JP2000319269A - オキサゾリジノン誘導体の製造方法 - Google Patents
オキサゾリジノン誘導体の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 頻尿・尿失禁治療剤として有用な（５ＲＳ）
−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−
１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾリジン−２
−オンまたはその薬理学的に許容される塩を得る方法を
提供する。 【解決手段】（２ＲＳ）−１−［（１ＳＲ）−３−モル
ホリノ−１−フェニルプロピル］アミノ−３−フェニル
−２−プロパノール（ＭＡＰＰ−Ａと略す）及び（２Ｒ
Ｓ）−１−［（１ＲＳ）−３−モルホリノ−１−フェニ
ルプロピル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノール
（ＭＡＰＰ−Ｂと略す）の混合物と酸を溶媒中で溶解し
た後、ＭＡＰＰ−Ａの酸との塩とＭＡＰＰ−Ｂの酸との
塩との溶解度差を利用してＭＡＰＰ−Ａの酸との塩を得
た後、次いで塩基を作用させることによりＭＡＰＰ−Ａ
の遊離体を得、これと一般式（Ｉ）、 Ｒ2Ｃ＝Ｏ （Ｉ） （式中、Ｒは塩素原子、アルコキシ基、アリールオキシ
基またはアミノ基を表す）で表される化合物またはクロ
ロギ酸エステルを反応させ、環化することにより上記の
オキサゾリジノン誘導体を得る。
−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−
１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾリジン−２
−オンまたはその薬理学的に許容される塩を得る方法を
提供する。 【解決手段】（２ＲＳ）−１−［（１ＳＲ）−３−モル
ホリノ−１−フェニルプロピル］アミノ−３−フェニル
−２−プロパノール（ＭＡＰＰ−Ａと略す）及び（２Ｒ
Ｓ）−１−［（１ＲＳ）−３−モルホリノ−１−フェニ
ルプロピル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノール
（ＭＡＰＰ−Ｂと略す）の混合物と酸を溶媒中で溶解し
た後、ＭＡＰＰ−Ａの酸との塩とＭＡＰＰ−Ｂの酸との
塩との溶解度差を利用してＭＡＰＰ−Ａの酸との塩を得
た後、次いで塩基を作用させることによりＭＡＰＰ−Ａ
の遊離体を得、これと一般式（Ｉ）、 Ｒ2Ｃ＝Ｏ （Ｉ） （式中、Ｒは塩素原子、アルコキシ基、アリールオキシ
基またはアミノ基を表す）で表される化合物またはクロ
ロギ酸エステルを反応させ、環化することにより上記の
オキサゾリジノン誘導体を得る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、オキサゾリジノン
誘導体の製造方法に関し、詳細には（５ＲＳ）−５−ベ
ンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェ
ニルプロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンの
製造方法に関する。
誘導体の製造方法に関し、詳細には（５ＲＳ）−５−ベ
ンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェ
ニルプロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンの
製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１
ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−
１，３−オキサゾリジン−２−オンまたはその薬理学的
に許容される塩は、中枢性排尿収縮抑制作用を有し、頻
尿・尿失禁治療剤として有用であることが知られてい
る。（ＥＵＲ．Ｊ．ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．，３３２
（１），８９−９５（１９９７），特開平６−８０６４
５号公報等） ところで、５−ベンジル−３−（３−モルホリノ−１−
フェニルプロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オ
ンは、不斉炭素原子を２個有しているので、一対のジア
ステレオマー、即ちジアステレオマーＡ「（５ＲＳ）−
５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１
−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−
オン」及びジアステレオマーＢ「（５ＲＳ）−５−ベン
ジル−３−［（１ＲＳ）−３−モルホリノ−１−フェニ
ルプロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン」が
存在し、通常の合成法により製造した場合には、ほぼ等
量のジアステレオマー混合物が得られる。ここでジアス
テレオマーＢを目的とするジアステレオマーＡに導くこ
とは、一般的には困難であり、ジアステレオマーＢは廃
棄することになる。従って、合成の早い段階でのジアス
テレオマー分離を行い、得られたジアステレオマー体を
用いて以後の合成反応を進めることは工業的には望まし
いことと考えられる。
ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−
１，３−オキサゾリジン−２−オンまたはその薬理学的
に許容される塩は、中枢性排尿収縮抑制作用を有し、頻
尿・尿失禁治療剤として有用であることが知られてい
る。（ＥＵＲ．Ｊ．ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．，３３２
（１），８９−９５（１９９７），特開平６−８０６４
５号公報等） ところで、５−ベンジル−３−（３−モルホリノ−１−
フェニルプロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オ
ンは、不斉炭素原子を２個有しているので、一対のジア
ステレオマー、即ちジアステレオマーＡ「（５ＲＳ）−
５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１
−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−
オン」及びジアステレオマーＢ「（５ＲＳ）−５−ベン
ジル−３−［（１ＲＳ）−３−モルホリノ−１−フェニ
ルプロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン」が
存在し、通常の合成法により製造した場合には、ほぼ等
量のジアステレオマー混合物が得られる。ここでジアス
テレオマーＢを目的とするジアステレオマーＡに導くこ
とは、一般的には困難であり、ジアステレオマーＢは廃
棄することになる。従って、合成の早い段階でのジアス
テレオマー分離を行い、得られたジアステレオマー体を
用いて以後の合成反応を進めることは工業的には望まし
いことと考えられる。
【０００３】上記特開平６−８０６４５号公報では、５
−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オンと４−
［（３−クロロ−３−フェニル）プロピル］モルホリン
塩酸塩とを反応させ、得られた上記ジアステレオマーＡ
とＢの混合物をカラムクロマトグラフィーでジアステレ
オマーＡとＢに分離することで、ジアステレオマーＡを
得ている。また，この公開公報の図１には５−ベンジル
−３−（３−モルホリノ−１−フェニルプロピル）−
１，３−オキサゾリジン−２−オンの種々の合成法が記
載されているが、具体的に合成の早い段階でのジアステ
レオマー分離に関する記載はない。一方、特開平７−２
４７２７５号公報では、以下の合成ルートでジアステレ
オマーＡを得ている。
−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オンと４−
［（３−クロロ−３−フェニル）プロピル］モルホリン
塩酸塩とを反応させ、得られた上記ジアステレオマーＡ
とＢの混合物をカラムクロマトグラフィーでジアステレ
オマーＡとＢに分離することで、ジアステレオマーＡを
得ている。また，この公開公報の図１には５−ベンジル
−３−（３−モルホリノ−１−フェニルプロピル）−
１，３−オキサゾリジン−２−オンの種々の合成法が記
載されているが、具体的に合成の早い段階でのジアステ
レオマー分離に関する記載はない。一方、特開平７−２
４７２７５号公報では、以下の合成ルートでジアステレ
オマーＡを得ている。
【０００４】
【化２】
【０００５】即ち、１−（３−モルホリノ−１−フェニ
ルプロピル）アミノ−３−フェニル−２−プロパノール
とクロロギ酸エチルとを反応させ、得られた１−［Ｎ−
（３−モルホリノ−１−フェニルプロピル）−Ｎ−エト
キシカルボニル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノ
ール（ウレタン体）のフマル酸塩の段階でジアステレオ
マー分離を行い、次いでこのウレタン体のジアステレオ
マー体を閉環することで（５ＲＳ）−５−ベンジル−３
−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピ
ル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ジアステレ
オマーＡ）を得ている。
ルプロピル）アミノ−３−フェニル−２−プロパノール
とクロロギ酸エチルとを反応させ、得られた１−［Ｎ−
（３−モルホリノ−１−フェニルプロピル）−Ｎ−エト
キシカルボニル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノ
ール（ウレタン体）のフマル酸塩の段階でジアステレオ
マー分離を行い、次いでこのウレタン体のジアステレオ
マー体を閉環することで（５ＲＳ）−５−ベンジル−３
−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピ
ル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ジアステレ
オマーＡ）を得ている。
【０００６】
【発明が解決しょうとする課題】（５ＲＳ）−５−ベン
ジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニ
ルプロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得
るための新規な製法、特に早い段階でのジアステレオマ
ー分離を伴う合成方法を提供することが望まれている。
ジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニ
ルプロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得
るための新規な製法、特に早い段階でのジアステレオマ
ー分離を伴う合成方法を提供することが望まれている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】上記の特開平７−２４７
２７５号公報において、最初に不斉炭素原子が２個生じ
る１−（３−モルホリノ−１−フェニルプロピル）アミ
ノ−３−フェニル−２−プロパノールの段階でジアステ
レオマー分離を行い、得られた（２ＲＳ）−１−［（１
ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］アミ
ノ−３−フェニル−２−プロパノールを環化することに
より、効率よく（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１
ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−
１，３−オキサゾリジン−２−オンが得られることを見
いだし本発明を完成した。
２７５号公報において、最初に不斉炭素原子が２個生じ
る１−（３−モルホリノ−１−フェニルプロピル）アミ
ノ−３−フェニル−２−プロパノールの段階でジアステ
レオマー分離を行い、得られた（２ＲＳ）−１−［（１
ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］アミ
ノ−３−フェニル−２−プロパノールを環化することに
より、効率よく（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１
ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−
１，３−オキサゾリジン−２−オンが得られることを見
いだし本発明を完成した。
【０００８】（製法１）即ち、本発明は（２ＲＳ）−１
−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピ
ル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノールと一般式
（Ｉ）、 Ｒ2Ｃ＝Ｏ （Ｉ） （式中、Ｒは塩素原子、アルコキシ基、アリールオキシ
基またはアミノ基を表す）で表される化合物またはクロ
ロギ酸エステルを反応させ、環化することにより（５Ｒ
Ｓ）−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリ
ノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾリジン
−２−オンを得る方法に関する。
−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピ
ル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノールと一般式
（Ｉ）、 Ｒ2Ｃ＝Ｏ （Ｉ） （式中、Ｒは塩素原子、アルコキシ基、アリールオキシ
基またはアミノ基を表す）で表される化合物またはクロ
ロギ酸エステルを反応させ、環化することにより（５Ｒ
Ｓ）−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリ
ノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾリジン
−２−オンを得る方法に関する。
【０００９】（製法２）また、本発明は（２ＲＳ）−１
−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピ
ル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノール（ＭＡＰ
Ｐ−Ａと略す）及び（２ＲＳ）−１−［（１ＲＳ）−３
−モルホリノ−１−フェニルプロピル］アミノ−３−フ
ェニル−２−プロパノール（ＭＡＰＰ−Ｂと略す）の混
合物と酸を溶媒中で溶解した後、ＭＡＰＰ−Ａの酸との
塩とＭＡＰＰ−Ｂの酸との塩との溶解度差を利用してＭ
ＡＰＰ−Ａの酸との塩を得た後、次いで塩基を作用させ
ることによりＭＡＰＰ−Ａの遊離体を得、これと一般式
（Ｉ）、 Ｒ2Ｃ＝Ｏ （Ｉ） （式中、Ｒは塩素原子、アルコキシ基、アリールオキシ
基またはアミノ基を表す）で表される化合物またはクロ
ロギ酸エステルを反応させ、環化することにより（５Ｒ
Ｓ）−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリ
ノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾリジン
−２−オンを得る方法に関する。
−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピ
ル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノール（ＭＡＰ
Ｐ−Ａと略す）及び（２ＲＳ）−１−［（１ＲＳ）−３
−モルホリノ−１−フェニルプロピル］アミノ−３−フ
ェニル−２−プロパノール（ＭＡＰＰ−Ｂと略す）の混
合物と酸を溶媒中で溶解した後、ＭＡＰＰ−Ａの酸との
塩とＭＡＰＰ−Ｂの酸との塩との溶解度差を利用してＭ
ＡＰＰ−Ａの酸との塩を得た後、次いで塩基を作用させ
ることによりＭＡＰＰ−Ａの遊離体を得、これと一般式
（Ｉ）、 Ｒ2Ｃ＝Ｏ （Ｉ） （式中、Ｒは塩素原子、アルコキシ基、アリールオキシ
基またはアミノ基を表す）で表される化合物またはクロ
ロギ酸エステルを反応させ、環化することにより（５Ｒ
Ｓ）−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリ
ノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾリジン
−２−オンを得る方法に関する。
【００１０】（製法３）また、本発明は、１−アミノ−
３−フェニル−２−プロパノ−ルと１−フェニル−３−
モルホリノ−１−プロパノンとを反応させ、得られた縮
合体を還元反応に付すことにより１−（３−モルホリノ
−１−フェニルプロピル）アミノ−３−フェニル−２−
プロパノールを得る方法に関する。
３−フェニル−２−プロパノ−ルと１−フェニル−３−
モルホリノ−１−プロパノンとを反応させ、得られた縮
合体を還元反応に付すことにより１−（３−モルホリノ
−１−フェニルプロピル）アミノ−３−フェニル−２−
プロパノールを得る方法に関する。
【００１１】（製法４）また、本発明は１−アミノ−３
−フェニル−２−プロパノ−ルとＮ−（３−フェニル−
１，３−ジオキソプロピル）モルホリンとを反応させ、
得られたエナミン体を還元反応に付すことにより１−
（３−モルホリノ−１−フェニルプロピル）アミノ−３
−フェニル−２−プロパノールを得る方法に関する。
−フェニル−２−プロパノ−ルとＮ−（３−フェニル−
１，３−ジオキソプロピル）モルホリンとを反応させ、
得られたエナミン体を還元反応に付すことにより１−
（３−モルホリノ−１−フェニルプロピル）アミノ−３
−フェニル−２−プロパノールを得る方法に関する。
【００１２】（製法５）また、本発明は、（２ＲＳ）−
１−［（１ＲＳ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロ
ピル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノールを脱水
反応に付すことにより１−（３−モルホリノ−１−フェ
ニルプロピル）アミノ−３−フェニル−２−プロペンを
得た後、次いでこれにボランを作用させた後、塩基の存
在下、過酸化水素を作用させることにより（２ＲＳ）−
１−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロ
ピル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノール及び
（２ＲＳ）−１−［（１ＲＳ）−３−モルホリノ−１−
フェニルプロピル］アミノ−３−フェニル−２−プロパ
ノールの混合物を得る方法に関する。
１−［（１ＲＳ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロ
ピル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノールを脱水
反応に付すことにより１−（３−モルホリノ−１−フェ
ニルプロピル）アミノ−３−フェニル−２−プロペンを
得た後、次いでこれにボランを作用させた後、塩基の存
在下、過酸化水素を作用させることにより（２ＲＳ）−
１−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロ
ピル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノール及び
（２ＲＳ）−１−［（１ＲＳ）−３−モルホリノ−１−
フェニルプロピル］アミノ−３−フェニル−２−プロパ
ノールの混合物を得る方法に関する。
【００１３】また、本発明は、１−（３−モルホリノ−
１−フェニルプロピル）アミノ−３−フェニル−２−プ
ロペンに関する。さらにまた、本発明は、（２ＲＳ）−
１−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロ
ピル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノールに関す
る。
１−フェニルプロピル）アミノ−３−フェニル−２−プ
ロペンに関する。さらにまた、本発明は、（２ＲＳ）−
１−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロ
ピル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノールに関す
