CN107746388B - 一种伏立康唑中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种伏立康唑中间体的制备方法，首先将2,4‑二氟溴苯（化合物2）制备成格式试剂，然后和4‑（2‑氯乙酰基）吗啉（化合物4）反应制备得到化合物2’‑氯‑2,4‑二氟苯乙酮（化合物5），最后化合物5与1,2,4‑三氮唑钠反应得到伏立康唑中间体（化合物1），本发明原料廉价易得，反应条件温和，对反应釜要求低，具有良好的工业化前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种伏立康唑中间体的制备方法，属药物合成技术领域。
背景技术
伏立康唑((2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇)是由美国辉瑞(Pfizer)公司在21世纪初研制开发的一种新型广谱抗真菌药物，相比同类的三唑类抗真菌药抗菌谱更广。
目前报道的合成伏立康唑的方法大多都是通过关键中间体2'4'-二氟
-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮与4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶或者4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶反应生成伏立康唑消旋体，再使用手性拆分得到伏立康唑。
(US5567817,US5278175，WO06065726，WO07013096)。
传统的伏立康唑中间体2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮合成路线如下：
该方法采用二氟苯和氯代乙酰氯在三氯化铝的条件下进行F-C反应生成中间体5，中间体5然后再与三氮唑反应生产化合物1，在生产过程中，该路线涉及到大量三氯化铝的使用，三氯化铝在使用过程中会产生大量的酸性气体，对反应釜的腐蚀很强，不适合用于工业生产。
另外一种的合成路线如下：
该方法首先将溴代乙酸甲酯和三氮唑反应生成化合物7，化合物7与吗啡啉缩合生成化合物8。化合物8最后与格式试剂反应生成化合物1。该路线在制备化合物7的步骤中，需要在强碱性条件下反应，在该条件下，溴代乙酸甲酯容易水解成溴代乙酸，产生大量的溴代乙酸杂质，导致反应杂质很多，且化合物7和化合物8需要精馏，这在工业生产中并不容易实现，因此，开发一种新的合成方法对于该中间体的工业生产有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种伏立康唑中间体的制备方法，该方法合成条件简单，对于生产设备要求低，收率高。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种伏立康唑中间体(2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮)的制备方法，首先将2,4-二氟溴苯(化合物2)制备成格式试剂，然后和4-(2-氯乙酰基)吗啉(化合物4)反应制备得到化合物2’-氯-2,4-二氟苯乙酮(化合物5)，最后化合物5与1,2,4-三氮唑钠反应得到伏立康唑中间体(化合物1)。合成路线见下式所示：
步骤I(化合物3和化合物4制备化合物5的步骤)中采用的溶剂为甲基叔丁基醚、甲苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚中的一种或者几种组合，反应温度为0～40℃，反应时间为2～8h。
所述化合物3和化合物4的摩尔比例为1：(1～3)。
步骤II(化合物5和化合物6制备化合物1的步骤)中采用的溶剂为甲苯、DMF、二氧六环、DMSO、四氢呋喃中的一种或者几种组合，反应温度为20～120度，反应时间为12～48h。
所述的化合物5和化合物6的摩尔比例为1：(1～5)。
所述步骤I中，优选将化合物4溶解在四氢呋喃中，控制反应液温度在0℃，滴加化合物3溶液，滴加过程中温度控制在20℃以内，搅拌，滴加完毕后，继续保温20℃搅拌反应2小时，得到化合物5。
所述步骤II中，优选将化合物5溶解在DMF中，加入化合物6，控制反应液温度在70～75℃反应24h，得到化合物1。
有益效果：
本发明提供的制备方法合成条件简单，总产率高，从起始原料到结晶后的产品收率能达到60％以上，相对于已有的路线，该路线对生产设备要求低，即不需要精馏，也无需使用强酸性物质，适合工业化生产。
具体实施方式
2,4-二氟溴苯购自浙江解氏化学；
4-(2-氯乙酰基)吗啉购自常州四渡化工有限公司；
1,2,4-三氮唑钠购自济南茂富益化工有限公司。
实施例1 2’-氯-2,4-二氟苯乙酮(化合物5)的制备
准备干燥、洁净的1000mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，加料前注意检查气密性，N2保护下向反应瓶中加入96.5g 2,4-二氟溴苯(0.5mol，1.0eq)，25.5g(0.525mol，1.05eq)镁条，500mL四氢呋喃，开动搅拌，将反应液温度升温至30～35℃，搅拌反应2h，反应结束后，将该反应液慢慢滴加入90.0g(0.55mol,1.1eq.)的4-(2-氯乙酰基)吗啉(化合物4)四氢呋喃溶液(90.0g溶于360ml四氢呋喃中)，滴加过程中温度控制在0℃，逐滴滴加(每滴约0.05mL，下同)，滴加完毕后，继续保温0℃搅拌8小时。反应结束后，反应体系滴加100mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，反应液减压浓缩除去大部分溶剂后加入500ml乙酸乙酯萃取，分出的乙酸乙酯相用300mL水洗涤有机相，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到90.6g化合物5(收率：95.1％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.92(d，1H)，6.87(d，1H)，6.80(s,1H)，4.64(s,2H)。
实施例2 2’-氯-2,4-二氟苯乙酮(化合物5)的制备
准备干燥、洁净的1000mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，加料前注意检查气密性，N2保护下向反应瓶中加入96.5g 2,4-二氟溴苯(0.5mol，1.0eq)，25.5g(0.525mol，1.05eq)镁条，500mL四氢呋喃，开动搅拌，将反应液温度升温至30～35℃，搅拌反应2h，反应结束后，将该反应液慢慢滴加入90.0g(0.55mol,1.1eq.)的4-(2-氯乙酰基)吗啉(化合物4)四氢呋喃溶液(90.0g溶于360ml四氢呋喃中)，滴加过程中温度控制在20℃，滴加完毕后，继续保温20℃搅拌4小时。反应结束后，反应体系滴加100mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，反应液减压浓缩除去大部分溶剂后加入500ml乙酸乙酯萃取，分出的乙酸乙酯相用300mL水洗涤有机相，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到90.8g化合物5(收率：95.3％)。
