KR100421508B1 - 항균 및 항진균 활성을 갖는 신규한 펜에틸아민 유도체와이의 염 - Google Patents

항균 및 항진균 활성을 갖는 신규한 펜에틸아민 유도체와이의 염 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항균 및 항진균 활성을 갖는 신규한 펜에틸아민 유도체와 이의 염에 관한 것으로 좀더 상세하게는 하기 화학식 ( I )로 표시되는 알킬 펜에틸아민 유도체와 그 염에 관한 것이다.
상기 화학식에서 R1은 수소, 메톡시, 하이드록시기이며 R2는 탄소수가 1내지 18인 알킬기로서 체인형 포화탄화수소이고 X-는 아이오다이드이다.

Description

항균 및 항진균 활성을 갖는 신규한 펜에틸아민 유도체와 이의 염 {NEW DERIVATIVES OF PHENETHYLAMINE AND THEIR SALTS FOR ANTIBIOTICS AND ANTIFUNGAL AGENTS}
본 발명은 항균 및 항진균 활성을 갖는 신규한 펜에틸아민 유도체와 이의 염에 관한 것으로 좀더 상세하게는 하기 화학식1로 표시되는 알킬 펜에틸아민 유도체와 그 염에 관한 것이다.
상기 화학식에서 R1은 수소 메톡시, 하이드록시기이며 R2는 탄소수가 1내지 18인 알킬기로서 체인형 포화탄화수소이고 X-는 아이오다이드이다.
일반적으로 알가로보 블랑코( algarrobo blanco )로 알려진 프로소피스알바( Prosopis alba Griseb. )는 남미의 반건조지역에서 자라는 다년생 식물로 그 열매는 약용과 식용으로 사용되어 왔다. 특히 약용으로는 류마디즘, 두통에 주로 사용되었다고 보고되었다. [Astudillo L,K, Schmeda Hirschmann G,Griffith GA, Holt DJ, Jenkins PR., Planta Medica., 65, 161-2(1999)]
또한, 최근에는 이 식물에서부터 추출된 펜에틸아민, 타일아민등의 알카로이드류가 항산화효과, 디엔에이( DNA )결합 효과, 베타글루코시데이스( B-glucosidase ) 저해효과가 있다고 알려지게 되었다. [Tapia A, Egly Feresin G, Bustos D, Astudillo L, Theoduloz C, Schmeda-Hirschmann G., J Ethnopharmacol., 71, 241-6(2000) ]
한편, 펜에틸아민(Phenethylamine)과 타일아민(Tyramine)에 대해서는 상기와 같이 연구들이 진행되었지만, 펜에틸아민과 펜에틸아민의 유도체들에 대한 항균활성에 관한 연구는 진행되지 않았다.
본 발명은 펜에틸아민과 관련된 신규의 항균활성물질을 제공하여, 본 발명에서 합성된 신규화합물들은 비교 약물인 카나마이신과 대등한 효과를 나타낸다.
본 발명에서는 상기 펜에틸아민을 선도물질로 하여 알킬 펜에틸아민 유사신규화합물들을 합성하였으며, 이러한 신규 화합물들로 엔테로코쿠스 페칼리스(Enterococcus Faecalis), 스태필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus subsp. aureus), 마이크로코쿠스 루테우스(Micrococcus Luteus), 스태필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus Epidermidis), 바실러스 섭틸리스(Bacillus subtilis)등과 같은 그림양성균과 대장균(Escherichia coli), 클렙시엘라 뉴모니예 (Klebsiella pneumoniae subsp. pneumoniae)등과 같은 그람음성균, 그리고 켄디다 크루세이(Candida Krusei), 캔디다 루시태니아(Candida Lusitaniea), 캔디다 알비칸스(Candida albicans), 캔디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 크립토코쿠스 네오포만스(Cryptococcus neoformans)등과 같은 진균에 대하여 살균이나 정균효과를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 목적은 그람 양성군 및 진균에 대하여 치사효과 및 성장억제효과를 나타내는 펜에틸아민 유도체와 이의 염을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 펜에틸아민 유도체를 합성하기 위한 출발물질인 펜에틸아민을 거쳐 상기 펜에틸아민 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 펜에틸아민 유도체와 그 염은 하기 화학식 1로 표시된다.
상기 화학식에서 R1은 수소, 메톡시, 하이드록시기이며 R2는 탄소수가 1내지 18인 알킬기로서 체인형 포화탄화수소이고 X-는 아이오다이드이다.
상기 목적을 달성하기 위한 상기 화학식 1로 표시되는 본 발명에 다른 펜에틸아민유도체와 이의 염화합물은, 하기 화학식 2, 3, 4로 표시되는 각각 펜에틸아민, 타일아민, 파라메톡시 펜에틸아민 1 물을 친전자성 알킬 치환체(R-X) 1 물과유기용매하에서 반응시켜 제조한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1 로 표시되는 신규의 화합물들을 제조하기 위한 출발물질인 화학식 2, 3, 4으로 표시되는 각각의 화합물 1 몰을 친전자성 알킬 치환체(R-X) 1 몰과 유기용매하에서 반응시켜 제조하며, 이 과정은 다음의 반응식으로 나타내진다.
