CZ290421B6 - Způsob výroby opticky aktivních benzo[b]thiofen-5-ylderivátů - Google Patents
Způsob výroby opticky aktivních benzo[b]thiofen-5-ylderivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290421B6 CZ290421B6 CZ1993610A CZ61093A CZ290421B6 CZ 290421 B6 CZ290421 B6 CZ 290421B6 CZ 1993610 A CZ1993610 A CZ 1993610A CZ 61093 A CZ61093 A CZ 61093A CZ 290421 B6 CZ290421 B6 CZ 290421B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- optically active
- thiophen
- benzo
- Prior art date
Links
- -1 benzo[b]thiophen-5-yl Chemical class 0.000 title claims abstract description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000006340 racemization Effects 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 2
- VSDITTBBMQTUDU-UHFFFAOYSA-N 1-(diethylamino)-1-ethoxyethanol Chemical compound CCOC(C)(O)N(CC)CC VSDITTBBMQTUDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 abstract description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- KLLBTZCNMGMECH-UHFFFAOYSA-N 5-(1-benzothiophen-5-yl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-one Chemical compound O=C1OC(C)(C)OC1C1=CC=C(SC=C2)C2=C1 KLLBTZCNMGMECH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DHLPJXSHLRAPNA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-5-yl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=C2SC=CC2=C1 DHLPJXSHLRAPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VJAWLFFBZYIZEH-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-5-yl)-2-(oxan-2-yloxy)ethanol Chemical compound C=1C=C2SC=CC2=CC=1C(CO)OC1CCCCO1 VJAWLFFBZYIZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- UDCFCZQXWJMVCL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1-benzothiophen-5-yl)-2-hydroxyacetate Chemical compound COC(=O)C(O)C1=CC=C2SC=CC2=C1 UDCFCZQXWJMVCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- JCBPETKZIGVZRE-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-aminobutan-1-ol Chemical compound CC[C@@H](N)CO JCBPETKZIGVZRE-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKMCUGFGPQNYHG-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-5-yl)-2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOCC(O)C1=CC=C2SC=CC2=C1 BKMCUGFGPQNYHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutan-1-ol Chemical compound CCC(N)CO JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- HZNPVPSAZAWUDR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1-benzothiophen-5-yl)-2-(oxan-2-yloxy)acetate Chemical compound C=1C=C2SC=CC2=CC=1C(C(=O)OC)OC1CCCCO1 HZNPVPSAZAWUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GLVPVOKTIZSQIS-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-4-methylpentanehydrazide Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NN GLVPVOKTIZSQIS-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKBVRNHODPFVHK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethanol Chemical compound CCN(CC)CCOCCO VKBVRNHODPFVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQQEOPGTIIAJT-UHFFFAOYSA-N O1C(C)(C)OCC1C1=CC=C(SC=C2)C2=C1 Chemical compound O1C(C)(C)OCC1C1=CC=C(SC=C2)C2=C1 UPQQEOPGTIIAJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVSQWNFDXSISSP-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C=C(C=C2)C2OCC(O2)=O Chemical compound S1C2=C(C=C1)C=C(C=C2)C2OCC(O2)=O PVSQWNFDXSISSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIXLDMFVRPABBX-UHFFFAOYSA-N alpha-methylcyclopentanone Natural products CC1CCCC1=O ZIXLDMFVRPABBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
- Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
e en se t²k zp sobu v²roby opticky aktivn ch forem benzo[b]thiofen-5-ylderiv t obecn ho vzorce 6a nebo 6b a jejich sol , kde R.sup.2.n. p°edstavuje atom vod ku nebo chr nic skupinu hydroxylov skupiny a R.sup.4.n. a R.sup.5.n., kter jsou stejn nebo r zn , p°edstavuj alkylskupiny s 1 a 6 atomy uhl ku, kter² se prov d tak, e se p°i v²robn m postupu pou ije slou eniny vzorce 2a nebo 2b z skan preferen n krystalizac . Slou eniny obecn ho vzorce 6a a 6b zlep uj mozkovou funkci.\
Description
Způsob výroby opticky aktivních benzo[b]thiofen-5-ylderivátů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby opticky aktivních benzo[b]thiofen-5-ylderivátů obecného vzorce 6 nebo jejich solí
(6)z kde
R2 představuje atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxyskupiny a
R4 a R5, které jsou stejné nebo různé, představují nižší alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které jsou užitečné jako činidla zlepšující funkci mozku.
Dosavadní stav techniky
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 6 nebo jejich solí, což jsou látky, které jsou užitečné při zlepšování mozkové funkce, je zveřejněn v japonské patentové přihlášce Kokai (zveřejněné) č. 4-95 070. Opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce 6a a 6b ajejich soli
(6a) (6b), kde R2, R4 a R5 mají výše definovaná význam, je možno tímto konvenčním způsobem štěpení získat ze sloučeniny obecného vzorce 6 pouze ve výtěžku přibližně 30 až 40 %. Kromě toho, tento způsob vyžaduje používání nákladných optických štěpících činidel.
Za těchto podmínek zaměřili původci velké úsilí na vyvinutí způsobu výroby sloučenin obecného vzorce 6 nebo jejich solí a zejména příslušných opticky aktivních sloučenin, které by byl laciný, poskytoval by vysoké výtěžky a bylo by možno jej provádět v průmyslovém měřítku.
-1 CZ 290421 B6
Podstata vynálezu
Výsledky tohoto úsilí bylo nalezeno výrobního postupu, který probíhá přes benzo[b]thiofen-5ylderiváty obecného vzorce 7, jejich opticky aktivní sloučeniny nebo soli
(7), kde R1 představuje skupinu obecného vzorce 8
-CHCOOR3
I
OR2 kde
R2 má výše uvedený význam a
R3 představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylové skupiny, skupinu vzorce 9
(9) nebo skupinu vzorce 10
-chch2oh I OR2 (10) , kde R2 má výše uvedený význam.
Tento způsob je velmi užitečný a zejména je jím možno získat opticky aktivní formu sloučeniny obecného vzorce 7, kde R1 představuje 2,2-dimethyl-4-oxo-l,3-dioxolan-5-ylskupinu, s nízkými náklady, ve vysokém výtěžku i v průmyslovém měřítku, za použití zcela neočekávané racemizační a preferenční krystalizační metody.
