KR100405090B1 - 펜에틸아민 유도체의 제조방법 - Google Patents

펜에틸아민 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100405090B1
KR100405090B1 KR10-2001-0024696A KR20010024696A KR100405090B1 KR 100405090 B1 KR100405090 B1 KR 100405090B1 KR 20010024696 A KR20010024696 A KR 20010024696A KR 100405090 B1 KR100405090 B1 KR 100405090B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
general formula
phenethylamine
reaction
phenethylamine derivative
Prior art date
Application number
KR10-2001-0024696A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20020085278A (ko
Inventor
김상린
김지한
이준광
선용호
한남석
Original Assignee
보령제약 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 보령제약 주식회사 filed Critical 보령제약 주식회사
Priority to KR10-2001-0024696A priority Critical patent/KR100405090B1/ko
Publication of KR20020085278A publication Critical patent/KR20020085278A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100405090B1 publication Critical patent/KR100405090B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 펜에틸아민 유도체의 제조 방법에 관한 것으로, 특히 반응 공정 중 라세미체 화합물의 합성을 수반하지 않고, 부 반응을 포함하지 않는 반응 공정으로 구성되어 있어서, 전체 반응의 수율을 높일 수 있는 펜에틸아민 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

펜에틸아민 유도체의 제조방법{PREPARATION OF PHENETHYLAMINE DERIVATIVES}
본 발명은 펜에틸아민 유도체 및 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것으로, 특히 반응 공정 중 라세미체 화합물의 합성을 수반하지 않고, 부 반응을 포함하지 않는 반응 공정으로 구성되어 있어서, 전체 반응의 수율을 높일 수 있는 펜에틸아민 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 일반식(I)의 펜에틸아민 유도체 화합물은 일명 탐술로신으로 알려진 화합물로써, α-아드레날린성 차단 작용을 나타내며, 양성 전립선 비대, 항고혈압제 및 울혈성 심부전의 치료제로 유용하게 사용되는 것으로 알려져 있다.
일반식 (I)
종래 기술에 의한 상기 탐술로신(I)의 제조방법으로는 미국 특허 제4,217,305 호 및 미국 특허 제 4,373,106 호에 개시된 바와 같은 라세미체 화합물을 이용하여 제조하는 방법과 한국 특허공고 제94-7746호에 개시된 키랄 아민을 이용하여 광학 활성 물질인 화합물(I)을 제조하는 방법이 널리 알려져 있다.
이러한 제조방법을 보다 구체적으로 살펴보면 하기의 그림과 같다:
[상기식에서 R1은 저급 알킬, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록실 그룹이고; R2은 수소원자 또는 저급 알킬이고; R3은 수소원자, 저급 알킬 그룹이고; R4는 수소원자, 저급 알킬, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록실 그룹이고 ; A는 할로겐 원자임]
[상기식에서 R1은 저급 알킬, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록실 그룹이고; R2은 수소원자 또는 저급 알킬이고; R3은 수소원자, 저급 알킬 그룹이고; R4는 수소원자, 저급 알킬, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록실 그룹이고 ; X1및 X2는 수소원자이거나, 아미노그룹의 보호그룹이고; Y는 보호될 수 있는 알데히드 그룹이거나, -CH2-Z[여기에서 Z는 이탈기이다]이다.
그러나, 상기 방법들 중 미국 특허에 의한 방법은 아키랄 물질을 출발 물질로 사용하여 라세미체 화합물의 합성을 수반하게 되는 바, 후속 공정에 있어서 상기 라세미체 화합물로부터 단일 이성체 화합물을 분리하는데 많은 어려움이 있고, 특히 순수한 단일 이성체 화합물을 50%이상 얻을 수 없어서 수율이 낮아지는 문제점이 있었던 것이 사실이다.