상기 화학식에서 R는 탄소수가 1내지 18인 알킬기로서 체인형 포화탄화수소이고 X-는 아이오다이드이다.
상기 화학식에서 R는 탄소수가 1내지 18인 알킬기로서 체인형 포화탄화수소이고 X-는 아이오다이드이다.
상기 화학식에서 R는 탄소수가 1내지 18인 알킬기로서 체인형 포화탄화수소이고 X-는 아이오다이드이다.
상기 화학식1 및 화학식2로 표시되는 신규의 화합물들은 엔테로코쿠스 페칼리스(Enterococcus Faecalis), 스태필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus subsp. aureus), 스태필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus Epidermis), 바실러스 섭틸리스(Bacillus subtilis)등과 같은 그램양성균과 대장균(Escherichia coli), 클렙시엘라 뉴모니예 (Klebsiella pneumoniae subsp. pneumoniae)등과 같은 그람음성균, 그리고 캔디다 크루세이(Candida Krusei), 캔디다 루시태니아(Candida Lusitaniea), 캔디다 알비칸스(Candida albicans), 캔디다 트로피칼리스(Candida tropicalis)등과 같은 진균에 대하여 시험관 내에서 항균활성을 나타낸다.
항균활성에 대한 시험관내 실험 결과, 특히 R1은 수소, 메톡시 하이드록시기이며 R2가 C10∼ C12이고 X-가 I-인 화학식 1의 화합물들이 상기에서 열거한 대부분의 그람양성균주에 대해 2∼32μg/ml에 농도에서 항균활성을 나타낸다.
항진균활성에 대한 시험관내 실험 결과, 특히 R1은 수소, 메톡시, 하이드록시기이며 R2가 C10∼C12이고 X-가 I-인 화학식 1의 화합물들이 상기에서 열거한 대부분의 실험균주에 대해 1∼16μg/ml 농도에서 항균활성을 나타낸다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물들은 통상의 약제학적 방법으로 허용가능한 부형제, 보조제를 첨가하며, 또는 운반체를 부가적으로 포함하여 여러 형대의 제형으로 제조가 가능하다. 가능한 제형의 예로는 정제, 캅셀제, 시럽제와 같은 경구투여형 제제; 주사제; 좌제; 연고, 크림, 로숀, 외용액제와 같은 외용제; 소독제, 세제, 살균제를 포함한다. 제제화된 약제는 경구투여, 주사투여, 점막투여, 피부에 도포시키는 외용 국소투여 등의 방법으로 투여될 수 있으며, 유효 투여량은 항균 및 항진균 활성범위 내에서 상기 부형제 또는 운반체의 종류 및 양, 투여경로 등에따라 변화될 수 있다.
이하, 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 다음의 실시예에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 본 발명의 기술사상과 아래에 기재될 특허청구범위의 균등범위내에서 다양한 수정 및 변형이 가능한 것은 물론이다. 다음의 실시예에서 화합물 번호는 하기 표 1∼3의 화합물 번호를 뜻한다.
실시예 1
N -메틸 펜에틸아민 아이오다이드(화합물 번호1)의 합성
펜에틸아민 0.45g을 다이메틸 포름아마이드(DMF) 5ml과 함께 플라스크에 넣고 메틸 아이오다이드 0.23 ml를 서서히 첨가한 후 상온에서 24시간 격렬히 교반시켰다. 반응액에 디에틸에테르(diethylether)와 증류수를 첨가하여 용매추출후 물층으로 추출된 화합물을 얻는다. 화합물의 정제시 감압농축하여 용매를 제거후 디에틸에테르로 세척한 후, 실리카겔을 충진제로 하고 클로로포름과 메탄올이 9:1로 섞여있는 유기용매를 용출제로 하는 액체 크로마토그래피를 이용하여 45%의 수율로N-메틸 펜에틸아민 아이오다이드를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ : 9.81(s, 1H),8.92(s, 1H), 8.21(d,1H),7.99(d, 1H),7.80(s, 1H), 7.09(s, 1H),6.18(s, 1H),4.95(t,2H),4.28(t,2H),4.06(s, 3H),3.22(t,2H), 1.41(t,3H)
실시예 2
N -에틸 펜에틸아민 아이오다이드(화합물 번호2)의 합성
상기 실시예1에서 메틸아이오다이드 0.23 ml 대신 프로필 아이오다이드 0.291 ml를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 43%의 수율로N-에틸 펜에틸아민아이오다이드를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ : 7.28(d, 2H), 7.33(t, 2H), 7.37(d, 1H), 3.16(t, 2H), 3.0(q, 2H), 2.92(t, 2H), 1.2(t, 2H)
실시예 3
N -프로필 펜에틸아민 아이오다이드(화합물 번호3)의 합성
상기 실시예1에서 메틸아이오다이드 0.23 ml 대신 프로필 아이오다이드 0.356 ml를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 51%의 수율로N-프로필 펜에틸아민아이오다이드를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ : 7.28(d, 2H), 7.33(t, 2H), 7.37(d, 1H), 3.16(t, 2H),2.9(t, 2H), 2.9(t, 2H), 1.61(m, 2H),0.9(t, 3H)
