vzorce V a silodosin vzorce I, budou prosté přealkylovaných produktů. Tento závěr je is založen na experimentálním zjištění, že terciární amin obecného vzorce IV je příliš stericky bráněný, takže k další alkylaci, tj, kvartemizaci, nemůže dojít.
Alkylace aminu obecného vzorce II, v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu ben20 zhydrylovou nebo tritylovou, se provádí reakcí s alkylačním činidlem obecného vzorce III, v němž X značí dobrou odstupující skupinu, jako jsou halogen nebo skupina alkansulfonyloxylová nebo skupina arensulfonyloxylová. Přitom se jako halogenid použije jodid, bromid, nebo chlorid. Podle jiného provedení se může použít skupina alkansulfonylová, jako např. skupina methansulfonylová, nebo skupina arensulfonylová, jako např. skupina benzensulfonylová nebo para25 toluensulfonylová. Alkylační činidlo se používá v množství 1 až 7 ekvivalentů, s výhodou 1,5 až 4 ekvivalentů, v přítomnosti báze. Jako báze se mohou použít anorganické báze, jako např. uhličitan draselný nebo sodný, nebo chráněné organické báze, jako např. diisopropylethylamin, v množství 0,5 až 8 ekvivalentů, s výhodou 1 až 5 ekvivalentů. Alkylace se provádí v inertním organickém rozpouštědle jako jsou karboxamidy, např. dimethylformamid, dimethylacetamid, nebo V-methylpyrrolidon, nebo alkoholy, jako např. ethanol, nebo dimethylsulfoxid, v rozmezí teplot 50 °C až teplota varu směsi, přednostně při 75 až 125 °C.
Podle výhodné formy provedení se jako sloučenina obecného vzorce III použije chlorid, bromid, alkansulfonát nebo arensulfonát v přítomnosti jodidu alkalického kovu, jako např. jodidu sodné35 ho nebo draselného, v množství 0,1 až 2 ekvivalenty, běžně 0,5 až 1,1 ekvivalentu, a reakce se provádí v dimethylformamidu při teplotě 95 až 125 °C. Podle zvláště výhodné formy provedení se alkylační činidlo, popřípadě i báze přidává v průběhu reakce po částech.
Způsob podle vynálezu zahrnuje i výrobu pokročilého intermediátu, nitrilu vzorce V, opticky čistého nebo opticky obohaceného, _ i .
v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, spočívající v tom, že se terciární amin obecného vzorce IV,
v němž Bn je shora uvedeného významu, fZ/V-hydrogenolyzuje vodíkem a kovovém katalyzátoru.
Současné odstranění chirální 1-fenylethylové skupiny a benzylu ve sloučenině obecného vzorce IV se provádí hydrogenolýzou vodíkem na kovových katalyzátorech, jako je např. palladium. Hydrogenolýza se provádí v přítomnosti silných kyselin, např. kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, nebo kyselina methansulfonová, v inertním organickém rozpouštědle, např. v nižších alkoholech, např. v methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu, nebo v cyklických etherech, jako je tetrahydrofuran nebo 1,4—dioxan, nebo v ethyiacetátu, nebo jejich směsi, za tlaku 0,1 až 5 MPa v rozmezí teplot až 60 °C, výhodně 20 až 40 °C.
Podle výhodné formy provedení se použije např. vodíku na Pd/C v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo sírové, v prostředí alkoholu, výhodně methanol nebo ethanol nebo jejich směsi s vodou, za tlaku 0,1 až 2 MPa.
Výchozí opticky čistý nebo opticky obohacený sekundární amin obecného vzorce II,
v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou,
-8CZ 303060 B6 se výhodně vyrábí způsobem, který spočívá v tom, že se keton obecného vzorce VI,
v němž Bn je shora uvedeného významu, diastereoselektivně reduktivně aminuje s (7?)-aminem vzorce VII.
