JP4944136B2 - 高光学純度のカルベジロールの製造方法 - Google Patents
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Description
化学式1
式中、*はキラル中心を示す。
反応式1
式中、Rは水素またはベンジルを示す。
化学式2
式中、*はキラル中心を示し、Xは酸素または硫黄を示す。
反応式2
式中、*はキラル中心を示し、Xは酸素または硫黄を示す。
化学式4
式中、Xは酸素または硫黄を示し、Yは脱離基を示す。
化学式5
反応式3
式中、*はキラル中心を示し、X、YおよびR1は前述した定義のとおりである。
反応式4
式中、*はキラル中心を示し、Zはハロゲン基またはスルホン酸基を示し、X、YおよびR1は前述した定義のとおりである。
化学式11
式中、R’、R”、R”’は置換体である。好ましくは、前記R’、R”、R”’はそれぞれ独立にC1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、C1〜C6アルコキシ基、C6〜C10のアリール基、または(CH2)L-−R3(ここで、R3はC3〜C6シクロアルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、C1〜C6アルコキシ基、C6〜C10のアリール基であり、Lは1〜8の整数である。)を示す。
化学式12
式中、AおよびBはそれぞれ独立にC1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C2〜C6アルケニル基またはC2〜C6アルキニル基を示す。
反応式5
イソブチル−2−(2−メトキシフェノキシ)カルバミン酸エチル106.9g(0.4moL)とリチウム−t−ブトキシド6.40g(0.08moL)をN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)に溶解させた後、常温で攪拌した。前記反応溶液に10分間攪拌した後、69.5g(0.44moL)の(S)−2−オキシラニルメトキシ−テトラヒドロピランを添加し、80℃で24時間攪拌した。前記反応溶液の温度を室温に冷却し、20%メチルアルコール硫酸溶液を用いてpHを1に調整した。同反応混合物を常温で5時間攪拌した後、トリエチルアミンで中和させ、水(400mL)とジクロロメタン(1000mL)を添加した。前記混合溶液を分離した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧蒸留を行って液体状の目的化合物2を得た。得られた生成物は、それ以上の精製工程を行わずに次工程の脱保護化反応を行った。
収率:104.6g(98%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ2.32 (br s, 1H), 3.65-3.74 (m, 4H), 3.80-3.92 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.18 (t, J= 7.8Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.89-6.99 (m, 4H)。
実施例1に記述された製造工程に従い、イソブチル−2−(2−メトキシフェノキシ)カルバミン酸エチル53.46g(0.2moL)、リチウム−t−ブトキシド3.20g(0.04moL)、および(R)−2−オキシラニルメトキシ−テトラヒドロピラン34.76g(0.22moL)を用いてN,N−ジメチルホルムアミド溶媒の下で製造した。
収率:51.2g(96%)。
実施例1に記述された製造工程に従い、イソブチル−2−(2−メトキシフェノキシ)カルバミン酸エチル26.7g(0.1moL)、リチウム−t−ブトキシド1.60g(0.02moL)、および(S)−2−t−ブトキシメチル−オキシラン14.3g(0.11moL)を用いてN,N−ジメチルホルムアミド溶媒の下で製造した。
収率:25.6g(96%)。
実施例1に記述された製造工程に従い、イソブチル−2−(2−メトキシフェノキシ)カルバミン酸エチル53.46g(0.2moL)、リチウム−t−ブトキシド3.2g(0.04moL)、および(R)−2−t−ブトキシメチル−オキシラン28.6g(0.22moL)を用いてN,N−ジメチルホルムアミド溶媒の下で製造した。
収率:50.7g(95%)。
実施例1に記述された製造工程に従い、エチル−2−(2−メトキシフェノキシ)カルバミン酸エチル25.5g(0.1moL)[J. Chem. Soc., 1952, 2076; J. Chem. Soc., 1952, 2079; Tetrahedron Lett., 1969, 3631]、リチウム−t−ブトキシド1.6g(0.02moL)、および(S)−2−オキシラニルメトキシ−テトラヒドロピラン17.38g(0.11moL)を用いてN,N−ジメチルホルムアミド溶媒の下で製造した。