또한, 상기 한국 특허 공고 제94-7746호에 개시된 제법 역시, 이민을 이용한 환원 방법으로, 반응의 수율이 35 내지 40%로 매우 낮은 문제점이 있었으며(비교예2(대한민국특허공보 제94-7746호 실시예 4) 참조), 특히 상기 제법에 있어서의 주된 공정이라 할 수 있는 N-알킬화 반응 공정에 있어서, 상기 공정의 반응물인 설폰아미드 아민 화합물이 1 급 아민이므로, 디알킬화 반응과 같은 부 반응을 수반할 수 있고, 상기 반응물에 치환된 설폰아미드기에도 알킬화 반응이 진행될 수 있어서, 목적 생성물과는 다른 부산물이 생길 수 있으므로, 그 수율이 더욱 낮아질 수 있는 문제점이 있어 왔다.
다만, 상기 제법이 개시된 명세서의 기재를 참고하면, 상기 N-알킬화 반응 공정 시 출발물질인 설폰아미드 아민 2 당량을 사용함으로써, 부 반응의 발생을 최소화하고 있기는 하나, 이러한 경우에도 결국 출발물질인 설폰아미드 아민을 과량 사용하는 문제점이 있어 바람직하지 않았다.(참고 : 비교실시예 1 ; 대한민국특허공보 제94-7746호 실시예 7).
이러한 종래 기술의 문제점으로 인하여, 부 반응의 발생을 최소화하고, 라세미체 화합물이 합성되는 것을 방지하여, 공정의 수율을 극대화할 수 있는 펜에틸아민 유도체의 제조 방법이 절실히 요구되어 왔다.
이에 본 발명의 목적은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여, 키랄물질을 출발 물질로 함으로써, 반응 공정 중 라세미체 화합물의 합성을 수반하지 않고, 부 반응을 수반하지 않는 반응 공정으로 구성되어 있어서, 목적 화합물(I)의 수율을 극대화할 수 있는 펜에틸아민 유도체 제조 방법을 제공하는데있다.
도 1은 본 발명에 의한 펜에틸 아민 유도체 제조 방법의 일례를 나타낸 도면이다.
이러한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기의 아지리딘 화합물(F)을 수소화 환원 반응시켜 펜에틸아민 유도체(I) 화합물을 생성하는 단계를 포함하여 구성됨을 특징으로 하는 펜에틸아민 유도체 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
일반식 (F)
상기 아지리딘 화합물(F)에 대한 수소 환원 반응은 알콜 또는 에테르내의 금속 촉매 하에서 수소 또는 시클로헥신(cyclohexene)을 첨가하여 반응시킴으로써 수행할 수 있으며, 반응 온도는 40 내지 50℃가 됨이 바람직하다.
또한, 상기 아지리딘 화합물(F)은 일반적인 종래의 방법에 의하여 제조할 수 있으나, 아민 화합물(E)을 유기 염기 또는 무기 염기 하에서 반응 시켜 생성함이 바람직하다.
일반식 (E)
상기식에서 X는 Cl, Br, I를 나타낸다.
상기와 같은 아지리딘 화합물(F)의 제조 반응에 있어서, 상기 유기 염기로는트리에틸아민, 피리딘 등의 일반적인 유기 염기를 사용할 수 있으며, 상기 무기 염기로는 탄산 칼륨, 탄산 수소 칼륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 나트륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등의 일반적인 무기 염기를 모두 사용할 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 아민 화합물(E)에 대해 탈 할로겐화 반응을 진행하여 펜에틸아민 유도체 화합물(I)을 생성하는 단계를 포함하여 구성됨을 특징으로 하는 펜에틸아민 유도체 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
상기와 같은 반응에 있어서 반응물로 사용되는 아민 화합물(E)은 할로 아미드 화합물(D)에 대해 환원 반응을 진행하여 제조할 수 있는 바, 상기 환원 반응은 할로 아미드 화합물(D)을 THF, 디옥산 등의 에테르 용매에 용해시키고, 상기 용액에 환원제 및 요오드를 첨가함으로써 수행할 수 있고, 계속하여 상기 반응의 결과물을 염산 용액으로 가열함으로써, 아민 화합물(E)을 얻을 수 있다.