실시예 4
N -페틸 펜에틸아민 아이오다이드(화합물 번호4)의 합성
상기 실시예1에서 메틸아이오다이드 0.23 ml 대신 데실 아이오다이드 0.476 ml를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 53%의 수율로N-펜틸 펜에틸아민아이오다이드를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ : 7.28(d, 2H),7.33(t, 2H),7.37(d,1H),3.16(t, 2H),2.91(t, 2H), 2.89(t, 2H), 1.57(m, 2H), 1.28(br, 8H),0.86(t, 3H)
실시예 5
N -헵틸 펜에틸아민 아이오다이드(화합물 번호5)의 합성
상기 실시예1에서 메틸아이오다이드 0.23 ml 대신 옥타데실 아이오다이드 0.596 ml를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 67%의 수율로N-헵틸 펜에틸아민아이오다이드를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ : 7.28(d, 2H),7.33(t, 2H),7.37(d, 1H),3 16(t, 2H),2.91(t, 2H),2.89(t, 2H), 1.57(m, 2H), 1.28(br, 8H),0.86(t, 3H)
실시예 6
N -옥틸 펜에틸아민 콜로라이드(화합물 번호6)의 합성
상기 실시예1에서 메틸아이오다이드 0.23 ml 대신 옥타데실 아이오다이드 0.657 ml를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 69%의 수율로N-옥틸 펜에틸아민아이오다이드를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ : 7.28(d, 2H), 7.33(t, 2H),7.37(d, 1H),3.16(t, 2H),2.92(t, 2H), 2.89(t, 2H), 1.57(m, 2H), 1.27(br, 10H),0.87(t, 3H)
실시예 7
N -노닐 펜에틸아민 클로라이드(화합물 번호7)의 합성
펜에틸아민 0.45g을 다이메틸 포름아마이드(DMF) 5 ml과 함께 플라스크에 넣고 노닐아이오다이드 0.718 ml를 서서히 첨가한 후 상온에서 24시간 격렬히 교반시켰다. 반응액에 디에틸에테르(diethylether)와 증류수를 첨가하여 용매추출후 디에틸에테르으로 추출된 화합물을 얻는다. 화합물의 정제시 디에틸에테르와 메탄올(MeOH)의 혼합액에 재결정을 하여 68%의 수율로N-노닐 펜에틸아민 아이오다이드를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ : 7.28(d, 2H),7.33(t, 2H),7.37(d, 1H),3.16(t, 2H),2.91(t, 2H), 2.89(t, 2H), 1.57(m, 2H), 1.26(br, 12H),0.86(t, 3H)
실시예 8
N -데실 펜에틸아민 클로라이드(화합물 번호8)의 합성
상기 실시예7에서 노닐 아이오다이드 0.718 ml대신 데실 아이오다이드0.777 ml을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 68%의 수율로N-데실 펜에틸아민아이오다이드를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ : 7.28(d, 2H),7.33(t, 2H),737(d, 1H),3.16(t, 2H),2.92(t, 2H), 2.89(t, 2H), 1.58(m, 2H), 1.26(br, 14H),0.86(t, 3H)
실시예 9
N -운데실 펜에틸아민 클로라이드(화합물 번호9)의 합성
상기 실시예7에서 노닐 아이오다이드 0.718 ml대신 데실 아이오다이드0.842ml을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 72%의 수율로N-운데실 펜에틸아민아이오다이드를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ : 7.28(d, 2H), 7.33(t, 2H),7.37(d, 1H),3.17(t, 2H),2.93(t, 2H), 2.90(t, 2H), 1.58(m, 2H), 1.26(br, 16H),0.86(t, 3H)
실시예 10
N-도데실 펜에틸아민 클로라이드(화합물 번호10)의 합성
상기 실시예7에서 노닐 아이오다이드 0.718 ml대신 데실 아이오다이드0.880 ml을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 71%의 수율로N-도데실 펜에틸아민아이오다이드를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ : 7.28(d, 2H), 7.33(t, 2H), 7.37(d, 1H), 3.18(t, 2H), 2.93(t,2H),2.91(t, 2H), 1.59(m, 2H), 1.27(br, 18H),0.85(t, 3H)
실시예 11
N -헥사데실 펜에틸아민 클로라이드(화합물 번호11)의 합성
상기 실시예7에서 노닐 아이오다이드 0.718 ml대신 데실 아이오다이드1.283 ml을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 75%의 수율로N-헥사데실 펜에틸아민아이오다이드를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ : 7.28(d, 2H), 7.33(t, 2H), 7.37(d, 1H), 3.17(t, 2H), 2.93(t, 2H),2.90(t, 2H), 1.57(m, 2H), 1.26(br,26H),0.85(t, 3H)