収率:21.5g(76%)。
実施例1に記述された製造工程に従い、エチル−2−(2−メトキシフェノキシ)エチルチオカルバメート51.0g(0.2moL)、リチウム−t−ブトキシド3.2g(0.04moL)、および(R)−2−オキシラニルメトキシ−テトラヒドロピラン34.76g(0.22moL)を用いてN,N−ジメチルホルムアミド溶媒の下で製造した。
収率:42.5g(75%)。
実施例1で製造された化学式2の化合物53.4g(0.2moL)とトリエチルアミン30.36g(0.3moL)をジクロロメタン(300mL)に溶解させた後、反応温度を0℃に下げた。前記反応溶液にメタンスルホニルクロライド25.2g(0.22moL)をゆっくり滴加し、攪拌する。前記反応混合物を3時間攪拌した後、水(300mL)を添加する。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧蒸留を行って液体状の目的する化学式10の化合物を収得した。得られた化合物はそれ以上の精製過程なしで次の工程に適用した。
収率:68.4g(99%)。
実施例7に記述された製造方法に従い、実施例2で製造された化学式2の化合物80.1g(0.3moL)、トリエチルアミン45.5g(0.45moL)、およびメタンスルホニルクロライド37.8g(0.33moL)をジクロロメタン溶媒の下で製造した。
収率:102.5g(99%)。
実施例7に記述された製造方法に従い、実施例5で製造された化学式2の化合物28.33g(0.1moL)、トリエチルアミン15.18g(0.15moL)、およびメタンスルホニルクロライド12.6g(0.11moL)をジクロロメタン溶媒の下で製造した。
収率:35.7g(99%)。
実施例7に記述された製造方法に従い、実施例6で製造された化学式2の化合物42.45g(0.15moL)、トリエチルアミン22.8g(0.225moL)、およびメタンスルホニルクロライド18.9g(0.165moL)をジクロロメタン溶媒の下で製造した。
収率:53.67g(99%)。
実施例7に記述された製造方法に従い、実施例1で製造された化学式2の化合物26.7g(0.1moL)、トリエチルアミン15.18g(0.15moL)、およびp−トルエンスルホニルクロライド21.0g(0.11moL)をジクロロメタン溶媒の下で製造した。
収率:38.7g(92%)。
実施例7に記述された製造方法に従い、実施例2で製造された化学式2の化合物42.7g(0.16moL)、トリエチルアミン24.3g(0.24moL)、およびp−トルエンスルホニルクロライド33.6g(0.176moL)をジクロロメタン溶媒の下で製造した。
収率:62.6g(93%)。
実施例7に記述された製造方法に従い、実施例5で製造された化学式2の化合物28.3g(0.1moL)、トリエチルアミン15.18g(0.15moL)、およびp−トルエンスルホニルクロライド21.0g(0.11moL)をジクロロメタン溶媒の下で製造した。
収率:40.64g(93%)。
実施例7に記述された製造方法に従い、実施例6で製造された化学式2の化合物25.5g(0.09moL)、トリエチルアミン13.66g(0.135moL)、およびp−トルエンスルホニルクロライド19.0g(0.1moL)をジクロロメタン溶媒の下で製造した。
収率:35.4g(90%)。
実施例7に記述された製造方法に従い、実施例1で製造された化学式2の化合物26.7g(0.1moL)、トリエチルアミン10.1g(0.1moL)、および塩化チオニル35.7g(0.3moL)をジクロロメタン溶媒の下で製造した。
収率:26.3g(92%)。
実施例7に記述された製造方法に従い、実施例5で製造された化学式2の化合物28.3g(0.1moL)、トリエチルアミン10.1g(0.1moL)、および塩化チオニル35.7g(0.3moL)をジクロロメタン溶媒の下で製造した。
収率:28.0g(93%)。
実施例7で製造された51.75g(0.15moL)の(S)−{3−[2−(2−メトキシフェノキシ)エチル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イル}メタンスルホン酸メチルと27.45g(0.15moL)の4−ヒドロキシ−9H−カルバゾールを無水エチルアルコール450mLに溶解させる。前記反応混合物に31.10g(0.225moL)の炭酸カリウムを添加し、16時間還流しながら攪拌する。化学式10の化合物が全て消費されると、反応温度を常温に下げた後、4NKOH水溶液150mLを前記混合物に添加し、6時間還流しながら攪拌する。同反応混合物の温度を常温に下げた後、減圧蒸留してエチルアルコールを除去し、残った残留物に水(200mL)とジクロロメタン(500mL)を添加し、30分間攪拌する。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムを処理した後、濾過および減圧蒸留して固体状の残留物を得た。得られた残留物に酢酸エチル150mLを添加して攪拌し、濾過および洗浄過程を行って目的の化学式1の(S)−カルベジロールを得た。
