RO115445B1

RO115445B1 - Procedee pentru obtinerea unor derivati benzo(b)tiofen-5-il si intermediar pentru realizarea acestor procedee

Info

Publication number: RO115445B1
Application number: RO93-00505A
Authority: RO
Inventors: Joji Nakano; Nobuhisa Taya; Hisaaki Chaki; Tetsuo Yamafuji; Kaishu Momonoi
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1992-04-13
Filing date: 1993-04-12
Publication date: 2000-02-28
Also published as: BE1006403A3; HU9301052D0; PL298494A1; CZ61093A3; TW232690B; CA2093048A1; NZ247301A; FR2689890B1; CA2093048C; ES2060545B1; CZ290864B6; ES2060545A1; DK0565965T3; US5380878A; AU643634B1; KR930021632A; JPH069615A; EP0565965A2; HU213631B; EP0565965A3

Description

Procedeul conform invenției prezintă avantaje prin faptul că asigură un randament crescut și are la bază materii prime accesibile.

în prezenta invenție, cu excepția cazului în care se specifică altfel, termenul atom de halogen înseamnă un atom de fluor, clor, brom sau iod; termenul grupare alchil inferioară înseamnă o grupare C₁₄₃ alchil, de exemplu metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terț-butil, pentil sau hexil; termenul grupare alchil sulfoniloxi inferioară înseamnă o grupare alchilsulfoniloxi și termenul grupare arilsulfoniloxi înseamnă o grupare fenilsulfoniloxi sau naftilsulfoniloxi.

Gruparea protectoare pentru hidroxil, în definirea lui R², și gruparea protectoare pentru carboxil, în definirea lui R³, includ grupări convenționale pentru protejarea hidroxilului și, respectiv, grupări protectoare convenționale, pentru carboxil. Exemple specifice includ grupările protectoare menționate în Proiective Groups in Organic Synthesis de Theodora W.Greene, publicat de John Wiley & Sons, Inc. (1981) și cererea de brevet Japonia Kokoku nr. 60-52-755 etc.

Gruparea protectoare pentru hidroxil include, mai ales, grupări metil substituite cum ar fi metoximetil, terț-butoximetil, 2-metoxietoximetil, 2,2,2-tricloretoximetil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, 4-metoxitetrahidropiranil, tetrahidrofuranil și altele asemenea; grupări etil substituite cum ar fi 1-etoxietil, 1-metil-1-metoxietil-2,2,2tricloretil, terț-butil, alil, cinamil, p-clorfenil și altele asemenea, grupări benzii substituite cum ar fi p-metoxibenzil, difenilmetil și altele asemenea; grupări silii cum ar fi trimetilsilil, terț-butil-dimetilsilil, terț-butildifenilsilil, metil-dAterț-butilsilil și altele asemenea; etc., gruparea protectoare pentru carboxil include mai ales, grupări alchil care pot fi substituite cu atomi de halogen cum ar fi metil, etil, propil, terț-butil, 2cloretil, 2,2,2-tricloretil și altele asemenea; grupări aralchil cum ar fi benzii, difenilmetil și altele asemenea; gruparea alil; grupare fenilmetil, trifenilmetil și altele asemenea; gruparea alil; gruparea cinzmil; grupări silii cum ar fi trimetilsilil, terțbutildimetilsilil, fenildimetilsilil și altele asemenea; gruparea fenacil; grupări alchiltio inferior - alchil inferior cum ar fi metiltiometil, 2-metiltioetil și altele asemenea; grupare 4-piperonil etc.

în cele ce urmează se dă o explicație a procedeului de față și un procedeu pentru obținerea intermediarului.

170

175

180

185

190

195

RO 115445 Bl ^H3^C^^CH3 o^z O

OR

2a ’ 3 ^xx^^CHCOOR OJ <3.

sau sarea sa

CHCOOR³ (3b)

OR

2a

Ψ

0R^2a

X

CHCH^OH (5) ν'

R⁴<R⁵ sau sarea sa z^r4

N

V (4b)

sau sarea sa în formulele de mai sus, R², R^2a, R³, R⁴, R⁵ și X sunt așa cum au fost definiți mai sus.

RO 115445 Bl

250

Sărurile compușilor de formulele (6a) și (6b) includ săruri cu acizi minerali cum ar fi acid clorhidric, acid bromhidric, acid sulfuric, acid fosforic și alții asemenea; săruri cu acizi carboxilici cum ar fi acid formic, acid acetic, acid oxalic, acid fumărie, acid maleic, acid malic, acid tartric, acid aspartic și alții asemenea, săruri cu acizi sulfonici cum ar fi acid metansulfonic, acid benzensulfonic, acid o-toluensulfonic, acid naftalensulfonic și alții asemenea etc.

Sărurile compușilor cu formulele (3a) și (3b) în care R³ este un atom de hidrogen includ săruri cu metale alcaline cum ar fi litiu, sodiu, potasiu și altele asemenea, săruri cu metale alcalino-pământoase cum ar fi bariu, calciu și altele asemenea, săruri cu amine organice cum ar fi propilamină, butilamină, izobutilamină, octilamină, benzilamină, fenetilamină, dietilamină, diizopropilamină, trietilamină, metilpiperidină, metilpiperazină, anilină, leucinhidrazidă și altele asemenea.