る。
【００１４】
【発明の実施の形態】本発明を更に詳細に説明する。 （製法１）上記の製法１について更に詳細に説明する。
上記、一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒとし
ては、塩素原子、メトキシ基、エトキシ基若しくは２−
クロロエトキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基、フ
ェニルオキシ基、２−メトキシフェニルオキシ基、４−
ニトロフェニルオキシ基、２−ピリジルオキシ基若しく
は１−イミダゾリルオキシ基等のアリールオキシ基また
はアミノ基が挙げられ、好ましくは、メトキシ基、エト
キシ基またはフェニルオキシ基であり、更に好ましくは
フェニルオキシ基である。クロロギ酸エステルとして
は、例えば、クロロギ酸トリクロロメチル（トリクロロ
メチルクロロホーメート：ＴＣＦ）またはクロロギ酸エ
チル等のアルキル部分の炭素数が１〜６のクロロギ酸ア
ルキルエステルが挙げられる。
上記、一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒとし
ては、塩素原子、メトキシ基、エトキシ基若しくは２−
クロロエトキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基、フ
ェニルオキシ基、２−メトキシフェニルオキシ基、４−
ニトロフェニルオキシ基、２−ピリジルオキシ基若しく
は１−イミダゾリルオキシ基等のアリールオキシ基また
はアミノ基が挙げられ、好ましくは、メトキシ基、エト
キシ基またはフェニルオキシ基であり、更に好ましくは
フェニルオキシ基である。クロロギ酸エステルとして
は、例えば、クロロギ酸トリクロロメチル（トリクロロ
メチルクロロホーメート：ＴＣＦ）またはクロロギ酸エ
チル等のアルキル部分の炭素数が１〜６のクロロギ酸ア
ルキルエステルが挙げられる。
【００１５】（２ＲＳ）−１−［（１ＳＲ）−３−モル
ホリノ−１−フェニルプロピル］アミノ−３−フェニル
−２−プロパノール（ＭＡＰＰ−Ａ）と一般式（Ｉ）で
表される化合物またはクロロギ酸エステルとの反応は、
ベンゼン、トルエン等の反応に関与しない溶媒中、水酸
化ナトリウム、アンモニア、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドまたは
水素化ナトリウム等の塩基の存在下、８０〜１３０℃、
好ましくは溶媒の加熱還流温度で行うことができる。反
応はＭＡＰＰ−Ａ １モルに対し、一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物またはクロロギ酸エステル １〜３０モルの
割合で行うことができる。
ホリノ−１−フェニルプロピル］アミノ−３−フェニル
−２−プロパノール（ＭＡＰＰ−Ａ）と一般式（Ｉ）で
表される化合物またはクロロギ酸エステルとの反応は、
ベンゼン、トルエン等の反応に関与しない溶媒中、水酸
化ナトリウム、アンモニア、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドまたは
水素化ナトリウム等の塩基の存在下、８０〜１３０℃、
好ましくは溶媒の加熱還流温度で行うことができる。反
応はＭＡＰＰ−Ａ １モルに対し、一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物またはクロロギ酸エステル １〜３０モルの
割合で行うことができる。
【００１６】ここで、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルをＭ
ＡＰＰ−Ａに対し、過剰使用した場合、これらを溶媒の
かわりとして使用できる。炭酸ジフェニルを使用した場
合は、モノエタノールアミンを上記反応の終了後、添加
し、加熱還流を続けることにより、未反応の炭酸ジフェ
ニルを１，３−オキサゾリジン−２−オンに変えること
により目的物の分離が容易になる。
ＡＰＰ−Ａに対し、過剰使用した場合、これらを溶媒の
かわりとして使用できる。炭酸ジフェニルを使用した場
合は、モノエタノールアミンを上記反応の終了後、添加
し、加熱還流を続けることにより、未反応の炭酸ジフェ
ニルを１，３−オキサゾリジン−２−オンに変えること
により目的物の分離が容易になる。
【００１７】尚、ＭＡＰＰ−Ａにクロロギ酸アルキルエ
ステルを作用させた後、得られたウレタン体を単離した
後、環化反応に付すことにより、（５ＲＳ）−５−ベン
ジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニ
ルプロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得
ることもできる。原料のＭＡＰＰ−Ａは後記製法２の
（１）〜（３）記載の方法により得られたものを使用す
ることができる。
ステルを作用させた後、得られたウレタン体を単離した
後、環化反応に付すことにより、（５ＲＳ）−５−ベン
ジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニ
ルプロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得
ることもできる。原料のＭＡＰＰ−Ａは後記製法２の
（１）〜（３）記載の方法により得られたものを使用す
ることができる。
【００１８】（製法２）次に製法２について説明する。 （１） まず、（２ＲＳ）−１−［（１ＳＲ）−３−モ
ルホリノ−１−フェニルプロピル］アミノ−３−フェニ
ル−２−プロパノール（ＭＡＰＰ−Ａ）及び（２ＲＳ）
−１−［（１ＲＳ）−３−モルホリノ−１−フェニルプ
ロピル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノール（Ｍ
ＡＰＰ−Ｂ）の混合物と酸をイソプロパノール、酢酸エ
チル、エタノール等の有機溶媒中、あるいはこれらの混
液中で溶液が均一になるまで加温する。ここで用いる酸
としては、有機酸が好ましく、更に好ましくは安息香
酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。
用いる酸の量としては、遊離体に対し、０．５〜２倍モ
ル当量が好ましい。
ルホリノ−１−フェニルプロピル］アミノ−３−フェニ
ル−２−プロパノール（ＭＡＰＰ−Ａ）及び（２ＲＳ）
−１−［（１ＲＳ）−３−モルホリノ−１−フェニルプ
ロピル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノール（Ｍ
ＡＰＰ−Ｂ）の混合物と酸をイソプロパノール、酢酸エ
チル、エタノール等の有機溶媒中、あるいはこれらの混
液中で溶液が均一になるまで加温する。ここで用いる酸
としては、有機酸が好ましく、更に好ましくは安息香
酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。
用いる酸の量としては、遊離体に対し、０．５〜２倍モ
ル当量が好ましい。
【００１９】（２） 次いで、溶液を冷却することで結
晶を析出させる。効率よく結晶を析出させる方法として
は、例えば種結晶を加える等の常法を用いて行うことが
望ましい。
晶を析出させる。効率よく結晶を析出させる方法として
は、例えば種結晶を加える等の常法を用いて行うことが
望ましい。
【００２０】（３） かくして得られたＭＡＰＰ−Ａの
酸との塩を溶媒中、例えば水酸化ナトリウム等の塩基を
作用させることで遊離体とする。
酸との塩を溶媒中、例えば水酸化ナトリウム等の塩基を
作用させることで遊離体とする。
【００２１】（４） 上記（３）で得られたＭＡＰＰ−
Ａを用い、製法１に記載の方法で、（５ＲＳ）−５−ベ
ンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェ
ニルプロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンを
得る。
Ａを用い、製法１に記載の方法で、（５ＲＳ）−５−ベ
ンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェ
ニルプロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンを
得る。
【００２２】本発明方法において、原料であるＭＡＰＰ
−Ａ及びＭＡＰＰ−Ｂの混合物は、下記の合成方法等に
より得られたものを使用することができる。
−Ａ及びＭＡＰＰ−Ｂの混合物は、下記の合成方法等に
より得られたものを使用することができる。
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【００２３】上記の具体的な合成方法は特開平７−２
４７２７５号公報に記載されており、上記及び−１
は、特開平６−８０６４５号公報の図１にその合成ルー
トが記載されている。上記−２の方法は、下記の製法
３に記載している。上記−３の方法は、下記の製法４
に記載している。
４７２７５号公報に記載されており、上記及び−１
は、特開平６−８０６４５号公報の図１にその合成ルー
トが記載されている。上記−２の方法は、下記の製法
３に記載している。上記−３の方法は、下記の製法４
に記載している。
【００２４】上記製法１または２で得られた（５ＲＳ）
−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−
１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾリジン−２
−オンに有機酸（例えば、フマル酸、酒石酸、塩酸）を
作用させることで、（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−
［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピ
ル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンの有機酸との
塩を得ることができる。
−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−
１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾリジン−２
−オンに有機酸（例えば、フマル酸、酒石酸、塩酸）を
作用させることで、（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−
［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピ
ル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンの有機酸との
塩を得ることができる。
【００２５】（製法３）１−アミノ−３−フェニル−２
−プロパノ−ルと１−フェニル−３−モルホリノ−１−
プロパノンとの反応は、ベンゼン等の溶媒の存在下、室
温から溶媒の沸点の間で行われる。この縮合体を得る工
程はＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ トラップ、モレキュラシー
ブス（ＭＳ）等を用いて反応で生成する水を除去するこ
とが望ましい。
−プロパノ−ルと１−フェニル−３−モルホリノ−１−
プロパノンとの反応は、ベンゼン等の溶媒の存在下、室
温から溶媒の沸点の間で行われる。この縮合体を得る工
程はＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ トラップ、モレキュラシー
ブス（ＭＳ）等を用いて反応で生成する水を除去するこ
とが望ましい。
【００２６】得られた縮合体の還元反応は、ベンゼン、
メタノール、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、室
温から溶媒の沸点の間で行われる。この還元工程は、Ｂ
（Ｒ1）3とＮａＢＨ4との組み合わせ（式中、Ｒ1はエチ
ル基，ｎ−ブチル基又はｓ−ブチル基を表す）、 ＮａＢＨ（Ｒ2）3 （式中、Ｒ2はアセトキシ基を表す）及び（ＣＨ3）4Ｎ
ＢＨ（Ｒ3）3（式中、Ｒ3は、アセトキシ基又はｔ−ブ
チルカルボニルオキシ基を表す）から選ばれる還元剤を
用いて行うことが好ましい。
メタノール、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、室
温から溶媒の沸点の間で行われる。この還元工程は、Ｂ
（Ｒ1）3とＮａＢＨ4との組み合わせ（式中、Ｒ1はエチ
ル基，ｎ−ブチル基又はｓ−ブチル基を表す）、 ＮａＢＨ（Ｒ2）3 （式中、Ｒ2はアセトキシ基を表す）及び（ＣＨ3）4Ｎ
ＢＨ（Ｒ3）3（式中、Ｒ3は、アセトキシ基又はｔ−ブ
チルカルボニルオキシ基を表す）から選ばれる還元剤を
用いて行うことが好ましい。
【００２７】尚、原料の１−アミノ−３−フェニル−２
−プロパノ−ルは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８
１，４６，４０５１−７、特開昭５９−１６１３３６号
公報等に記載の方法により、また１−フェニル−３−モ
ルホリノ−１−プロパノンは、特開平７−２４７２７５
号公報等に記載の方法により得ることができる。
−プロパノ−ルは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８
１，４６，４０５１−７、特開昭５９−１６１３３６号
公報等に記載の方法により、また１−フェニル−３−モ
ルホリノ−１−プロパノンは、特開平７−２４７２７５
号公報等に記載の方法により得ることができる。
【００２８】（製法４）１−アミノ−３−フェニル−２
−プロパノ−ルとＮ−（３−フェニル−１，３−ジオキ
ソプロピル）モルホリンとの反応は、ベンゼン等の溶媒
中、好ましくはメタンスルホン酸等の酸の存在下、室温
から溶媒の沸点の間で行われる。このエナミン体（縮合
体）を得る工程は、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ トラップ等
を用いて反応工程で生成する水を除去することが望まし
い。
−プロパノ−ルとＮ−（３−フェニル−１，３−ジオキ
ソプロピル）モルホリンとの反応は、ベンゼン等の溶媒
中、好ましくはメタンスルホン酸等の酸の存在下、室温
から溶媒の沸点の間で行われる。このエナミン体（縮合
体）を得る工程は、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ トラップ等
を用いて反応工程で生成する水を除去することが望まし
い。
【００２９】得られたエナミン体の還元反応はメタノー
ル、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、冷却下（−
７８℃）から室温の間で行われる。この還元反応は、ボ
ラン化合物とアミノ基がアシル型保護基で保護されたア
ミノ酸を用いて行われる。ボラン化合物としては、ＢＨ
3・ＴＨＦ錯体が好ましく、アミノ酸としては、次の一
般式（５）、
ル、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、冷却下（−
７８℃）から室温の間で行われる。この還元反応は、ボ
ラン化合物とアミノ基がアシル型保護基で保護されたア
ミノ酸を用いて行われる。ボラン化合物としては、ＢＨ
3・ＴＨＦ錯体が好ましく、アミノ酸としては、次の一
般式（５）、
【化８】 （式中、Ｒ4は、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基
又はイソプロピル基を表し、そしてＲ5はメシル基又は
トシル基を表す）であることが好ましい。
又はイソプロピル基を表し、そしてＲ5はメシル基又は
トシル基を表す）であることが好ましい。
【００３０】尚、原料のＮ−（３−フェニル−１，３−
ジオキソプロピル）モルホリンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９９１，５６，６４３５−３９等に記載の製法
により得ることができる。
ジオキソプロピル）モルホリンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９９１，５６，６４３５−３９等に記載の製法
により得ることができる。
【００３１】また、製法３及び４において、出発原料と
して（Ｒ）−１−アミノ−３−フェニル−２−プロパノ
ールを用いた場合、前記のジアステレオマーＡの光学活
性体である（５Ｒ）−５−ベンジル−３−［（１Ｓ）−
３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オ
キサゾリジン−２−オンを得ることもできる。
して（Ｒ）−１−アミノ−３−フェニル−２−プロパノ
ールを用いた場合、前記のジアステレオマーＡの光学活
性体である（５Ｒ）−５−ベンジル−３−［（１Ｓ）−
３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オ
キサゾリジン−２−オンを得ることもできる。
【００３２】（製法５）上記の製法２における副生成物
であるＭＡＰＰ−Ｂは下記の合成ルートでＭＡＰＰ−Ａ
及びＭＡＰＰ−Ｂの混合物に変換することができる。
であるＭＡＰＰ−Ｂは下記の合成ルートでＭＡＰＰ−Ａ
及びＭＡＰＰ−Ｂの混合物に変換することができる。
【化９】 ＭＡＰＰ−Ｂからオレフィン体への反応は、例えば塩基
（ナトリウムメトキシド等）の存在下、加熱することで
行うことができる。得られたオレフィン体をＴＨＦ等の
溶媒中、ボラン（ＢＨ3）と反応させた後、塩基（水酸
化ナトリウム等）の存在下、過酸化水素と反応させるこ
とによりＭＡＰＰ−Ａ及びＭＡＰＰ−Ｂの混合物を得る
ことができる。
（ナトリウムメトキシド等）の存在下、加熱することで
行うことができる。得られたオレフィン体をＴＨＦ等の
溶媒中、ボラン（ＢＨ3）と反応させた後、塩基（水酸
化ナトリウム等）の存在下、過酸化水素と反応させるこ
とによりＭＡＰＰ−Ａ及びＭＡＰＰ−Ｂの混合物を得る
ことができる。
【００３３】製法３、４及び５で得られた１−（３−モ
ルホリノ−１−フェニルプロピル）アミノ−３−フェニ
ル−２−プロパノール（ＭＡＰＰ−ＡとＭＡＰＰ−Ｂの
混合物）から（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１Ｓ
Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，
３−オキサゾリジン−２−オン（ジアステレオマーＡ）
への工程は、上記製法２に従い、あるいは特開平７−２
４７２７５記載の方法を用いて行うことができる。な
お、製法３及び製法４ではＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ
の比率が向上する。
ルホリノ−１−フェニルプロピル）アミノ−３−フェニ
ル−２−プロパノール（ＭＡＰＰ−ＡとＭＡＰＰ−Ｂの
混合物）から（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１Ｓ
Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，
３−オキサゾリジン−２−オン（ジアステレオマーＡ）
への工程は、上記製法２に従い、あるいは特開平７−２
４７２７５記載の方法を用いて行うことができる。な
お、製法３及び製法４ではＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ
の比率が向上する。
【００３４】
【実施例】次に参考例、実施例を挙げて本発明を説明す
る。１−アミノ−３−フェニル−２−プロパノールの製法 参考例１ １−アミノ−３−フェニル−２−プロパノール ２８％アンモニア水溶液（２６８ｇ）に２，３−エポキ
シ−１−フェニルプロパン２６．８ｇ（２００ｍＭ）の
エタノール（２０ｍＬ）溶液を１０分間以上かけて滴下
後、室温で４８時間撹拌した。次に、水及びエーテルを
加え、水層を分取した後、有機層を再度、水で抽出し
た。水層を合わせて減圧留去後、ベンゼン共沸すること
により水を完全に留去した。得られた粗体をベンゼン
（３０ｍＬ）から再結晶後、ベンゼンで洗浄し、減圧
下、乾燥（室温）することにより、標題化合物 １３．
７ｇを白色結晶として得た。 ｍｐ：７８−８０℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）δ； １．７７（３Ｈ，ｍ） ２．６０（１Ｈ，ｄｄ） ２．７５−２．７６（２Ｈ，ｍ） ２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１２Ｈz） ３．７３−３．７９（１Ｈ，ｍ） ７．２１−７．３３（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢr）ｃｍ-1：３３５６，２９４１，１６０
１，１４９５，１４５４，１２９６，１０９９，１０３