일반식 (D)
상기식에서 X는 Cl, Br, I를 나타낸다.
또한, 상기와 같은 환원 반응에 있어서, 상기 환원제로는 소디움 보로 하이드라이드(NaBH4)를 사용함이 바람직하다.
그리고, 상기 할로 아미드 화합물(D)은 하이드록시 아미드 화합물(C)에 대해 할로겐화 반응을 진행하여 제조할 수 있는 바, 상기 할로겐화 반응은 실온 또는 가온 하에서, 하기 하이드록시 아미드 화합물(C)을 SOCl2, SOBr2, POCl3, PCl5, (COCl)2, Ph3P/I2등의 할로겐화 용제 1 당량 또는 그 이상 및 촉매와 반응시켜 수행할 수 있으며, 상기 반응의 촉매로는 N,N-디메틸포름아미드를 사용함이 바람직하다.
일반식 (C)
상기 하이드록시 아미드 화합물(C)은 에스테르화된 아미드 화합물(B)을 환원하여 생성할 수 있는 바, 상기 환원 반응은 알코올 또는 에테르 용매 하에서 금속 수소화물 환원제를 사용함으로써 진행할 수 있다.
일반식 (B)
상기식에서 R은 저급 알킬 그룹을 나타낸다.
상기와 같은 환원 반응에 있어서, 상기 금속 수소화물 환원제로는 일반적으로 사용되는 물질을 모두 사용할 수 있으나, 소디움 보로 하이드라이드(NaBH4), 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH4), 리튬 보로 하이드라이드(LiBH4) 및 소디움 시아노보로 하이드라이드(NaBH3CN)로 이루어진 그룹에서 선택된 하나의 물질을 사용함이 바람직하다.
그리고, 상기 환원 반응에 있어서 반응물로 사용되는 에스테르화된 아미드화합물(B)은 펜에틸아민 에스테르 화합물(A)을 페녹시아세틸 할라이드 화합물(G)과 반응시켜 제조할 수 있으며, 상기 반응은 유기 용매 단독 또는 물과의 혼합 용매와 당량의 무기 염기 또는 유기 염기를 사용하여 수행할 수 있다.
일반식 (A)
상기식에서 R은 저급 알킬 그룹이다.
일반식 (G)
상기식에서 L은 이탈 그룹을 나타낸다.
상기와 같은 반응에 있어서, 반응 시간은 용매의 종류에 따라 적당하게 변화시킬 수 있으며, 반응 온도는 0 내지 5℃가 됨이 바람직하다.
부가하여, 상기 반응물로 사용되는 펜에틸아민 에스테르 화합물(A)은 L-타이로신을 출발 물질로 이용하는 방법으로 쉽게 제조할 수 있으며, 이의 구체적인 제조 방법은 하기의 제조예 3에서 나타난 바와 같다. 또한, 상기 페녹시아세틸 할라이드 화합물(G) 역시 종래의 방법에 의한 방법으로 쉽게 제조할 수 있으며, 이의 구체적인 제조 방법은 제조예 1 내지 2 및 제조 공정 실시예 1에 나타난 바와 같다.
상기에서 본 바와 같이, 본 발명에 의한 펜에틸아민 유도체 제조 방법은 키랄물질인 펜에틸아민 에스테르 화합물(A)을 출발 물질로 사용하고, 라세미화를 수반하지 않아서 필요로 하는 광학 이성질체를 선택적으로 제조할 수 있으며, 전 공정이 부 반응이 없고, 수율이 높은 반응으로 이루어져 있어서, 목적 화합물인 펜에틸아민 유도체(I) 및 그의 염을 높은 수율로 제조할 수 있다.
이하, 바람직한 실시예를 통하여 본 발명에 의한 제조 방법을 상세히 설명하고자 한다. 다만, 이와 같은 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 이에 의하여 본 발명의 권리 범위가 한정되지는 않는다.