Předmětem vynálezu je nový způsob výroby opticky aktivních sloučenin obecného vzorce 6a nebo 6b a jejich solí, při němž se tyto sloučeniny nebo jejich soli získávají ve vysokém výtěžku a vysoké čistotě.
Dalším předmětem vynálezu jsou nové meziprodukty obecného vzorce 7.
Další předměty vynálezu a výhody, které vynález přináší, jsou zřejmé z dalšího popisu.
Podle jednoho aspektu je tedy předmětem vynálezu způsob výroby opticky aktivních benzo[b]thiofen-5-ylderivátů obecného vzorce 6a nebo 6b nebo jejich solí
(6a) (6b), kde R2, R4 a R5 mají výše uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že se přesycený roztok sloučeniny vzorce 1
zaočkuje očkovacími krystaly opticky aktivní sloučeniny vzorce 2a
(2a) pokud se má získat sloučenina obecného vzorce 6a, nebo očkovacími krystaly opticky aktivní sloučeniny vzorce 2b
(2b)
-3CZ 290421 B6 pokud se má získat sloučenina obecného vzorce 6b, za přítomnosti racemizačního katalyzátoru upřednostňujícího krystalizaci odpovídající opticky aktivní formy sloučeniny vzorce 1, za vzniku odpovídající opticky aktivní sloučeniny vzorce 2a nebo 2b, načež se získaná opticky aktivní sloučenina podrobí alkoholýze nebo hydrolýze za přítomnosti kyselého katalyzátoru, potom se do 5 výsledného produktu zavede chránící skupina hydroxylové skupiny, za vzniku opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce 3a nebo 3b
(3a) (3b), kde R2a představuje chránící skupinu hydroxylové skupiny a R3 má výše uvedený význam a potom se opticky aktivní sloučenina obecného vzorce 3a nebo 3b redukuje, za vzniku opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce 4a nebo 4b
OR
2a
CHCH2OH (4a)
(4b) , kde R2a má výše uvedený význam a potom se takto získaná sloučenina nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce 5 nebo její solí
(5), kde R4 a R5 mají výše uvedený význam a X představuje atom halogenu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonyloxyskupinu, za přítomnosti deacidifikačního činidla a potom se popřípadě odštěpí chránící skupina hydroxylové skupiny.
-4CZ 290421 B6
Pokud není uvedeno jinak, rozumí se v tomto popisu pod označením „atom halogenu“ atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu; pod označením „nižší alkylskupina“ alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc.butyl, pentyl nebo hexyl; pod označením „nižší alkylsulfonyloxyskupina“ alkylsulfonylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku; a pod označením „arylsulfonyloxyskupina“ fenylsulfonyloxyskupina nebo naftylsulfonyloxyskupina.
Chrániči skupiny hydroxylové skupiny v definici symbolu R2 a chránící skupiny karboxylové skupiny v definici symbolu R' zahrnují konvenční chránící skupiny hydroxylové skupiny a karboxylové skupiny. Jako specifické příklady takových skupin je možno uvést chránící skupiny popsané v publikaci „Protective Groups in Organic Synthesis“, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, lne. (1981) a v japonské patentové přihlášce Rokoku č. 60-52 755 apod.
Ještě konkrétněji je možno uvést jako příklady chránících skupin hydroxylové skupiny, substituované methylskupiny, jako je methoxymethyl, terc.butoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichlorethoxymethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, 4-methoxytetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl apod.; substituované ethylskupiny, jako je 1-ethoxyethyl, 1-methyl-l-metoxyethyl, 2,2,2-trichlorethyl, terc.butyl, allyl, cinnamyl, p-chlorfenyl apod.; substituované benzylskupiny, jako je p-methoxybenzyl, difenylmethyl apod.; silylskupiny, jako je trimethylsilyl, terc.butyldimethylsilyl, terč, butyIdifenylsily 1, methylditerc.butylsilyl apod. atd. Jako konkrétní příklady chránících skupin karboxylové skupiny je pak možno uvést alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány atomy halogenu, jako je methyl, ethyl, propyl, terc.butyl, 2-chlorethyl, 2,2,2-trichlorethyl apod.; aralkylskupiny, jakoje benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl apod.; allylskupinu; cinnamylskupinu; silylskupiny, jako je trimethylsilyl, terc.butyldimethylsilyl, fenyldimethylsilyl apod.; fenacylskupinu; nižší alkylthio—nižší alkylskupiny, jako je methylthiomethyl, 2-methylthioethyl apod.; 4-piperonylskupinu atd.
Způsob podle vynálezu a způsob výroby meziproduktu je ilustrován v následujícím reakčním schématu.
-5CZ 290421 B6
τ /<5^ ^CHCOOR3 αχ nebo jeho sůl
nebo jeho sůl nebo jeho sůl
-6CZ 290421 B6
Ve výše uvedených vzorcích mají R2, R2a, R3, R4, R’aX shora uvedený význam.
Soli sloučenin obecného vzorce 6a a 6b zahrnují soli s minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná apod.; soli s karboxylovými kyselinami, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina aspartová apod.; soli se sulfonovými kyselinami, jako je kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina naftalensulfonová apod.; atd.
Soli sloučenin obecného vzorce 3a a 3b, kde R3 představuje atom vodíku, zahrnují soli s alkalickými kovy, jako je lithium, sodík, draslík apod.; soli s kovy alkalických zemin, jako je barium, vápník apod.; soli s organickými aminy, jako je propylamin, butylamin, izobutylamin, oktylamin, benzylamin, fenethylamin, diethylamin, diizopropylamin, triethylamin, methylpiperidin, methylpiperazin, anilin, leucinhydrazid apod.
Soli sloučenin obecného vzorce 5 zahrnují soli s minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná apod.
Odštěpitelná skupiny zahrnují například atomy halogenu, nižší alkylsulfonyloxyskupiny a arylsulfonyloxyskupiny.
Výrobní postup podle vynálezu je podrobněji popsán dále v pořadí stupňů, které jsou znázorněny ve výše uvedeném schématu.
1) Způsob výroby sloučenin vzorce 2a nebo 2b (metoda zahrnující racemizaci a preferenční krystalizací)
Přesycený roztok sloučeniny vzorce 1 se inokuluje očkovacími krystaly stejné sloučeniny v konfiguraci (+) nebo (-), za přítomnosti racemizačního katalyzátoru, aby přednostně vykrystalovala sloučenina v opticky aktivní formě odpovídající očkovacím krystalům.