실시예 12
N -옥타데실 펜에틸민 클로라이드(화합물 번호12)의 합성
상기 실시예7에서 노닐 아이오다이드 0.718 ml대신 데실 아이오다이드1.385 ml을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 77%의 수율로N-옥타데실 펜에틸아민아이오다이드를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ : 7.28(d, 2H), 7.33(t, 2H),7.37(d, 1H),3.16(t, 2H),2.93(t, 2H), 2.90(t, 2H), 1.58(m, 2H), 1.27(br, 30H),0.85(t, 3H)
실시예 13
N- 메틸 타일아민 아이오다이드(화합물 번호13)의 합성
타일아민 0.5g을 다이메틸 포름아마이드(DMF) 5 ml과 함께 플라스크에 넣고 메틸아이오다이드 0.23 ml를 서서히 첨가한 후 상온에서 24시간 격렬히 교반시켰다. 반응액에 디에틸에테르(diethylether)와 증류수를 첨가하여 용매추출후 물층으로 추출된 화합물을 얻는다. 화합물의 정제시 감압농축하여 용매를 제거후 디에틸에테르로 세척한 후, 실리카겔을 충진제로 하고 클로로포름과 메탄올이 9:1로 섞여있는 유기용매를 용출제로 하는 액체 크로마토그래피를 이용하여 40%의 수율로N-메틸 타일아민 아이오다이드를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ : 9.3(s, 1H),7.1(d, 2H), 6.8(d,2H).2(t, 2H), 3.1(s, 3H), 2.85(t, 2H)
실시예 14
N -에틸 타일아민 아이오다이드(화합물 번호14)의 합성
상기 실시예13에서 메틸아이오다이드 0.23 ml 대신 에틸 아이오다이드 0.291 ml를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 45%의 수율로N-에틸 펜에틸아민아이오다이드를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ :1H NMR: 9.3(1s, 1H), 7.1(d, 2H),6.8(d, 2H),3.2(t, 2H), 3.1(q, H),2.83(t, 2H), 1.6(t, 3H)
실시예 15
N -프로필 타일아민 아이오다이드(화합물 번호15)의 합성
상기 실시예13에서 메틸아이오다이드 0.23 ml 대신 프로필 아이오다이드 0.356 ml를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 45%의 수율로N-프로필 타일아민아이오다이드를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ : 9.3(s, 1H), 7.1(d, 2H), 6.75(d, 2H), 3.2(t, 2H), 3.07(t, 2H), 2.83(t, 2H), 1.6(m, 2H),0.95(t, 2H)
실시예 16
N -펜틸 타일아민 아이오다이드(화합물 번호16)의 합성
상기 실시예13에서 메틸아이오다이드 0.23 ml 대신 데실 아이오다이드 0.476 ml를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 44%의 수율로N-펜틸 타일아민아이오다이드를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ : 9.3(s, 1H), 7.07(d, 2H), 6.72(d, 2H), 3.08(t, 2H), 2.91(t, 2H), 2.79(t, 2H), 1.58(m, 2H), 1.3(br 4H), 0.9(3t, 3H)
실시예 17
N -헵틸 타일아민 아이오다이드(화합물 번호17)의 합성
상기 실시예13에서 메틸아이오다이드 0.23 ml 대신 옥타데실 아이오다이드 0.596ml를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 47%의 수율로N-헵틸 타일아민아이오다이드를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ : 9.23(s, 1H),7.1(d, 2H),6.8(2d, 2H),3.1(t, 2H), 2.97(t, 2H), 2.85(t,2H), 1.6(m,2H), 1.25(br, 8H),0.85(t, 3H)
실시예 18
N -옥틸 타일아민 아이오다이드(화합물 번호18)의 합성
상기 실시예13에서 메틸아이오다이드 0.23 ml 대신 옥타데실 아이오다이드 0.657ml를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 50%의 수율로 N-옥틸 타일아민아이오다이드를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ : 9.23(s, 1H), 7.1(d, 2H), 6.8(d, 2H), 3.1(t, 2H), 2.97(t, 2H), 2.85(t, 2H), 1.6(m, 2H), 1.25(br, 10H),0.85(t, 3H)
실시예 19
N -노닐 타일아민 아이오다이드(화합물 번호19)의 합성