２，９７４，９４３，８２９，７４４，７０２，６３
４，５０９，４５１
る。１−アミノ−３−フェニル−２−プロパノールの製法 参考例１ １−アミノ−３−フェニル−２−プロパノール ２８％アンモニア水溶液（２６８ｇ）に２，３−エポキ
シ−１−フェニルプロパン２６．８ｇ（２００ｍＭ）の
エタノール（２０ｍＬ）溶液を１０分間以上かけて滴下
後、室温で４８時間撹拌した。次に、水及びエーテルを
加え、水層を分取した後、有機層を再度、水で抽出し
た。水層を合わせて減圧留去後、ベンゼン共沸すること
により水を完全に留去した。得られた粗体をベンゼン
（３０ｍＬ）から再結晶後、ベンゼンで洗浄し、減圧
下、乾燥（室温）することにより、標題化合物 １３．
７ｇを白色結晶として得た。 ｍｐ：７８−８０℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）δ； １．７７（３Ｈ，ｍ） ２．６０（１Ｈ，ｄｄ） ２．７５−２．７６（２Ｈ，ｍ） ２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１２Ｈz） ３．７３−３．７９（１Ｈ，ｍ） ７．２１−７．３３（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢr）ｃｍ-1：３３５６，２９４１，１６０
１，１４９５，１４５４，１２９６，１０９９，１０３
２，９７４，９４３，８２９，７４４，７０２，６３
４，５０９，４５１
【００３５】ＭＡＰＰ−ＡとＭＡＰＰ−Ｂの混合物の製
法 実施例１ １−（３−モルホリノ−１−フェニルプロピル）アミノ
−３−フェニル−２−プロパノール （ａ）１−アミノ−３−フェニル−２−プロパノール
４５４ｍｇ（３．０ｍＭ）及び１−フェニル−３−モル
ホリノ−１−プロパノン ６５８ｍｇ（３．０ｍＭ）を
乾燥ベンゼン（３０ｍＬ）に溶解後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａ
ｒｋ トラップを用いて２４時間加熱還流した。溶媒を
減圧留去することにより、縮合体 １．０６ｇの粗体を
黄色油状物として得た。
法 実施例１ １−（３−モルホリノ−１−フェニルプロピル）アミノ
−３−フェニル−２−プロパノール （ａ）１−アミノ−３−フェニル−２−プロパノール
４５４ｍｇ（３．０ｍＭ）及び１−フェニル−３−モル
ホリノ−１−プロパノン ６５８ｍｇ（３．０ｍＭ）を
乾燥ベンゼン（３０ｍＬ）に溶解後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａ
ｒｋ トラップを用いて２４時間加熱還流した。溶媒を
減圧留去することにより、縮合体 １．０６ｇの粗体を
黄色油状物として得た。
【００３６】（ｂ）窒素雰囲気下、上述の方法で得た縮
合体の粗体（３５３ｍｇ）を乾燥メタノール（１０ｍ
Ｌ）に溶解後、氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナ
トリウム ５３０ｍｇ（２．５０ｍＭ）を添加し、室温
で１８時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、エーテルを加
えた。エーテル層を飽和重曹水、水及び飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
することにより、標題化合物の粗体２８４ｍｇ（ＭＡＰ
Ｐ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ＝６１／３９）を淡黄色油状物と
して得た。ジアステレオマーＡとＢの割合は下記のＨＰ
ＬＣ条件で測定した。 ＨＰＬＣ条件： カラム：Ｎａｋａｒａｉ Ｔｅｓｑｕｅ ＣＯＳＭＯＳ
ＩＬ ５Ｃ１８−ＡＲ （４．６Ｘ２５０ｍｍ） 溶離液：２％ＮａＨ2ＰＯ4／ＣＨ3ＣＮ＝１０／３ 検 出：ＵＶ ２１５ｎｍ 流 速：１．０ｍＬ／分
合体の粗体（３５３ｍｇ）を乾燥メタノール（１０ｍ
Ｌ）に溶解後、氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナ
トリウム ５３０ｍｇ（２．５０ｍＭ）を添加し、室温
で１８時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、エーテルを加
えた。エーテル層を飽和重曹水、水及び飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
することにより、標題化合物の粗体２８４ｍｇ（ＭＡＰ
Ｐ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ＝６１／３９）を淡黄色油状物と
して得た。ジアステレオマーＡとＢの割合は下記のＨＰ
ＬＣ条件で測定した。 ＨＰＬＣ条件： カラム：Ｎａｋａｒａｉ Ｔｅｓｑｕｅ ＣＯＳＭＯＳ
ＩＬ ５Ｃ１８−ＡＲ （４．６Ｘ２５０ｍｍ） 溶離液：２％ＮａＨ2ＰＯ4／ＣＨ3ＣＮ＝１０／３ 検 出：ＵＶ ２１５ｎｍ 流 速：１．０ｍＬ／分
【００３７】実施例２ １−（３−モルホリノ−１−フェニルプロピル）アミノ
−３−フェニル−２−プロパノール 実施例１と同様の方法で、還元剤にはトリアセトキシ水
素化ホウ素テトラメチルアンモウニウム、溶媒には乾燥
エタノールを用いて縮合体を還元したところ、標題化合
物の粗体（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ＝７０／３０）
を得た。ＨＰＬＣ条件は実施例１と同じ。
−３−フェニル−２−プロパノール 実施例１と同様の方法で、還元剤にはトリアセトキシ水
素化ホウ素テトラメチルアンモウニウム、溶媒には乾燥
エタノールを用いて縮合体を還元したところ、標題化合
物の粗体（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ＝７０／３０）
を得た。ＨＰＬＣ条件は実施例１と同じ。
【００３８】実施例３ １−（３−モルホリノ−１−フェニルプロピル）アミノ
−３−フェニル−２−プロパノール 実施例１の（ａ）と同様な方法で得た縮合体の粗体
（１．０６ｇ）を窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（１５ｍ
Ｌ）に溶解後、トリエチルボランのＴＨＦ溶液 ３．６
ｍＬ（３．６ｍＭ）を添加し、室温で３０分間撹拌し
た。次に、水素化ホウ素ナトリウム１３７ｍｇ（３．６
ｍＭ）を添加後、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留
去後、得られた残渣に氷冷下、水（２０ｍＬ）及び３Ｎ
塩酸（３０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。エ−テル
で洗浄後、水層に飽和重曹水を加え、塩基性とし、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層を水及び飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去後、得られた粗体を中圧液体クロマトグラフィ−（ク
ロロホルム〜メタノ−ル／クロロホルム＝１／５）で精
製することにより、標題化合物 ３２３ｍｇ（収率３１
％）（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ＝６９／３１）を得
た。ＨＰＬＣ条件は実施例１と同じ。
−３−フェニル−２−プロパノール 実施例１の（ａ）と同様な方法で得た縮合体の粗体
（１．０６ｇ）を窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（１５ｍ
Ｌ）に溶解後、トリエチルボランのＴＨＦ溶液 ３．６
ｍＬ（３．６ｍＭ）を添加し、室温で３０分間撹拌し
た。次に、水素化ホウ素ナトリウム１３７ｍｇ（３．６
ｍＭ）を添加後、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留
去後、得られた残渣に氷冷下、水（２０ｍＬ）及び３Ｎ
塩酸（３０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。エ−テル
で洗浄後、水層に飽和重曹水を加え、塩基性とし、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層を水及び飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去後、得られた粗体を中圧液体クロマトグラフィ−（ク
ロロホルム〜メタノ−ル／クロロホルム＝１／５）で精
製することにより、標題化合物 ３２３ｍｇ（収率３１
％）（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ＝６９／３１）を得
た。ＨＰＬＣ条件は実施例１と同じ。
【００３９】保護されたアミノ酸の製法 参考例２ Ｎ−トシル−Ｄ，Ｌ−フェニルグリシン Ｄ，Ｌ−フェニルグリシン（５．０ｍＭ）を１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に溶解後、Ｐ−トルエン
スルホニル クロライド（５．０ｍＭ）のエ−テル（１
０ｍＬ）溶液を添加し、室温で４時間撹拌した。水層を
分取し、１Ｎ塩酸を加え、酸性にした。析出した結晶を
濾取後、水で洗浄し、減圧下、乾燥（室温）することに
より、標題化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ； ２．３３（３Ｈ，ｓ） ４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．２５−７．２７（７Ｈ，ｍ） ７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９ＨＺ） １２．８７（１Ｈ，ｂｓ）
ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に溶解後、Ｐ−トルエン
スルホニル クロライド（５．０ｍＭ）のエ−テル（１
０ｍＬ）溶液を添加し、室温で４時間撹拌した。水層を
分取し、１Ｎ塩酸を加え、酸性にした。析出した結晶を
濾取後、水で洗浄し、減圧下、乾燥（室温）することに
より、標題化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ； ２．３３（３Ｈ，ｓ） ４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．２５−７．２７（７Ｈ，ｍ） ７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９ＨＺ） １２．８７（１Ｈ，ｂｓ）
【００４０】参考例３ Ｎ−トシル−Ｄ，Ｌ−バリン 参考例２と同様な方法により標題化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ； ０．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７ＨＺ） ０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７ＨＺ） １．８９−１．９４（１Ｈ，ｍ） ２．３７（３Ｈ，ｓ） ３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６ＨＺ） ７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ＨＺ） ７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ＨＺ） ７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９ＨＺ） １２．５０（１Ｈ，ｂｓ）
【００４１】参考例４ Ｎ−トシル−Ｄ，Ｌ−２−ナフチルグリシン Ｄ，Ｌ−２−ナフチルグリシン ４０３ｍｇ（２．００
ｍＭ）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）に溶解
した後、Ｐ−トルエンスルホニル クロライド３８２ｍ
ｇ（２．００ｍＭ）のエ−テル（４ｍＬ）溶液を添加
し、室温で４時間撹拌した。析出した結晶を濾過した
後、母液の水層を分取し、氷冷下、１Ｎ塩酸を加え、Ｐ
Ｈ ２とした。析出した結晶を濾取後、水で洗浄した。
得られた粗体を再度、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶
解後、エ−テルで洗浄した。氷冷下、水層に１Ｎ塩酸を
加え、析出した結晶を濾取後、水で洗浄し、減圧下、乾
燥（５０℃）することにより、標題化合物 １５７ｍｇ
（収率 ２２％）を白色結晶として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ； ２．２３（３Ｈ，ｓ） ５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ＨＺ） ７．０９−７．９６（１１Ｈ，ｍ） ８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ＨＺ）
ｍＭ）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）に溶解
した後、Ｐ−トルエンスルホニル クロライド３８２ｍ
ｇ（２．００ｍＭ）のエ−テル（４ｍＬ）溶液を添加
し、室温で４時間撹拌した。析出した結晶を濾過した
後、母液の水層を分取し、氷冷下、１Ｎ塩酸を加え、Ｐ
Ｈ ２とした。析出した結晶を濾取後、水で洗浄した。
得られた粗体を再度、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶
解後、エ−テルで洗浄した。氷冷下、水層に１Ｎ塩酸を
加え、析出した結晶を濾取後、水で洗浄し、減圧下、乾
燥（５０℃）することにより、標題化合物 １５７ｍｇ
（収率 ２２％）を白色結晶として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ； ２．２３（３Ｈ，ｓ） ５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ＨＺ） ７．０９−７．９６（１１Ｈ，ｍ） ８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ＨＺ）
【００４２】ＭＡＰＰ−ＡとＭＡＰＰ−Ｂの混合物の製
法 実施例４ １−（３−モルホリノカルボニル−１−フェニルプロペ
ニル）アミノ−３−フェニル−２−プロパノール １−アミノ−３−フェニル−２−プロパノール ４．５
４ｇ（３０ｍＭ）、Ｎ−（３−フェニル−１，３−ジオ
キソプロピル）モルホリン ７．００ｇ（３０ｍＭ）及
びメタンスルホン酸（０．０３ｍＬ）をベンゼン（３０
ｍＬ）に溶解後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ トラップを用
いて２４時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、得られ
た粗体を中圧液体クロマトグラフィ−（メタノ−ル／ク
ロロホルム＝１／５０）で精製することにより、標題化
合物 １０．３ｇ（収率 ９１％）を黄色油状物として
得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ； ２．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４ＨＺ） ２．６３−２．７１（２Ｈ，ｍ） ３．０１−３．１７（２Ｈ，ｍ） ３．５２−３．６６（８Ｈ，ｍ） ３．８４（１Ｈ，ｍ） ４．７５（１Ｈ，ｓ） ７．１１−７．３８（１０Ｈ，ｍ） ９．５６（１Ｈ，ｂｓ）
法 実施例４ １−（３−モルホリノカルボニル−１−フェニルプロペ
ニル）アミノ−３−フェニル−２−プロパノール １−アミノ−３−フェニル−２−プロパノール ４．５
４ｇ（３０ｍＭ）、Ｎ−（３−フェニル−１，３−ジオ
キソプロピル）モルホリン ７．００ｇ（３０ｍＭ）及
びメタンスルホン酸（０．０３ｍＬ）をベンゼン（３０
ｍＬ）に溶解後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ トラップを用
いて２４時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、得られ
た粗体を中圧液体クロマトグラフィ−（メタノ−ル／ク
ロロホルム＝１／５０）で精製することにより、標題化
合物 １０．３ｇ（収率 ９１％）を黄色油状物として
得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ； ２．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４ＨＺ） ２．６３−２．７１（２Ｈ，ｍ） ３．０１−３．１７（２Ｈ，ｍ） ３．５２−３．６６（８Ｈ，ｍ） ３．８４（１Ｈ，ｍ） ４．７５（１Ｈ，ｓ） ７．１１−７．３８（１０Ｈ，ｍ） ９．５６（１Ｈ，ｂｓ）
【００４３】実施例５ １−（３−モルホリノ−１−フェニルプロピル）アミノ
−３−フェニル−２−プロパノール 窒素雰囲気下、Ｎ−トシル−Ｄ，Ｌ−フェニルグリシン
１．５３ｇ（５．０ｍＭ）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に
溶解後、氷冷下、０．９８Ｍ／Ｌ ＢＨ3・ＴＨＦ錯体
５．１ｍＬ（５．０ｍＭ）を添加し、室温で１時間撹
拌した。次に、氷冷下、１−（３−モルホリノカルボニ
ル−１−フェニルプロペニル）アミノ−３−フェニル−
２−プロパノール １．６９ｇ（４．４３ｍＭ）の乾燥
ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を添加後、室温で１時間撹拌し
た。続いて、−７８℃において、０．９８Ｍ／Ｌ ＢＨ
3・ＴＨＦ錯体 ２３ｍＬ（２２．５ｍＭ）を添加後、
−７８℃で６時間撹拌した。更に、０．９８Ｍ／Ｌ Ｂ
Ｈ3・ＴＨＦ錯体 ９ｍＬ（８．８ｍＭ）を添加後、室
温で１８時間撹拌した。氷冷下、水（２０ｍＬ）及び６
Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を加え、８０℃で２時間加熱撹拌
した。放冷後、エーテルで洗浄し、氷冷下、６Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液で塩基性にした。エ−テルで抽出した
後、エ−テル層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた粗
体を中圧液体クロマトグラフィー（メタノ−ル／クロロ
ホルム＝１／５０〜１／３）で精製することにより、標
題化合物 １．０５ｇ（収率 ６７％）（ＭＡＰＰ−Ａ
／ＭＡＰＰ−Ｂ＝６３／３７）を淡黄色油状物として得
た。ＨＰＬＣ条件は実施例１と同じ。
−３−フェニル−２−プロパノール 窒素雰囲気下、Ｎ−トシル−Ｄ，Ｌ−フェニルグリシン
１．５３ｇ（５．０ｍＭ）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に
溶解後、氷冷下、０．９８Ｍ／Ｌ ＢＨ3・ＴＨＦ錯体
５．１ｍＬ（５．０ｍＭ）を添加し、室温で１時間撹
拌した。次に、氷冷下、１−（３−モルホリノカルボニ
ル−１−フェニルプロペニル）アミノ−３−フェニル−
２−プロパノール １．６９ｇ（４．４３ｍＭ）の乾燥
ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を添加後、室温で１時間撹拌し
た。続いて、−７８℃において、０．９８Ｍ／Ｌ ＢＨ
3・ＴＨＦ錯体 ２３ｍＬ（２２．５ｍＭ）を添加後、
−７８℃で６時間撹拌した。更に、０．９８Ｍ／Ｌ Ｂ
Ｈ3・ＴＨＦ錯体 ９ｍＬ（８．８ｍＭ）を添加後、室
温で１８時間撹拌した。氷冷下、水（２０ｍＬ）及び６
Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を加え、８０℃で２時間加熱撹拌
した。放冷後、エーテルで洗浄し、氷冷下、６Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液で塩基性にした。エ−テルで抽出した
後、エ−テル層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた粗
体を中圧液体クロマトグラフィー（メタノ−ル／クロロ
ホルム＝１／５０〜１／３）で精製することにより、標
題化合物 １．０５ｇ（収率 ６７％）（ＭＡＰＰ−Ａ
／ＭＡＰＰ−Ｂ＝６３／３７）を淡黄色油状物として得
た。ＨＰＬＣ条件は実施例１と同じ。
【００４４】実施例６ １−（３−モルホリノ−１−フェニルプロピル）アミノ
−３−フェニル−２−プロパノール アミノ酸としてＮ−トシル−Ｄ，Ｌ−バリンを使用し、