Způsob výroby aminu obecného vzorce Π, v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydry lovou nebo tritylovou, spočívá v tom, že se keton obecného vzorce VI, v němž Bn má shora uvedený význam, diastereoselektivně reduktivně aminuje s (7?)-aminem vzorce VII, který se používá v množství 0,9 až 1,5 ekvivalentu, výhodně s 1 až 1,1 ekvivalentu. Nezbytné pro úspěšnost procesu je přítomnost Lewisovské kyseliny, např. tetraísopropoxidu titaničitého, nebo Bronstedovy kyseliny, jako jsou např. benzoové kyseliny, nesubstituované nebo substituované na benzenovém jádru, nebo alifatické karboxylové kyseliny, jako např. kyselina octová. Tyto kyse20 líny se používají v množství 0,1 až 3 ekvivalenty, výhodně 0,5 až 1,3 ekvivalentu. Reduktivní aminace se provádí v prostředí vodíku a kovového katalyzátoru v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot 0 °C až teplota varu směsi, výhodně 20 až 40 °C. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle jako jsou cyklické ethery, např. tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, nebojejich směsi.
Podle výhodné formy provedení se reduktivní aminace provádí v přítomnosti benzoové kyseliny vodíkem v přítomnosti Adamsova katalyzátoru v tetrahydrofuranu, 2-methyltetrahydrofuranu nebo dioxanu při teplotě 20 až 35 °C.
Následující příklady provedení ilustrují, avšak nikterak neomezují, obecnost způsobu výroby podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava sloučeniny vzorce l (silodosin; l-(3-hydroxypropyl)-5-[(2/?)-2-({2-[2 (2,2,2-trifluor40 ethoxy)fenoxy]ethyl}amino)propyl]indolin-7-karboxamid) mg (0,10 mmol) l-(3-hydroxypropyl)-5-[(2/?}-2-({2 [2 -(2,2,2-triťluorethoxy)ťenoxyJethyl}amino)propyl]indolin-7-karbonitrilu (obecný vzorec V: Bn = PhCH2) se rozpustí v 0,5 ml dimethylsulfoxidu v inertní atmosféře a přidá se 0,08 ml 5M NaOH. Směs se ochladí ledovou lázní, přikape se 0,08 ml (0,80 mmol) 30% roztoku peroxidu vodíku, a reakční směs se míchá nejprve 10 min za chlazení ledovou lázní, a potom 15 hodin při teplotě místnosti. Potom se směs
-9CZ 303060 B6 opět ochladí ledovou lázní, přidá se 0,03 ml (0,3 mmol) 30% roztoku peroxidu vodíku a míchá se další 3 hodiny, přičemž se směs nechá ohřát na teplotu místnosti. Pak se přidá roztok pyrosiřičitanu sodného (60 mg) v 1,5 ml vody. Po 10 min míchání se směs extrahuje do ethylacetátu, a oddělená organická fáze se potom třepe s 2M kyselinou chlorovodíkovou; oddělená vodná fáze se po alkalizaci vyjme opět do ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší (Na2SO4), Odpařením rozpouštědla se získá 41 mg surového produktu. Opětovným rozpuštěním v ethylacetátu a ochlazením vykrystaluje silodosin (vzorec 1; t.t. 99,0 až 101,7 °C).
'H NMR (CDCb) δ 1,07 (3H, d >6,2 Hz), 1,79 (2H, pent., .1-6,1 Hz) 2,33 (bs), 2,52 (IH, dd, J-6,8, 13,5 Hz), 2,68 (IH, dd, J=6,5, 13,5 Hz), 2,93-3,10 (5H, m), 3,18 (2H, t, >6,8 Hz), 3,41 (2H, t, >8,7 Hz), 3,73 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,06-4,12 (2H, m), 4,3 (2H, q, J=8,4 Hz), 6,12 (bs), 6,73 (bs), 6,88-7,06 (5H, m), 7,17 (I H,s).
Příklad 2
Příprava sloučeniny obecného vzorce V: Bn - PhCH2 1-(3-hydroxy propy l>5-[(2/?)-2-({2-[2(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl}amino)propyl]indolin-7-karbonitril) mg (0,04 mmol) l-[3-{benzyioxy)propyl]-5-[(2/ř)-2-([(l/0-l-fenylethyl]{2-[2-(2,2,2trifluorethoxy)fenoxy]ethyl}amino)propyl]ÍndolÍn-7-karbonitrilu (obecný vzorec IV: Bn PhCH2) se rozpustí ve 3 ml ethanolu, přidá se OJ ml 1M kyseliny chlorovodíkové a 25 mg 10% Pd/C. Hydrogenační nádoba se třikrát propláchne vodíkem a potom se hydrogenuje za mírného přetlaku a za teploty místnosti 4 hodiny. Po odfiltrování katalyzátoru a odpaření rozpouštědla se odparek rozdělí mezi vodu a ethylacetát; oddělená vodná vrstva se alkalizuje a potom extrahuje ethylacetátem. Odpařením ve vakuu se získá surový produkt (14 mg, 0,03 mmol) jako nažloutlý olej.