Při této reakci se jako rozpouštědel používá takových látek, v nichž má sloučenina vzorce 1 vhodnou rozpustnost, jako jsou například alifatické uhlovodíky, jako je petrolether, ropný benzin, ligroin, n-hexan, cyklohexan apod.; ethery, jako je diethylether, diizopropylether, apod; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen apod.; estery, jako je ethylacetát apod.; sekundární alkoholy, jako je izopropylalkohol, cyklohexanol apod; terciární alkoholy, jako je terc.butanol, terč, amylalkohol apod.; ketony, jako je aceton, methylethylketon, cyklopentanon apod.; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, apod.; nitrily, jako je acetonitril apod;. amidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamid apod.; sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid apod.; a jejich směsi. Přednost se dává zejména terciárním alkoholům a směsím terciárních alkoholů s některými z výše uvedených rozpouštědel.
Kromě toho se také mohou přidávat rozpouštědla regulující rozpustnost, jako je alifatické uhlovodíky, jako je petrolether, hexan, cyklohexan apod.
Racemizační katalyzátory zahrnují organické báze, jako je triethylamin, l,8-diazabicyklo[5.4.0J-
7-undecen (DBU), l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, N-methylpiperazin apod.; a kvartem! amoniové soli, které jsou rozpustné v organických rozpouštědlech, jako je tetrabutylamoniumfluorid apod. atd.
Množství použitého racemizačního katalyzátoru může ležet v rozmezí od 0,001 do 0,10 mol na mol sloučeniny vzorce 1.
Množství použitých očkovacích krystalů a jejich velikost částic nemají rozhodující význam. Přednostně se však očkovacích krystalů používá ve formě samotných krystalů nebo ve formě
-ΊCZ 290421 B6 suspenze ve stejném rozpouštědle, v množství od asi 0,1 do asi 10 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost sloučeniny vzorce 1.
Pracovní teplota nemá rozhodující význam a může se postupovat při teplotě varu použitého rozpouštědla. Teplotu je však zapotřebí, v závislosti na rozpustnosti sloučeniny v použitém rozpouštědle, nastavit tak, aby bylo možno získat stabilní přesycený roztok sloučeniny vzorce 1.
2) Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce 3a nebo 3b
i) Sloučenina obecného vzorce 3a nebo 3b se může připravit alkoholýzou sloučeniny vzorce 2a nebo 2b za přítomnosti kyselého katalyzátoru, po níž se do produktu alkoholýzy o sobě známým způsobem zavede chránící skupina hydroxylové skupiny.
Při výše uvedené alkoholýze se jako alkoholu může například použít alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methanol, ethanol apod.; aralkylalkoholu, jako je benzylalkohol apod.; atd.
Kyselé katalyzátory používané při výše uvedené reakci zahrnují například protonické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina dichloroctová apod.; Lewisovy kyseliny, jako je chlorid hlinitý, fluorie boritý, chlorid boritý apod.
Alkoholýza se může provádět v rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci, jako je benzen, toluen, methylenchlorid, diethylether, tetrahydrofuran apod.
Při alkoholýze se alkoholu přednostně používá v množství 1 mol nebo vyšším, vztaženo na mol sloučeniny vzorce 2a nebo 2b a množství použitého kyselého katalyzátoru přednostně leží v rozmezí od 0,1 do 30 mol, vztaženo na mol sloučeniny vzorce 2a nebo 2b.
Postačuje, když se výše uvedená reakce provádí při teplotě od 0 do 120 °C po dobu 1 až 24 hodin.
Chránící skupinou hydroxylové skupiny, které se používá při následující ochran hydroxyskupiny, je přednostně skupina, která je stálá vůči alkáliím a kterou je možno odštěpovat za kyselých nebo neutrálních podmínek. Jako příklady takových skupin je možno uvést konvenčním způsobem substituované methylskupiny, jako je methoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichlorethoxymethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl apod.; konvenčním způsobem substituované ethylskupiny, jako je 1-ethoxyethyl, terc.butyl apod.; konvenčním způsobem substituované benzylskupiny, jako je p-methoxybenzyl, difenylmethyl apod.; konvenční silylové skupiny, jako je terc.butyldimethylsilylskupina, terc.butyldifenylsilylskupina apod.; atd.
i i) Volná karboxylová kyselina obecného vzorce 3 a nebo 3 b se potom může získat hydrolýzou odpovídající sloučeniny vzorce 2a nebo 2b.
3) Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 4a nebo 4b
Sloučeniny obecného vzorce 4a nebo 4b je možno připravit konvenční redukcí esterových skupin ve sloučeninách obecného vzorce 3a nebo 3b.
Redukce esteru se například může konkrétně provádět způsobem popsaným v Shin Jikken Kagaku Kouza, sv. 15, (II), vyd. Chemical Society of Japan, str. 29 až 216 (1977), publ. Maruzen. Jako redukčního činidla se přitom může přednostně používat lithiumborhydridu nebo natriumborhydridu a redukce esteru se může provádět popřípadě za přítomnosti soli kovu, jako je chlorid lithný, bromid lithný, chlorid vápenatý, chlorid kobaltu, chlorid niklu apod.
-8CZ 290421 B6
Tato reakce se obvykle provádí za přítomnosti rozpouštědla, přičemž jako vhodná rozpouštědla přicházejí v úvahu alkoholy, například methanol, ethanol, izopropylalkohol apod.; ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, diethylenglykoldimethylether apod.; nitrily, jako je acetonitril apod.; amidy, jako je Ν,Ν-dimethylacetamid apod. Těchto rozpouštědel se může používat jednotlivě nebo ve vzájemných směsích dvou či více rozpouštědel.
Množství redukčního činidla použitého ve výše uvedenou reakci přednostně leží v rozmezí od 0,75 do 5 mol, vztaženo na mol sloučeniny obecného vzorce 3a nebo 3b a reakce se může provádět při teplotě od 0 do 60 °C po dobu 1 až 48 hodin.
4) Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 6a nebo 6b
Sloučeniny obecného vzorce 6a nebo 6a nebo jejich soli je možno připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce 4a nebo 4b se sloučeninou obecného vzorce 5 nebo její solí, za přítomnosti deacidifikačního činidla, načež se popřípadě odštěpí chránící skupina hydroxyskupiny.