Sărurile compușilor de formula (5) includ săruri cu acizi minerali cum ar fi acid clorhidric, acid bromhidric, acid sulfuric, acid fosforic și alții asemenea.

Gruparea care poate fi scindată include, de exemplu, atomi de halogen, grupări alchilsulfoniloxi inferioare și grupări arilsulfoniloxi.

Procedeul de obținere este explicat mai detaliat în continuare, în ordinea etapelor arătate în schema de obținere.

1. Procedeu pentru obținerea compusului cu formula (2a] sau (2b) (Metoda de cristalizare preferențială cu racemizare).

într-o soluție suprasaturată dintr-un compus cu formula (1) sunt inoculate cristale de configurație (+) sau (-), ale aceluiași compus, drept cristale de însămânțare, în prezența unui catalizator de racemizare, pentru a cristaliza preferențial compusul în forma activă din punct de vedere optic, care corespunde cristalelor inoculate.

Solventul utilizat în reacția menționată include solvenți în care solubilitățile compusului cu formula (1) sunt adecvate, de exemplu, hidrocarburi alifatice cum ar fi eter de petrol, benzină ușoară, ligroină n-hexan, ciclohexan și altele asemenea, eteri cum ar fi dietil eter, diizopropil eter și alții asemenea: hidrocarburi aromatice cum ar fi benzen, toluen și altele asemenea, esteri cum ar fi acetat de etil și alți asemenea; alcooli secundari cum ar fi izopropanol, ciclohexanol și alții asemenea; alcooli terțiari cum ar fi terț-butanol, alcool terț-amilic și alții asemenea; cetone cum ar fi acetonă, metil etil cetonă, ciclopentanonă și altele asemenea; hidrocarburi halogenate cum ar fi clorură de metilen, cloroform și altele asemenea; nitrili cum ar fi acetonitrilii și alții asemenea; amide cum ar fi Ν,Ν-dimetilformamidă și altele asemenea; sulfoxizi cum ar fi dimetilsulfoxid și alții asemenea, și amestecuri ale acestora. în particular, sunt preferați alcoolii terțiari și un amestec dintr-un alcool terțiar cu unul dintre solvenții menționați mai sus.

Mai mult, un solvent care poate fi adăugat pentru a controla solubilitatea include hidrocarburi alifatice cum ar fi eter de petrol, hexan, ciclohexan și altele asemenea.

Catalizatorul de racemizare include baze organice cum ar fi trietilamină, 1,8diazabiciclo[5,4,O)-7-undecenă (DBU), 1,5-diazabiciclo[4,3,O] non-5-enă (DBN), 1,4diazabiciclo[2,2,2]octan, N-metilpiperazină și altele asemenea; și solvent organic săruri cuaternare de amoniu solubile cum ar fi fluorură de tetrabutilamoni și altele asemenea etc.

Cantitatea de catalizator de racemizare utilizat poate fi de 100,001-0,10 moli pe mol de compus cu formula (1).

Cantitatea de cristale de însămânțare inoculate și dimensiunea particulelor cristalelor nu sunt critice; totuși, este preferabil să se utilizeze cristale de însămânțare

255

260

265

270

275

280

285

290

295

RO 115445 Bl sub formă de cristale sau sub forma unei suspensii în același solvent, într-o cantitate de circa 0,1...10%în greutate, bazat pe greutatea comusului de formula (1).

Temperatura de lucru nu este critică și reacția poate fi condusă la punctul de fierbere a solventului utilizat. Totuși, este necesar să se ajusteze temperatura, astfel încât să poață fi obținută o soluție stabilă, supersaturată, a compusului de formula (1), bazat pe solubilitatea compusului în solvent.

2. Procedeu pentru obținerea compusul cu formula [3a] sau [3b] (i) Compusul cu formula (3a) sau (3b) poate fi preparat, respectiv, supunând compusul de formula (2a) sau (2b) la alcooliză în prezența unui catalizator aci, și apoi introducând o grupare protectoare a hidroxidului în produsul de alcooliză, într-un mod cunoscut în sine.

Alcoolul utilizat în alcooliza de mai sus include, de exemplu, alcooli C_1S alchil cum ar fi metanol, etanol și alții asemenea; și alcooli aralchilici cum ar fi alcool benzilic și alții asemenea etc.

Catalizatorul acid utilizat în reacția de mai sus include de exemplu, aciziprotonici cum ar fi acid clorhidric, acid sulfuric, acid metansulfonic, acid trifluormetansulfonic, acid p-toluensulfonic, acid dicloracetic și alții asemenea, și acizi Lewis cum ar fi clorură de aluminiu, trifluorură de bor și alții asemenea.

Alcooliza poate fi condusă într-un solvent care nu afectează negativ reacția, cum ar fi benzen, toluen, clorură de metilen; dietil eter, tetrahidrofuran și alții asemenea.

în alcooliză, cantitatea de alcool utilizată este preferabil 1 mol sau mai mult pe un mol de compus de formula (2a) sau (2b) și cantitatea de catalizator acid utilizată este preferabil 0,1 - 30 moli pe mol de compus de formula (2a) sau (2b).