'H NMR (CDC13) δ 1,05 (3H, d, >6,3 Hz), 1,89-1,95 (2H, m), 2,16 (bs), 2,43 (IH, dd, >7,0,
13,6 Hz), 2,62 (IH, dd, >6,3, 13,6 Hz), 2,87-3,05) (5H, m), 3,56 (2H, t, >8,7 Hz), 3,66 (2H, t, >7,2 Hz), 3,80 (2H, t, >6,0 Hz), 4,07-4,12 (2H, m), 4,32 (2H, q, >8,4 Hz), 6,88 (5H, m), 7,26 (IH, s).
Příklad 3
Příprava sloučeniny obecného vzorce IV: Bn - PhCH2 l-[3-(benzyloxy)propyl]-5-[(27ž)-2([(1 /?)-1-fenyl ethyl] {2 -[2-(2,2,2-trifluorethoxy)ťenoxyJethy I} amino)propyl]indolin-7-karbonitril)
0,60 g (1,32 mmol) l-(3-benzy loxypropy l)-5-[(27ř)-2-{[(l/ř)-l-feny lethyljamino} propy 1]indolin-7-karbonitriÍu (obecný vzorec II: Bn - PhCH2), 0,72 g (3,34 mmol) l-(2-bromethoxy)2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzenu (obecný vzorec III: X - Br), 0,37 g (2,68 mmol) uhličitanu draselného a 0,27 g (1,63 mmol) jodidu draselného v 3,8 ml N,N-d i methyl formám idu se zahřívá v uzavřené trubici na teplotu 110 °C. Po 2,5 h se přidá 0,27 g (0,9 mmol) l-(2-bromethoxy>2(2,2,2-trifluorethoxy)benzenu (obecný vzorec ΙΪΙ: X = Br) a 0,15 g (1,08 mmol) uhličitanu draselného. Po dalších 16 h zahřívání se přidá 0,28 g (0,9 mmol) l-(2-bromethoxy)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzenu (obecný vzorec III: X = Br) a 0,15 g (1,08 mmol) uhličitanu draselného. Reakční směs se zahřívá celkem 21,5 h. Přidá se 6 ml vody, a směs se třepe 3x 8 ml ethylacetátu. Spojené organické podíly se pak promyjí 3x 3 ml vody. Rozpouštědlo se odpaří a produkt se čistí sloupcovou chromatografií, eluent petrolether : ethylacetát 6:1. Získá se 0,398 g (44,8%) l-[3(benzyloxy)propyl]-5-[(2/ř)-2-([(l/?}-l-fenylethyl]{2-[2~(2,2,2-trifluormethoxy)fenoxy]ethyl}amino)propyl]indolin-7-karbonitrilu (obecný vzorec IV: Bn = PhCHJ.
'HNMR (CDCI3) δ 0,97 (3H, d, >6,6 Hz), 1,39 (3H, d, >6,7 Hz), 1,93-1,99 (2H, m), 2,23 (IH, dd, >13,4, 8,7 Hz), 2,62 (IH, dd, >13,4, 5,2 Hz), 2,77-3,06 (5H, m), 3,49 (2H, t, >8,7 Hz),
- 10 CZ 303060 B6
3,59-3,67 (4H, m), 3,86-4,02 (3H, m), 4,35 (2H, q, >8,4 Hz), 4,51 (2H, s), 6,62-7,04 (5H, m), 7,21-7,34 (1 IH, m).
Příklad 4
a) Příprava benzoátu sloučeniny obecného vzorce II: Bn-PhCH2 (l-[3-(benzyloxy)propyl]-5[(272)-2-{[(lR}-l-fenylethyl]amino}propyl]indotin-7-karbonitril) io 2,79 g (8,0 mmol) l-[3-(benzyloxy)propyl]-5—(2-oxopropyl)indolin-7-karbonitrÍlu (obecný vzorec VI: Bn = PhCH?) se rozpustí v 50 ml suchého tetrahydrofuranu, přidá se 1,04 g (8,5 mmol) kyseliny benzoové a přikape se 1,1 ml (8,5 mmol) (Á)-l-feny lethy laminu (vzorec VII). Po 10 minutách míchání za teploty místnosti se přidá 0,10 g (0,5 mmol) Adamsova katalyzátoru, a aparatura se 3x propláchne vodíkem. Potom se hydrogenuje za mírného přetlaku vodíku (cca 100 Pa) 24 hodin za teploty místnosti. Po odfiltrování katalyzátoru a odpaření rozpouštědla se získá 5,10 g surového produktu obecného vzorce II ve formě benzoátu jako světle žlutý olej.