参考例５と同様にして表題化合物（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡ
ＰＰ−Ｂ＝６１／３９）を得た。ＨＰＬＣ条件は実施例
１と同じ。
−３−フェニル−２−プロパノール アミノ酸としてＮ−トシル−Ｄ，Ｌ−バリンを使用し、
参考例５と同様にして表題化合物（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡ
ＰＰ−Ｂ＝６１／３９）を得た。ＨＰＬＣ条件は実施例
１と同じ。
【００４５】実施例７ １−（３−モルホリノ−１−フェニルプロピル）アミノ
−３−フェニル−２−プロパノール アミノ酸としてＮ−トシル−Ｄ，Ｌ−２−ナフチルグリ
シンを使用し、参考例５と同様にして表題化合物（ＭＡ
ＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ＝６３／３７）を得た。ＨＰＬ
Ｃ条件は実施例１と同じ。
−３−フェニル−２−プロパノール アミノ酸としてＮ−トシル−Ｄ，Ｌ−２−ナフチルグリ
シンを使用し、参考例５と同様にして表題化合物（ＭＡ
ＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ＝６３／３７）を得た。ＨＰＬ
Ｃ条件は実施例１と同じ。
【００４６】実施例８ （２Ｒ）−１−［（１ＲＳ）３−モルホリノ−１−フェ
ニルプロピル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノー
ル （Ｒ）−１−アミノ−３−フェニル−２−プロパノール
５．００ｇ（３３．１ｍＭ）及び１−フェニル−３−
モルホリノ−１−プロパノン ７．２６ｇ（３３．１ｍ
Ｍ）を乾燥ベンゼン（１００ｍｌ）に溶解後、モレキュ
ラシ−ブス（１０ｇ）［ＭＳ（５Ａ）］を加え、８０℃
で２４時間加熱撹拌した。ＭＳをセライト濾過後、乾燥
ベンゼン（２５ｍｌｘ２）で洗浄し、縮合体の乾燥ベン
ゼン溶液（１５０ｍｌ）を得た。窒素雰囲気下、上述で
得た縮合体の乾燥ベンゼン溶液（１５０ｍｌ）に乾燥エ
タノ−ル（１５０ｍｌ）を加え、室温でトリアセトキシ
水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム ２８．８ｇ
（１０９ｍＭ）を添加後、室温で１８時間撹拌した。溶
媒を減圧留去後、水及び飽和重曹水を加え、ｐＨ８とし
た。酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を水及び飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去後、得られた粗体（Ａ／Ｂ＝６６．３／３３．
７）を中圧液体クロマトグラフィ−（メタノ−ル／クロ
ロホルム＝１／１００〜１／１０）で精製することによ
り、標題化合物 ３．６０ｇ（収率 ３１％）（Ａ／Ｂ
＝６７．１／３２．９）を黄色油状物として得た。ＨＰ
ＬＣ条件は実施例１と同じ
ニルプロピル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノー
ル （Ｒ）−１−アミノ−３−フェニル−２−プロパノール
５．００ｇ（３３．１ｍＭ）及び１−フェニル−３−
モルホリノ−１−プロパノン ７．２６ｇ（３３．１ｍ
Ｍ）を乾燥ベンゼン（１００ｍｌ）に溶解後、モレキュ
ラシ−ブス（１０ｇ）［ＭＳ（５Ａ）］を加え、８０℃
で２４時間加熱撹拌した。ＭＳをセライト濾過後、乾燥
ベンゼン（２５ｍｌｘ２）で洗浄し、縮合体の乾燥ベン
ゼン溶液（１５０ｍｌ）を得た。窒素雰囲気下、上述で
得た縮合体の乾燥ベンゼン溶液（１５０ｍｌ）に乾燥エ
タノ−ル（１５０ｍｌ）を加え、室温でトリアセトキシ
水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム ２８．８ｇ
（１０９ｍＭ）を添加後、室温で１８時間撹拌した。溶
媒を減圧留去後、水及び飽和重曹水を加え、ｐＨ８とし
た。酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を水及び飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去後、得られた粗体（Ａ／Ｂ＝６６．３／３３．
７）を中圧液体クロマトグラフィ−（メタノ−ル／クロ
ロホルム＝１／１００〜１／１０）で精製することによ
り、標題化合物 ３．６０ｇ（収率 ３１％）（Ａ／Ｂ
＝６７．１／３２．９）を黄色油状物として得た。ＨＰ
ＬＣ条件は実施例１と同じ
【００４７】（２Ｒ）−１−［Ｎ−［（１Ｓ）−３−モ
ルホリノ−１−フェニルプロピル］−Ｎ−エトキシカル
ボニル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノール メ
タンスルホン酸塩（ウレタン体）の製法 参考例５ （２Ｒ）−１−［Ｎ−［（１Ｓ）−３−モルホリノ−１
−フェニルプロピル］−Ｎ−エトキシカルボニル］アミ
ノ−３−フェニル−２−プロパノール メタンスルホン
酸塩 上述で得た化合物 ３．３０ｇ（９．３１ｍＭ）を塩化
メチレン（１０ｍｌ）に溶解後、２Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液（１４ｍｌ）を添加し、氷冷下、激しく撹拌し
た。次に、クロロギ酸エチル １．３４ｍｌ（１４．０
ｍＭ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を１０分間以上か
けて滴下後、氷冷下、１時間撹拌し、更に室温で１時間
撹拌した。塩化メチレン層を分取後、水層を塩化メチレ
ンで再度抽出した。塩化メチレン層を合わせて、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去後、遊離塩基粗体 ３．５５ｇを黄色油状物と
して得た。遊離塩基粗体 ３．５５ｇを酢酸エチル（２
０ｍｌ）に溶解後、氷冷下、メタンスルホン酸 ０．４
９ｍｌ（７．５５ｍＭ）を添加し、減圧下、溶媒を留去
した。得られたアモルファスを酢酸エチル（２ｍｌ）に
加熱溶解後、エ−テル（１０００ｍｌ）を加え、氷冷
下、２４時間撹拌した。析出した結晶を濾過後、得られ
た粗体（Ａ／Ｂ＝９０．９／９．１）を再結晶［酢酸エ
チル（１ｍｌ）／エ−テル（５００ｍｌ）］することに
より、標題化合物 １．４１ｇ（収率 ４３％）（Ａ／
Ｂ＝９８．４／１．６）を白色結晶として得た。 ｍｐ：８５−８８℃ ［α］D ＋０．２°（Ｃ２，ＣＨＣｌ3）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ； １．１−１．４（ｍ，３Ｈ） １．４−３．２（ｍ，１２Ｈ） ３．５−４．２（ｍ，１１Ｈ） ５．２−５．５（ｍ，１Ｈ） ７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ）１０．６−１１．０
（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４４０，２９３３，１６８
６，１４５４，１４０８，１３２９，１２２８，１１９
８，１０７６，１０５３，８７６，７９１，７０２，５
６７，５３４ ＨＰＬＣ条件： カラム：Ｎａｋａｒａｉ ｔｅｓｑｕｅ ＣＯＳＭＯＳ
ＩＬ ５Ｃ１８−ＡＲ（４．６ｘ２５０ｍｍ） 溶離液：２％ＮａＨ2ＰＯ4／ＣＨ3ＣＮ＝７／３ 検出：ＵＶ ２１５ｎｍ 流速：１．０ｍｌ／分
ルホリノ−１−フェニルプロピル］−Ｎ−エトキシカル
ボニル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノール メ
タンスルホン酸塩（ウレタン体）の製法 参考例５ （２Ｒ）−１−［Ｎ−［（１Ｓ）−３−モルホリノ−１
−フェニルプロピル］−Ｎ−エトキシカルボニル］アミ
ノ−３−フェニル−２−プロパノール メタンスルホン
酸塩 上述で得た化合物 ３．３０ｇ（９．３１ｍＭ）を塩化
メチレン（１０ｍｌ）に溶解後、２Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液（１４ｍｌ）を添加し、氷冷下、激しく撹拌し
た。次に、クロロギ酸エチル １．３４ｍｌ（１４．０
ｍＭ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を１０分間以上か
けて滴下後、氷冷下、１時間撹拌し、更に室温で１時間
撹拌した。塩化メチレン層を分取後、水層を塩化メチレ
ンで再度抽出した。塩化メチレン層を合わせて、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去後、遊離塩基粗体 ３．５５ｇを黄色油状物と
して得た。遊離塩基粗体 ３．５５ｇを酢酸エチル（２
０ｍｌ）に溶解後、氷冷下、メタンスルホン酸 ０．４
９ｍｌ（７．５５ｍＭ）を添加し、減圧下、溶媒を留去
した。得られたアモルファスを酢酸エチル（２ｍｌ）に
加熱溶解後、エ−テル（１０００ｍｌ）を加え、氷冷
下、２４時間撹拌した。析出した結晶を濾過後、得られ
た粗体（Ａ／Ｂ＝９０．９／９．１）を再結晶［酢酸エ
チル（１ｍｌ）／エ−テル（５００ｍｌ）］することに
より、標題化合物 １．４１ｇ（収率 ４３％）（Ａ／
Ｂ＝９８．４／１．６）を白色結晶として得た。 ｍｐ：８５−８８℃ ［α］D ＋０．２°（Ｃ２，ＣＨＣｌ3）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ； １．１−１．４（ｍ，３Ｈ） １．４−３．２（ｍ，１２Ｈ） ３．５−４．２（ｍ，１１Ｈ） ５．２−５．５（ｍ，１Ｈ） ７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ）１０．６−１１．０
（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４４０，２９３３，１６８
６，１４５４，１４０８，１３２９，１２２８，１１９
８，１０７６，１０５３，８７６，７９１，７０２，５
６７，５３４ ＨＰＬＣ条件： カラム：Ｎａｋａｒａｉ ｔｅｓｑｕｅ ＣＯＳＭＯＳ
ＩＬ ５Ｃ１８−ＡＲ（４．６ｘ２５０ｍｍ） 溶離液：２％ＮａＨ2ＰＯ4／ＣＨ3ＣＮ＝７／３ 検出：ＵＶ ２１５ｎｍ 流速：１．０ｍｌ／分
【００４８】（５Ｒ）−５−ベンジル−３−［（１Ｓ）
−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，３−
オキサゾリジン−２−オン フマル酸塩の製法 参考例６ （５Ｒ）−５−ベンジル−３−［（１Ｓ）−３−モルホ
リノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾリジ
ン−２−オン フマル酸塩 上述で得た化合物 ５２３ｍｇ（１．００ｍＭ）をメタ
ノ−ル／水［４／１（ｖ／ｖ）］混合溶媒（６ｍｌ）に
溶解後、炭酸カリウム ６９１ｍｇ（５．００ｍＭ）を
添加し、１５時間加熱還流した。放冷後、水（２．５ｍ
ｌ）を加え、溶媒を減圧留去した。酢酸エチルで抽出
後、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、エタノ−ルを加
え、再度溶媒を減圧留去することにより、淡黄色油状物
を得た。得られた粗体をエタノ−ル（２ｍｌ）に溶解
後、フマル酸 １１６ｍｇ（１．００ｍＭ）のエタノ−
ル（５ｍｌ）溶液を添加した。ヘキサン（２１ｍｌ）を
加えた後、室温で１８時間撹拌した。析出した結晶を濾
過後、得られた粗体を再結晶［ＥｔＯＨ／ヘキサン＝１
６ｍｌ／８ｍｌ）］することにより、標題化合物１５７
ｍｇ（収率 ３２％）（Ａ／Ｂ＝９９．７／０．３）を
白色結晶として得た。 ｍｐ：１３４−１３６℃ ［α］D −０．４°（Ｃ１，ＭｅＯＨ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ； １．９４−２．１４（ｍ，４Ｈ） ２．５０（ｂｓ，４Ｈ） ２．８９−２．９６（ｍ，２Ｈ） ３．２２−３．２４（ｍ，２Ｈ） ３．５６−３．５８（ｍ，４Ｈ） ４．７１−４．８２（ｍ，２Ｈ） ６．６１（ｓ，２Ｈ） ７．２５−７．３４（ｍ，１０Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４３５，３０３２，２４６
５，１７３６，１４７６，１４３１，１３６９，１２５
４，１１８２，１０９０，１０４５，９８４，７６０，
７０４，６４８ ＨＰＬＣ条件は参考例５と同じ
−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，３−
オキサゾリジン−２−オン フマル酸塩の製法 参考例６ （５Ｒ）−５−ベンジル−３−［（１Ｓ）−３−モルホ
リノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾリジ
ン−２−オン フマル酸塩 上述で得た化合物 ５２３ｍｇ（１．００ｍＭ）をメタ
ノ−ル／水［４／１（ｖ／ｖ）］混合溶媒（６ｍｌ）に
溶解後、炭酸カリウム ６９１ｍｇ（５．００ｍＭ）を
添加し、１５時間加熱還流した。放冷後、水（２．５ｍ
ｌ）を加え、溶媒を減圧留去した。酢酸エチルで抽出
後、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、エタノ−ルを加
え、再度溶媒を減圧留去することにより、淡黄色油状物
を得た。得られた粗体をエタノ−ル（２ｍｌ）に溶解
後、フマル酸 １１６ｍｇ（１．００ｍＭ）のエタノ−
ル（５ｍｌ）溶液を添加した。ヘキサン（２１ｍｌ）を
加えた後、室温で１８時間撹拌した。析出した結晶を濾
過後、得られた粗体を再結晶［ＥｔＯＨ／ヘキサン＝１
６ｍｌ／８ｍｌ）］することにより、標題化合物１５７
ｍｇ（収率 ３２％）（Ａ／Ｂ＝９９．７／０．３）を
白色結晶として得た。 ｍｐ：１３４−１３６℃ ［α］D −０．４°（Ｃ１，ＭｅＯＨ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ； １．９４−２．１４（ｍ，４Ｈ） ２．５０（ｂｓ，４Ｈ） ２．８９−２．９６（ｍ，２Ｈ） ３．２２−３．２４（ｍ，２Ｈ） ３．５６−３．５８（ｍ，４Ｈ） ４．７１−４．８２（ｍ，２Ｈ） ６．６１（ｓ，２Ｈ） ７．２５−７．３４（ｍ，１０Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４３５，３０３２，２４６
５，１７３６，１４７６，１４３１，１３６９，１２５
４，１１８２，１０９０，１０４５，９８４，７６０，
７０４，６４８ ＨＰＬＣ条件は参考例５と同じ
【００４９】ＭＡＰＰ−Ａの有機酸との塩の製法 実施例９ （２ＲＳ）−１−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−
フェニルプロピル］アミノ−３−フェニル−２−プロパ
ノールの有機酸との塩 （１−１） 酸としてコハク酸を用いた場合 １−（３−モルホリノ−１−フェニルプロピル）アミノ
−３−フェニル−２−プロパノール（以下、ＭＡＰＰと
略す）ＭＡＰＰ−Ａ，Ｂ混合物（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰ
Ｐ−Ｂ＝４８／５２，２．０３ｇ，５．７３ｍｍｏｌを
酢酸エチル（１０ｍｌ）およびエタノール（０．５ｍ
ｌ）の混合溶媒に溶解し、コハク酸（０．６０ｇ，５．
０８ｍｍｏｌ）を加えて、溶液が均一になるまで加温し
た。室温まで徐々に冷却し、種晶（１ｍｇ）を接種して
室温で一晩撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチ
ル（２ｍｌ×２）で洗浄後、減圧下室温で５時間乾燥し
て０．７３ｇ（収率２６．７％）のＭＡＰＰ−Ａ・モノ
コハク酸塩を白色結晶として得た。 ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ＝９３．５／６．５ ＜ＨＰＬＣカラム条件＞ （実施例９及び１０記載のジアステレオマー比は、何れ
もこの条件で測定した。） カラム：Ｎａｋａｒａｉ ｔｅｓｑｕｅ ＣＯＳＭＯＳ
ＩＬ ５Ｃ１８−ＡＲ（４．６×２５０ｍｍ）， 移動相：２％ＮａＨ2ＰＯ4／ＣＨ3ＣＮ＝１０／３， 検 出：ＵＶ ２１５ｎｍ， 流 速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ ｍｐ：１２７．２−１２９．４℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ；１．８７
−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．３６（１Ｈ，
ｍ），２．４１−２．７２（１３Ｈ，ｍ），２．７６−
２．８４（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．７８（４Ｈ，
ｍ），４．０７−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．１９−
４．２４（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２７（６Ｈ，
ｍ），７．３２−７．４３（４Ｈ，ｍ）
フェニルプロピル］アミノ−３−フェニル−２−プロパ
ノールの有機酸との塩 （１−１） 酸としてコハク酸を用いた場合 １−（３−モルホリノ−１−フェニルプロピル）アミノ
−３−フェニル−２−プロパノール（以下、ＭＡＰＰと
略す）ＭＡＰＰ−Ａ，Ｂ混合物（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰ
Ｐ−Ｂ＝４８／５２，２．０３ｇ，５．７３ｍｍｏｌを
酢酸エチル（１０ｍｌ）およびエタノール（０．５ｍ
ｌ）の混合溶媒に溶解し、コハク酸（０．６０ｇ，５．
０８ｍｍｏｌ）を加えて、溶液が均一になるまで加温し
た。室温まで徐々に冷却し、種晶（１ｍｇ）を接種して
室温で一晩撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチ
ル（２ｍｌ×２）で洗浄後、減圧下室温で５時間乾燥し
て０．７３ｇ（収率２６．７％）のＭＡＰＰ−Ａ・モノ
コハク酸塩を白色結晶として得た。 ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ＝９３．５／６．５ ＜ＨＰＬＣカラム条件＞ （実施例９及び１０記載のジアステレオマー比は、何れ
もこの条件で測定した。） カラム：Ｎａｋａｒａｉ ｔｅｓｑｕｅ ＣＯＳＭＯＳ
ＩＬ ５Ｃ１８−ＡＲ（４．６×２５０ｍｍ）， 移動相：２％ＮａＨ2ＰＯ4／ＣＨ3ＣＮ＝１０／３， 検 出：ＵＶ ２１５ｎｍ， 流 速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ ｍｐ：１２７．２−１２９．４℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ；１．８７
−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．３６（１Ｈ，
ｍ），２．４１−２．７２（１３Ｈ，ｍ），２．７６−
２．８４（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．７８（４Ｈ，
ｍ），４．０７−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．１９−
４．２４（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２７（６Ｈ，
ｍ），７．３２−７．４３（４Ｈ，ｍ）
【００５０】（１−２） 酸としてコハク酸を用いた場
合 ＭＡＰＰ−Ａ，Ｂ混合物（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ
＝４８／５２，１．８２ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）をイソ
プロパノール（６ｍｌ）に溶解し、コハク酸（０．６０
ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）を加えて、溶液が均一になるま
で加温した。室温まで徐々に冷却し、種晶（１ｍｇ）を
接種して室温で一晩撹拌した。析出した結晶を濾取し、
イソプロパノール（１ｍｌ）で洗浄後、減圧下室温で３
時間乾燥して０．７３ｇ（収率１７．７％）のＭＡＰＰ
−Ａ・モノコハク酸塩を白色結晶として得た。 ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ＝８８．４／１１．６
合 ＭＡＰＰ−Ａ，Ｂ混合物（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ
＝４８／５２，１．８２ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）をイソ
プロパノール（６ｍｌ）に溶解し、コハク酸（０．６０
ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）を加えて、溶液が均一になるま