Este suficient ca reacția de mai sus să fie condusă la o temperatură de O...12O°C timp de 1...24 h.

Gruparea protectoare a hidroxilului, utilizată la introducerea ulterioară a grupării protectoare la hidroxil, este, preferabil, o grupare care este stabilă la alcalii și poate fi îndepărtată în condiții acide sau neutre, și include, de exemplu, grupări convenționale substituite, ale metilului, cum ar fi metilmetoxi, 2-metoxietoximetil, 2,2,2tricloretoximetil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil și altele asemenea; grupări convenționale substituite ale etilului, cum ar fi 1-etoxietil, terțbutil și altele asemenea; grupări convenționale substituite ale benzilului, cum ar fi p-metoxibenzil, difenilmetil și altele asemenea; grupări convenționale substituite ale sililului, cum ar fi terț-butildimetilsilil, terțbutildimetilfenilsilil și altele asemenea etc.

(ii) în plus, acidul carboxilic liber de formula (3a) sau (3b) poate fi obținut, respectiv, prin supunerea compusului de formula (2a) sau (2b) la hidroliză.

3. Procedeu pentru obținerea compusului cu formula [4a] sau [4b].

Compusul cu formula (4a) sau (4b) poate fi preparat, respectiv, supunând compusul de formula (3a) sau (3b) la reducerea convențională a esterului.

în mod specific, reducerea esterului poate fi condusă conform cu, de exemplu, metoda descrisă în Shin Jikken Kagatu Kouza, Voi. 15, (II) editată de Chemical Society of Japan, pag. 29-216 (1977) publicată de Maruzen. Agentul de reducere care poate fi utilizat aici este preferabil borohidrură de litiu sau borohidrură de sodiu, și reducea esterului poate fi condusă în prezența sau absența unei sări metalice cum ar fi clorură de litiu, bromură de litiu, clorură de calciu, clorură de cobalt, clorură de nichel și altele asemenea.

Această reacție este condusă în mod obișnuit în prezența unui solvent, și solventul include alcooli cum ar fi metanol, etanol, izopropanol și alții asemenea; eter cum ar fi dietil eter, tetrahidrofuran, dietilen glicol, dimetil eter și alții asemenea;

RO 115445 Bl nitrili cum ar fi acetonitril și alții asemenea; amide ca Ν,Ν-dimetilacetamidă și altele asemenea. Acești solvenți pot fi utilizați singuri sau în amestec de doi sau mai mulți.

în reacția de mai sus, cantitatea de agent reducător utilizată este preferabil 0,75...5 moli pe mol de compus de formula (3a) sau (3b), și reacția poate fi condusă la o temperatură de O...6O°C timpde 1 ..48 h.

4. Procedeu pentru obținerea compusului cu formula [6a] sau [6b]

Compusul cu formula (6a) sau (6b) sau sarea sa poate fi preparat, respectiv, prin reacționarea unui compus de formula (4a) sau (4b) cu un compus de formula (5) sau sarea sa, în prezența unui agent de dezacidulare, și apoi, dacă se dorește, îndepărtând gruparea protectoare a hidroxilului.

în mod specific, compusul de formula (6a) sau (6b) poate fi preparat conform cu, de exemplu, metoda descrisă în Tetrahedron LettersVol. 38, pag. 3251-3254 (1975) și Shin Jukken Kagaku Kouza, Voi. 14, (I) editat de Chemical Society of Japan, pag. 567-611 (1977) publicată de Maruzen. Agentul de dezacidulare include, de exemplu, hidrură de sodiu, hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu, terț-butoxid de potasiu și alții asemenea. Solventul care poate fi utilizat în reacția de mai sus include hidrocarburi aromatice cum ar fi benzen, toluen, xilen și altele asemenea; eteri ca tetrahidrofuran, dioxan, dimetil eterul dietilen glicolului și alții asemenea; amide ca dimetil formamidă, N-metilpirolidonă și altele asemenea; hidrocarburi halogenate cum ar fi clorură de metilen, dicloretan și altele asemenea; sulfoxizi cum ar fi dimetilsulfoxid și alții asemenea etc. Acești solvenți pot fi utilizați singuri sau în amestec de doi sau mai mulți.

în reacția de mai sus, cantitatea de agent reducător utilizată este preferabil 0,75...5 moli pe mol de compus cu formula (3a) sau (3b), și reacția poate fi condusă la o temperatură de O...6O°Ctimp de 1...48 h.

5. Procedeu pentru obținerea compusului cu formula [6a] sau [6b]

Compusul de formula (6a) sau (6b), sau sarea sa, poate fi preparat respectiv, prin reacționarea unui compus cu formula (4a) sau (4b) cu un compus cu formula (5) sau sarea sa, în prezența unui agent de dezacidulare, și apoi, dacă se dorește, îndepărtând gruparea protectoare a hidroxilului.