제조예 1: 2-에톡시페녹시아세트산 에틸 에스테르의 제조
2-에톡시페놀 55.3g, 탄산칼륨 61g, 에틸 클로로아세테이트 54g 및 아세톤 200ml를 혼합하고 이를 20시간 동안 환류시킨 다음, 냉각하여 농축한 후, 상기 결과물에 에테르 200ml를 가하고 이를 물로 세척한 다음 건조하여 농축한 후 감압 증류하여 2-에톡시페녹시아세트산 에틸 에스테르 73.9g을 수득하였다.
bp : 110-114℃/3mmHg
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.30 (3H, t), 1.45 (3H, t), 4.10 (2H, q), 4.25 (2H, q), 4.70 (2H, s)
제조예 2: 2-에톡시페녹시아세트산의 제조
상기 제조예 1에서 수득한 2-에톡시페녹시아세트산 에틸 에스테르 44.85g, 물 100ml 및 메탄올 50ml의 혼합 용액에 수산화 리튬 9.23g을 가하고, 이를 상온에서 30분간 교반한 후, 염산 용액으로 중화하고 여과하여, 2-에톡시페녹시아세트산 37.9g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.50 (3H, t), 4.15 (2H, q), 4.70 (2H, s)
제조예 3:(S)-5-(2-에톡시카보닐-2-아미노)에틸-2-메톡시벤젠설폰아미드 염산염(A)의 제조
L-타이로신 12g 및 에탄올 50ml의 혼합 용액에 티오닐 클로라이드 5.5ml를 가하여 하루 동안 교반한 후, 농축한 후 에틸 아세테이트 하에서 교반하고, 여과하여 L-타이로신 에틸 에스테르 염산염 14.6g을 수득하였다.
이후, 상기 과정으로부터 얻은 에스테르 화합물에 물 26ml, 아세톤26ml, 탄산칼륨 8.4g을 가하고 5 내지 10℃로 냉각한 후, 다시 무수아세트산 5.7ml를 서서히 가한 다음 1시간 교반한 후 아세톤을 농축하고 염산 수용액으로 중화하여 얻어진 고체를 여과하여 N-아세틸타이로신 에틸 에스테르 13.5g를 수득하였다.
다음으로, 상기 N-아세틸타이로신 에틸 에스테르를 아세톤 100ml에 녹이고 탄산 칼륨 14.1g과 요오도메탄 5.1ml를 가한 후, 이를 24시간(hr) 동안 환류, 교반하고 용매를 농축한 후, 물을 가해 얻어진 고체를 여과하여, (S)-N-아세틸-O-메틸타이로신 에틸 에스테르 13.0g을 얻었다.
이후, 0 내지 10℃ 하에서, 상기 (S)-N-아세틸-O-메틸타이로신 에틸 에스테르 중 6.78g을 클로로설폰산 24ml에 조금씩 가하고, 2시간 교반한 후, 이를 100ml 얼음물에 넣어 메틸렌 클로라이드로 추출하고 나서, 포화탄산수소나트륨용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘에서 건조시켰다. 다음으로, 상기 결과물에서 용매를증류 제거하고, 이를 다시 테트라하이드로퓨란 20ml에 녹인 후, 0 내지 10℃ 하에서 암모니아 가스를 주입하여 교반하고 나서 반응이 완결되면 용매를 농축하고, 물 20ml를 가하여 다시 교반한 후, 여과하고 건조함으로써, (S)-5-(2-에톡시카보닐-2-아세틸아미노)에틸-2-메톡시벤젠설폰아미드 6.06g을 수득하였다.
그리고 나서, 상기에서 수득한 (S)-5-(2-에톡시카보닐-2-아세틸아미노)에틸-2-메톡시벤젠설폰아미드 41.3g 및 에탄올 200ml의 혼합 용액에 티오닐 클로라이드 17ml를 가하고 24시간 동안 환류시켰다. 이후, 상기 결과물을 냉각하여 얻어진 고체를 여과하고 에탄올로 세척하여 (S)-5-(2-에톡시카보닐-2-아미노)에틸-2-메톡시벤젠설폰아미드 염산염(A) 36.0g을 수득하였다.