Sloučeniny obecného vzorce 6a nebo 6b je možno konkrétně připravovat například způsobem popsaným v Tetraherron Letters, sv. 38, str. 3 251 až 3 254 (1975) a Shin Jikken Kagaku Kouza, sv. 14, (I), vyd. Chemical Society of Japan, str. 567 až 611 (1977), publ. Maruzen. Jako diacidifikačního činidla se například může použít natriumhydridu, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, terc.butoxidu draselného apod. Jako rozpouštědla, kterých je možno používat při výše uvedené reakci, je možno uvést aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen apod.; ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan, diethylenglykoldimethylether apod.; amidy, jako je dimethylformamid, N-methylpyrrolidon apod.; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, dichlorethan apod.; sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid apod. atd. Těchto rozpouštědel je možno použít samotných nebo ve vzájemné kombinaci dvou nebo více látek.
Výše uvedená reakce se může provádět za přítomnosti nebo za nepřítomnosti katalyzátoru a za přítomnosti nebo nepřítomnosti vody. Jako katalyzátoru se může používat konvenčního katalyzátoru fázového přenosu na bázi kvartémí amoniové soli. Jako přednostní příklady takových látek je možno uvést tetra-n-butylamoniumhydrogensulfát, tetra-n-b-butylamoniumjodid apod.
Množství sloučeniny obecného vzorce 5, použité při výše uvedené reakci, může ležet v rozmezí od 1 mol do vyšších množství, vztaženo na mol sloučeniny obecného vzorce 4a nebo 4b. Množství katalyzátoru může ležet v rozmezí od 0,01 do 0,15 mol, vztaženo na mol sloučeniny obecného vzorce 4a nebo 4b.
Výše uvedená reakce se může provádět při teplotě od 0 do 150 °C po dobu 1 až 24 hodin.
Po reakci se popřípadě může o sobě známým způsobem odštěpit chránící skupina hydroxyskupiny.
-9CZ 290421 B6
Způsob výroby sloučeniny vzorce 1 je blíže popsán v následujícím reakčním schématu.
Soli sloučeniny vzorce 12 zahrnují soli zmíněné v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce 3a a 3b, kde R3 představuje atom vodíku.
I) Způsob výroby sloučeniny vzorce 12 nebo jejich solí
Sloučenina vzorce 12 nebo její soli se mohou připravovat například způsobem popsaným v J. Org. Chem., sv. 33, str. 2 565 a 2 566 (1968). Konkrétně se (±)-2-(benzo[b]triofen-5-yl)-2hydroxyoctová kyselina (sloučenina vzorce 12) nebo její soli mohou připravovat kondenzací sloučeniny vzorce 11 s bromoformem za přítomnosti báze, jako je hydroxid lithný, načež se produkt kondenzace podrobí hydrolýze.
II) Způsob výroby opticky aktivní formy sloučeniny vzorce 12 nebo jejích solí optickou štěpící metodou za použití optického štěpícího činidla
Při tomto postupu se může použít způsobů popsaných v japonských patentových přihláškách Kokai (zveřejněných) č. 54-24 849 a 55-147 236 apod. Konkrétně se může opticky aktivní sloučenina nebo její sůl připravit tak, že se sloučenina vzorce 12 nebo její sůl podrobí optickému štěpení za použití opticky aktivního aminu, například opticky aktivního 2-aminobutanolu nebo α-fenethylaminu, za vzniku požadované diastereomemí soli, z níž se posléze působením kyseliny uvolní volná kyselina.
III) Způsob výroby sloučeniny vzorce I
Při tomto způsobu se může například použít postupu popsaného v Bull. Soc. Chim. Fr., str. 332 až 340 (1970). Sloučenina vzorce 1 se konkrétně může připravit reakcí sloučeniny vzorce 12 nebo její soli s acetonem, izopropenylacetátem nebo 2,2-dimethoxypropanem, popřípadě za přítomnosti kyselého katalyzátoru.
- 10CZ 290421 B6
Vynález je blíže popsán v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Pod označením „% e.e.“ se v příkladech rozumí optická čistota, vyjádřená jako enantiomerický nadbytek v procentech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Směs 100 g benzo[b]thiofen-5-ylkarbaldehydu, 195 g bromoformu a 400 ml dioxanu se přikape k suspenzi 129 g monohydrátu hydroxidu lithného ve 400 ml vody za míchání při 50 °C v průběhu 4 hodin. Reakční směs se 2 hodiny míchá při stejné teplotě a potom se ochladí na 20 °C. Krystaly se oddělí filtrací a suspendují ve směsi 768 ml toluenu a 256 ml vody. K suspenzi se za míchání přidá 110 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se 1 hodinu za míchání vaří pod zpětným chladičem a potom se ochladí na 20 °C. Vyloučené krystaly se odfiltrují a tak se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 151 až 152 °C.
IČ (KBr) cm': 3242, 1730, 1691
Příklad 2
1) V 95 ml acetonu se suspenduje 15,78 g (±)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-hydroxyoctové kyseliny a ke vzniklé suspenzi se přidá 7,11 ml R-(-)-2-aminobutanolu, načež se vzniklá směs za zahřívání rozpustí. Roztok se postupně za míchání ochladí a vyloučené krystaly se odfiltrují. Získá se 16,71 g (výtěžek 74,2%) surových krystalů soli (-)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2hydroxyoctové kyseliny s R-(-)-2-aminobutanolem. Produkt se podrobí opakované krystalizací z izopropylalkoholu, přičemž se získá 5,58 g (výtěžek 24,8 %) bezbarvých krystalů o teplotě tání 156 až 157 ;C.
[cc]D = -78,3° (24 °C, c = 1,0, voda)
IČ (KBr) cm·': 3386, 2970, 1636, 1601
2) K 5,58 g soli (-)-2-(beno[b]-thiofen-5-yl}-2-hydroxyoctové kyseliny s R-(-)-2-aminobutanolem se přidá 56 ml vody a 56 ml ethylacetátu a hodnota pH směsi se nastaví 6N kyselinou chlorovodíkovou na 1,0, načež se organická vrstva oddělí. Oddělená organická vrstva se postupně promyje vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a potom vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a k získanému zbytku se přidá diizopropylether. Vyloučené krystaly se odfiltrují a tak se získá 3,78 g (výtěžek 96,8 %) surových krystalů (-)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-hydroxyoctové kyseliny. Získané krystaly se překrystalují ze směsi acetonu a benzenu v objemovém poměru 1:2. Získají se bezbarvé krystaly o teplotě tání 167 až 168 °C.