în mod specific, compusul de formula (6a) sau (6b) poate fi preparat conform cu, de exemplu, Metoda descrisă în Tazrahedron Letters, Voi. 38, pag. 3251-3254 (1975) și Shin Jikken Kogaku Kouza, Voi. 14, (I) editat de Chemical Society of Japan, pag. 567-611 (1977) publicată de Moruzen. Agentul de dezacidulare include, de exemplu, hidrură de sodiu, hidroxid de sodiu, hiroxid de potasiu, terț-butoxid de potasiu și alții asemenea. Solventul care poate fi utilizat în reacția de mai sus include hidrocarburi aromatice cum ar fi benzen, toluen, xilen și altele asemenea; eteri ca tetrahidrofuran, dioxan, dimetil eterul dietilen glicolului și alții asemenea, amide ca dimetilformamidă, N-metilpirolidonă și alte asemenea; hidrocarburi halogenate cum ar fi clorură de metilen, dicloretan și altele asemenea: sulfoxizi cum ar fi dimetilsulfoxid și alții asemenea etc. Acești solvenți pot fi utilizați singuri sau in amestec de doi sau mai mulți.

Reacția de mai sus poate fi condusă în prezența sau absența unui catalizator și în prezența sau absența apei. Catalizatorul care poate fi utilizat este o sare cuaternară de amoniu convențională care catalizează transferul de fază, și preferabil este sulfat acid de tetra-n-butilamoniu, iodură de tetra-n-butilamoniu și altele asemenea.

în reacția de mai sus, cantitatea de compus cu formula (5) utilizată poate fi 1 mol sau mai mult pe mol de compus cu formula (4a) sau (4b) și cantitatea de catalizator poate fi 0,01 - 0,15 moli pe mol de compus cu formula (4a) sau (4b).

350

355

360

365

370

375

380

385

390

RO 115445 Bl

Reacția de mai sus poate fi condusă la o temperatură de O. ,.150°C, timp de

1...24 h.

După reacție, dacă se dorește, gruparea protectoare a hidroxilului poate fi îndepărtată într-un mod cunoscut în sine.

în cele ce urmeză se dă o explicație a procedeului de obținere a unui compus de formula (1 ]:

Sarea compusului de formula (12) include sărurile menționate pentru compușii cu formula (3a) și (3b), în care R³ este un atom de hidrogen.

(I) Procedeu pentru obținerea unui compus cu formula (12) sau a sării sale

Compusul cu formula (12) sau sarea sa poate fi preparat conform cu, de exemplu, metoda descrisă în J. Org. Chem. Voi. 33, pag. 2565- 2566 (1986). în mod specific, acidul (±)-2-(benzo [b] tiofen-5-il)-2-hidroxiacetic [compusul cu formula (12)] sau sarea sa poate fi preparat prin condensarea unui compus cu formula (11) cu bromoform, în prezența unei baze cum ar fi hidroxid de litiu și apoi supunând produsul de condensare hidrolizei.

(II) Metodă de obținere a formei active din punct de vedere optic a compusului cu formula (12) sau a sării sale prin metoda rezoluției optice, utilizând un agent de rezoluție optică

Se pot utiliza metodele descrise în cererea de brevet Japonia Kokai nr. 5424.849 și 55-147.236 și altele. în mod specific, un compus activ din punct de vedere optic sau sarea sa se poate prepara prin supunerea compusului cu formula (12) sau a sării sale la o rezoluție optică cu o amină activă din punct de vedere optic, de exemplu, 2-amino-butanol sau α-fenetilamină care sunt optic active, pentru a se obține o sare diesterică dorită, și apoi scoțând din starea de sare, sarea diesterică cu un acid.

(III) Procedeu pentru obținerea unui compus cu formula (1)

Se poate utiliza metoda descrisă, de exemplu, în Bull. soc. Chim.Fr, pag.

332...340 (1970). în mod specific, compusul cu formula (1) poate fi preparat reacționând compusul cu formula (12) sau sarea sa cu acetonă acetat de izopropenil sau 2,2dimetoxipropan în prezența sau absența unui catalizator.

în continuare se prezintă exemple de realizare a invenției.

Exemplele sunt cu simplu scop ilustrativ și nu sunt limitative.

RO 115445 Bl în exemple, termenul% e.e. pentru puritate optică este procentajul de exces enantiomeric.

Exemplul 1. Un amestec din 100 g benzo[b]tiofen-5-il-carbaldehidă, 195 g bromoform și 400 ml dioxan se adaugă, sub formă de picături, la o suspensie din 129 g hidroxid de litiu monohidratîn 400 ml apă, cu agitare la 50°C, timp de 4 h. Amestecul de reacție este agitat la aceeași temperatură timp de 2 h, și apoi, este răcit la 20°C. Cristalele separate sunt colectate prin filtrare și sunt suspendate într-un amestec de 768 ml toluen și 256 ml apă. La suspensie se adaugă 110 ml acid clorhidric 6N cu agitare. Amestecul rezultat este agitat la reflux timp de 1 h și apoi este răcit la 2O'C. Cristalele separate sunt colectate prin filtrare, pentru a se obține 107 g (randament: 84%) cristale incolh de acid (±)-2-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-hidroxiacetic. Cristalele sunt recristalizate din izopropanol pentru a se obține cristale incolh având un punct de topire de 151...152°C.