제조 공정 실시예 1: (S)-5-[2-(2-에톡시페녹시)아세트아미노-2-에톡시카보닐]에틸-2-메톡시벤젠설폰아미드(B)의 제조
제조예 2에서 수득한 2-에톡시시페녹시아세트산 27.5g 및 메틸렌 클로라이드 140ml의 혼합 용액에 티오닐 클로라이드 10.8ml를 서서히 가하고 3시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 완결되면 농축하여 2-에톡시페녹시아세틸 클로라이드(G)를 얻었다. 그리고, 상기 제조예 3에서 수득한 (S)-5-(2-에톡시카보닐-2-아미노)에틸-2-메톡시벤젠설폰아미드 염산염(A) 42.6g, 물 100ml, 탄산칼륨 38.3g과 아세톤 100ml을 넣고 0 내지 5℃로 냉각한 후, 상기 2-에톡시페녹시아세틸 클로라이드를 서서히 적가하였다. 30분간 교반한 후 아세톤을 증류 제거하고 나서, 메틸렌 클로라이드500ml로 추출하고 계속하여 포화탄산수소나트륨용액, 1N-염산수용액, 포화염화나트륨 수용액으로 세척한 후 건조 농축하여 목적화합물(B)을 얻었다. 이것을 더 이상 정제하지 않고 계속하여 다음 과정을 진행하였다.
mp : 122-125℃
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.30 (3H, t), 1.40 (3H, t), 3.15 (2H, dd), 4.00 (3H, s), 4.05 (2H, q), 4.20 (2H, q), 4.55 (2H, s), 4.90 (1H, m)
제조 공정 실시예 2: (S)-5-[2-(2-에톡시페녹시)아세트아미노-3-하이드록시]프로필-2-메톡시벤젠설폰아미드(C)의 제조
상기 실시예 1에서 수득한 화합물(B)을 에탄올 300ml에 녹이고 0 내지 5℃로 냉각한 후, 수소화붕소나트륨 14.3g을 4회로 나누어 서서히 가한 다음 실온에서 하루 동안 교반하였다. 상기 결과물을 냉각한 후 염산수용액으로 서서히 중화하여 물 300ml를 가하고 가열하여 녹인 후 냉각하여 얻어진 고체를 여과하고 물과 메탄올로 세척하여 목적화합물(C) 48.3g을 수득하였다.
mp : 175-177℃
1H-NMR(DMSO) δ: 1.35 (3H, t), 2.60-2.90 (2H, dd), 3.35 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.00 (3H, m), 4.40 (2H, s),
제조 공정 실시예 3: (S)-5-[2-(2-에톡시페녹시)아세트아미노-3-클로로]프로필-2-메톡시벤젠설폰아미드 (D)의 제조
상기 실시예 2에서 수득한 5-[2-(2-에톡시페녹시)아세트아미노-3-하이드록시]프로필-2-메톡시벤젠설폰아미드(C) 4.83g, 메틸렌 클로라이드 25ml 및 티오닐 클로라이드 0.91ml를 혼합하고, 이를 상온에서 밤새 교반한 후, 다시 30분 동안 환류 교반하였다. 상기 결과물을 농축한 후, 에틸 아세테이트에서 교반하고 여과하여 목적화합물(D) 4.68g을 수득하였다.