'HNMR (CDCb) δ 1,1 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,59 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,95-1,98 (2H, m), 2,46 (IH, dd, >8,9, 13,2 Hz), 2,802,98 (4H, m), 3,48-3,67 (6H, m), 4,18-4,25 (IH, m), 4,50 (2H, s), 6,70-6,73 (2H, m), 7,25-7,55 (13H, m), 7,92 (2H, bs), 8,12-8,16 (2H, m).
b) Převedení benzoátu na hydrochlorid sloučeniny obecného vzorce II: Bn = PhCH?
2.60 g (4,5 mmol) benzoátu l-[3~(benzyloxy)propyl]-5-[(27?)-2-{[(l/ř)-l-fenylethyl]amÍno]propyi]indoIin-7-karbonitrilu se rozpustí v 35 ml ethylacetátu, přidá se 25 ml 10% vodného roztoku uhličitanu sodného, a míchá se 30 min za teploty místnosti. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se vytřepe do 20 ml ethylacetátu. Rozpouštědlo se odpaří; báze se získá ve formě žlutého oleje (2,03 g, 99,1 %).
Tato báze (0,56 g, 1,23 mmol) se míchá v 5 ml ethanol tckého chlorovodíku 30 min, pak se přidá 5 ml vody. Vyloučený produkt se odsaje. Získá se 0,419 g (69,3 %) béžových krystalů hyd30 rochloridu 1-[3-( ben zy loxy )propy 1 ]-5-[(2R)-2-{[(l/ř)-l-fenylethyl] amino} propyl] indol i n~7~ karbon itr i lu.
'HNMR (MeOD) δ 1,18 (3H, d, >6,5 Hz), 1,70 (3H, d, >6,8 Hz), 1,94 (2H, pent, >6,6 Hz), 2,44-2,54 (IH, m), 2,91 (2H, t, >8,6 Hz), 3,08-3,18 (2H, m), 3,54-3,68 (6H, m), 4,49 (2H, s),
4.60 (IH, q, >6,8 Hz), 6,85 (2H, m), 7,22-7,32 (5H, m), 7,43-7,61 (5H, m).
Příklad 5
Příprava 1-[3-(benzyl oxy )propyl]-5-(2-oxopropyi)indofin-7-karbonítrilu (obecný vzorec VI:
Bn = PhCH2)
Do baňky se předloží 3,45 g (9,1 mmol) l-[3-(benzyloxy)propyl]-5-(2-nitroprop-l-en->yl)indolin-7-karbonitritu, 10,7 ml vody, 3,66 g (65,5 mmol) práškového železa a na špičku lžičky chloridu železitého. Směs se zahřeje na cca 60 °C, a pri této teplotě se přikape 1,5 ml (17,0 mmol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se zahřívá 2,5 hodiny v lázni o teplotě 90 °C, a naředí se methanolem (10 ml) a chloroformem (50 ml). Směs ještě za tepla se zfíltruje přes vrstvu křemeliny. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se vytřepe chloroformem (lx 10 ml). Spojené organické podíly se potom vysuší bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získaný tmavý olej přečistí na chromatografické koloně. Získá se 1,85 g (5,3 mmol) čistého produktu.
'HNMR (CDCb) δ 1,85-1,96 (2H, m), 2,08 (3H, s), 2,87 (2H, t, >8,7 Hz), 3,50 (2H, t, J-8,7 Hz), 3,55 (2H, t, >6,2 Hz), 3,61 (2H, t, >7,4 Hz), 4,43 (2H, s), 6.83 6,85 (2H, m), 7,18 7,27 (5H, m).