で加温した。室温まで徐々に冷却し、種晶（１ｍｇ）を
接種して室温で一晩撹拌した。析出した結晶を濾取し、
イソプロパノール（１ｍｌ）で洗浄後、減圧下室温で３
時間乾燥して０．７３ｇ（収率１７．７％）のＭＡＰＰ
−Ａ・モノコハク酸塩を白色結晶として得た。 ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ＝８８．４／１１．６
【００５１】（２−１） 酸としてｐ−トルエンスルホ
ン酸１水和物を用いた場合 ＭＡＰＰ−Ａ，Ｂ混合物（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ
＝４８／５２，２．０３ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）をイソ
プロパノール（８ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホ
ン酸１水和物（０．９７ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）を加え
て、溶液が均一になるまで加温した。室温まで徐々に冷
却し、ヘキサン（６ｍｌ）を加えた後、種晶（１ｍｇ）
を接種して室温で一晩撹拌した。析出した結晶を濾取
し、イソプロパノール／ヘキサン＝１／２混合溶媒
（１．５ｍｌ）で洗浄後、減圧下室温で５時間乾燥して
０．６６ｇ（収率２１．２％）のＭＡＰＰ−Ａ・モノｐ
−トルエンスルホン酸塩を白色結晶として得た。 ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ＝９８．０／２．０1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ；１．８７
−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．８７（１０
Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．６７−３．７９
（４Ｈ，ｍ），４．１２−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．
３３−４．３７（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．４２（１
２Ｈ，ｍ），７．６９−７．７１（２Ｈ，ｍ）
ン酸１水和物を用いた場合 ＭＡＰＰ−Ａ，Ｂ混合物（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ
＝４８／５２，２．０３ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）をイソ
プロパノール（８ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホ
ン酸１水和物（０．９７ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）を加え
て、溶液が均一になるまで加温した。室温まで徐々に冷
却し、ヘキサン（６ｍｌ）を加えた後、種晶（１ｍｇ）
を接種して室温で一晩撹拌した。析出した結晶を濾取
し、イソプロパノール／ヘキサン＝１／２混合溶媒
（１．５ｍｌ）で洗浄後、減圧下室温で５時間乾燥して
０．６６ｇ（収率２１．２％）のＭＡＰＰ−Ａ・モノｐ
−トルエンスルホン酸塩を白色結晶として得た。 ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ＝９８．０／２．０1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ；１．８７
−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．８７（１０
Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．６７−３．７９
（４Ｈ，ｍ），４．１２−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．
３３−４．３７（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．４２（１
２Ｈ，ｍ），７．６９−７．７１（２Ｈ，ｍ）
【００５２】（３−１） 酸として安息香酸を用いた場
合 ＭＡＰＰ−Ａ，Ｂ混合物（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ
＝４８／５２，１．８９ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）および
安息香酸（０．４５ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）をイソプロ
パノール（１４ｍｌ）に加え、溶液が均一になるまで加
温した。撹拌しながら室温まで徐々に冷却し、結晶が析
出した時点で室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取
し、イソプロパノール（６ｍｌ）で洗浄後、減圧下室温
で３時間乾燥して１．３０ｇの白色結晶を得た。この結
晶（１．２９ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）をイソプロパノー
ル（９ｍｌ）から再結晶し、得られた結晶を減圧下室温
で３時間乾燥して１．０６ｇ（収率４２．０％）のＭＡ
ＰＰ−Ａ・モノ安息香酸塩を白色結晶として得た。 ｍｐ：１３３．２−１３４．６℃ ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ＝８７．４／１２．６1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ；１．８７
−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．８４（１１
Ｈ，ｍ），３．６５−３．７６（４Ｈ，ｍ），４．０７
−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．３７（１Ｈ，
ｍ），７．１２−７．４５（１３Ｈ，ｍ），７．９２−
７．９７（２Ｈ，ｍ）
合 ＭＡＰＰ−Ａ，Ｂ混合物（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ
＝４８／５２，１．８９ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）および
安息香酸（０．４５ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）をイソプロ
パノール（１４ｍｌ）に加え、溶液が均一になるまで加
温した。撹拌しながら室温まで徐々に冷却し、結晶が析
出した時点で室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取
し、イソプロパノール（６ｍｌ）で洗浄後、減圧下室温
で３時間乾燥して１．３０ｇの白色結晶を得た。この結
晶（１．２９ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）をイソプロパノー
ル（９ｍｌ）から再結晶し、得られた結晶を減圧下室温
で３時間乾燥して１．０６ｇ（収率４２．０％）のＭＡ
ＰＰ−Ａ・モノ安息香酸塩を白色結晶として得た。 ｍｐ：１３３．２−１３４．６℃ ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ＝８７．４／１２．６1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ；１．８７
−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．８４（１１
Ｈ，ｍ），３．６５−３．７６（４Ｈ，ｍ），４．０７
−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．３７（１Ｈ，
ｍ），７．１２−７．４５（１３Ｈ，ｍ），７．９２−
７．９７（２Ｈ，ｍ）
【００５３】（３−２） 酸として安息香酸を用いた場
合 ＭＡＰＰ−Ａ，Ｂ混合物（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ
＝４８／５２，１．８９ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）および
安息香酸（０．４５ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）をイソプロ
パノール（２３ｍｌ）に加え、溶液が均一になるまで加
温した。撹拌しながら室温まで徐々に冷却し、結晶が析
出した時点で室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取
し、イソプロパノール（６ｍｌ）で洗浄後、減圧下室温
で３時間乾燥して１．１７ｇの白色結晶を得た。この結
晶（１．１６ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）をイソプロパノー
ル（８．１ｍｌ）から再結晶し、得られた結晶を減圧下
室温で３時間乾燥して０．９２ｇ（収率３６．５％）の
ＭＡＰＰ−Ａ・モノ安息香酸塩を白色結晶として得た。 ｍｐ：１３３．６−１３５．２℃ ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ＝９２．１／７．９
合 ＭＡＰＰ−Ａ，Ｂ混合物（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ
＝４８／５２，１．８９ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）および
安息香酸（０．４５ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）をイソプロ
パノール（２３ｍｌ）に加え、溶液が均一になるまで加
温した。撹拌しながら室温まで徐々に冷却し、結晶が析
出した時点で室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取
し、イソプロパノール（６ｍｌ）で洗浄後、減圧下室温
で３時間乾燥して１．１７ｇの白色結晶を得た。この結
晶（１．１６ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）をイソプロパノー
ル（８．１ｍｌ）から再結晶し、得られた結晶を減圧下
室温で３時間乾燥して０．９２ｇ（収率３６．５％）の
ＭＡＰＰ−Ａ・モノ安息香酸塩を白色結晶として得た。 ｍｐ：１３３．６−１３５．２℃ ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ＝９２．１／７．９
【００５４】（３−３） 酸として安息香酸を用いた場
合 ＭＡＰＰ−Ａ，Ｂ混合物（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ
＝５９／４１，１．００ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）および
安息香酸（０．６９ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）をイソプロ
パノール（２０ｍｌ）に加え、溶液が均一になるまで加
温した。撹拌しながら室温まで徐々に冷却し、結晶が析
出した時点で室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取
し、イソプロパノール（１０ｍｌ）で洗浄後、減圧下４
０℃で６時間乾燥して０．８７ｇ（収率６４．７％）の
ＭＡＰＰ−Ａ・モノ安息香酸塩を白色結晶として得た。 ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ＝８４．４／１５．６
合 ＭＡＰＰ−Ａ，Ｂ混合物（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ
＝５９／４１，１．００ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）および
安息香酸（０．６９ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）をイソプロ
パノール（２０ｍｌ）に加え、溶液が均一になるまで加
温した。撹拌しながら室温まで徐々に冷却し、結晶が析
出した時点で室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取
し、イソプロパノール（１０ｍｌ）で洗浄後、減圧下４
０℃で６時間乾燥して０．８７ｇ（収率６４．７％）の
ＭＡＰＰ−Ａ・モノ安息香酸塩を白色結晶として得た。 ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ＝８４．４／１５．６
【００５５】（３−４） 酸として安息香酸を用いた場
合 ＭＡＰＰ−Ａ，Ｂ混合物（Ａ／Ｂ＝５９／４１，５０．
０ｇ，１４１ｍｍｏｌ）および安息香酸（１２．０ｇ，
９８．３ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（６２０ｍｌ）
に加え、溶液が均一になるまで加温した。撹拌しながら
室温まで徐々に冷却し、結晶が析出した時点で室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、イソプロパノール
（３００ｍｌ）で洗浄後、減圧下４０℃で６時間乾燥し
て３９．１ｇの白色結晶を得た。この結晶をイソプロパ
ノール（３９０ｍｌ）から再結晶し、得られた結晶を４
０℃で７時間乾燥して３２．８ｇ（収率：ＭＡＰＰ−
Ａ，Ｂ混合物より４８．８％，ＭＡＰＰ−Ａ，Ｂ混合物
のうちＭＡＰＰ−Ａより８２．７％）のＭＡＰＰ−Ａ・
モノ安息香酸塩を白色結晶として得た。 ｍｐ：１３６．２−１３９．８℃ ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ＝９７．２／２．８ なお、下記のＨＰＬＣ条件で測定した場合の比率は以下
の通りである。 ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ＝９５．５／４．５ カラム：ＧＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ ＩＮＡＲＴＳＩＬ
ＯＤＳ−３Ｖ（４．６×２５０ｍｍ） 移動相：２％ＮａＨ2ＰＯ4／ＣＨ3ＣＮ＝１０／３ 検出：ＵＶ ２１５ｎｍ 流速：１．０ｍｌ／分
合 ＭＡＰＰ−Ａ，Ｂ混合物（Ａ／Ｂ＝５９／４１，５０．
０ｇ，１４１ｍｍｏｌ）および安息香酸（１２．０ｇ，
９８．３ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（６２０ｍｌ）
に加え、溶液が均一になるまで加温した。撹拌しながら
室温まで徐々に冷却し、結晶が析出した時点で室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、イソプロパノール
（３００ｍｌ）で洗浄後、減圧下４０℃で６時間乾燥し
て３９．１ｇの白色結晶を得た。この結晶をイソプロパ
ノール（３９０ｍｌ）から再結晶し、得られた結晶を４
０℃で７時間乾燥して３２．８ｇ（収率：ＭＡＰＰ−
Ａ，Ｂ混合物より４８．８％，ＭＡＰＰ−Ａ，Ｂ混合物
のうちＭＡＰＰ−Ａより８２．７％）のＭＡＰＰ−Ａ・
モノ安息香酸塩を白色結晶として得た。 ｍｐ：１３６．２−１３９．８℃ ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ＝９７．２／２．８ なお、下記のＨＰＬＣ条件で測定した場合の比率は以下
の通りである。 ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ＝９５．５／４．５ カラム：ＧＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ ＩＮＡＲＴＳＩＬ
ＯＤＳ−３Ｖ（４．６×２５０ｍｍ） 移動相：２％ＮａＨ2ＰＯ4／ＣＨ3ＣＮ＝１０／３ 検出：ＵＶ ２１５ｎｍ 流速：１．０ｍｌ／分
【００５６】（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１Ｓ
Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，
３−オキサゾリジン−２−オン・フマル酸塩の製法 実施例１０ （５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モ
ルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾ
リジン−２−オン・フマル酸塩 （Ａ）実施例９の（３−４）で得られたＭＡＰＰ−Ａ・
モノ安息香酸塩（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ＝９７．
２／２．８：１．００ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を１Ｍ水
酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）に懸濁し、トルエン
（５ｍｌ）を加え、室温で１０分間激しく撹拌後、有機
層を分液した。別途調製したクロロギ酸トリクロロメチ
ル（ＴＣＦ：０．２８ｍｌ，２．３２ｍｍｏｌ）のトル
エン（５ｍｌ）溶液に、氷冷下、分液した有機層を５分
間かけて滴下した。室温で３０分間撹拌し、１４％アン
モニア水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、室温で１時間撹
拌した。さらに、ＴＣＦ（０．１４ｍｌ，１．１６ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し、有機層を分液し
た。飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣に５０％エ
タノール（２．６ｍｌ）およびフマル酸（０．２４ｇ，
２．０７ｍｍｏｌ）を加え、外温１００℃で１０分間撹
拌した後、油浴のヒーターを切り、油浴中で撹拌しなが
ら徐々に冷却を開始した。油浴が８０℃になった時点で
種結晶（１ｍｇ）を加え、そのまま撹拌しながら徐々に
冷却し、一晩撹拌を続けた。析出した結晶を濾取し、５
０％エタノール（１ｍｌ×２）で洗浄後、減圧下４０℃
で６時間乾燥して０．６９ｇ（収率６６．２％）の標題
化合物を白色結晶として得た。 ｍｐ：１６５．２−１６６．４℃
Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，
３−オキサゾリジン−２−オン・フマル酸塩の製法 実施例１０ （５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モ
ルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾ
リジン−２−オン・フマル酸塩 （Ａ）実施例９の（３−４）で得られたＭＡＰＰ−Ａ・
モノ安息香酸塩（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ＝９７．
２／２．８：１．００ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を１Ｍ水
酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）に懸濁し、トルエン
（５ｍｌ）を加え、室温で１０分間激しく撹拌後、有機
層を分液した。別途調製したクロロギ酸トリクロロメチ
ル（ＴＣＦ：０．２８ｍｌ，２．３２ｍｍｏｌ）のトル
エン（５ｍｌ）溶液に、氷冷下、分液した有機層を５分
間かけて滴下した。室温で３０分間撹拌し、１４％アン
モニア水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、室温で１時間撹
拌した。さらに、ＴＣＦ（０．１４ｍｌ，１．１６ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し、有機層を分液し
た。飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣に５０％エ
タノール（２．６ｍｌ）およびフマル酸（０．２４ｇ，
２．０７ｍｍｏｌ）を加え、外温１００℃で１０分間撹
拌した後、油浴のヒーターを切り、油浴中で撹拌しなが
ら徐々に冷却を開始した。油浴が８０℃になった時点で
種結晶（１ｍｇ）を加え、そのまま撹拌しながら徐々に
冷却し、一晩撹拌を続けた。析出した結晶を濾取し、５