mp : 164-166℃
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.50 (3H, t), 2.95 (2H, d), 3.50-3.70 (2H, dd), 4.00 (3H, s), 4.10 (2H, q), 4.50 (3H, m)
제조 공정 실시예 4: (S)-5-{2-[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노-3-클로로}프로필-2-메톡시벤젠설폰아미드 염산염(E)의 제조
상기 실시예 3에서 수득한 5-[2-(2-에톡시페녹시)아세트아미노-3-클로로]프로필-2-메톡시벤젠설폰아미드(D) 12.69g, 테트라하이드로퓨란 130ml, 수소화붕소나트륨 3.15g을 혼합하고 0℃로 냉각한 후, 요오드 9.16g을 테트라하이드로퓨란 50ml에 녹여 상기 혼합 용액에 서서히 가하였다. 그리고, 이를 24시간동안 상온에서 교반한 후 냉각하고 메탄올 20ml을 서서히 가한 다음 농축하였다. 이후, 상기 결과물을 에틸 아세테이트 150ml에 녹이고 포화염화나트륨수용액으로 세척한 후 건조 농축하였다. 다시, 이를 에틸 아세테이트 50ml에 녹이고 10% HCl 에틸 아세테이트용액 15ml을 가하여 1시간 환류 교반하였다. 냉각한 후 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 목적화합물(E) 12.2g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3/CF3CO2D) δ: 1.40 (3H, t), 3.10-3.50 (2H, dd), 3.70 (3H, m), 4.00 (4H, m), 4.15 (3H, m), 4.40 (2H, t)
제조 공정 실시예 5: (S)-5-{1-[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아지리딘-2-일메틸}-2-메톡시벤젠설폰아미드(F)의 제조
상기 실시예 4에서 수득한 5-{2-[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노-3-클로로}프로필-2-메톡시벤젠설폰아미드 염산염(E) 14.38g을 메탄올 70ml에 녹이고 트리에틸아민 12.54ml를 가한 다음 상온에서 교반하였다. 5시간후 물 140ml을 가한 다음 냉각하여 얻어진 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조하여 목적화합물(F) 10.3g을 수득하였다.
mp : 133-135℃
1H-NMR(DMSO) δ: 1.30 (3H, t), 1.40 (1H, d), 1.60 (1H, d), 1.70 (1H, m), 2.70 (4H, m), 3.85 (3H, s), 4.00 (4H, m)
제조 공정 실시예 6: (R)-5-{2-[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노}프로필-2-메톡시벤젠설폰아미드 염산염(I)의 제조
상기 실시예 5에서 수득한 아지리딘화합물(F) 7.36g, 메탄올 140ml 및 Pd/C 0.73g의 혼합물을 상압 하에서 수소가스를 주입하면서, 7시간동안 45 내지 50℃에서 교반하였다. 이것을 셀라이트로 여과한 후 농축하고 이소프로판올 70ml에서 가열하여 녹이고 냉각하여 얻어진 고체를 여과하여 목적화합물(I) 5.86g을 얻고, 이것을 메탄올 50ml, 이소프로판올 70ml에서 가열하여 녹인후, 상기 결과물에 20% HCl/이소프로판올을 서서히 가하고 냉각 여과하여 목적화합물(I)의 염산염 6.05g을 수득하였다.
mp : 228-230℃
1H-NMR(DMSO) δ: 1.15 (3H, d), 1.25 (3H, t), 2.65-3.25 (2H, dd) 3.40-3.55 (3H, m), 3.90 (3H, s), 4.05 (2H, q), 4.25 (2H, t)
[α]D 24=-4.1(c=0.35, 메탄올)
비교예 1: (R)-5-{2-[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노}프로필-2-메톡시벤젠설폰아미드 염산염(I)
(R)-5-(2-아미노프로필)-2-메톡시벤젠설폰아미드 2.4g 및 2-(2-에톡시페녹시)에틸 브로마이드 1.2g를 에탄올 120ml에 용해시킨 다음, 상기 혼합물을 16시간동안 가열하면서 환류시켰다. 용매를 증류제거한 다음, 10%수산화나트륨을 가하고 잔류물을 알칼리화하고, 이어서 침전된 오일성물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 증류제거하여 잔류물을 컬럼크로마토그라피 하였다. 그 결과 얻어진 결정 1.5g(37%)을 HCl-에탄올로 처리하면 (R)-5-{2-[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노}프로필-2-메톡시벤젠설폰아미드 염산염이 수득되었다.