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného silodosínu vzorce I ajeho farmaceuticky akceptovatelných solí, vyznačující se tím, že se sekundární amin obecného vzorce II v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru vybranou ze skupiny benzyl nebo 4-methoxy benzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, ve stupni A /V-aikyluje alky lačním činidlem obecného vzorce III a°^Fv němž X značí dobrou odstupující skupinu vybranou z halogenu, skupiny alkansulfonyloxylové RSOO nebo skupiny arén sulfonyl oxy lově ArSCbO, R značí alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a Ar značí fenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou, v přítomnosti báze, v inertním organickém rozpouštědle vybraném ze skupiny karboxamidů, N— methylpyrrolidonu, nižších alkoholů a dimethylsulfoxidu, v rozmezí teplot 50 °C až teplota varu směsi, popřípadě v přítomnosti jodidu alkalického kovu;ve stupni B získaný terciární amin obecného vzorce IV- 12CZ 303060 B6 v němž Bn je shora uvedeného významu,5 se ťZ.Y-hydrogenolyzuje vodíkem na kovovém katalyzátoru v přítomnosti silných kyselin, vybraných ze skupiny kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, nebo kyselina methansulfonová, za tlaku 0,1 až 5 MPa v inertním organickém rozpouštědle, ve stupni C vyrobený nitril vzorce V io se hydrolyzuje působením hydroxidů alkalických kovů, popřípadě za přítomnosti peroxidu vodíku v polárních rozpouštědlech vybraných ze skupiny methanol, ethanol, 1,
- 2-dímethoxyethan,15 nebo l-methoxy-2<2-m ethoxy ethoxyjet han nebo dimethylsulfoxid, při teplotě 10 °C až teplota varu směsi, a popřípadě se převede působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na příslušné soli.20 2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni A jako alkylační činidlo obecného vzorce III použije halogen id nebo alkansulfonát X = OSÍER nebo arensulfonát X = OSCfAr v množství 1 až 7 ekvivalentů, s výhodou 1,5 až 4 ekvivalentů, v přítomnosti nebo nepřítomnosti jodidu alkalického kovu.25
- 3. Způsob výroby podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se ve stupni A jako báze použije anorganická báze nebo chráněná organická báze v množství 0,5 až 8 ekvivalentů, s výhodou 1 až 5 ekvivalentů.
- 4. Způsob výroby podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se ve stupni A použi30 je chlorid, bromid, alkansulfonát nebo arensulfonát obecného vzorce lil, v přítomnosti jodidu alkalického kovu v množství 0,1 až 2 ekvivalenty v dimethylformamidu při teplotě 90 až 125 °C.
- 5. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni B provádí čZA-hydrogenoIýza v inertním organickém rozpouštědle vybraném z Cl až C3 alkoholů, cyklic35 kých etherů, ethylacetátu, nebo jejich směsí, v rozmezí teplot 10 až 60 °C.-13CZ 303060 B6
- 6. Způsob výroby podle nároků 1 a 5, vyznačující se tím, že se ve stupni B použije vodíku na Pd/C v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo sírové, v prostředí methanolu nebo ethanolu, nebo jejich směsi s vodou, za tlaku 0,1 až 2 MPa.5
- 7. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni C provádí hydrolýza v přítomnosti peroxidu vodíku.
- 8. Způsob výroby podle nároků 1 a 7, vyznačující se tím, že se ve stupni C provádí hydrolýza alkalickými hydroxidy v přítomnosti peroxidu vodíku v dímethylsulfoxídu při teplotě io -10 až 100 °C, výhodně v rozmezí 0 až 40 °C.