[a]D - -142,3° (24 °C, c = 1,0, methanol)
IČ (KBr) cm'1:3315, 1685
- 11 CZ 290421 B6
Příklad 3
V 500 ml acetonu se suspenduje 100 g (±)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-hydroxyoctové kyseliny a ke vzniklé suspenzi se při -10 °C přikape 5,12 ml koncentrované kyseliny sírové. Suspenze se další hodinu míchá při stejné teplotě a potom se k ní při stejné teplotě přikape 60 ml 3.2N vodného amoniaku. Vyloučené krystaly se odfiltrují a tak se získá 10,25 g (výtěžek 86%) bezbarvých krystalů (±)-2,2-dimethyl-5-(benzo[b]thiofen-5-yl)-l,3-dioxolan-4-onu. Tyto krystaly se překrystalují z izopropylalkoholu a tak se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 87 až 88 °C.
IČ(KBr)cm': 1790
Příklad 4
Ve 300 ml terc.amylalkoholu se za zahřívání rozpustí 100 g (±)-2,2-dimethyl-5-(benzo[b]thiofen-5-yl)-l,3-diooxolan-4-onu. K. výslednému roztoku se přidá 4,6 g l,8-diazabicyklo[5.4.0J7-undecenu při teplotě 50 °C a vzniklá směs se zaočkuje suspenzí 0,5 g (-)-2,2-dimethyl-5(benzo[b]thiofen-5-yl)-l,3-dioxolan-4-onu v 1,5 ml terc.amylalkoholu. Vzniklá se směs 1 hodinu míchá při 50 °C, potom se postupně ochladí v průběhu 4 hodin na 25 °C a míchá se dalších 30 minut při stejné teplotě. Vyloučené krystaly se odfiltrují, postupně promyjí 150 ml terc.amylalkoholu a 135 ml izopropylalkoholu a vysuší. Získá se 88 g bezbarvých krystalů.
[cx]d = -71,0° (24 °C, c = 1,0, trichlormethan)
Optická čistota: 96,2 % e.e.
Překrystalováním této látky z izopropylalkoholu se získá 81 g (výtěžek 81 %) (-)-2,2-dimethyl5-(benzo[b]thiofen-5-yl)-l,3-dioxolan^l-onu v optické čistotě 99 % e.e. nebo vyšší.
Teplota tání: 116 až 117 °C [a]D = -73,8° (24 °C, c = 1,0, trichlormethan)
IČ (KBr) crrT1: 1790
Příklad 5
Za použití (+)-2,2-dimethyl-5-(benzo[b]triofen-5-yl)-l,3-dioxolan^l-onu, jako očkovacích krystalů, se 6g (±)-2,2-dimethyl-5-(benzo[b]thiofen-5-yl-l,3-dioxolan^l-onu převede způsobem popsaným v příkladu 4 na 5,37 g surových krystalů o teplotě tání 114 až 116 °C.
[cc]D = +72,0° (24 °C, c = 1,0, trichlormethan)
Optická čistota: 97,5 % e.e.
Překrystalováním této látky z izopropylalkoholu se získá 5,10 g (výtěžek 85%) bezbarvých krystalů (+)-2,2-dimethyl-5-(benzo[b]thiofen-5-yl)-l,3-dioxolan-4-onu s optickou čistotou 99 % e.e. nebo vyšší.
Teplota tání: 116 až 117 °C [a]D = +73,8° (24 °C, c = 1,0, trichlormethan)
- 12CZ 290421 B6
1Č (KBr) cm1: 1790
Příklad 6
K suspenzi 10 g (-)-2,2-dimethyl-5-(benzo[b]thiofen-5-yl)-l,3-dioxolan-4-onu ve 20 ml methanolu se za chlazení ledem přikape 1,07 ml koncentrované kyseliny sírové. Takto získaná směs se 1,5 hodiny míchá při 25 °C, přidá se k ní 50 ml methylenchloridu a 40 ml vody a potom se vzniklá směs neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným. Vzniklá organická vrstva se oddělí, promyje vodou a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a k získanému zbytku se přidá n-hexan, načež se vyloučené krystaly odfiltrují. Získá se 8,77 g (výtěžek 98 %) bezbarvých krystalů methyl (-)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2hydroxyacetátu o teplotě tání 83 až 84 °C.
[a]o - -136° (24 °C, c = 1,0, methanol
1Č (KBr) cm'1: 3440, 1726
Stejným způsobem se také získá methyl (+)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-hydroxyacetát.
[a]D = +136° (24 °C, c = 1,0, methanol)
Příklad 7
1) K roztoku 10 g methyl (-)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-hydroxyacetátu v 50 ml methylenchloridu se přidá 4,92 g 3,4-dihydro-2H-pyranu a 1,13 g pyridinium-p-toluensulfonátu a vzniklá směs se 3 hodiny míchá při 28 °C. Potom se reakční směs postupně promyje vodou, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a tak se získá bezbarvý olejovitý methyl (-}-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-(tetrahydropyranyloxy)acetát.
2) V 41,3 ml ethanolu se rozpustí methyl (-)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-(tetrahydropyranyloxy)acetát a ke vzniklému roztoku se přidá 2,90 g natriumborhydridu. Vzniklá směs se 8 hodin míchá při 25 °C. Potom se k ní přidá po kapkách 13,23 ml acetonu (za chlazení ledem), aby se rozložil nadbytek natriumborhydridu. Dále se přidá 138 ml methylenchloridu a 138 ml vody a hodnota pH se nastaví 2N kyselinou chlorovodíkovou na 8,5. Vytvořená organická vrstva se oddělí, promyje vodou a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získaný zbytek se promyje petroletherem. Získá se 12,0 g (výtěžek 96%) bezbarvého (-)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-(tetrahydropyranyloxy)ethanolu, ve formě diastereomemí směsi.