비교예 2: (R)-5-{2-[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노}프로필-2-메톡시벤젠설폰아미드 염산염(I)
(R)-5-(2-아미노프로필)-2-메톡시벤젠설폰아미드 1.2g 및 2-에톡시페녹시아세트알데히드 0.97g을 메탄올 25ml에 용해시킨 다음 1시간동안 환류가열하고 이어서 5-10℃에서 수소화붕소나트륨 0.21g을 30분에 걸쳐 가한 다음 1시간동안 교반하고 용매를 증류 제거한 다음 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 다음 HCl-메탄올/이소프로판올(4ml/12ml)로 처리하면 (R)-5-{2-[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노}프로필-2-메톡시벤젠설폰아미드 염산염 0.75g(34%)이 수득되었다.
상기에서 본 바와 같이, 본 발명에 의한 제조 방법은 키랄물질인 L-타이로신으로부터 생성된 반응물을 사용하므로 라세미화를 수반하지 않아서, 필요한 광학 활성 물질을 선택적으로 합성할 수 있으며, 부반응을 수반하지 않고, 고수율을 가지는 반응 공정으로 이루어져 있어서, 목적 물질을 높은 수율로 제공할 수 있다.
그러므로, 본 발명은 부산물 및 부반응의 발생을 최소화할 수 있고, 라세미체 화합물의 분리 과정이 필요없어서, 전체 공정의 수율 및 경제성을 극대화할 수 있는 펜에틸아민 유도체(I)의 제조 방법을 제공할 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 아지리딘 화합물(F)를 수소화 환원 반응시켜 펜에틸아민 유도체 화합물(I)을 생성하는 단계를 포함하여 구성됨을 특징으로 하는 펜에틸아민 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    일반식 (F)
    일반식 (I)
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 수소화 환원 반응은 알콜 또는 에테르 내의 금속촉매 하에서 수소 또는 시클로헥신(cyclohexene)을 첨가하여 반응시킴으로서 수행함을 특징으로 하는 펜에틸아민 유도체(Ⅰ) 또는 그의 염을 제조하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 아지리딘화합물(F)은 염기 조건하에서 아민화합물(E)을 반응시켜 제조된 것임을 특징으로 하는 펜에틸아민 유도체(Ⅰ) 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    일반식 (E)
    상기식에서 X는 Cl, Br, I를 나타낸다.
  4. 제 3 항의 아민 화합물(E)에 대해 탈할로겐화 반응을 진행하여 펜에틸아민 유도체 화합물(I)을 생성하는 단계를 포함하여 구성됨을 특징으로 하는 펜에틸아민 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 아민 화합물(E)은 아미드화합물(D)을 환원 반응시켜 제조된 것임을 특징으로 하는 펜에틸아민 유도체(Ⅰ) 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    일반식 (D)
    상기식에서 X는 Cl, Br, I를 나타낸다.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 아미드 화합물(D)은 하이드록시 아미드 화합물(C)을할로겐화 반응시켜 생성된 것임을 특징으로 하는 펜에틸아민 유도체(Ⅰ) 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    일반식 (C)
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 하이드록시 아미드 화합물(C)은 에스테르화된 아미드 화합물(B)에 대해 환원 반응을 진행하여 제조된 것임을 특징으로 하는 펜에틸아민 유도체(Ⅰ) 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    일반식 (B)
    상기식에서 R은 저급 알킬 그룹을 나타낸다.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 에스테르화된 아미드 화합물(B)은 펜에틸아민 에스테르(A)를 이탈기가 결합된 페녹시아세트산(G)과 반응시켜 제조된 것임을 특징으로 하는 펜에틸아민 유도체(Ⅰ)의 제조방법.
    일반식 (A)
    상기식에서 R은 저급 알킬 그룹이다.