０％エタノール（１ｍｌ×２）で洗浄後、減圧下４０℃
で６時間乾燥して０．６９ｇ（収率６６．２％）の標題
化合物を白色結晶として得た。 ｍｐ：１６５．２−１６６．４℃
【００５７】（Ｂ）実施例９の（３−４）で得られたＭ
ＡＰＰ−Ａ・モノ安息香酸塩（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ
−Ｂ＝９７．２／２．８：１．００ｇ，２．１０ｍｍｏ
ｌ）を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）に懸濁
し、トルエン（３ｍｌ）を加え、室温で１０分間激しく
撹拌した。有機層を分液し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶
液（４．２ｍｌ）を加え、氷冷下、クロロギ酸エチル
（０．３４ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（０．３
ｍｌ）溶液を滴下した。このまま１時間撹拌し、有機層
を分液後、水（１．５ｍｌ）、２．５Ｍ塩酸水溶液（１
ｍｌエ２）、水（１．５ｍｌ）、飽和食塩水（３ｍｌ）
で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧下留去後、残渣をメタノール／水＝４／１（１０ｍ
ｌ）に溶解した。炭酸カリウム（０．４４ｇ，３．１８
ｍｍｏｌ）を加え、１５時間加熱還流し、水（５ｍｌ）
を加えた後、メタノールを減圧下留去した。残渣を酢酸
エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣に５０％エ
タノール（２．６ｍｌ）およびフマル酸（０．２４ｇ，
２．０７ｍｍｏｌ）を加え、外温１００℃で１０分間撹
拌した後、油浴のヒーターを切り、油浴中で撹拌しなが
ら徐々に冷却を開始した。油浴が８０℃になった時点で
種結晶（１ｍｇ）を加え、そのまま撹拌しながら徐々に
冷却し、一晩撹拌を続けた。析出した結晶を濾取し、５
０％エタノール（１ｍｌ×２）で洗浄後、減圧下５０℃
で一晩乾燥して０．６６ｇ（収率６３．３％）の標題化
合物を白色結晶として得た。 ｍｐ：１６４．６−１６５．６℃
ＡＰＰ−Ａ・モノ安息香酸塩（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ
−Ｂ＝９７．２／２．８：１．００ｇ，２．１０ｍｍｏ
ｌ）を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）に懸濁
し、トルエン（３ｍｌ）を加え、室温で１０分間激しく
撹拌した。有機層を分液し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶
液（４．２ｍｌ）を加え、氷冷下、クロロギ酸エチル
（０．３４ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（０．３
ｍｌ）溶液を滴下した。このまま１時間撹拌し、有機層
を分液後、水（１．５ｍｌ）、２．５Ｍ塩酸水溶液（１
ｍｌエ２）、水（１．５ｍｌ）、飽和食塩水（３ｍｌ）
で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧下留去後、残渣をメタノール／水＝４／１（１０ｍ
ｌ）に溶解した。炭酸カリウム（０．４４ｇ，３．１８
ｍｍｏｌ）を加え、１５時間加熱還流し、水（５ｍｌ）
を加えた後、メタノールを減圧下留去した。残渣を酢酸
エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣に５０％エ
タノール（２．６ｍｌ）およびフマル酸（０．２４ｇ，
２．０７ｍｍｏｌ）を加え、外温１００℃で１０分間撹
拌した後、油浴のヒーターを切り、油浴中で撹拌しなが
ら徐々に冷却を開始した。油浴が８０℃になった時点で
種結晶（１ｍｇ）を加え、そのまま撹拌しながら徐々に
冷却し、一晩撹拌を続けた。析出した結晶を濾取し、５
０％エタノール（１ｍｌ×２）で洗浄後、減圧下５０℃
で一晩乾燥して０．６６ｇ（収率６３．３％）の標題化
合物を白色結晶として得た。 ｍｐ：１６４．６−１６５．６℃
【００５８】（Ｃ）実施例９の（３−４）で得られたＭ
ＡＰＰ−Ａ・モノ安息香酸塩（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ
−Ｂ＝９７．２／２．８：５．００ｇ，１０．５ｍｍｏ
ｌ）を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）に懸濁
し、トルエン（１５ｍｌ，５ｍｌ）で抽出後、水（１５
ｍｌ）で洗浄した。この溶液に３Ｍ水酸化ナトリウム水
溶液（３０ｍｌ）を加え、氷冷下、激しく撹拌しながら
クロロギ酸トリクロロメチル（ＴＣＦ：１．９０ｍｌ，
１５．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液を、内
温を２０℃以下に保ちながら滴下後、室温で３０分間撹
拌した。有機層を分液し、１０％アンモニア水溶液（１
５ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌後、有機層を分液
した。水（１５ｍｌ）、および飽和食塩水（１５ｍｌ）
で順次洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣に５０％エ
タノール（１５ｍｌ）およびフマル酸（１．２２ｇ，１
０．５ｍｍｏｌ）を加え、外温１００℃で１０分間撹拌
した後、油浴のヒーターを切り、油浴中で撹拌しながら
徐々に冷却を開始した。油浴が８０℃になった時点で種
結晶（１ｍｇ）を加え、そのまま撹拌しながら徐々に冷
却し、一晩撹拌を続けた。析出した結晶を濾取し、５０
％エタノール（５ｍｌ×２）で洗浄後、減圧下５０℃で
一晩乾燥して４．２２ｇ（収率８０．９％）の標題化合
物を白色結晶として得た。 ｍｐ：１６４．８−１６６．０℃
ＡＰＰ−Ａ・モノ安息香酸塩（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ
−Ｂ＝９７．２／２．８：５．００ｇ，１０．５ｍｍｏ
ｌ）を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）に懸濁
し、トルエン（１５ｍｌ，５ｍｌ）で抽出後、水（１５
ｍｌ）で洗浄した。この溶液に３Ｍ水酸化ナトリウム水
溶液（３０ｍｌ）を加え、氷冷下、激しく撹拌しながら
クロロギ酸トリクロロメチル（ＴＣＦ：１．９０ｍｌ，
１５．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液を、内
温を２０℃以下に保ちながら滴下後、室温で３０分間撹
拌した。有機層を分液し、１０％アンモニア水溶液（１
５ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌後、有機層を分液
した。水（１５ｍｌ）、および飽和食塩水（１５ｍｌ）
で順次洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣に５０％エ
タノール（１５ｍｌ）およびフマル酸（１．２２ｇ，１
０．５ｍｍｏｌ）を加え、外温１００℃で１０分間撹拌
した後、油浴のヒーターを切り、油浴中で撹拌しながら
徐々に冷却を開始した。油浴が８０℃になった時点で種
結晶（１ｍｇ）を加え、そのまま撹拌しながら徐々に冷
却し、一晩撹拌を続けた。析出した結晶を濾取し、５０
％エタノール（５ｍｌ×２）で洗浄後、減圧下５０℃で
一晩乾燥して４．２２ｇ（収率８０．９％）の標題化合
物を白色結晶として得た。 ｍｐ：１６４．８−１６６．０℃
【００５９】ＭＡＰＰ−Ａの有機酸との塩の製法 実施例１１ （２ＲＳ）−１−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−
フェニルプロピル］アミノ−３−フェニル−２−プロパ
ノール・モノ安息香酸塩 ＭＡＰＰ−Ａ，Ｂ混合物（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ
＝５２／４８，２８．５ｇ，純度９６％，７７．２ｍｍ
ｏｌ）および安息香酸（９．４３ｇ，７７．２ｍｍｏ
ｌ）をイソプロパノール（３７９ｍｌ）に加え、溶液が
均一になるまで加温した。撹拌しながら室温まで徐々に
冷却し、結晶が析出した時点で、室温で一晩放置した。
析出した結晶を濾取し、イソプロパノール（１９０ｍ
ｌ）で洗浄後、減圧下室温で４日間乾燥して１９．０ｇ
の白色結晶を得た。この結晶をイソプロパノール（１９
０ｍｌ）から再結晶し、得られた結晶を室温で６時間乾
燥して１５．４ｇの白色結晶を得た。さらにこの結晶を
イソプロパノール（１５０ｍｌ）から再結晶し、得られ
た結晶を室温で一晩乾燥して１３．７ｇの標題化合物を
白色結晶として得た。 （収率：ＭＡＰＰ−Ａ，Ｂ混合物より３６．５％，ＭＡ
ＰＰ−Ａ，Ｂ混合物のうちＭＡＰＰ−Ａより７０．２
％） ｍｐ：１３７．０−１４０．０℃ ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ＝９８．１／１．９ なお、実施例１１〜１７中に記載されているジアステレ
オマーＡ及びＢの比率は、下記のＨＰＬＣ条件で測定し
た。 カラム：ＧＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ ＩＮＡＲＴＳＩＬ
ＯＤＳ−３Ｖ（４．６×２５０ｍｍ） 移動相：２％ＮａＨ2ＰＯ4／ＣＨ3ＣＮ＝１０／３ 検出：ＵＶ ２１５ｎｍ 流速：１．０ｍｌ／分
フェニルプロピル］アミノ−３−フェニル−２−プロパ
ノール・モノ安息香酸塩 ＭＡＰＰ−Ａ，Ｂ混合物（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ
＝５２／４８，２８．５ｇ，純度９６％，７７．２ｍｍ
ｏｌ）および安息香酸（９．４３ｇ，７７．２ｍｍｏ
ｌ）をイソプロパノール（３７９ｍｌ）に加え、溶液が
均一になるまで加温した。撹拌しながら室温まで徐々に
冷却し、結晶が析出した時点で、室温で一晩放置した。
析出した結晶を濾取し、イソプロパノール（１９０ｍ
ｌ）で洗浄後、減圧下室温で４日間乾燥して１９．０ｇ
の白色結晶を得た。この結晶をイソプロパノール（１９
０ｍｌ）から再結晶し、得られた結晶を室温で６時間乾
燥して１５．４ｇの白色結晶を得た。さらにこの結晶を
イソプロパノール（１５０ｍｌ）から再結晶し、得られ
た結晶を室温で一晩乾燥して１３．７ｇの標題化合物を
白色結晶として得た。 （収率：ＭＡＰＰ−Ａ，Ｂ混合物より３６．５％，ＭＡ
ＰＰ−Ａ，Ｂ混合物のうちＭＡＰＰ−Ａより７０．２
％） ｍｐ：１３７．０−１４０．０℃ ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ＝９８．１／１．９ なお、実施例１１〜１７中に記載されているジアステレ
オマーＡ及びＢの比率は、下記のＨＰＬＣ条件で測定し
た。 カラム：ＧＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ ＩＮＡＲＴＳＩＬ
ＯＤＳ−３Ｖ（４．６×２５０ｍｍ） 移動相：２％ＮａＨ2ＰＯ4／ＣＨ3ＣＮ＝１０／３ 検出：ＵＶ ２１５ｎｍ 流速：１．０ｍｌ／分
【００６０】実施例１２ （２ＲＳ）−１−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−
フェニルプロピル］アミノ−３−フェニル−２−プロパ
ノール・モノ安息香酸塩 ＭＡＰＰ−Ａ，Ｂ混合物（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ
＝５０／５０，１４５ｇ，純度９５％，３８９ｍｍｏ
ｌ）および安息香酸（５０．０ｇ，４０９ｍｍｏｌ）を
イソプロパノール（１９５０ｍｌ）に加え、溶液が均一
になるまで加温した。撹拌しながら室温まで徐々に冷却
し、結晶が析出した時点で、室温で一晩放置した。析出
した結晶を濾取し、イソプロパノール（７５０ｍｌ）で
洗浄後、減圧下５０℃で５時間乾燥して１０３．７ｇ
（イソプロパノール３．０％含有）の白色結晶を得た。
この結晶（１００ｇ）をイソプロパノール（９７０ｍ
ｌ）から再結晶し、得られた結晶を５０℃で５時間乾燥
して８１．４９ｇ（イソプロパノール２．３％含有）の
白色結晶を得た。さらにこの結晶（８０．０ｇ）をイソ
プロパノール（７８０ｍｌ）から再結晶し、得られた結
晶を５０℃で６時間、３０℃で２日間乾燥して７２．０
３ｇ（イソプロパノール １．９％含有）の標題化合物
を白色結晶として得た。 （収率：ＭＡＰＰ−Ａ，Ｂ混合物より３９．８％，ＭＡ
ＰＰ−Ａ，Ｂ混合物のうちＭＡＰＰ−Ａより７９．６
％） ｍｐ：１３８．０−１４０．８℃ ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ＝９８．７／１．３
フェニルプロピル］アミノ−３−フェニル−２−プロパ
ノール・モノ安息香酸塩 ＭＡＰＰ−Ａ，Ｂ混合物（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ
＝５０／５０，１４５ｇ，純度９５％，３８９ｍｍｏ
ｌ）および安息香酸（５０．０ｇ，４０９ｍｍｏｌ）を
イソプロパノール（１９５０ｍｌ）に加え、溶液が均一
になるまで加温した。撹拌しながら室温まで徐々に冷却
し、結晶が析出した時点で、室温で一晩放置した。析出
した結晶を濾取し、イソプロパノール（７５０ｍｌ）で
洗浄後、減圧下５０℃で５時間乾燥して１０３．７ｇ
（イソプロパノール３．０％含有）の白色結晶を得た。
この結晶（１００ｇ）をイソプロパノール（９７０ｍ
ｌ）から再結晶し、得られた結晶を５０℃で５時間乾燥
して８１．４９ｇ（イソプロパノール２．３％含有）の
白色結晶を得た。さらにこの結晶（８０．０ｇ）をイソ
プロパノール（７８０ｍｌ）から再結晶し、得られた結
晶を５０℃で６時間、３０℃で２日間乾燥して７２．０
３ｇ（イソプロパノール １．９％含有）の標題化合物
を白色結晶として得た。 （収率：ＭＡＰＰ−Ａ，Ｂ混合物より３９．８％，ＭＡ
ＰＰ−Ａ，Ｂ混合物のうちＭＡＰＰ−Ａより７９．６
％） ｍｐ：１３８．０−１４０．８℃ ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰＰ−Ｂ＝９８．７／１．３
【００６１】（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１Ｓ
Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，
３−オキサゾリジン−２−オンの有機酸との塩の製法 実施例１３ （５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モ
ルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾ
リジン−２−オン・フマル酸塩 ＭＡＰＰ−Ａ・モノ安息香酸塩（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰ
Ｐ−Ｂ＝９５．５／４．５：１．３５ｇ，２．８３ｍｍ
ｏｌ）を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）に懸濁
し、酢酸エチル（４ｍｌ）で抽出後、水（４ｍｌ）で洗
浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留
去し、残渣に炭酸ジメチル（５ｍｌ，５４．５ｍｍｏ
ｌ）およびナトリウムメトキシド（３０ｍｇ，０．５６
ｍｍｏｌ）を加え、２時間３０分加熱還流した。メタノ
ールおよび過剰の炭酸ジメチルを減圧下留去し、残渣に
酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して（５
ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホ
リノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾリジ
ン−２−オンの粗体（１．１０ｇ，純度８３．３％，収
率８５．１％）を得た。この油状物に５０％エタノール
（３．８ｍｌ）およびフマル酸（０．３１ｇ，２．６７
ｍｍｏｌ）を加え、外温１００℃で１０分間撹拌した
後、油浴のヒーターを切り、油浴中で撹拌しながら徐々
に冷却を開始した。油浴が６０℃になった時点で種結晶
（１ｍｇ）を加え、そのまま撹拌しながら徐々に冷却
し、５時間撹拌を続けた。析出した結晶を濾取し、５０
％エタノールで洗浄後、一晩風乾した。さらに、減圧下
室温で９日間乾燥して０．９６ｇ（収率８０．１％）の
標題化合物を白色結晶として得た。 ｍｐ：１６５．４−１６６．２℃
Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，
３−オキサゾリジン−２−オンの有機酸との塩の製法 実施例１３ （５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モ
ルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾ
リジン−２−オン・フマル酸塩 ＭＡＰＰ−Ａ・モノ安息香酸塩（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰ
Ｐ−Ｂ＝９５．５／４．５：１．３５ｇ，２．８３ｍｍ
ｏｌ）を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）に懸濁
し、酢酸エチル（４ｍｌ）で抽出後、水（４ｍｌ）で洗
浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留
去し、残渣に炭酸ジメチル（５ｍｌ，５４．５ｍｍｏ
ｌ）およびナトリウムメトキシド（３０ｍｇ，０．５６
ｍｍｏｌ）を加え、２時間３０分加熱還流した。メタノ
ールおよび過剰の炭酸ジメチルを減圧下留去し、残渣に
酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して（５
ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホ
リノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾリジ
ン−２−オンの粗体（１．１０ｇ，純度８３．３％，収
率８５．１％）を得た。この油状物に５０％エタノール
（３．８ｍｌ）およびフマル酸（０．３１ｇ，２．６７
ｍｍｏｌ）を加え、外温１００℃で１０分間撹拌した
後、油浴のヒーターを切り、油浴中で撹拌しながら徐々
に冷却を開始した。油浴が６０℃になった時点で種結晶
（１ｍｇ）を加え、そのまま撹拌しながら徐々に冷却
し、５時間撹拌を続けた。析出した結晶を濾取し、５０
％エタノールで洗浄後、一晩風乾した。さらに、減圧下
室温で９日間乾燥して０．９６ｇ（収率８０．１％）の
標題化合物を白色結晶として得た。 ｍｐ：１６５．４−１６６．２℃
【００６２】実施例１４ （５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モ
ルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾ
リジン−２−オン・フマル酸塩 ＭＡＰＰ−Ａ・モノ安息香酸塩（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰ
Ｐ−Ｂ＝９８．７／１．３：３０．０ｇ，純度９８．１
％，６１．７ｍｍｏｌ）を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
（９０ｍｌ）に懸濁し、酢酸エチルで抽出後、水および
飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧下留去し、残渣に炭酸ジメチル（７０ｍｌ，
７６４ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（０．３
３ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）を加え、３時間３０分加熱還
流した。メタノールおよび過剰の炭酸ジメチルを減圧下
留去し、残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水
で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
下留去して（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１Ｓ
Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，
３−オキサゾリジン−２−オンの粗体（２３．７ｇ，純
度９０．７％，収率９１．６％）を得た。この油状物に
５０％エタノール（８６ｍｌ）およびフマル酸（７．０