収率:44.5g(73%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ1.85 (br s, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.10 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.15 (t, J= 7.7Hz, 2H), 4.18-4.29 (m, 3H), 6.66 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.85-6.97 (m, 4H), 7.04 (d, J= 8.1Hz, 1H), 7.25-7.38 (m, 3H), 8.19 (br s, 1H), 8.26 (d, J= 7.8Hz, 1H)。
光学純度:>99%ee[HPLC:Chirolsil SCA(−)、アセトニトリル:メチルアルコール=2:1の0.1%トリエチルアミン混合溶液、流出速度=1mL/分、UV検出器:254nm、(S)−異性体の保持時間、tS=23.2min、(R)−異性体の保持時間、tR=20.6min]。
実施例17に記述された製造方法に従い、実施例8で製造された34.5g(0.1moL)の(R)−{3−[2−(2−メトキシフェノキシ)エチル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イル}メタンスルホン酸メチル、18.3g(0.1moL)の4−ヒドロキシ−9H−カルバゾール、および20.7g(0.15moL)の炭酸カリウムを用いて目的の(R)−カルベジロールを得た。
収率:28.8g(71%)。
実施例17に記述された製造方法に従い、実施例9で製造された36.1g(0.1moL)の(S)−{3−[2−(2−メトキシフェノキシ)エチル]−2−オキソチオオキサゾリジン−5−イル}メタンスルホン酸メチル、18.3g(0.1moL)の4−ヒドロキシ−9H−カルバゾール、および20.7g(0.15moL)の炭酸カリウムを用いて目的の(S)−カルベジロールを収得した。
収率:28g(69%)。
実施例17に記述された製造方法に従い、実施例10で製造された43.3g(0.12moL)の(R)−{3−[2−(2−メトキシフェノキシ)エチル]−2−オキソチオオキサゾリジン−5−イル}メタンスルホン酸メチル、22.0g(0.12moL)の4−ヒドロキシ−9H−カルバゾール、および24.8g(0.18moL)の炭酸カリウムを用いて目的の(R)−カルベジロールを収得した。
収率:32.6g(67%)。
実施例17に記述された製造方法に従い、実施例11で製造された42.1g(0.1moL)の(S)−{3−[2−(2−メトキシフェノキシ)エチル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イル}メタンスルホン酸メチル、18.3g(0.1moL)の4−ヒドロキシ−9H−カルバゾール、および20.7g(0.15moL)の炭酸カリウムを用いて目的の(S)−カルベジロールを収得した。
収率:26.4g(65%)。
実施例17に記述された製造方法に従い、実施例13で製造された56.8g(0.13moL)の(S)−{3−[2−(2−メトキシフェノキシ)エチル]−2−オキソチオオキサゾリジン−5−イル}トルエンスルホン酸メチル、23.8g(0.13moL)の4−ヒドロキシ−9H−カルバゾール、および26.9g(0.195moL)の炭酸カリウムを用いて目的の(S)−カルベジロールを収得した。
収率:32.7g(62%)。
実施例17に記述された製造方法に従い、実施例15で製造された28.6g(0.1moL)の(S)−5−クロロメチル−3−[2−(2−メトキシフェノキシ)エチル]オキサゾリジン−2−オン、18.3g(0.1moL)の4−ヒドロキシ−9H−カルバゾール、0.17g(0.001moL)のヨウ化カリウム、および20.7g(0.15moL)の炭酸カリウムを用いて目的の(S)−カルベジロールを収得した。
収率:26.8g(66%)。
実施例17に記述された製造方法に従い、実施例16で製造された42.8g(0.15moL)の(S)−5−クロロメチル−3−[2−(2−メトキシフェノキシ)エチル]オキサゾリジン−2−チオン、27.45g(0.15moL)の4−ヒドロキシ−9H−カルバゾール、0.249g(0.0015moL)のヨウ化カリウム、および31.1g(0.225moL)の炭酸カリウムを用いて目的の(S)−カルベジロールを収得した。
