KR950013147B1 - 디옥솔란 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

디옥솔란 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(A)의 4-[4-[2-Ar-2-(1H-아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페닐]피페라진 유도체의 용이하고 진보된 제조방법에 관한 것이다.

식중, Ar은 3개까지의 할로치환기로 임의 치환된 페닐이다.

본 발명에 있어서 바람직한 화합물은 Ar이 2,4-디클로로페닐인, 통상 케토코나졸로 불리는 다음 구조식(Ⅰ)의 (+)-시스-1-아세틸-4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]피페라진이다.

일반식(A)의 화합물 및 이들의 유도체 및 중간체에 대한 공지의 제조방법은 미국특허 제 4,144,346호 및 제 4,335,125호, 제 4,209,437호 등에 기술되어 있는데 이들 제조방법을 살펴보면 다음과 같다.

상기의 공지 방법은 방법 1에서와 같이 일반식(B)의 아졸 유도체와 일반식(C)의 디히드록시-페닐 피페라진 유도체를 아세틸화반응을 시키거나, 방법 2에서와 같이 아졸(D)을 일반식(E)의 디옥솔란 유도체의 반응성 에스테르 화합물과 반응시켜 일반식(A)의 목적생성물을 얻는 방법이다. 그러나 이와 같은 공지의 방법은 전체 합성공정이 길 뿐만 아니라 상기의 공지방법에 있어서 쓰이는 반응중간체의 합성이 쉽지 않거나 부반응물이 많이 생기는 단점이 있으며, 또한 상기의 공지방법 자체도 까다로운 반응공정을 거쳐야 하는 단점이 있다. 본 발명의 우수성을 입증하기 위하여 상기의 공지방법의 반응공정상의 단점을, 예를 들어 설명하면 다음과 같다.

방법 1의 공지방법에 있어서 아졸 유도체(B)와 디히드록시-페닐-피페라진 유도체의 아세틸화반응은 격렬한 환류반응이 필요한 공비의 반응조건 하에서 하루 이상 반응을 시켜야 하는 단점이 있으며, 일반식(C)의 반응물질을 얻기 위해 별도의 케탈화 반응을 시켜야 하는 문제점이 있다. 또한 위의 공지방법 2의 경우에 있어서는 반응중간체로 아졸나트륨염을 형성하기 위해서 나트륨하이드리드와 같은 금속하이드리드를 사용해야 하는 단점이 있고, 아졸 유도체(D)와 디옥솔란 유도체(E)와의 반응이, 일반적으로 페나실브로마이드 등의 화합물과 이미다졸 유도체의 반응에 비해 반응성이 현저하게 떨어지는 문제점이 있으며, 디옥솔란 유도체(E)를 합성하는 공지의 방법도 까다로운 반응공정이 필요한 단점을 가지고 있다.

따라서, 본 발명자들은 상기 공지방법의 단점이 배제된 효율적이며 공정이 간편하고 경제적인 구조식(Ⅰ)의 디옥솔란 유도체의 새로운 제조방법을 발명하여 본 발명은 완성하였다.

본 발명을 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 다음 구조식(Ⅱ)의 피페라진 유도체와 구조식(Ⅲ)의 이미다졸 유도체를 산촉매 하에서 반응시켜 높은 수율과 고순도로 쉽게 구조식(Ⅰ)의 최종 목적화합물을 제조하는 것이다.

곧, 구조식(Ⅰ)의 화합물은 다음의 a) 및 b)공정에 따라 제조된다.

a). 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물을 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 나트륨메톡시드와 같은 금속 알콕시드 등을 사용하여 구조식(V)의 금속염을 형성시키고 이어서 구조식(Ⅵ)의 옥시란 유도체와 반응시켜서 구조식(Ⅱ)의 피페라진 화합물을 제조하는 공정.

식중, M은 Na 또는 K이고, X는 Cl 또는 Br을 나타낸다.

b). 상기 구조식(Ⅱ)의 피페라진 유도체와 불활성 용매하에서 산촉매를 사용하여, 환식화합물의 확장반응(Ring Expantion)을 시켜서 목적 생성물인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 공정.

곧, 상기의 공정 a)를 통하여 구조식(Ⅳ)의 4-(4-아세틸피페라지닐)페놀을 물 또는 알콜 용매하에서 수산화칼륨 또는 수산화나트륨을 사용하거나 나트륨메톡시드와 반응시켜 금속염을 형성시키고, 상온에서 구조식(Ⅵ)의 에피클로로히드린 또는 에피브로모히드린과 같은 옥시란 화합물을 첨가하고 환류반응시켜 구조식(Ⅱ)의 피페라진 유도체를 합성하고, 공지의 방법으로 제조하여 얻게 되는 구조식(Ⅲ)의 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄온과 불활성 용매하에서 산촉매를 사용하여 반응을 진행시키는 공정 b)를 거쳐 구조식(Ⅰ)의 목적화합물을 제조하게 된다.