Teplota tání: 62 až 77 °C
IČ (KBr) cm’1: 3287, 2937, 2862, 1128, 1079, 1028, 986
Stejným způsobem se také získají následující sloučeniny:
(+)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-(tetrahydropyranyloxy)ethanol a (±)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-(tetrahydropyranyloxy)ethanol.
- 13CZ 290421 B6
Příklad 8
Stejným způsobem jako v příkladu 3 se zpracuje 1 g (-)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-hydroxyoctové kyseliny, přičemž se získá 920 mg (výtěžek 77,2 %) bezbarvých krystalů (-)—2,2—dimethyl-5-(benzo[b]thiofen-5-yl)-l,3-dioxolan-4-onu o teplotě tání 116 až 117 °C.
[a]o = -73,8° (24 °C, c = 1,0, trichlormethan)
IČ (KBr)cm’1: 1790
Příklad 9
Z filtrátu ze štěpení racemátu z příkladu 2 (1) se odstraní rozpouštědlo a zbytek se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 2 (2). Získá se 3,02 g (výtěžek 19,1 %) 2-(benzo[b]thiofen-5yl)-2-hydroxyoctové kyseliny, která je bohatá na (+)-formu.
[cc]d = +32,5° (24 °C, c = 1,0, methanol)
Optická čistota: 22,8 % e.e.
Výše uvedený produkt se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 3. Získá se 2,52 g (výtěžek 70 %) bezbarvých krystalů 2,2-dimethyl-5-(benzo[b]thiofen-5-yl)-l,3-dioxolan^-onu.
[a]D = +29,1° (24 °C, c = 1,0, trichlormethan)
Optická čistota: 39,5 % e.e.
Tato látka se podrobí opakované krystalizaci z izopropylalkoholu, přičemž se získají bezbarvé krystaly (+)-2,2-dimethyl-5-(benzo[b]thiofen-5-yl)-l,3-dioxolan^-onu o teplotě tání 116 až 117°C.
[a]D = +73,8° (24 °C, c = 1,0, trichlormethan)
IČ (KBrjcm'1: 1790
Příklad 10
K roztoku 6,90 g (±)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-hydroxyoctové kyseliny v 50 ml methanolu se přidá 6 ml koncentrované kyseliny sírové. Vzniklý roztok se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem a potom se k němu přidá 250 ml ethylacetátu a 250 ml vody. Vzniklá směs se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným. Vzniklá organická vrstva se oddělí, postupně promyje vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a ke vzniklému zbytku se přidá izopropylalkohol. Vyloučené krystaly se oddělí filtrací a tak se získá 6,25 g (výtěžek 85 %) bezbarvých krystalů methyl (+)-2-benzo[b]thiofen-5-yl)-2-hydroxyacetátu o teplotě tání 84 až 86 °C.
IČ (KBr) cm * :3440, 1726
Stejným způsobem se také získají následující sloučeniny methyl(+)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)2-hydroxyacetát a methyl (-)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-hydroxyacetát.
- 14CZ 290421 B6
Příklad 11
Ve směsi 8,5 ml tetrahydrofuranu a 3 ml vody se suspenduje 2,0 g (-)-2,2-dimethyl-5-(benzo[b]thiofen-5-yl)-l,3-dioxolan-4-onu a ke vzniklé suspenzi se přikape za chlazení ledem 0,60 g kyseliny sírové, načež se vzniklá směs 24 hodin míchá při 20 °C. K této reakční směsi se přidá 20 ml ethylacetátu a 20 ml vody a vzniklá organická vrstva se oddělí. Získaná organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla destilací za sníženého tlaku. Získá se 1,65 g (výtěžek 98,3 %) krystalů (-)-2-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-hydroxyoctové kyseliny. Tyto krystaly se překrystalují z izopropylalkoholu, přičemž se získají bezbarvé jehličkovité krystaly o teplotě tání 167,6 až 168,0 °.
[a]D = -142,3° (20 °C, c = 1,0, methanol)
IČ (KBr) cm'1:3315, 2641, 1684
Příklad 12
Ke směsi 10 ml toluenu a 100 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného se přidá 10 g (-)-2(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-(tetrahydropyranyloxy)ethanolu, 8,04 g hydrochloridu 2-(N,Ndiethylamino)ethylchloridu a 610 ml tetra-n-butylamoniumhydrogensulfátu, načež se výsledná směs 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí na 20 °C, přidá se k ní 90 ml toluenu a 150 ml vody a utvořená organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje 30 ml toluenu a získaný extrakt se spojí s dříve oddělenou organickou vrstvou, načež s směs promyje vodou. Potom se k organické vrstvě přidá 60 ml vody a její pH se nastaví na 0,5 6N kyselinou chlorovodíkovou. Směs se 1 hodinu míchá při 25 °C a potom se vodná vrstva oddělí. Tato vrstva se promyje ethylacetátem, přidá se k ní 40 ml ethylacetátu a její pH se nastaví uhličitanem draselným na 10,2. Vzniklá organická vrstva se oddělí, postupně promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se rozpustí v 60 ml ethylacetátu a 40 ml acetonu. Ke vzniklému roztoku se přidá 7 ml roztoku chlorovodíku v ethanolu (6,1N). Tento roztok se 2 hodiny míchá při 20 °C a vyloučené krystaly se odfiltrují. Získá se 10,7 g (výtěžek 90 %) hydrochlorid (-)-l-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]ethanolu. Tato látka se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a ethanolu, přičemž se získají bezbarvé jehličkovité krystaly o teplotě tání 120 až 121 °C.
[a]o = -26,3° (24 °C, c = 1,0, 0,lN kyselina chlorovodíková)
IČ (KBr) cm·': 3310, 2631, 1127, 1100
Stejným způsobem se také získají následující sloučeniny: hydrochlorid (+)-l-(benzo[b]thiofen5-yl)-2-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]ethanolu a hydrochlorid (±)-l-(benzo[b]thiofen-5-yl)2-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]ethanolu.
Příklad 13
V 600 ml terc.amylalkoholu se za zahřívání rozpustí 200 g (±)-2,2-dimethyl-5-(benzo[b]thiofen-5-yl)-l,3-dioxolan^l-onu. K výslednému roztoku se přidá 9,2 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7undecenu při teplotě 54 °C a směs se zaočkuje suspenzí 1,0 g (-)-2,2-dimethyl-5-(benzo[b]thiofen-5-yl)-l,3-dioxolan-4-onu ve 3,0 ml terc.amylalkoholu. Takto získaná směs se 2 hodiny míchá při stejné teplotě a potom se postupně ochladí v průběhu 4 hodin na 25 °C, načež se
-15 CZ 290421 B6 dalších 30 minut míchá při stejné teplotě. Vyloučené krystaly se odfiltrují, postupně promyjí
300 ml terc.amylalkoholu a 270 ml izopropanolu a vysuší. Získá se 176 g bezbarvých krystalů.