- 9. [3-(Benzyloxy)propyl]-5-[(2/ř)-2-([(l/?)-l-fenylethyl]{2-[2-(trifluormethoxy)fenoxy]ethy!}amino)propyl]indolin-7-karbonitril vzorce IV
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20100836A CZ2010836A3 (cs) | 2010-11-12 | 2010-11-12 | Zpusob výroby (-)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-7-karboxamidu |
| PCT/CZ2011/000106 WO2012062229A1 (en) | 2010-11-12 | 2011-11-07 | A method of manufacturing (-)-l-(3-hydroxypropyl)-5-[(2r)-2-({2,2,2-trifluoroethoxy)- phenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-lh-indole-7-carboxamide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20100836A CZ2010836A3 (cs) | 2010-11-12 | 2010-11-12 | Zpusob výroby (-)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-7-karboxamidu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ303060B6 true CZ303060B6 (cs) | 2012-03-14 |
| CZ2010836A3 CZ2010836A3 (cs) | 2012-03-14 |
Family
ID=45809967
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20100836A CZ2010836A3 (cs) | 2010-11-12 | 2010-11-12 | Zpusob výroby (-)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-7-karboxamidu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2010836A3 (cs) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001199956A (ja) * | 2000-01-14 | 2001-07-24 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 光学活性なインドリン誘導体の製造方法およびその製造中間体 |
| JP2006188470A (ja) * | 2005-01-07 | 2006-07-20 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | インドリン誘導体およびその製造方法 |
| EP1806340A1 (en) * | 2004-10-27 | 2007-07-11 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Indoline compound and process for producing the same |
| CN101585798A (zh) * | 2008-05-20 | 2009-11-25 | 浙江华海药业股份有限公司 | 光学活性化合物1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-(1-苯基乙基胺)丙基)-7-氰基吲哚啉及其制备方法和用途 |
-
2010
- 2010-11-12 CZ CZ20100836A patent/CZ2010836A3/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001199956A (ja) * | 2000-01-14 | 2001-07-24 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 光学活性なインドリン誘導体の製造方法およびその製造中間体 |
| EP1806340A1 (en) * | 2004-10-27 | 2007-07-11 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Indoline compound and process for producing the same |
| JP2006188470A (ja) * | 2005-01-07 | 2006-07-20 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | インドリン誘導体およびその製造方法 |
| CN101585798A (zh) * | 2008-05-20 | 2009-11-25 | 浙江华海药业股份有限公司 | 光学活性化合物1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-(1-苯基乙基胺)丙基)-7-氰基吲哚啉及其制备方法和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2010836A3 (cs) | 2012-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5049013B2 (ja) | インドリン化合物およびその製造方法 | |
| EP2025672B1 (en) | Process for producing 1-carbamoyl-3,7-dioxo-1,4-diazepane compounds | |
| US9856215B2 (en) | Preparation method of Nintedanib | |
| WO2011124704A1 (en) | Process for preparing an intermediate for silodosin | |
| US7563904B2 (en) | Synthesis intermediates useful for preparing zolmitriptan | |
| WO2012062229A1 (en) | A method of manufacturing (-)-l-(3-hydroxypropyl)-5-[(2r)-2-({2,2,2-trifluoroethoxy)- phenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-lh-indole-7-carboxamide | |
| CN1437597A (zh) | 取代的苯基－哌嗪衍生物及其制备和用途 | |
| SK284109B6 (sk) | Spôsob prípravy 1-[9'H-karbazol-4'-yloxy]-3-[{2''-(2'''-<metoxy>- fenoxy)-etyl}-amino]-2-propanolu (karvedilolu) | |
| CA2394778A1 (en) | Novel substituted tricyclic compounds | |
| JPH0625128A (ja) | 新規なナフタレンアミドおよびナフタレンスルホンアミド化合物 | |
| US8889896B2 (en) | Process for the preparation of bazedoxifene acetate and intermediates thereof | |
| JP4944136B2 (ja) | 高光学純度のカルベジロールの製造方法 | |
| WO2000059885A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'alcools amines tricycliques avec des azides | |
| RU2557236C2 (ru) | Способ получения соединений 2-(1-фенилэтил)изоиндолин-1-она | |
| AU2011222588B2 (en) | Process for the preparation of 2-(cyclohexylmethyl)-N-{2- [(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]ethyl}-1, 2, 3, 4- tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide | |
| EP2118058B1 (en) | Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole | |
| CZ303060B6 (cs) | Zpusob výroby (-)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-7-karboxamidu | |
| CN87107427A (zh) | 取代的氨甲基-5，6，7，8-四氢萘氧代乙酸，新的中间体产物，它们的制备过程及其作为药物的应用 | |
| WO2001004092A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'alcools amines tricycliques | |
| CZ303061B6 (cs) | Zpusob výroby (-)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-7-karboxamidu | |
| EP0489547B1 (en) | A process for the preparation of a 3-alkylated indole, intermediates, and a process for the preparation of a derivative thereof | |
| US5274118A (en) | Process for preparing (2R)-methyl-4,4,4-trifluorobutylamine | |
| KR100405090B1 (ko) | 펜에틸아민 유도체의 제조방법 | |
| KR20060003749A (ko) | 펜에틸아민 유도체의 제조방법 | |
| JPS6366312B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151112 |