IR (KBr) cm·¹: 3242, 1730, 1961

Exemplul 2. (1] în 95 ml acetonă se suspendă 15,78 g acid (±)-2benzo[b]tiofen-5-il)-2-hidroxiacetic, și la aceasta se adaugâ 7,11 ml R-(-)-2aminobutanol, după care amestecul rezultat este dizolvat prin încălzire. Soluția este răcită gradat cu agitare și cristalele separate sunt colectate prin filtrare pentru a se obține 16,71 g (randamenț: 74, 2%) cristale brute de acid (-)-2-(benzo[b]tiofen-5-il-2hidroxiacetic sub formă de sare cu R-(-)-2-aminobutanol. Acesta este supus unor recristalizări repetate din izopropanol pentru a se obține 5,58 g (randament: 24,8%) cristale incolh, având punct de topire 156...157°C.

[a)_D - 78,3° (24°C, C = 1 ,□, H₂0)

IR (KBr) cm¹: 3386, 2970, 1636, 1610 (2) La 5,58 g sare de R-(-)-2-aminobutanol a acidului (-)-2-(benzo [b] tiofen-5-il)2-hidzoxiacetic se adaugă 56 ml apă și 56 ml acetat de etil și pH-ul se ajustează la 1,0 cu acid clorhidric 6N, după care stratul organic este separat. Stratul organic separat este spălat succesiv cu apă și o soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, și apoi este uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul se îndepărtează la presiune redusă și se adaugă eter diizopropilic la reziduul astfel obținut. Cristalele astfel separate sunt colectate prin filtrare, pentru a se obține 3,78 g (randament: 96,8%) cristale brute de acid (-)-2-{benzo[b]tiofen-5-il)-2-hidroxiacetic. Cristalele sunt recristalizate din acetonă/benzen (raport în volum: 1/2 pentru a se obține cristale incolh, având un punct de topire de 167... 168°C.

[a]_D - 142,3° (24°C, C = 1,0, CH₃CH)

IR(KBr) cm’¹, 3315, 1685

Exemplul 3. în 500 ml acetonă se suspendă 100 g acid (±)-2-(benzo(b)tiofen5il)-2-hidroxiacetic și, la acesta, se adaugă, sub formă de picături, 5,12 ml acid sulfuric concentrat, la -10°C. Suspensia se agită timp de încă o oră la aceeași temperatură și apoi, la aceasta, se adaugă, în picături, 60 ml amoniac apos 3,2 N, la aceeași temperatură. Cristalele separate sunt colectate prin filtrare, pentru a se obține 10,25 g (randament: 86%) cristale incolh de (f)-2,2-dimetil-5-(benzo[b) tiofen-5-il)-1,3-dioxolan4-onă. Cristalele se recristalizează din izopropanol, pentru a se obține cristale incolh, având un punct de topire de 87...88°C.

IR(KBr)cm’¹: 1790

Exemplul 4. în 300 ml alcool terț-amilic se dizolvă prin încălzire 100 g de (±)2,2-dimetil-5-(benzo[b]tiofen-5-il)-1,3-dioxolan-4-onă.

La soluția rezultată se adaugă 4,6 g 1,8-diazabiciclo[5,4,O]-7-undecenă la 50°C

445

450

455

460

465

470

475

480

485

490

RO 115445 Bl și, în aceasta, se inoculează apoi o suspensie din 0,5g de (-)-2,2-dimetil-5-(benzo [b]tiofen-5-il)-1,3-dioxolan-4-onăîn 1,5 ml de alcool terț-amilic. Amestecul astfel obținut este agitat la 50°C timp de 1 h, și apoi este răcit în mod gradat la 25°C de-a lungul a 4 h, după care amestecul este agitat pentru încă 30 min la aceeași temperatură. Cristalele preparate astfel sunt colectate prin filtrare, spălate succesiv cu 150 ml alcool terț-butilic și 135 ml izopropanol și apoi sunt uscate, pentru a se obține 88 g cristale incolh.

[a]_D -71,0° (24°C, C = 1,0, CHCI₃)

Puritate optică: 96,2% e.e.

Recristalizarea acestui produs din izopropanol dă 81 g (randament: 81%) de (-)-2,2-dimetil-5-(benzo[b]tiofen-5-il-1,3-dioxolan-4-onă cu o puritate optică de 99% e.e. sau mai mult.

Punct de topire: 116...117°C [a)_D -73,8° (24°C, C = 1,0, CHCI₃]

IR (KBr) cm·¹, 1790

Exemplul 5. Utilizând (+)-2,2-dimetil-5-(benzo[b]tiofen-5-il)-1,3-dioxolan4-onă drept cristale de însămănțare; 6 g de (±)-2,2-dimetil-5-(benzo[b]tiofen-5-il)-1,3-dioxolan-

4-onă sunt tratate în același mod ca în exmeplul 4, pentru a se obține 5,37 cristale brute, având un punct de topire de 114...116°C.

[a]_D + 72,0° (24°C, C = 1,0, CHCI₃)

Puritate optică: 97,5% e.e.

Recristalizarea produsului din izopropanol dă 5,10 g (randament 85%) cristale incolh de (+)-2,2-dimetil-5-(benzo[b)tiofen-5-il)-1,3-dioxolan-4-onă cu o puritate optică de 99% e.e. sau mai mult.