[a]o = -71,0° (24 °C, c = 1,0, trichlormethan)
Optická čistota: 96,2 % e.e.
Překrystalováním této látky z izopropylalkoholu se získá 162 g (výtěžek 81 %) (-)-2,2-dimethyl-5-(benzo[b]thiofen-5-yl)-l,3-dioxolan-4-onu s optickou čistotou 99 % e.e. nebo vyšší.
Teplota tání: 116 až 117 °C [a]o = -73,8° (24 °C, c = 1,0, trichlormethan)
IČ (KBr) cm·': 1790
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (3)
1. Způsob výroby opticky aktivních benzo[b]thiofen-5-ylderivátů obecného vzorce 6a nebo 6b nebo jejich solí (6a) (6b), kde
R2 představuje atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxyskupiny a
R4 a R5, které jsou stejné nebo různé, představují alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,
- 16CZ 290421 B6 (1) vyznačující se tím, že se přesycený roztok sloučeniny vzorce 1 zaočkuje očkovacími krystaly opticky aktivní sloučeniny vzorce 2a (2a)
5 pokud se má získat sloučenina obecného vzorce 6a, nebo očkovacími krystaly opticky aktivní sloučeniny vzorce 2b (2b) pokud se má získat sloučenina obecného vzorce 6b, za přítomnosti racemizačního katalyzátoru upřednostňujícího krystalizací odpovídající opticky aktivní formy sloučeniny vzorce 1, za vzniku 10 odpovídající opticky aktivní sloučeniny vzorce 2a nebo 2b, načež se získaná opticky aktivní sloučenina podrobí alkoholýze nebo hydrolýze za přítomnosti kyselého katalyzátoru, potom se do výsledného produktu zavede chránící skupina hydroxylové skupiny, za vzniku opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce 3a nebo 3b
- 17CZ 290421 B6 kde
R2a představuje chránící skupinu hydroxylové skupiny a
R3 představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylové skupiny a potom se opticky aktivní sloučenina obecného vzorce 3a nebo 3b redukuje, za vzniku opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce 4a nebo 4b
OR2a y CHCH2OH (4a) (4b), kde R2a má výše uvedený význam, a potom se takto získaná sloučenina nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce 5 nebo její solí
R4 (5), kde R4 a R3 mají výše uvedený význam a X představuje atom halogenu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonyloxyskupinu, za přítomnosti deacidifikačního činidla a potom se popřípadě odštěpí chránící skupina hydroxylové skupiny.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce 5, kde X představuje atom halogenu a R4 a R5 mají výše uvedený význam.
3. Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, které vedou ke vzniku (-)-l-(benzo[b]thiofen-5-yl)-2-[2-(N,N-diethylamino)ethoxyjethanolu, jakož opticky aktivnímu benzo[b]thiofen-5-ylderivátu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19941925A CZ290864B6 (cs) | 1992-04-13 | 1994-08-09 | Benzo[b]thiofen-5-ylderiváty |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11974092 | 1992-04-13 | ||
| JP5090934A JP2873898B2 (ja) | 1992-04-13 | 1993-03-25 | ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ61093A3 CZ61093A3 (en) | 1993-12-15 |
| CZ290421B6 true CZ290421B6 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=26432339
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1993610A CZ290421B6 (cs) | 1992-04-13 | 1993-04-09 | Způsob výroby opticky aktivních benzo[b]thiofen-5-ylderivátů |
| CZ19941925A CZ290864B6 (cs) | 1992-04-13 | 1994-08-09 | Benzo[b]thiofen-5-ylderiváty |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19941925A CZ290864B6 (cs) | 1992-04-13 | 1994-08-09 | Benzo[b]thiofen-5-ylderiváty |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5380878A (cs) |
| EP (1) | EP0565965B1 (cs) |
| JP (1) | JP2873898B2 (cs) |
| KR (1) | KR960005955B1 (cs) |
| AT (1) | ATE145204T1 (cs) |
| AU (1) | AU643634B1 (cs) |
| BE (1) | BE1006403A3 (cs) |
| CA (1) | CA2093048C (cs) |
| CZ (2) | CZ290421B6 (cs) |
| DE (1) | DE69305904T2 (cs) |
| DK (1) | DK0565965T3 (cs) |
| ES (1) | ES2060545B1 (cs) |
| FR (1) | FR2689890B1 (cs) |
| HU (1) | HU213631B (cs) |
| IT (1) | IT1261440B (cs) |
| NZ (1) | NZ247301A (cs) |
| PL (1) | PL172191B1 (cs) |
| RO (1) | RO115445B1 (cs) |
| TW (1) | TW232690B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5606076A (en) * | 1995-06-07 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes |
| AU2576797A (en) * | 1996-04-22 | 1997-11-12 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Patch containing 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof |
| WO1998043967A1 (fr) * | 1997-03-31 | 1998-10-08 | Toyama Chemical Co., Ltd. | PROCEDE DE PRODUCTION DE DERIVES D'ACIDE 2-(BENZO[b]THIOPHEN-5-YL)-2-HYDROXYACETIQUE, DE LEURS COMPOSES OPTIQUEMENT ACTIFS OU DE SELS DES DEUX |
| CA2374659C (en) * | 1999-06-11 | 2010-07-13 | Toyama Chemical Co., Ltd. | N-alkoxyalkyl-n,n-dialkylamine derivatives or salts thereof, and agents for treating neurodegenerative diseases comprising the same |
| KR100710564B1 (ko) * | 2003-07-30 | 2007-04-24 | 에스케이 주식회사 | 연속 모사 이동층 흡착분리공정을 이용한 광학활성티오펜계 화합물의 분리방법 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0029360A1 (en) * | 1979-11-15 | 1981-05-27 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | Pesticidal compounds, compositions containing them and methods of killing arthropods using them |
| ATE63903T1 (de) * | 1984-10-25 | 1991-06-15 | Hoechst Roussel Pharma | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel. |