타일아민 0.5g을 다이메틸 포름아마이드(DMF) 5 ml과 함께 플라스크에 넣고노닐아이오다이드 0.718 ml를 서서히 첨가한 후 상온에서 24시간 격렬히 교반시켰다. 반응액에 디에틸에테르(diethylether)와 증류수를 첨가하여 용매추출후 디에틸에테르으로 추출된 화합물을 얻는다. 화합물의 정제시 디에틸에테르와 메타올(MeOH)의 혼합액에 재결정을 하여 55%의 수율로N-노닐 타일아민 아이오다이드를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ : 9.3(s, 1H), 7 1(d, 2H), 6.8(d, 2H), 3.1(t, 2H), 3.0(t, 2H), 2.85(t, 2H), 1.6(m, 2H), 1.25(br, 12H), 0.85(t, 3H)
실시예 20
N -데실 타일아민 아이오다이드(화합물 번호20)의 합성
상기 실시예19에서 노닐 아이오다이드 0.718 ml대신 데실 아이오다이드0.777 ml을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 55%의 수율로N-데실 타일아민아이오다이드를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ : 9.23(s, 1H), 7.09(d, 2H), 6.75(d, 2H), 3.13(t, 2H), 2.97(t, 2H), 2.85(t, 2H), 1.61(m, 2H), 1.25(br, 14H), 0.85(t, 3H)
실시예 21
N -운데실 타일아민 아이오다이드(화합물 번호21)의 합성
상기 실시예7에서 노닐 아이오다이드 0.718 ml대신 데실 아이오다이드0.842 ml을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 56%의 수율로N-운데실 타일아민아이오다이드를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.3(s,1IH), 7.04(d, 2H), 6.72(d, 2H), 3.07(t, 2H), 2.9(t, 2H), 2.77(t, 2H), 1.56(m, 2H), 1.25(br, 16H),0.85(t, 3H)
실시예 22
N -도데실 타일아민 아이오다이드(화합물 번호22)의 합성
상기 실시예7에서 노닐 아이오다이드 0.718 ml대신 데실 아이오다이드 0.880 ml을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 69%의 수율로N-도데실 타일아민아이오다이드를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ : 9.3(s, 1H), 7.04(d, 2H), 6.72(d, 2H), 3.07(t, 2H), 2.9(t, 2H), 2.9(t, 2H), 2.75(t,2H), 1.56(m, 2H), 1.25(br, 18H), 0.85(t, 3H)
실시예 23
N -헥사데실 타일아민 아이오다이드(화합물 번호23)의 합성
상기 실시예7에서 노닐 아이오다이드 0.718 ml대신 데실 아이오다이드1.283 ml을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 72%의 수율로N-헥사데실 타일아민아이오다이드를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ : 9.3(s, 1H), 7.04(d, 2H), 6.72(d, 2H), 3.07(t, 2H), 2.9(t, 2H), 2.77(t, 2H), 1.57(m, 2H), 1.25(br,26H), 0.85(t, 3H)
실시예 24
N -옥타데실 타일아민 아이오다이드(화합물 번호24)의 합성
상기 실시예7에서 노닐 아이오다이드 0.718 ml대신 데실 아이오다이드1.385 ml을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 73%의 수율로N-옥타데실 타일아민아이오다이드를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ : 9.3(s, 1H), 7.04(d, 2H), 6.72(d, 2H), 3.04(t, 2H), 2.87(t, 2H), 2.8(t, 2H), 1.58(m, 2H), 1.24(br, 30H), 0.85(t, 3H)
실시예 25
N -메틸- p -메톡시 펜에틸아민 아이오다이드(화합물 번호25)의 합성
파라메톡시 펜에틸아민 0.55g을 다이메틸 포름아마이드(DMF) 5 ml과 함께 플라스크에 넣고 메틸 아이오다이드 0.23 ml를 서서히 첨가한 후 상온에서 24시간 격렬히 교반시켰다. 반응액에 디에틸에테르(diethylether)와 증류수를 첨가하여 용매추출후 물층으로 추출된 화합물을 얻는다. 화합물의 정제시 감압농축하여 용매를 제거후 디에틸에테르로 세척한 후, 실리카겔을 충진제로 하고 클로로포름과 메탄올이 9:1로 섞여있는 유기용매를 용출제로 하는 액체 크로마토그래피를 이용하여 40%의 수율로N-메틸 타일아민아이오다이드를 얻었다.
1H NMR: 7.2(d, 2H), 6.9(d, 2H), 3.75(s, 3H), 3.1(t, 2H), 3.0(s, 3H), 2.8(t, 2H)
실시예 26
N -에틸- p -메톡시 펜에틸아민 아이오다이드(화합물 번호26)의 합성
상기 실시예25에서 메틸아이오다이드 0.23 ml 대신 에틸 아이오다이드 0.291 ml를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 43%의 수율로N-에틸 파라메톡시펜에틸아민 아이오다이드를 얻었다.