Punct de topire: 116...117°C [a]_D + 73,8° (24°C, C = 1,0, CHCI₃)

IR (KBr) cm·¹; 1790

Exemplul 6. La o soluție din 10 g (-)-2,2-dimetil-5-(benzo[b]tiofen-5-il)1,3dioxolan-4-onă în 20 ml metanol se adaugă în picătură 1,07 ml acid sulfuric concentrat, cu răcire cu apă. Amestecul astfel obținut este agitat la 25°C timp de 1,5 h și la el se adaugă 50 ml cloruză de metilen și 40 ml apă, după care amestecul rezultat este neutralizat cu bicarbonat de sodiu. Stratul organic format astfel este separat, spălat cu apă și apoi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul este îndepărtat prin distilare la presiune redusă, și se adaugă n-hexan la reziduul astfel obținut, după care cristalele separate sunt colectate prin filtrare, pentru a se obține 8,7.7 g (randament: 9,8%) cristale incolh de (-)-2-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-hidroxiacetat de metil, având un punct de topire de 83...84°C.

[a)_D - 136° (24°C, C = 1,0, CH₃0H)

IR (KBr) cm·¹: 3440, 1726 în același mod se obține (+)-2-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-hidroxi acetatul de metil.

[a)_D + 136° (24°C, C = 1,0, CH₃0H)

Exemplul 7.

(1) La o soluție din 10 g (-)-2-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-hidroxi acetat de metil în 50 ml clorură de metilen se adaugă 4,92 g, 3,4-dihidro-2H-piran și 1,13 g p-toluensulfonat de piridină și împreună se agită la 28°C timp de 3 h. Amestecul de reacție este spălat succesiv cu apă, o soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și apă, și apoi, este uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul se îndepărtează prin distilare la presiune redusă, pentru a se obține (-)-2-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-(tetrahidropiraniloxi) acetat de metil sub formă de ulei incolor.

RO 115445 Bl

545 (2) în 41,3 ml etanol se dizolvă (-)-2-{benzo[b]tiofen-5-il)-2-(tetrahidropiraniloxi] acetatul de metil și, la această soluție, se adaugă 2,90 g borohidrură de sodiu, și amestecul rezultat este agitat la 25°C timp de 8 h. Ulterior, se adaugă 13,23 ml de acetonă în picătură, cu răcire cu gheață, pentru a descompune excesul de borohidrură de sodiu și apoi se adaugă 138 ml de clorură de metilen și 138 ml de apă și pH-ul se ajustează la 8,5 cu acid clorhidric 2N. Stratul organic format este separat, spălat cu apă și apoi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă și reziduul astfel obținut este spălat cu eter de petrol pentru a se obține 1 ,□ g (randament: 96%) (-)-2-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-(tetrahidropiraniloxi)-etanol incolor ca un amestec diastereo izomeric.

Punct de topire: 62...77°C.

IR (KBr) cm-¹: 3287, 2937, 2862, 1128, 1079, 1028, 986 în același mod sunt obținuți următorii compuși: O(+)-2-(benzo[b)tiofen-5-il)-2-(tetrahidropiraniloxi)-etanol 0(±)-2-(benzo[b)tiofen-5-il)-2-(tetrahidropiraniloxi)-etanol

Exemplul 8. în același mod ca în exemplul 3, 1 g de acid (-)-2-(benzo[b]tiofen-5il)-2-hidroxiacetic este tratat pentru a se obține 920 mg (randament: 77,2%) cristale incolh de (-)-2,2-dimetil-5-(benzo[b]tiofen-5-il)-1,3-dioxolan-4-onă având un punct de topire de 116...117°C.

[a]_D - 73,8° (24°C, C = 1 ,□, CHCI₃)

IR (KBr) cm¹: 1.790

Exemplul 9. Din filtratul de la rezoluția racemică din exemplul 2(1), este îndepărtat solventul și apoi se tratează în același mod ca în exemplul 2(2), pentru a se obține 3,02 g (randament: 19,1%) acid 2-(benzo[b)tiofen-5-il)-2-hidroxiacetic forma (+) îmbogățită.

[a]_D + 32,6° (24°C, C = 1 ,□ CH₃0H)

Puritate optică: 22,8% e.e.

Ulterior, acest compus este tratat în aceeași manieră ca în exemplul 3, pentru a se obține 2,52 g (randament: 70%) cristale incolh de 2,2-dimetil-5-(benzo[b]tiofen-5il)-1,3-dioxolan-4-onă forma (+) îmbogățită.

[cc] _D + 29,1° (24°C, C = 1, O, CHCI₃)

Puritate optică: 39,5% e.e.

Acesta este supus unor recristalizări repetate din izopropanol, pentru a se obține cristale incolh de (+)-2,2-dimetil-5-(benzo[b)tiofen-5-il)-1,3-dioxolan-4-onă având un punct de topire de 116...117°C.