９ｇ，６１．１ｍｍｏｌ）を加え、外温１００℃で１０
分間撹拌した後、油浴のヒーターを切り、油浴中で撹拌
しながら徐々に冷却を開始した。油浴が６０℃になった
時点で種結晶（１ｍｇ）を加え、そのまま撹拌しながら
徐々に冷却し、一晩撹拌を続けた。析出した結晶を濾取
し、５０％エタノールで洗浄後、減圧下５０℃で一晩乾
燥して２５．３６ｇ（収率９０．４％）の標題化合物を
白色結晶として得た。 ｍｐ：１６６．２−１６７．２℃
ルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾ
リジン−２−オン・フマル酸塩 ＭＡＰＰ−Ａ・モノ安息香酸塩（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰ
Ｐ−Ｂ＝９８．７／１．３：３０．０ｇ，純度９８．１
％，６１．７ｍｍｏｌ）を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
（９０ｍｌ）に懸濁し、酢酸エチルで抽出後、水および
飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧下留去し、残渣に炭酸ジメチル（７０ｍｌ，
７６４ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（０．３
３ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）を加え、３時間３０分加熱還
流した。メタノールおよび過剰の炭酸ジメチルを減圧下
留去し、残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水
で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
下留去して（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１Ｓ
Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，
３−オキサゾリジン−２−オンの粗体（２３．７ｇ，純
度９０．７％，収率９１．６％）を得た。この油状物に
５０％エタノール（８６ｍｌ）およびフマル酸（７．０
９ｇ，６１．１ｍｍｏｌ）を加え、外温１００℃で１０
分間撹拌した後、油浴のヒーターを切り、油浴中で撹拌
しながら徐々に冷却を開始した。油浴が６０℃になった
時点で種結晶（１ｍｇ）を加え、そのまま撹拌しながら
徐々に冷却し、一晩撹拌を続けた。析出した結晶を濾取
し、５０％エタノールで洗浄後、減圧下５０℃で一晩乾
燥して２５．３６ｇ（収率９０．４％）の標題化合物を
白色結晶として得た。 ｍｐ：１６６．２−１６７．２℃
【００６３】実施例１５ （５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モ
ルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾ
リジン−２−オン・フマル酸塩 ＭＡＰＰ−Ａ・モノ安息香酸塩（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰ
Ｐ−Ｂ＝９５．５／４．５：１．３５ｇ，２．８３ｍｍ
ｏｌ）を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）に懸濁
し、トルエン（４ｍｌ）で抽出後、水で洗浄した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣に
炭酸ジエチル（１．７ｍｌ，１４．１ｍｍｏｌ）および
トルエン（１５ｍｌ）を加え、ＤＥＡＮ−ＳＴＡＲＫト
ラップ（容量４０ｍｌ）を装着（予めトルエン４０ｍｌ
を加えておく）して１時間加熱還流した。この反応溶液
にナトリウムメトキシド（１５ｍｇ，０．２８ｍｍｏ
ｌ）を加え、２時間加熱還流後、残渣が約５ｍｌになる
まで溶媒を減圧下留去した。残渣を水および飽和食塩水
で洗浄後、溶媒を減圧下留去して、（５ＲＳ）−５−ベ
ンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェ
ニルプロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンの
粗体（１．１１ｇ，純度８５．０％，収率８７．６％）
を得た。この油状物に５０％エタノール（３．９ｍｌ）
およびフマル酸（０．３２ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）を加
え、外温１００℃で１０分間撹拌した後、油浴のヒータ
ーを切り、油浴中で撹拌しながら徐々に冷却を開始し
た。油浴が６０℃になった時点で種結晶（１ｍｇ）を加
え、そのまま撹拌しながら徐々に冷却し、５時間撹拌を
続けた。析出した結晶を濾取し、５０％エタノールで洗
浄後、一晩風乾した。さらに、減圧下室温で９日間乾燥
して０．９６ｇ（収率８４．３％）の標題化合物を白色
結晶として得た。 ｍｐ：１６５．６−１７０．０℃
ルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾ
リジン−２−オン・フマル酸塩 ＭＡＰＰ−Ａ・モノ安息香酸塩（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰ
Ｐ−Ｂ＝９５．５／４．５：１．３５ｇ，２．８３ｍｍ
ｏｌ）を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）に懸濁
し、トルエン（４ｍｌ）で抽出後、水で洗浄した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣に
炭酸ジエチル（１．７ｍｌ，１４．１ｍｍｏｌ）および
トルエン（１５ｍｌ）を加え、ＤＥＡＮ−ＳＴＡＲＫト
ラップ（容量４０ｍｌ）を装着（予めトルエン４０ｍｌ
を加えておく）して１時間加熱還流した。この反応溶液
にナトリウムメトキシド（１５ｍｇ，０．２８ｍｍｏ
ｌ）を加え、２時間加熱還流後、残渣が約５ｍｌになる
まで溶媒を減圧下留去した。残渣を水および飽和食塩水
で洗浄後、溶媒を減圧下留去して、（５ＲＳ）−５−ベ
ンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェ
ニルプロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンの
粗体（１．１１ｇ，純度８５．０％，収率８７．６％）
を得た。この油状物に５０％エタノール（３．９ｍｌ）
およびフマル酸（０．３２ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）を加
え、外温１００℃で１０分間撹拌した後、油浴のヒータ
ーを切り、油浴中で撹拌しながら徐々に冷却を開始し
た。油浴が６０℃になった時点で種結晶（１ｍｇ）を加
え、そのまま撹拌しながら徐々に冷却し、５時間撹拌を
続けた。析出した結晶を濾取し、５０％エタノールで洗
浄後、一晩風乾した。さらに、減圧下室温で９日間乾燥
して０．９６ｇ（収率８４．３％）の標題化合物を白色
結晶として得た。 ｍｐ：１６５．６−１７０．０℃
【００６４】実施例１６ （５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モ
ルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾ
リジン−２−オン・フマル酸塩 ＭＡＰＰ−Ａ・モノ安息香酸塩（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰ
Ｐ−Ｂ＝９８．１／１．９：１．３５ｇ，２．８３ｍｍ
ｏｌ）を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）に懸濁
し、トルエン（４ｍｌ）で抽出後、水で洗浄した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥（無水硫酸ナトリウム除去の際、
トルエン３ｍｌ使用）後、ＤＥＡＮ−ＳＴＡＲＫトラッ
プ（容量４０ｍｌ）を装着（予めトルエン３６ｍｌを加
えておく）して１時間加熱還流した。ＤＥＡＮ−ＳＴＡ
ＲＫトラップを外し、この反応溶液に炭酸ジフェニル
（０．６１ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）およびナトリウムメ
トキシド（１５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、３０
分加熱還流後、モノエタノールアミン（０．０２ｍｌ，
０．３３ｍｍｏｌ）を加えて、３０分加熱還流した。室
温まで冷却後、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水、およ
び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧下留去して、（５ＲＳ）−５−ベンジル
−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプ
ロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン・フマル
酸塩の粗体（１．１０ｇ，純度７８．１％，収率７９．
８％）を得た。この油状物に５０％エタノール（２．９
ｍｌ）およびフマル酸（０．２９ｇ，２．５０ｍｍｏ
ｌ）を加え、外温１００℃で１０分間撹拌した後、油浴
のヒーターを切り、油浴中で撹拌しながら徐々に冷却を
開始した。油浴が６０℃になった時点で種結晶（１ｍ
ｇ）を加え、そのまま撹拌しながら徐々に冷却し、５時
間撹拌を続けた。析出した結晶を濾取し、５０％エタノ
ールで洗浄後、減圧下室温で４時間乾燥して０．９９ｇ
（収率８６．４％）の標題化合物を桃色がかった白色結
晶として得た。 ｍｐ：１６５．２−１６６．６℃
ルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾ
リジン−２−オン・フマル酸塩 ＭＡＰＰ−Ａ・モノ安息香酸塩（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰ
Ｐ−Ｂ＝９８．１／１．９：１．３５ｇ，２．８３ｍｍ
ｏｌ）を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）に懸濁
し、トルエン（４ｍｌ）で抽出後、水で洗浄した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥（無水硫酸ナトリウム除去の際、
トルエン３ｍｌ使用）後、ＤＥＡＮ−ＳＴＡＲＫトラッ
プ（容量４０ｍｌ）を装着（予めトルエン３６ｍｌを加
えておく）して１時間加熱還流した。ＤＥＡＮ−ＳＴＡ
ＲＫトラップを外し、この反応溶液に炭酸ジフェニル
（０．６１ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）およびナトリウムメ
トキシド（１５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、３０
分加熱還流後、モノエタノールアミン（０．０２ｍｌ，
０．３３ｍｍｏｌ）を加えて、３０分加熱還流した。室
温まで冷却後、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水、およ
び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧下留去して、（５ＲＳ）−５−ベンジル
−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリノ−１−フェニルプ
ロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン・フマル
酸塩の粗体（１．１０ｇ，純度７８．１％，収率７９．
８％）を得た。この油状物に５０％エタノール（２．９
ｍｌ）およびフマル酸（０．２９ｇ，２．５０ｍｍｏ
ｌ）を加え、外温１００℃で１０分間撹拌した後、油浴
のヒーターを切り、油浴中で撹拌しながら徐々に冷却を
開始した。油浴が６０℃になった時点で種結晶（１ｍ
ｇ）を加え、そのまま撹拌しながら徐々に冷却し、５時
間撹拌を続けた。析出した結晶を濾取し、５０％エタノ
ールで洗浄後、減圧下室温で４時間乾燥して０．９９ｇ
（収率８６．４％）の標題化合物を桃色がかった白色結
晶として得た。 ｍｐ：１６５．２−１６６．６℃
【００６５】実施例１７ （５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モ
ルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾ
リジン−２−オン・フマル酸塩 ＭＡＰＰ−Ａ・モノ安息香酸塩（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰ
Ｐ−Ｂ＝９８．７／１．３：３０．０ｇ，純度９８．１
％，６１．７ｍｍｏｌ）を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
（９０ｍｌ）に懸濁し、トルエン（９０ｍｌ）で抽出
後、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウ
ムで１時間乾燥（無水硫酸ナトリウム除去の際、トルエ
ン２０ｍｌ使用）後、ＤＥＡＮ−ＳＴＡＲＫトラップ
（容量４０ｍｌ）を装着（トラップ内は空にしておく）
してトラップにトルエンが４０ｍｌたまるまで加熱還流
した。ＤＥＡＮ−ＳＴＡＲＫトラップを外し、この反応
溶液に炭酸ジフェニル（１４．５ｇ，６７．７ｍｍｏ
ｌ）およびナトリウムメトキシド（０．３３ｇ，６．１
１ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流後、モノエタノー
ルアミン（０．７４ｍｌ，１２．４ｍｍｏｌ）を加え
て、３０分加熱還流した。室温まで冷却後、２Ｍ水酸化
ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して、
（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モ
ルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾ
リジン−２−オンの粗体（２３．６ｇ，純度９５．３
％，収率９５．８％）を得た。この油状物に５０％エタ
ノール（８６ｍｌ）およびフマル酸（７．０９ｇ，６
１．１ｍｍｏｌ）を加え、外温１００℃で１０分間撹拌
した後、油浴のヒーターを切り、油浴中で撹拌しながら
徐々に冷却を開始した。油浴が６０℃になった時点で種
結晶（１ｍｇ）を加え、そのまま撹拌しながら徐々に冷
却し、一晩撹拌を続けた。析出した結晶を濾取し、５０
％エタノールで洗浄後、減圧下５０℃で一晩乾燥して２
６．５８ｇ（収率９０．６％）の標題化合物を桃色がか
った白色結晶として得た。 ｍｐ：１６６．４−１６７．０℃
ルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾ
リジン−２−オン・フマル酸塩 ＭＡＰＰ−Ａ・モノ安息香酸塩（ＭＡＰＰ−Ａ／ＭＡＰ
Ｐ−Ｂ＝９８．７／１．３：３０．０ｇ，純度９８．１
％，６１．７ｍｍｏｌ）を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
（９０ｍｌ）に懸濁し、トルエン（９０ｍｌ）で抽出
後、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウ
ムで１時間乾燥（無水硫酸ナトリウム除去の際、トルエ
ン２０ｍｌ使用）後、ＤＥＡＮ−ＳＴＡＲＫトラップ
（容量４０ｍｌ）を装着（トラップ内は空にしておく）
してトラップにトルエンが４０ｍｌたまるまで加熱還流
した。ＤＥＡＮ−ＳＴＡＲＫトラップを外し、この反応
溶液に炭酸ジフェニル（１４．５ｇ，６７．７ｍｍｏ
ｌ）およびナトリウムメトキシド（０．３３ｇ，６．１
１ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流後、モノエタノー
ルアミン（０．７４ｍｌ，１２．４ｍｍｏｌ）を加え
て、３０分加熱還流した。室温まで冷却後、２Ｍ水酸化
ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して、
（５ＲＳ）−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モ
ルホリノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾ
リジン−２−オンの粗体（２３．６ｇ，純度９５．３
％，収率９５．８％）を得た。この油状物に５０％エタ
ノール（８６ｍｌ）およびフマル酸（７．０９ｇ，６
１．１ｍｍｏｌ）を加え、外温１００℃で１０分間撹拌
した後、油浴のヒーターを切り、油浴中で撹拌しながら
徐々に冷却を開始した。油浴が６０℃になった時点で種
結晶（１ｍｇ）を加え、そのまま撹拌しながら徐々に冷
却し、一晩撹拌を続けた。析出した結晶を濾取し、５０
％エタノールで洗浄後、減圧下５０℃で一晩乾燥して２
６．５８ｇ（収率９０．６％）の標題化合物を桃色がか
った白色結晶として得た。 ｍｐ：１６６．４−１６７．０℃
【００６６】ＭＡＰＰ−Ｂからオレフィン体の製法 実施例１８ １−（３−モルホリノ−１−フェニルプロピル）アミノ
−３−フェニル−２−プロペン（オレフィン体） ＭＡＰＰ−Ｂ 過剰・安息香酸塩（Ａ／Ｂ＝２７．１／
７２．９：１３．４ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）を１Ｍ水酸
化ナトリウム水溶液（４１ｍＬ）に懸濁し、酢酸エチル
で抽出後、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧下留去し、残渣に炭酸ジエチル（４５ｍ
Ｌ）およびナトリウムメトキシド（１．５２ｇ，２８．
１ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。加熱還流
下、冷却管を外し、メタノールおよびエタノールを蒸発
させ、さらに４時間加熱還流した。反応溶液にナトリウ
ムメトキシド（０．７６ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を加
え、４時間加熱還流後、不溶物を濾過により除去し、濾
液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水およ
び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧下留去して８．７６ｇ（収率９２．６％）の
標題化合物（トランス体）を淡橙色油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ： １．
７５−２．０４（２Ｈ，ｍ） ２．２０−２．４６（７Ｈ，ｍ） ３．１５−３．２８（２Ｈ，ｍ） ３．６７−３．６９（４Ｈ， ｍ） ３．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ６．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１６Ｈｚ） ６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ） ７．１５−７．３６（１０Ｈ，ｍ）
−３−フェニル−２−プロペン（オレフィン体） ＭＡＰＰ−Ｂ 過剰・安息香酸塩（Ａ／Ｂ＝２７．１／
７２．９：１３．４ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）を１Ｍ水酸
化ナトリウム水溶液（４１ｍＬ）に懸濁し、酢酸エチル
で抽出後、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧下留去し、残渣に炭酸ジエチル（４５ｍ
Ｌ）およびナトリウムメトキシド（１．５２ｇ，２８．
１ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。加熱還流
下、冷却管を外し、メタノールおよびエタノールを蒸発
させ、さらに４時間加熱還流した。反応溶液にナトリウ
ムメトキシド（０．７６ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を加
え、４時間加熱還流後、不溶物を濾過により除去し、濾
液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水およ
び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧下留去して８．７６ｇ（収率９２．６％）の