収率:37.8g(62%)。
実施例1で製造された26.7g(0.1moL)の(S)−3−[2−(2−メトキシフェノキシ)エチル]−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オンをテトラヒドロフラン(100mL)に溶解させた後、トリフェニルホスフィン(31.44g、0.12moL)とジイソプロピルアゾジカルボキシレート(24.2g、0.12moL)を順次添加した後、常温で1時間攪拌させた。前記混合溶液に18.3g(0.1moL)の4−ヒドロキシ−9H−カルバゾールをテトラヒドロフラン(50mL)に溶かした溶液を滴加した後、常温で12時間攪拌した。出発物質である化学式2の化合物が全て消費されると、前記反応溶液を減圧蒸留した。残った残余物にエチルアルコール300mL、4NKOH水溶液100mLを添加し、6時間還流しながら攪拌した。同反応混合物の温度を常温に下げた後、減圧蒸留してエチルアルコールを除去し、残った残留物に水(200mL)とジクロロメタン(300mL)を添加し、30分間攪拌した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムを処理した後、濾過および減圧蒸留して固体状の残留物を得た。得られた残留物に酢酸エチル150mLを添加して攪拌し、濾過および洗浄過程を行って目的の化学式1の(S)−カルベジロールを収得した。
収率:21.1g(52%)。
実施例25で記述した方法に従い、実施例5で製造された32g(0.12moL)の(S)−3−[2−(2−メトキシフェノキシ)エチル]−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−チオン、トリフェニルホスフィン(37.7g、0.144moL)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(29.0g、0.144moL)、および22.0g(0.12moL)の4−ヒドロキシ−9H−カルバゾールを用いて目的の(R)−カルベジロールを収得した。
収率:23.4g(48%)。
Claims (5)
- a)化学式2の化合物をハロゲン化剤、スルホン化剤または光延試薬と反応させ、前記化学式2の化合物に存在するヒドロキシ基を活性化させた後、4−ヒドロキシ−9H−カルバゾールとの求核置換反応に適用させて化学式7の化合物を得る工程と、b)得られた化学式7の化合物を脱保護化反応させて、目的する化学式1のキラルカルベジロールを製造する工程とを含んでなり、
(式中、*はキラル中心を示し、Xは酸素または硫黄を示す。)
前記化学式2の化合物は、化学式4のアミン化合物を化学式5のキラルグリシドールと反応させた後、ヒドロキシ保護基を脱保護することにより得られることを特徴とする、高光学純度のキラルカルベジロールの製造方法。
(式中、*はキラル中心を示し、Xは酸素または硫黄を示し、Yは脱離基を示し、R 1 はヒドロキシ保護基を示す。) - 前記ハロゲン化剤は、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化オキサリル、三臭化リンおよび三塩化リンよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載の高光学純度のキラルカルベジロールの製造方法。
- 前記スルホン剤は、塩化メタンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニルおよび塩化ニトロベンゼンスルホニルよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載の高光学純度のキラルカルベジロールの製造方法。
- 前記工程b)の脱保護化反応は無機塩基の存在下で行われることを特徴とする、請求項1に記載の高光学純度のキラルカルベジロールの製造方法。
- 化学式4のアミン化合物を化学式5のキラルグリシドールと反応させ、化学式4のアミン化合物による化学式5のキラルグリシドールの開環およびそれに続く分子内環化を介して、化学式6の化合物を得る工程と、
得られた化学式6の化合物のヒドロキシ保護基を脱保護化して化学式2の化合物を製造する工程と、
化学式2の化合物をハロゲン化剤、スルホン化剤または光延試薬と反応させ、化学式2の化合物に存在するヒドロキシ基を活性化させた後、4−ヒドロキシ−9H−カルバゾールとの求核置換反応によって化学式7の化合物を製造する工程と、
得られた化学式7の化合物を無機塩基の存在下で脱保護化反応させ、目的する化学式1のキラルカルベジロールを製造する工程とを含んでなる、高光学純度のキラルカルベジロールの製造方法。
(式中、*はキラル中心を示し、Xは酸素または硫黄を示し、Yは脱離基を示し、R1はヒドロキシ保護基を示す。)
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