1H NMR: 7.2(d, 2H), 6.9(d, 2H), 3.75(s, 3H), 3.1(t, 2H), 2.8(t, 2H), 1.2(t, 2H).13CNMR: 157.91, 129.50, 128.56, 113.89, 55.05, 47.40, 41.98, 30.81, 11.03
실시예 27
N -프로필-p-메톡시 펜에틸아민 아이오다이드(화합물 번호27)의 합성
상기 실시예25에서 메틸아이오다이드 0.23 ml 대신 프로필 아이오다이드 0.356 ml를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 45%의 수율로N-프로필 파라메톡시펜에틸아민 아이오다이드를 얻었다.
1H NMR: 7.2(d, 2H), 6.9(2d,H), 3.75(s, 3H), 3.15(t, 2H), 2.9(t, 2H), 2.82(t, 2H), 1.6(m, 2H),0.9(t, 3H).
실시예 28
N -펜틸 - p -메톡시 펜에틸아민 아이오다이드(화합물 번호28)의 합성
상기 실시예25에서 메틸아이오다이드 0.23 ml 대신 데실 아이오다이드 0.476 ml를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 48%의 수율로N-펜틸 파라메콕시펜에틸아민 아이오다이드를 얻었다.
1H NMR: 7.2(d, 2H), 6.9(d, 2H), 3.78(s, 3H), 3.1(t, 2H), 2.9(t, 2H), 2.8(t, 2H), 1.6(m, 2H), 1.3(br, 4H), 0.9(t, 3H)
실시예 29
N -헵틸 - p -메톡시 펜에틸아민 아이오다이드(화합물 번호29)의 합성
상기 실시예25에서 메틸아이오다이드 0.23 ml 대신 옥타데실 아이오다이드 0.596ml를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 65%의 수율로N-헵틸 파라메톡시펜에틸아민 아이오다이드를 얻었다.
1H NMR: 7.2(d, 2H), 6.9(d, 2H), 3.78(s, 3H), 3.1(t, 2H), 2.9(t, 2H), 2.8(t, 2H), 1.6(m, 2H), 1.3(br, 8H), 0.9(t, 3H)
실시예 30
N -옥틸 - p -메톡시 펜에틸아민 아이오다이드(화합물 번호30)의 합성
상기 실시예25에서 메틸아이오다이드 0.23 ml 대신 옥타데실 아이오다이드 0.657ml를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 67%의 수율로N-옥틸 파라메톡시펜에틸아민 아이오다이드를 얻었다.
1H NMR; 7.2(d, 2H), 6.9(d, 2H), 3.78(s, 3H), 3.1(t, 2H), 2.9(t, 2H), 2.8(t, 2H), 1.6(m, 2H), 1.3(br, 10H), 0.82(t, 3H)
실시예 31
N -노닐 - p -메톡시 펜에틸아민 아이오다이드(화합물 번호31)의 합성
파라메톡시 펜에틸아민 0.55g을 다이메틸 포름아마이드(DMF) 5 ml과 함께 플라스크에 넣고 노닐 아이오다이드 0.718 ml를 서서히 첨가한 후 상온에서 24시간 격렬히 교반시켰다. 반응액에 디에틸에테르(diethylether)와 증류수를 첨가하여 용매추출후 디에틸에테르으로 추출된 화합물을 얻는다. 화합물의 정제시 디에틸에테르와 메탄올(MeOH)의 혼합액에 재결정을 하여 66%의 수율로N-노닐 파라메톡시 펜에틸아민아이오다이드를 얻었다.
1H NMR: 7.2(d, 2H), 6.9(d, 2H), 3.78(s, 3H), 3.1(t, 2H), 2.9(t, 2H), 2.8(t, 2H), 1.6(m, 2H), 1.3(br, 12H), 0.82(t, 3H)
실시예 32
N -데실 - p -에톡시 펜에틸아민 아이오다이드(화합물 번호32)의 합성
상기 실시예31에서 노닐 아이오다이드 0.718 ml대신 데실 아이오다이드0.777 ml을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 72%의 수율로N-데실 파라메톡시펜에틸아민 아이오다이드를 얻었다.
1H NMR: 7.2(d, 2H), 6.9(d, 2H), 3.78(s, 3H), 3.1(t, 2H), 2.9(t, 2H), 2.8(t, 2H), 1.6(m, 2H), 1.3(br, 14H), 0.82(t,3H)
실시예 33
N -운데실 - p -메톡시 펜에틸아민 아이오다이드(화합물 번호33)의 합성
상기 실시예31에서 노닐 아이오다이드 0.718 ml대신 데실 아이오다이드0.842 ml을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 71%의 수율로N-운데실 파라메톡시펜에틸 아민 아이오다이드를 얻었다.