| DK167393B1 (da) * | 1985-12-30 | 1993-10-25 | Roussel Uclaf | 1-sulfonyl-2-oxo-pyrrolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater med indhold deraf |
| IT1204494B (it) * | 1986-03-28 | 1989-03-01 | Roussel Maestretti Spa | Derivati della 1-stirene solfonil 2-osso 5-alcossi pirrolidina,loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaci |
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| JPH0813741B2 (ja) * | 1987-08-10 | 1996-02-14 | 協和醗酵工業株式会社 | 抗痴呆剤 |
| US4877790A (en) * | 1987-12-15 | 1989-10-31 | Kanebo Limited | Quinazoline derivative, processes for its production, and cerebral dysfunction remedying agent comprising it as active ingredient |
| US4859666A (en) * | 1988-07-06 | 1989-08-22 | Bristol-Myers Company | THAZ derivatives for enhancement of cerebral function |
| JPH085790B2 (ja) * | 1988-11-11 | 1996-01-24 | 杏林製薬株式会社 | 記憶障害改善薬 |
| NZ232493A (en) * | 1989-02-14 | 1992-06-25 | Toyama Chemical Co Ltd | Aryl- or heterocyclyl-substituted 1,2-ethanediol derivatives and pharmaceutical compositions |
| JP3044055B2 (ja) * | 1990-08-09 | 2000-05-22 | 富山化学工業株式会社 | １，２―エタンジオール誘導体およびその塩 |
-
1993
- 1993-03-25 JP JP5090934A patent/JP2873898B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-31 CA CA002093048A patent/CA2093048C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-31 NZ NZ24730193A patent/NZ247301A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 EP EP93105441A patent/EP0565965B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 AT AT93105441T patent/ATE145204T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 DE DE69305904T patent/DE69305904T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-01 DK DK93105441.5T patent/DK0565965T3/da active
- 1993-04-02 AU AU35659/93A patent/AU643634B1/en not_active Ceased
- 1993-04-07 ES ES09300733A patent/ES2060545B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-08 TW TW082102584A patent/TW232690B/zh active
- 1993-04-09 HU HU9301052A patent/HU213631B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-09 FR FR9304226A patent/FR2689890B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-09 IT ITRM930232A patent/IT1261440B/it active IP Right Grant
- 1993-04-09 CZ CZ1993610A patent/CZ290421B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-12 RO RO93-00505A patent/RO115445B1/ro unknown
- 1993-04-13 PL PL93298494A patent/PL172191B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-04-13 BE BE9300363A patent/BE1006403A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1993-04-13 KR KR1019930006106A patent/KR960005955B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-03-29 US US08/217,960 patent/US5380878A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-09 CZ CZ19941925A patent/CZ290864B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2060545A1 (es) | 1994-11-16 |
| NZ247301A (en) | 1994-07-26 |
| EP0565965A3 (cs) | 1994-03-02 |
| FR2689890A1 (fr) | 1993-10-15 |
| DE69305904D1 (de) | 1996-12-19 |
| CA2093048A1 (en) | 1993-10-14 |
| HU213631B (en) | 1997-08-28 |
| KR930021632A (ko) | 1993-11-22 |
| EP0565965B1 (en) | 1996-11-13 |
| TW232690B (cs) | 1994-10-21 |
| KR960005955B1 (ko) | 1996-05-06 |
| BE1006403A3 (fr) | 1994-08-16 |
| CZ61093A3 (en) | 1993-12-15 |
| FR2689890B1 (fr) | 1995-01-06 |
| US5380878A (en) | 1995-01-10 |
| CZ290864B6 (cs) | 2002-11-13 |
| EP0565965A2 (en) | 1993-10-20 |
| JPH069615A (ja) | 1994-01-18 |
| DK0565965T3 (da) | 1997-04-21 |
| DE69305904T2 (de) | 1997-03-13 |
| IT1261440B (it) | 1996-05-23 |
| PL298494A1 (en) | 1993-12-27 |
| HU9301052D0 (en) | 1993-07-28 |
| AU643634B1 (en) | 1993-11-18 |
| ATE145204T1 (de) | 1996-11-15 |
| ES2060545B1 (es) | 1997-12-01 |
| ITRM930232A1 (it) | 1994-10-09 |
| RO115445B1 (ro) | 2000-02-28 |
| HUT64319A (en) | 1993-12-28 |
| PL172191B1 (pl) | 1997-08-29 |
| JP2873898B2 (ja) | 1999-03-24 |
| CA2093048C (en) | 1996-10-08 |
| ITRM930232A0 (it) | 1993-04-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6344569B1 (en) | Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives | |
| CA2815634A1 (en) | Intermediate compounds and process for the preparation of fingolimod | |
| CZ290421B6 (cs) | Způsob výroby opticky aktivních benzo[b]thiofen-5-ylderivátů | |
| CZ289428B6 (cs) | Způsob výroby opticky aktivních benzo[b]thiofen-5-ylderivátů | |
| US5350859A (en) | Process for producing 3-hydroxymethyl-1-propargylimidazolidine-2,4-dione | |
| JPH04198175A (ja) | 光学活性アテノロール及びその中間体の製法 | |
| US4482723A (en) | Process for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles | |
| CN1216053C (zh) | 用作镇咳药的2,2－二取代的1,3－二氧环戊烷 | |
| JPH0637449B2 (ja) | 光学活性アテノロール及びその中間体の製法 | |
| KR950013147B1 (ko) | 디옥솔란 유도체의 제조방법 | |
| HU214106B (en) | Process for producing intermediates of benzo[b]thiophene-5-yl derivatives | |
| JP2004002206A (ja) | 光学活性なチアゾリジノン誘導体の製造方法 | |
| KR840001356B1 (ko) | 2-히드록시-3-치환-프로필 아릴 에테르류의 제조방법 | |
| KR890001809B1 (ko) | 2,3-시스-1,2,3,4-테트라히드로-5-[(2-히드록시-3-tert-부틸아미노)-프로폭시]-2,3-나프탈렌디올의 제조방법 | |
| HK1058798B (en) | 2,2-disubstituted 1,3-dioxolanes as antitussive agents | |
| JPS60188339A (ja) | α−ヒドロキシアリ−ルアルカン酸の製造方法 | |
| JPS6124392B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070409 |