標題化合物（トランス体）を淡橙色油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ： １．
７５−２．０４（２Ｈ，ｍ） ２．２０−２．４６（７Ｈ，ｍ） ３．１５−３．２８（２Ｈ，ｍ） ３．６７−３．６９（４Ｈ， ｍ） ３．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ６．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１６Ｈｚ） ６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ） ７．１５−７．３６（１０Ｈ，ｍ）
【００６７】オレフィン体からＭＡＰＰ−Ａ及びＢの混
合物の製法 実施例１９ １−（３−モルホリノ−１−フェニルプロピル）アミノ
−３−フェニル−２−プロパノール（ＭＡＰＰ−ＡとＭ
ＡＰＰ−Ｂとの混合物） （１９−１）窒素雰囲気下、上記実施例１８のオレフィ
ン体（３３６．５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨ
Ｆ（１ｍＬ）に溶解し、氷冷した後、ＢＨ3・ＴＨＦ／
ＴＨＦ（０．９８Ｍ，４．１ｍＬ，４．０２ｍｍｏｌ）
を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を再び氷冷
し、水（０．５ｍＬ）、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
（３．４ｍＬ）および３５％過酸化水素水（０．２６ｍ
Ｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に１０ｗ
％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、酢酸
エチルで抽出し、溶媒を減圧下留去後、氷冷下、残渣に
６Ｍ塩酸水溶液（２ｍＬ）を加え、１００℃で３０分間
撹拌した。氷冷下、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ
１４になるまで加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。このうち６
３ｍｇを分取ＴＬＣ（３５％ａｑ．ＮＨ3／メタノール
／ベンゼン＝１／１０／５０）で精製して４１ｍｇ（収
率６９％）の標題化合物を淡黄色油状物として得た。
（１−ｐｒｏｐａｎｏｌ体：３％含有）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ： １．７０−２．７５（１２Ｈ，ｍ） ３．６０−３．７０（５Ｈ，ｍ） ３．８０−３．９５（１Ｈ，ｍ） ７．１０−７．３５（１０Ｈ，ｍ）
合物の製法 実施例１９ １−（３−モルホリノ−１−フェニルプロピル）アミノ
−３−フェニル−２−プロパノール（ＭＡＰＰ−ＡとＭ
ＡＰＰ−Ｂとの混合物） （１９−１）窒素雰囲気下、上記実施例１８のオレフィ
ン体（３３６．５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨ
Ｆ（１ｍＬ）に溶解し、氷冷した後、ＢＨ3・ＴＨＦ／
ＴＨＦ（０．９８Ｍ，４．１ｍＬ，４．０２ｍｍｏｌ）
を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を再び氷冷
し、水（０．５ｍＬ）、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
（３．４ｍＬ）および３５％過酸化水素水（０．２６ｍ
Ｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に１０ｗ
％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、酢酸
エチルで抽出し、溶媒を減圧下留去後、氷冷下、残渣に
６Ｍ塩酸水溶液（２ｍＬ）を加え、１００℃で３０分間
撹拌した。氷冷下、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ
１４になるまで加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。このうち６
３ｍｇを分取ＴＬＣ（３５％ａｑ．ＮＨ3／メタノール
／ベンゼン＝１／１０／５０）で精製して４１ｍｇ（収
率６９％）の標題化合物を淡黄色油状物として得た。
（１−ｐｒｏｐａｎｏｌ体：３％含有）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ： １．７０−２．７５（１２Ｈ，ｍ） ３．６０−３．７０（５Ｈ，ｍ） ３．８０−３．９５（１Ｈ，ｍ） ７．１０−７．３５（１０Ｈ，ｍ）
【００６８】（１９−２）窒素雰囲気下、上記実施例１
８のオレフィン体（６．７２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を
脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解後、氷冷下、ＢＨ3・Ｔ
ＨＦ／ＴＨＦ（０．９８Ｍ，８１．７ｍＬ，８０．１ｍ
ｍｏｌ）を３０分以上かけて滴下し、室温で２．５時間
攪拌した。そこに、氷冷下、水（１０ｍＬ）を２０分以
上かけて添加後、続いて、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
（６８ｍＬ）を１０分以上かけて添加した。次に、３５
％過酸化水素水（５．２ｍＬ）を添加し、室温で２時間
攪拌した後、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２０
ｍＬ）を添加し、室温で３０分間攪拌した。酢酸エチル
で抽出後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に氷冷下、
６Ｍ 塩酸（４０ｍＬ）を加え、１００℃で１５分間加
熱攪拌した。更に、氷冷下、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨ １４とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、ＭＡＰＰの
粗体７．６２ｇを淡黄色油状物として得た。 得られた
粗体３４０ｍｇをトルエンに溶解後、１Ｍ酢酸で抽出
し、水層をトルエンで洗浄した。水層に１Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液を加えた後、トルエンで抽出した。この操
作を後２回繰り返し行い、得られたトルエン溶液を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去することにより、ＭＡＰＰ−ＡとＭＡＰＰ−
Ｂの混合物 ２０９ｍｇを無色油状物として得た。
８のオレフィン体（６．７２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を
脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解後、氷冷下、ＢＨ3・Ｔ
ＨＦ／ＴＨＦ（０．９８Ｍ，８１．７ｍＬ，８０．１ｍ
ｍｏｌ）を３０分以上かけて滴下し、室温で２．５時間
攪拌した。そこに、氷冷下、水（１０ｍＬ）を２０分以
上かけて添加後、続いて、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
（６８ｍＬ）を１０分以上かけて添加した。次に、３５
％過酸化水素水（５．２ｍＬ）を添加し、室温で２時間
攪拌した後、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２０
ｍＬ）を添加し、室温で３０分間攪拌した。酢酸エチル
で抽出後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に氷冷下、
６Ｍ 塩酸（４０ｍＬ）を加え、１００℃で１５分間加
熱攪拌した。更に、氷冷下、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨ １４とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、ＭＡＰＰの
粗体７．６２ｇを淡黄色油状物として得た。 得られた
粗体３４０ｍｇをトルエンに溶解後、１Ｍ酢酸で抽出
し、水層をトルエンで洗浄した。水層に１Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液を加えた後、トルエンで抽出した。この操
作を後２回繰り返し行い、得られたトルエン溶液を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去することにより、ＭＡＰＰ−ＡとＭＡＰＰ−
Ｂの混合物 ２０９ｍｇを無色油状物として得た。
【００６９】（１９−３）窒素雰囲気下、上記実施例１
８のオレフィン体（３３６．５ｍｇ，１．００ｍｍｏ
ｌ）を乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、氷冷した後、Ｂ
Ｈ3・ＳＭｅ2／ＴＨＦ（２Ｍ，３ｍＬ，１．５ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を再び氷
冷し、水（０．５ｍＬ）、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
（３．４ｍＬ）および３５％過酸化水素水（０．２６ｍ
Ｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に１０ｗ
％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、酢酸
エチルで抽出し、溶媒を減圧下留去後、氷冷下、残渣に
６Ｍ塩酸水溶液（２ｍＬ）を加え、１００℃で３０分間
撹拌した。氷冷下、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ
１４になるまで加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。このうち６
０ｍｇを分取ＴＬＣ（３５％ａｑ．ＮＨ3／メタノール
／ベンゼン＝１／１０／５０）で精製して３０ｍｇ（収
率５４％）の標題化合物を淡黄色油状物として得た。
（１−ｐｒｏｐａｎｏｌ体：１３％含有）
８のオレフィン体（３３６．５ｍｇ，１．００ｍｍｏ
ｌ）を乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、氷冷した後、Ｂ
Ｈ3・ＳＭｅ2／ＴＨＦ（２Ｍ，３ｍＬ，１．５ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を再び氷
冷し、水（０．５ｍＬ）、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
（３．４ｍＬ）および３５％過酸化水素水（０．２６ｍ
Ｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に１０ｗ
％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、酢酸
エチルで抽出し、溶媒を減圧下留去後、氷冷下、残渣に
６Ｍ塩酸水溶液（２ｍＬ）を加え、１００℃で３０分間
撹拌した。氷冷下、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ
１４になるまで加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。このうち６
０ｍｇを分取ＴＬＣ（３５％ａｑ．ＮＨ3／メタノール
／ベンゼン＝１／１０／５０）で精製して３０ｍｇ（収
率５４％）の標題化合物を淡黄色油状物として得た。
（１−ｐｒｏｐａｎｏｌ体：１３％含有）
【００７０】（１９−４）窒素雰囲気下、ＮａＢＨ
4（５７ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（３ｍ
Ｌ）に懸濁後、０℃でＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（０．２５ｍＬ，
２．０３ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加し、０℃で
３０分間攪拌した。そこに、氷冷下、上記の実施例１８
のオレフィン体（１６９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の脱
水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を添加後、室温で３時間攪拌し
た。続いて、氷冷下、水（０．２５ｍＬ）を５分間かけ
て添加後、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ）
を５分間かけて添加した。次に、３５％過酸化水素水
（０．１３ｍＬ）を添加し、室温で２時間攪拌した後、
１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を添
加した。酢酸エチルで抽出後、溶媒を減圧留去し、得ら
れた残渣に氷冷下、６Ｍ 塩酸（１ｍＬ）を加え、１０
０℃で１５分間加熱攪拌した。更に、氷冷下、４Ｍ水酸
化ナトリウム水溶液でｐＨ １４とした後、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することに
より、ＭＡＰＰ−ＡとＭＡＰＰ−Ｂとの混合物の粗体１
６９ｍｇを無色油状物として得た。
4（５７ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（３ｍ
Ｌ）に懸濁後、０℃でＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（０．２５ｍＬ，
２．０３ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加し、０℃で
３０分間攪拌した。そこに、氷冷下、上記の実施例１８
のオレフィン体（１６９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の脱
水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を添加後、室温で３時間攪拌し
た。続いて、氷冷下、水（０．２５ｍＬ）を５分間かけ
て添加後、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ）
を５分間かけて添加した。次に、３５％過酸化水素水
（０．１３ｍＬ）を添加し、室温で２時間攪拌した後、
１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を添
加した。酢酸エチルで抽出後、溶媒を減圧留去し、得ら
れた残渣に氷冷下、６Ｍ 塩酸（１ｍＬ）を加え、１０
０℃で１５分間加熱攪拌した。更に、氷冷下、４Ｍ水酸
化ナトリウム水溶液でｐＨ １４とした後、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することに
より、ＭＡＰＰ−ＡとＭＡＰＰ−Ｂとの混合物の粗体１
６９ｍｇを無色油状物として得た。
Claims (11)
- 【請求項１】 （２ＲＳ）−１−［（１ＳＲ）−３−モ
ルホリノ−１−フェニルプロピル］アミノ−３−フェニ
ル−２−プロパノールと一般式（Ｉ）、 Ｒ2Ｃ＝Ｏ （Ｉ） （式中、Ｒは塩素原子、アルコキシ基、アリールオキシ
基またはアミノ基を表す）で表される化合物またはクロ
ロギ酸エステルを反応させ、環化することにより（５Ｒ
Ｓ）−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリ
ノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾリジン
−２−オンを得る方法。 - 【請求項２】 （２ＲＳ）−１−［（１ＳＲ）−３−モ
ルホリノ−１−フェニルプロピル］アミノ−３−フェニ
ル−２−プロパノール（ＭＡＰＰ−Ａと略す）及び（２
ＲＳ）−１−［（１ＲＳ）−３−モルホリノ−１−フェ
ニルプロピル］アミノ−３−フェニル−２−プロパノー
ル（ＭＡＰＰ−Ｂと略す）の混合物と酸を溶媒中で溶解
した後、ＭＡＰＰ−Ａの酸との塩とＭＡＰＰ−Ｂの酸と
の塩との溶解度差を利用してＭＡＰＰ−Ａの酸との塩を
得た後、次いで塩基を作用させることによりＭＡＰＰ−
Ａの遊離体を得、これと一般式（Ｉ）、 Ｒ2Ｃ＝Ｏ （Ｉ） （式中、Ｒは塩素原子、アルコキシ基、アリールオキシ
基またはアミノ基を表す）で表される化合物またはクロ
ロギ酸エステルを反応させ、環化することにより（５Ｒ
Ｓ）−５−ベンジル−３−［（１ＳＲ）−３−モルホリ
ノ−１−フェニルプロピル］−１，３−オキサゾリジン
−２−オンを得る方法。 - 【請求項３】 酸が安息香酸、コハク酸またはｐ−トル
エンスルホン酸である請求の範囲第２項記載の方法。 - 【請求項４】１−アミノ−３−フェニル−２−プロパノ
−ルと１−フェニル−３−モルホリノ−１−プロパノン
とを反応させ、得られた縮合体を還元反応に付すことに
より１−（３−モルホリノ−１−フェニルプロピル）ア
ミノ−３−フェニル−２−プロパノールを得る方法。 - 【請求項５】 還元反応をＢ（Ｒ1）3とＮａＢＨ4との
組み合わせ（式中、Ｒ1はエチル基，ｎ−ブチル基又は
ｓ−ブチル基を表す）、 ＮａＢＨ（Ｒ2）3 （式中、Ｒ2はアセトキシ基を表す）及び（ＣＨ3）4Ｎ
ＢＨ（Ｒ3）3（式中、Ｒ3はアセトキシ基又はｔ−ブチ
ルカルボニルオキシ基を表す）から選ばれる還元剤を用
いて行う請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 １−アミノ−３−フェニル−２−プロパ
ノ−ルとＮ−（３−フェニル−１，３−ジオキソプロピ
ル）モルホリンとを反応させ、得られたエナミン体を還
元反応に付すことにより１−（３−モルホリノ−１−フ
ェニルプロピル）アミノ−３−フェニル−２−プロパノ
ールを得る方法。 - 【請求項７】 還元反応をボラン化合物とアミノ基がア
シル型保護基で保護されたアミノ酸を用いて行う請求項
６記載の方法。 - 【請求項８】 ボラン化合物がＢＨ3・ＴＨＦ錯体であ
り、保護されたアミノ酸が次の一般式（ＩＩ）、 【化１】 （式中、Ｒ4はフェニル基、ナフチル基、ベンジル基又
はイソプロピル基を表し、そしてＲ5はメシル基又はト
シル基を表す）で表されるアミノ酸である請求項７記載
の方法。 - 【請求項９】 （２ＲＳ）−１−［（１ＲＳ）−３−モ
ルホリノ−１−フェニルプロピル］アミノ−３−フェニ
ル−２−プロパノールを脱水反応に付すことにより１−
（３−モルホリノ−１−フェニルプロピル）アミノ−３
−フェニル−２−プロペンを得た後、次いでこれにボラ
ンを作用させた後、塩基の存在下、過酸化水素を作用さ
せることにより（２ＲＳ）−１−［（１ＳＲ）−３−モ
ルホリノ−１−フェニルプロピル］アミノ−３−フェニ
ル−２−プロパノール及び（２ＲＳ）−１−［（１Ｒ
Ｓ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル］アミノ
−３−フェニル−２−プロパノールの混合物を得る方
法。 - 【請求項１０】 １−（３−モルホリノ−１−フェニル
プロピル）アミノ−３−フェニル−２−プロペン。 - 【請求項１１】 （２ＲＳ）−１−［（１ＳＲ）−３−
モルホリノ−１−フェニルプロピル］アミノ−３−フェ
ニル−２−プロパノール。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11269873A JP2000319269A (ja) | 1998-10-01 | 1999-09-24 | オキサゾリジノン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27983598 | 1998-10-01 | ||
| JP35017598 | 1998-12-09 | ||
| JP10-279835 | 1999-03-11 | ||
| JP6517599 | 1999-03-11 | ||
| JP11-65175 | 1999-03-11 | ||
| JP10-350175 | 1999-03-11 | ||
| JP11269873A JP2000319269A (ja) | 1998-10-01 | 1999-09-24 | オキサゾリジノン誘導体の製造方法 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
1999
- 1999-09-24 JP JP11269873A patent/JP2000319269A/ja active Pending
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