[a] _D + 73,8° (24°C, C = 1,0 CHCI₃)

IR (KBr) cm·¹: 1790

Exemplul 10. La o soluție din 6,90 g acid (±)-2-(benzo[b)tiofen-5-il)-2-hidroxiacetic în 50 ml metanol se adaugă 6 ml acid sulfuric, concentrat. Soluția se refluxează timp de 1 h și apoi se adaugă 250 ml acetat de etil și 250 ml apă la amestecul rezultat, și amestecul este neutralizat cu bicarbonat de sodiu. Stratul organic format este separat, este spălat succesiv cu apă și cu o soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, și apoi se usucă pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul se îndepărtează prin distilare la presiune redusă și, la reziduul astfel obținut, se adaugă izopropanol. Cristalele care separă astfel sunt colectate prin filtrare, pentru a se obține 6,25 g (randament: 85%, cristale incolh de (±)-2-(benzo(b]tiofen-5-il]-2-hidroxiacetat de metil având un punct de topire de 84...86°C.

IR (KBr) cm¹: 3440, 1726.

550

555

560

565

570

575

580

585

RO 115445 Bl în același mod sunt obținuți următorii compuși: 0(+)-2-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-hidroxiacetat de metil, O(-)-2-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-hidroxiacetat de metil.

Exemplul 11. într-un amestec din 8,5 ml tetrahidrofuran și 3 ml apă se suspendă 2,0 g (-)-2,2-dimetil-5-(benzo[b]tiofen-5-il)-1,3-dioxolan-4-onă și la suspensie se adaugă, în picătură, 0,60 a acid sulfuric cu răcire cu gheață, după care amestecul rezultat este agitat la 20°C timp de 24 h. La amestecul de reacție se adaugă 20 ml acetat de etil și 20 ml de apă și stratul organic format este separat. Stratul organic obținut este uscat pe sulfat de magneziu anhidru și solventul este îndepărtat prin distilare la presiune redusă, pentru a se obține 1,65 g (randament: 98,3%) cristale de acid (-) -2- (benzo[b)tiofen-5-il)-2-hidroxiacetic. Cristalele sunt recristalizate din izopropanol, pentru a se obține cristale aciculare incolh, având un punct de topire de 1 67,6...68,0°C.

[a]_D - 142,3° (20°C, C = 1,0, CH₃OH)

IR (KBr) cm·¹: 3315, 2641, 1689

Exemplul 12. La un amestec din 10 ml toluen și 100 ml de soluție apoasă de hidroxid de sodiu 50% se adaugă 10 g de (-)-2-(benzo[b)tiofen-5-il)2-(tetrahidropiraniloxi) etanol, 8,04 g de clorhidrat de clorură de 2-(N,IM-dietilamino)etil și 610 mg sulfat acid de tetra-n-butilamoniu și amestec rezultat se refluxează timp de 1,5 h. Amestecul de reacție este răcit la 20°C și i se adaugă apoi 90 ml toluen și 150 ml apă, după care stratul organic format este separat. Stratul apos se extrage cu 30 ml toluen, extractul obținut este combinat cu stratul organic separat mai înainte, și amestecul se spală cu agă. Apoi, se adaugă 60 ml apă la stratul organic și pH-ul se ajustează la 0,5 cu acid clorhidric 6 N, după care amestecul se agită la 25°C timp de 1h. Stratul apos este separat, spălat cu acetat de etil și i se adaugă 40 ml acetat de etil, după care pH-ul se ajustează la 10,2 cu carbonat de potasiu. Stratul organic format este separat, spălat succesiv cu apă și cu o soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și apoi se usucă pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul se îndepărtează prin distilare la presiune redusă si reziduul astfel obținut se dizolvă in 60 ml acetat de etil și 40 ml acetonă, pentru a forma o soluție. La soluție se adaugă 7 ml dintr-o soluție 6,1 N de acid clorhidric în etanol. Soluția se agită la 20°C timp de 2 h, și cristalele astfel separate sunt colectate prin filtrare, pentru a se obține 10,7 g (randament: 90% clorhidrat de (-)-1 -(benzo[b]tiofen-5-il)-2-2-(N,Ndietilamino) etoxi etanol. Acesta se recristalizează din acetat de etil etanol pentru a se obține cristale aciculare incolh, având un punct de topire de 120...121 °C.

[a]_D - 26,3° (24°C, C = 1,0, acid clorhidric 0,1 IM)

IR (KBr) cm'¹: 3310, 2631, 1127, 1100 în același mod sunt obținuți următorii compuși:

O-clorhidrat de (+)-1-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-2-(N,N-dietilaminQ) etoxi etanol □-clorhidrat de (±)(benzo[b]tiofen-5-il)-2-2-(N,N-dietilamino) etoxi etanol

Exemplul 13. în 600 ml alcool terț-amilic se dizolvă prin încălzire 200 g (+)2,2-dimetil-5-(benzo[b]tiofen-5-il)-1,3-dioxolan-4-onă. La soluția rezultată se adaugă 9,2 g 1,8-diazabiciclo[5,4,O]-7-undecenă la 54° C, și soluția este apoi inoculată cu o suspensie de 1,0 g (-)-2,2-dimetil-5-(benzo[b]tiofen-5-il)-1,3-dioxolan-4-onă în 3,0 ml alcool tert-amilic. Amestecul astfel obținut se agită la aceeași temperatură timp de 2 h, și apoi, în mod gradat, se răcește la 25°Cîn timp de 4h, după care amestecul se agită timp de încă 30 min la aceeași temperatură. Cristalele astfel separate sunt colectate prin filtrare, spălate succesiv cu 300 ml de alcool terț-amilic și 270 ml izopropanol și apoi se usucă, pentru a se obține 176 g cristale incolore.