상기의 공정을 좀 더 자세히 설명하면 다음과 같다.

공정 a)의 경우에 4-(4-아세틸피페라지닐)페닐과 과량의 에피클로로히드린을 정제수에 녹이고, 2몰의 수산화나트륨을 상기의 반응용액에 넣은 뒤 환류반응을 시키고 여분의 에피클로로히드린을 증류하여 제거하고 반응후 처리하여 구조식(Ⅱ)의 피페라진 유도체를 제조한다. 이때, 나트륨메톡시드와 같은 금속염을 사용할 경우에 반응용매로 메틸 또는 에틸 알콜을 사용하면 축합반응과 경쟁적으로 에피클로로히드린의 개환반응이 부반응으로 일어나게 되므로 가급적 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것이 좋다.

공정 b)의 경우에는 공정 a)를 통해서 얻어진 피페라진 유도체와 공지의 방법으로 확보된 이미다졸 유도체를 디에틸에테르와 같은 에테르류 또는 테트라히드로퓨란 및 사염화탄소와 같은 불활성 용매를 반응 용매로 사용하여 스텐익 클로리드(SnCl₄), 페릭 클로리드(FeCl₃), 보론 트리플로리드(BF₃), 리튬 클로리드(LiCl) 또는 마그네슘 클로리드(MgCl₂) 등의 산촉매를 사용, 반응시키게 되면 옥시란 유도체의 개환반응 및 오각환의 1,3-디옥솔란 유도체를 형성하는 고리화반응이 온화한 반응조건에서 연속적으로 진행되므로 높은 수율로 구조식(Ⅰ)의 목적화합물을 얻게 된다.

구조식(Ⅳ)의 피페라진 유도체와 에피클로로히드린 또는 에피브로모히드린의 반응에 있어서, 더욱 좋기로는 10당량 이상의 구조식(Ⅵ)의 옥시란 유도체를 반응 용매겸 반응물질로 사용하고, 반응을 효과적으로 진행시키기 위해서는 80℃에서 150℃의 범위에서 반응시키는 것이 바람직하다. 또한 본 발명에 있어서, 상기에서 언급한 산촉매를 사용하여 구조식(Ⅰ)의 목적화합물을 효율적으로 얻기 위하여는 50-100℃에서 반응시키는 것이 좋으며, 더욱 좋기로는 1-5kg/cm²의 압력하에서 충분한 양의 불활성 용매를 사용하여 반응을 진행시키는 것이 바람직하다.

본 발명에 사용되는 구조식(Ⅲ)의 화합물은 공지의 방법에 따라 2-브로모-1-(2,4-디클로로페닐)에탄온과 이미다졸을 반응시켜 얻을 수 있으며, 구조식(Ⅳ)의 피페라진 유도체는 할로게노페놀과 상품화된 에틸-1-피페라진 카르복실레이트와 염기의 존재하에 공지의 방법대로 합성하여 사용한다.

상술한 바와 같이 본 발명은 아졸 유도체와 디옥솔란 유도체를 반응시키는 등의 조작을 통해서 구조식(Ⅰ)의 목적화합물을 얻을 수 있는 새롭고 진보된 제조방법이다.

다음의 실시예들은 본 발명을 더 구체적으로 설명하는 것이며, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

[실시예 1]

환류냉각기와 교반기가 장치된 플라스크에 4-(4-아세틸피페라지닐)페놀 22g에 에피클로로히드린 50g 및 물 10ml를 넣고 교반하면서 녹인 뒤, 4g의 수산화나트륨을 넣고 온도를 올려 100℃에서 반응시키면서 4g의 수산화나트륨을 3회에 걸쳐 적가하여 반응을 계속 진행시키고, 반응이 완료되면 여분의 에피클로로히드린을 감압증류하여 제거한 뒤 벤젠을 첨가하여 수산화나트륨을 석출시켜 여과하고, 여기서 얻은 여액을 감압하에서 증발시켜 22.1g(수율 : 80%)의 목적화합물인 2,3-에폭시프로필-4-(4-아세틸피페라지닐)페닐 에테르를 얻었다.

[실시예 2]

실시예 1과 동일하게 실시하되 옥시란 유도체로 에피브로모히드린을 사용하여 반응시켰다. 그 결과 목적화합물인 2,3-에폭시프로필-4-(4-아세틸피페라지닐)페닐 에테르 23.9g(수율 : 87%)을 얻었다.