1H NMR: 7.2(d,2H), 6.9(d, 2H), 3.78(s, 3H), 3.1(t, 2H), 2.9(t, 2H), 2.8(t, 2H), 1.6(m, 2H), 1.3(br, 16H), 0.82(t, 3H)
실시예 34
N -도데실 - p -메톡시 펜에틸아민 아이오다이드(화합물 번호34)의 합성
상기 실시예31에서 노닐 아이오다이드 0.718 ml대신 데실 아이오다이드 0.880 ml을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 72%의 수율로N-도데실 파라메톡시펜에틸아민 아이오다이드를 얻었다.
1H NMR: 7.2(d, 2H), 6.9(d, 2H), 3.78(s, 3H), 3.1(t, 2H), 2.9(t, 2H), 2.8(t, 2H), 1.6(m, 2H), 1.3(br, 18H),0.82(t, 3H)
실시예 35
N -헥사데실 - p -메톡시 펜에틸아민 아이오다이드(화합물 번호35)의 합성
상기 실시예31에서 노닐 아이오다이드 0.718 ml대신 데실 아이오다이드1.283 ml을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 76%의 수율로N-헥사데실 파라메톡시 펜에틸아민 아이오다이드를 얻었다.
1H NMR: 7.2(d, 2H) ,6.9(d, 2H), 3.78(s, 3H), 3.1(t, 2H), 2.9(t, 2H), 2.8(t, 2H), 1.6(m, 2H), 1.3(br, 26H), 0.82(t, 3H)
실시예 36
N -옥타데실 - p -메톡시 펜에틸아민 아이오다이드(화합물 번호35)의 합성
상기 실시예31에서 노닐 아이오다이드 0.718 ml대신 데실 아이오다이드1.385ml을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 77%의 수율로N-옥타데실 파라메톡시 펜에틸 아민 아이오다이드를 얻었다.
1H NMR: 7.2(d, 2H), 6.9(d, 2H), 3.78(s, 3H), 3.1(t, 2H), 2.9(t, 2H), 2.8(t, 2H), 1.6(m, 2H), 1.3(br, 30H), 0.82(t, 3H)
상기 실시예 1 내지 36에서 제조한 화합물을 다음의 표 1 ∼ 3에 정리하였다.
실시예 37
그람양성 및 그람음성 세균에 대한 항균효과
상기 실시예에서 합성된 화합물 1 ∼ 36과 비교약물인 카나마이신(화합물 번호 37)을 대상으로 스태필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus subsp. aureus), 스태필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus Epidermis), 바실러스 섭틸리스(Bacillus subtilis), 엔테로코쿠스 페칼리스(Enterococcus Faecalis), 대장균(Escherichia coli), 클렙시엘라 뉴모니예 (Klebsiella pneumoniae subsp. pneumoniae)등과 같은 균주에 대한 미생물 성장억제농도(MIC)값을 측정하여 하기 표1에 나타내었다.
Nutrient Agar(DIFCO)와 Mueuer Hinton Broth(DIFCO)를 사용하여 상기 균주들은 37℃에서 24시간 배양하였고 합성된 화합물들은 DMSO에 녹여 stock 용액을 농도별로 제조하였다. 모든 화합물들은 각각의 농도별로 96 Well plate에 5 μl 씩 분주한 후 95 μl의 배지를 첨가하고 여기에 미리 배양시켜 준비한 106 CFU/ml 의 각각의 균주액을 100μl 씩 분주하였다. 화합물이 들어있는 용액의 농도는 128μg/ml부터 0.125μg/ml까지 0.5배씩 줄어들도록 제조하였다. 이렇게 준비된 96 well plate를 37℃에서 24시간동안 배양하여 균이 완전히 자라지 못한 농도를 MCI값으로 결정하였으며 Microplate reader(Emax Microplate reader)에 의한 650nm 에서의 흡광도를 기준으로 배지의 탁도를 결정하였다.
상기의 화합물 10번과 22번 그리고 34번의 화합물은 일부 균 에 대해서 비교약물인 카나마이신(37) 보다도 더 좋은 성장억제 효과를 나타내었고N-알킬 펜에틸아민유도체 염화합물인 8∼10, 20∼22, 32∼34번 화합물이 사용한 그램양성균과 그램음성균에 대하여 전체적으로 우수한 성장억제 효과를 나타내었다.
실시예 38
항진균 효과
상기 실시예에서 합성된 화합물 1 ∼ 36과 비교 약물인 암포테리신 B(Amphotericin B)를 대상으로 캔디다 크루세이(Candida Krusei), 캔디다 루시태니아(Candida Lusitaniea), 캔디다 알비칸스(Candida albicans), 캔디다 트로피칼리스(Candida tropicalis)에 대한 미생물 성장억제 농도(MIC)값을 측정하여 하기 표 5a∼5c 에 나타내었다.