RO 115445 Bl [a]_D - 71,0°C (24°C, C = 1,0, CHCI₃)

Puritate optică: 96,2% e.e.

Recristalizarea acestuia din izopropanol dă 162 g (randament:81%) (-)-2,2dimetil-5-(benzo[b]tiofen-5-il)-1,3-dioxolan-4-onă cu o: puritate optică de 99% e.e. sau mai mult.

Punct de topire: 116...117°C [oc]_D - 73,8°C (24°C, C = 1 ,□, CHCI₃)

IR (KBr) cm’¹: 1790

Claims

Revendicări

1. Procedeu pentru obținerea unor derivați de benzo[b]tiofen-5-il optic activi, reprezentați prin formula generală (6a) sau (6b), sau a unor săruri ale acestora:

640

645

650 sau:

(6a) (6b)

655

660

665 în care R² reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare protectoare pentru hidroxil și R⁴ și R⁵, care pot fi aceiași sau diferiți, reprezintă grupări alchil inferioare, caracterizat prin aceea că procedeul cuprinde:

- inocularea într-o soluție suprasaturată a unui compus reprezentat prin formula:

670

675 (D

680

685 a unor cristale de însămânțare dintr-un compus optic activ având formula (2a), atunci când se intenționează obținerea compusului cu formula (6a), sau cristale de însămânțare dintr-un compus optic activ cu formula (2b), atunci când se intenționează obținerea unui compus cu formula (6b), în prezența unui catalizator de racemizare, pentru a cristaliza în mod preferențial forma optic activă corespunzătoare compusului cu formula (1), pentru a se obține, respectiv, un compus optic activ reprezentat prin formula (2a):

RO 115445 Bl (2a] (2b] după care compusul optic activ este supus alcolizei sau hidrolizei, în prezența unui catalizator acid, apoi în compusul rezultat se introduce o grupare protectoare pentru hidroxil, într-un mod cunoscut, pentru a se obține, respectiv, un compus optic activ reprezentat prin formula (3a):

(3a) sau prin formula (3b):

(3b) în care R^2a reprezintă o grupare protectoare pentru hidroxil și R³ reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare protectoare pentru carboxil, apoi compusul optic activ, cu formula (3a) sau (3b) este redus pentru a obține, respectiv, un compus optic activ, reprezentat prin formula (4a):

sau prin formula (4b):

OR²³

T

CHCH₂OH (4a) (4b)

RO 115445 Bl în care R^2a este definit mai sus și, în final, compusul astfel obținut este adus în reacție cu un compus reprezentat prin formula (5) sau cu sarea sa:

740

R⁴ (5]

745 în care R⁴ și R^s sunt așa cum au fost definiți mai sus și X reprezintă o grupare care poate fi îndepărtată, în prezența unui agent de dezacidulare, și apoi, dacă se dorește, se îndepărtează gruparea protectoare a hidroxilului.

2.Procedeu pentru obținerea unor derivați de benzo[b]tiofen-5-il optic activ reprezentați prin formula generală (6a) sau (6b) sau o sare a acestuia:

750 sau (6a)

755

760

765

în care R² reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare protectoare pentru hidroxil și R⁴ și R⁵, care pot fi aceiași sau diferiți, reprezintă grupări alchil inferioare, caracterizat prin aceea că procedeul cuprinde - reacționarea unui compus reprezentat prin formula (4a) sau (4b): _ _ 2a OR V CHCH„OH (4a) irVT sau: _2a OR CHCHOH Γ1Ύ (4b)

770

775

780 în care R^2a reprezintă o grupare protectoare pentru hidroxil, cu un compus reprezentat prin formula (5) sau o sare a acestuia:

RO 115445 Bl (5) în care R⁴ și R^s sunt așa cum au fost definiți mai sus și X reprezintă o grupare care poate fi îndepărtată, în prezența unui agent de dezacidulare, și apoi, dacă se dorește, se îndepărtează gruparea protectoare a hidroxilului.

3. Procedeu conform revendicărilor 1 și 2, caracterizat prin aceea că X este un atom de halogen.
4. Procedeu conform revendicărilor de la 1 la 3, caracterizat prin aceea că derivați de benzo[b)tiofen-5-il optic activi sunt (-)-1-(benzo[b)tiofen-5-il)-2-[2-(N,Ndietilaminojetoxijetanol.
5. Intermediar pentru obținerea derivaților de benzo[b]tiofen-5-il cu formula generală (6a) sau (6b), definiți în revendicarea 1, sau o sare a acestora, caracterizat prin aceea că are formula (7):

în care R¹ reprezintă o grupare având formula -CHC00R³

I

OR² sau -CHCH₂0H

OR² în care R² reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare protectoare pentru hidroxil și R³ reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare protectoare a carboxilului, o formă optic activă sau o sare a acestuia.
6. Intermediar conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că intermediarul este (-)2,2-dimetil-5-(benzo[b)tiofen-5-il)-1,3-dioxolan-4-onă sau (+)-2,2-dimetil-5(benzo[b]tiofen-5-il)-1,3-dioxolan-4-onă.