    일반식 (G)
    상기식에서 L은 이탈 그룹을 나타낸다.
KR10-2001-0024696A 2001-05-07 2001-05-07 펜에틸아민 유도체의 제조방법 KR100405090B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2001-0024696A KR100405090B1 (ko) 2001-05-07 2001-05-07 펜에틸아민 유도체의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2001-0024696A KR100405090B1 (ko) 2001-05-07 2001-05-07 펜에틸아민 유도체의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020085278A KR20020085278A (ko) 2002-11-16
KR100405090B1 true KR100405090B1 (ko) 2003-11-12

Family

ID=27703931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2001-0024696A KR100405090B1 (ko) 2001-05-07 2001-05-07 펜에틸아민 유도체의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100405090B1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100421508B1 (ko) * 2001-08-07 2004-03-09 김정한 항균 및 항진균 활성을 갖는 신규한 펜에틸아민 유도체와이의 염
KR100503639B1 (ko) 2003-02-12 2005-07-26 보령제약 주식회사 탐술로신의 정제 방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020085278A (ko) 2002-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5254836B2 (ja) ベナゼプリル及びその類似体の生産に有用な中間体の速度論的分離
KR20020005648A (ko) 삼환성 아미노알콜 유도체의 아지드를 경유하는 제조법
KR100405090B1 (ko) 펜에틸아민 유도체의 제조방법
JP2007332129A (ja) 光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸の製造方法
AU2023203254A1 (en) Methods for producing (6S,15S)-3,8,13,18-tetraazaicosane-6,15-diol
JP5305593B2 (ja) 高化学的ｒ−５−（２−（２−エトキシフェノキシエチルアミノ）プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製
JP2546624B2 (ja) 光学的に純粋なアミノアルコールの製造方法
JP3037592B2 (ja) （−）−ｎ−メチル−ｎ−［４−（４−フェニル−４−アセチルアミノピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］ベンズアミドおよびその薬学的に許容しうる塩の製造方法
US7375245B2 (en) N-(4-oxo-butanoic acid) -L-amino acid-ester derivatives and methods of preparation thereof
JPH0637482B2 (ja) 光学活性アテノロール及びその中間体の製法
US6703525B2 (en) Sulfonamide intermediates and methods of producing same
EP2956438B1 (fr) Procede de synthese de 4-piperidin-4-yl-benzene-1,3-diol et de ses sels et compose 4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-4-hydroxy-piperidine-1-carboxylate de tert-butyle
CN112824381B (zh) 一种哌啶胺的制备方法
KR100466079B1 (ko) 페녹시아세트아미드 유도체의 제조방법
KR100374405B1 (ko) 암로디핀 베실레이트의 제조방법
JPH0637449B2 (ja) 光学活性アテノロール及びその中間体の製法
JP2002371060A (ja) 光学活性アミノピペリジン誘導体の製造方法
JP2000281676A (ja) Ａｍｐａ拮抗化合物の新規製造法
JP2007191446A (ja) ビフェニルメチルヒダントイン化合物、その製造方法、及びそれを用いるビフェニルアラニン化合物の製造方法
HU231124B1 (hu) Eljárás morfológiailag egységes mirabegron és mirabegron monohidroklorid előállítására
KR100466693B1 (ko) 페녹시아세트아미드 유도체의 제조방법
WO1998035934A1 (en) η-OXO-HOMOPHENYLALANINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR PRODUCING HOMOPHENYLALANINE DERIVATIVES BY REDUCING THE SAME
JP2003137835A (ja) （ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の製造方法
JP4997463B2 (ja) ピリジン酸化型化合物、並びに、これを用いたカルボン酸誘導体及びその光学活性体の製造方法
JPH11322668A (ja) １，１’―ビナフチル―２，２’―ジカルボン酸の光学分割方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121002

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130910

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140905

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150911

Year of fee payment: 13

LAPS Lapse due to unpaid annual fee