사보라드 덱스트로스 배지(Sabourad Dextrose medium: DIFCO)을 사용하여 상기균 들을 배양하였고 캔디다 크루세이(Candida Krusei), 캔디다 루시태니아(Candida Lusitaniea), 캔디다 알비칸스(Candida albicans), 캔디다 트로피칼리스(Candida tropicalis)는 48시간 동안 28∼30℃에서 배양하였다.
모든 화합물들은 DMSO에 녹여 stock 용액을 농도별로 제조하였다.
실험에 사용된 화합물들은 각각의 농도별로 96 Well plate에 5 μl 씩 분 한 후 95 μl의 배지를 첨가하고 여기에 미리 배양시켜 )비한 104 CFU/ml 의 각각의 균 액을 100μl 씩 분 하였다. 화합물이 들어있는 용액의 농도는 128μg/ml부터 0.125μg/ml까지 0.5배씩 어들도록 제조하였다. 이렇게 )비된 96 well plate를 28~30℃에서 상기 배양시간동안 배양하여 균이 완전히 자라지 못한 농도를 MIC값으로 결정하였으며 Microplate reader에 의한 650nm 에서의 흡광도를 기 으로 배지의탁도를 결정하였다.
상기의N-알킬 펜에틸아민 유도체 염화합물중 7~10, 19~22, 31~34번 화합물이 상기의N-알킬 펜에틸아민 유도체 염화합물 중 10번과 22번 그리고 34번의 화합물은 사용한 진균에 대하여 전체적으로 우수한 성장억제 효과를 나타내었다.
상기 실시예로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명은 신규의 항균 및 항진균활성물질인 펜에틸아민 유도체와 이의 염을 제공하고 있으며, 이 신규 화합물들은 비교 약물인 카나마이신과 대등한 효과를 나타낸다.

Claims (5)

  1. 다음의 일반식( I )로 표시되는N-알킬 펜에틸아민 염 유도체.
    상기 화학식에서 R1은 수소, 메톡시, 하이드록시기이며 R2는 탄소수가 1내지 18인 알킬기로서 체인형 포화탄화수소이고 X-는 아이오다이드이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 식에서 R1은 수소, 메톡시, 하이드록시기이며 R2는 C7~C12이고; X-는 아이오다이드 I-인 것을 특징으로 하는N-알킬 펜에틸아민 염 유도체.
  3. 하기 식에서 R1은 수소, 메톡시, 하이드록시기인 각각 펜에틸아민, 타일아민, 파라메톡시 펜에틸아민 1 물을 친전자성 알킬 치환체(R-X) 1 물과 유기용매하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식 (I)로 표시되는N-알킬 펜에틸아민 염유도체
    상기 식에서 R1은 수소, 메톡시, 하이드록시기이며 R2는 C7~C12이고;
    X-는 아이오다이드 I-인 것을 특징으로 한다.
  4. 제 1 항의N-알킬 펜에틸아민 염 유도체 화합물을 항균 및 항진균 활성성분으로 포함하고, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 보조제 또는 운반체를 부가적으로 포함하여 통상의 약제학적 방법으로 제형화된 약제학적 제제.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 약제학적 제제는 경구투여를 위한 정제, 캅셀제, 시럽제; 주사제; 좌제; 외용도포를 위한 연고, 크림, 로숀, 외용액제; 소독제, 세제, 살균제 중 어느 하나의 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4373106A (en) * 1980-02-08 1983-02-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives and process of producing them
KR840007712A (ko) * 1982-12-13 1984-12-20 아메리칸 홈 프로덕츠 코오퍼레이션 펜에틸아민 유도체의 제조방법
KR950000139A (ko) * 1993-06-28 1995-01-03 이곤 이. 버그 활성성분으로서 치환된 펜에틸아민을 포함하는 약제학적 조성물
US5710180A (en) * 1994-08-19 1998-01-20 Smithkline Beecham Corporation Phenethylamine compounds
KR20010066899A (ko) * 1999-07-06 2001-07-11 빌프리더 하이더 펜에틸아민의 제조 방법 및 신규 화합물
KR20020085278A (ko) * 2001-05-07 2002-11-16 보령제약 주식회사 펜에틸아민 유도체의 제조방법

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4373106A (en) * 1980-02-08 1983-02-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives and process of producing them
KR840007712A (ko) * 1982-12-13 1984-12-20 아메리칸 홈 프로덕츠 코오퍼레이션 펜에틸아민 유도체의 제조방법
KR950000139A (ko) * 1993-06-28 1995-01-03 이곤 이. 버그 활성성분으로서 치환된 펜에틸아민을 포함하는 약제학적 조성물
US5710180A (en) * 1994-08-19 1998-01-20 Smithkline Beecham Corporation Phenethylamine compounds
KR20010066899A (ko) * 1999-07-06 2001-07-11 빌프리더 하이더 펜에틸아민의 제조 방법 및 신규 화합물
KR20020085278A (ko) * 2001-05-07 2002-11-16 보령제약 주식회사 펜에틸아민 유도체의 제조방법

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