[실시예 3]

환류냉각기와 교반기가 장치된 플라스크에 실시예 1에서 얻은 2,3-에폭시프로필-4-(4-아세틸피페라지닐)페닐 에테르 20g을 사염화탄소 200ml에 녹인뒤, 여기에 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄온 18.4g을 넣고 교반하면서 반응용액의 온도를 20℃ 이하로 떨어뜨리고 스텐익 클로리드(SnCl₄) 22.5g을 서서히 적가한 뒤 반응온도를 50℃로 서서히 올리고 3Kg/cm²의 압력 하에서 반응을 진행시켰다. 반응이 완료된 뒤, 반응 용액에 냉각수 200ml와 염산 70ml의 혼합용액을 넣고 디클로로메탄으로 3회 추출하여 유기층을 물로 씻고 소디움설페이트로 수분을 제거한 뒤 감압증류하여 4-메틸-2-메탄온으로 결정화하여 융점이 146℃인 시스+트란스-1-아세틸-4-[4-[[2-(2,2-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]피페라진 35.2g을 92%의 수율로 얻었다.

[실시예 4]

상기 실시예 3과 동일한 조건에서 실시하되 산촉매로 페릭 클로리드(FeCl₃) 14g을 사용하고 70℃의 온도에서 5Kg/cm²의 압력을 가하여 반응을 시킨 결과, 목적화합물인 구조식(Ⅰ)의 이미다졸 유도체를 34g(수율 : 89%)을 얻었다.

[비교실시예 1]

환류냉각기와 교반기가 장치된 플라스크에 240g의 에탄올을 넣고 2g의 나트륨을 환류온도에서 소량씩 첨가하고 전체가 용액상태로 될 때까지 환류온도에서 교반하였다. 이어 15g의 1-아세틸-4-(4-히드록시페닐)피페라진을 첨가하고 환류온도에서 30분간 교반을 계속하였다. 15.4g의 3-클로로-1,2-프로판디올을 첨가한 뒤, 전체를 32시간 동안 교반 환류하고 반응혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 10% 수산화나트륨 용액에서 교반하고 생성물을 디클로로메탄(2X)으로 추출하고, 혼합한 추출물을 물로 세척한 뒤 건조여과한 다음, 증발시켜 1-아세틸-4-[4-(2,3-디히드록시프로피옥시)페닐]피페라진 2.1g(수율 : 10%) 을 얻었다.

12g의 1-아세틸-4-[4-(2,3-디히드록시프로피옥시)페닐]피페라진 12g의 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄온과 120g의 메탄술폰산의 혼합물을 약 50℃에서 하루밤 교반하고 냉각시킨 뒤, 반응혼합물을 교반되는 포화 탄산수소나트륨 수용액에 적가하고 디클로로메탄으로 추출하고 건조, 여과 및 증발시켜서 구조식(Ⅰ)의 목적화합물 11.3g(수율 : 45%)을 얻었다.

[비교실시예 2]

대한민국 특허공보 제 87-276호에 기재된 공지의 방법(아졸 화합물을 적합한 반응성 에스테르와 반응시킴)에 따라, 2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥솔란-4-메탄올과 메탄설포닐클로리드를 반응시켜 2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥솔란-4-메탄올 메탄설포네이트를 합성하고 이어서 1-아세틸-4-(4-히드록시페닐)피페라진 및 나트륨히드리드를 사용하여 1-아세틸-4-[4-[[2-브로모메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥소란-4-일]메톡시]페닐]피페라진을 얻었다.

1H-이미다졸과 앞의 반응에서 얻어진 피페라진 유도체를 디메틸아세트아미드 용매에서 3일간 교반 및 환류반응을 시키고 반응혼합물을 물과 벤젠을 사용하여 추출하고 추출물을 물세척 및 건조 여과하고 증발시켜서 구조식(Ⅰ)의 목적화합물을 53%의 수율로 얻었다.

Claims (5)

1. 다음 구조식(Ⅱ)의 피페라진 화합물을 불활성 용매중에서 산촉매를 사용하여 다음 구조식(Ⅲ)의 이미다졸 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 구조식(A)의 피페라진 유도체의 제조방법.

   식중, Ar는 3개까지의 할로겐 원소가 임의 치환된 페닐기이다.
2. 제 1 항에 있어서, 불활성 용매가 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란 또는 사염화탄소임을 특징으로 하는 구조식(A)의 피페라진 유도체의 제조방법.
3. 제 1 항에 있어서, 산촉매가 SnCl₄, FeCl₃, BF₃, LiCl 또는 MgCl₂임을 특징으로 하는 구조식(A)의 피페라진 유도체의 제조방법.
4. 제 1 항에 있어서, 구조식(Ⅱ)의 피페라진 화합물을, 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물과 금속염을 반응시켜 다음 구조식(V)의 금속염화합물을 제조한뒤, 이어서 다음 구조식(Ⅵ)의 옥시란화합물과 반응시켜서 제조함을 특징으로 하는 구조식(A)의 피페라진 유도체의 제조방법.

   식중, M은 Na 또는 K이며, X는 Cl 또는 Br이다.
5. 제 4 항에 있어서, 금속염이 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 나트륨메톡시드임을 특징으로 하는 구조식(A)의 피페리진 유도체의 제조방법.