实施例3 2’-氯-2,4-二氟苯乙酮(化合物5)的制备
准备干燥、洁净的1000mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，加料前注意检查气密性，N2保护下向反应瓶中加入96.5g 2,4-二氟溴苯(0.5mol，1.0eq)，25.5g(0.525mol，1.05eq)镁条，500mL四氢呋喃，开动搅拌，将反应液温度升温至30～35℃，搅拌反应2h，反应结束后，将该反应液慢慢滴加入90.0g(0.55mol,1.1eq.)的4-(2-氯乙酰基)吗啉(化合物4)四氢呋喃溶液(90.0g溶于360ml四氢呋喃中)，滴加过程中温度控制在40℃，滴加完毕后，继续保温40℃搅拌2小时。反应结束后，反应体系滴加100mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，反应液减压浓缩除去大部分溶剂后加入500ml乙酸乙酯萃取，分出的乙酸乙酯相用300mL水洗涤有机相，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到90.0g化合物5(收率：94.5％)。
实施例4 2’-氯-2,4-二氟苯乙酮(化合物5)的制备
准备干燥、洁净的1000mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，加料前注意检查气密性，N2保护下向反应瓶中加入96.5g 2,4-二氟溴苯(0.5mol，1.0eq)，25.5g(0.525mol，1.05eq)镁条，500mL四氢呋喃，开动搅拌，将反应液温度升温至30～35℃，搅拌反应2h，反应结束后，将该反应液慢慢滴加入163.6g(1.0mol,2.0eq.)的4-(2-氯乙酰基)吗啉(化合物4)四氢呋喃溶液(163.6g溶于360ml四氢呋喃中)，滴加过程中温度控制在40℃，滴加完毕后，继续保温40℃搅拌2小时。反应结束后，反应体系滴加100mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，反应液减压浓缩除去大部分溶剂后加入500ml乙酸乙酯萃取，分出的乙酸乙酯相用300mL水洗涤有机相，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到92.0g化合物5(收率：96.5％)。
实施例5 2’-氯-2,4-二氟苯乙酮(化合物5)的制备
准备干燥、洁净的1000mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，加料前注意检查气密性，N2保护下向反应瓶中加入96.5g 2,4-二氟溴苯(0.5mol，1.0eq)，25.5g(0.525mol，1.05eq)镁条，500mL乙醚，开动搅拌，将反应液温度升温至30～35℃，搅拌反应2h，反应结束后，将该反应液慢慢滴加入90.0g(0.55mol,1.1eq.)的4-(2-氯乙酰基)吗啉(化合物4)乙醚溶液(90.0g溶于360ml乙醚中)，滴加过程中温度控制在30℃，滴加完毕后，继续保温30℃搅拌2小时。反应结束后，反应体系滴加100mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，分出有机相，有机相相分出后用300mL水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到90.6g化合物5(收率：95.1％)。
实施例6 2’-氯-2,4-二氟苯乙酮(化合物5)的制备
准备干燥、洁净的1000mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，加料前注意检查气密性，N2保护下向反应瓶中加入96.5g 2,4-二氟溴苯(0.5mol，1.0eq)，25.5g(0.525mol，1.05eq)镁条，500mL四氢呋喃，开动搅拌，将反应液温度升温至30～35℃，搅拌反应2h，反应结束后，将该反应液慢慢滴加入90.0g(0.55mol,1.1eq.)的4-(2-氯乙酰基)吗啉(化合物4)甲基叔丁基醚溶液(90.0g溶于360ml甲基叔丁基醚中)，滴加过程中温度控制在30℃，滴加完毕后，继续保温30℃搅拌2小时。反应结束后，反应体系滴加100mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，分出有机相，有机相相分出后用300mL水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到88.5g化合物5(收率：92.9％)。
实施例7 2’-氯-2,4-二氟苯乙酮(化合物5)的制备
准备干燥、洁净的1000mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，加料前注意检查气密性，N2保护下向反应瓶中加入96.5g 2,4-二氟溴苯(0.5mol，1.0eq)，25.5g(0.525mol，1.05eq)镁条，500mL四氢呋喃，开动搅拌，将反应液温度升温至30～35℃，搅拌反应2h，反应结束后，将该反应液慢慢滴加入245.45g(1.5mol,3.0eq.)的4-(2-氯乙酰基)吗啉(化合物4)四氢呋喃溶液(245.45g溶于360ml四氢呋喃中)，滴加过程中温度控制在40℃，滴加完毕后，继续保温40℃搅拌2小时。反应结束后，反应体系滴加100mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，反应液减压浓缩除去大部分溶剂后加入500ml乙酸乙酯萃取，分出的乙酸乙酯相用300mL水洗涤有机相，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到88.0g化合物5(收率：92.4％)。
实施例8 2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮(化合物1)的制备
准备干燥、洁净的500mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，加料前注意检查气密性，N2保护下向反应瓶中加入95g2’-氯-2,4-二氟苯乙酮(化合物5)(0.5mol，1eq)，69g1,2,4-三氮唑钠(化合物6)(0.75mol，1.5eq)和200mLDMF，开动搅拌，将反应液温度升至70～75℃搅拌反应12h，反应结束后，将反应体系降温至室温，加入400ml水，然后加入600ml乙酸乙酯萃取，分出的乙酸乙酯相用300mL水洗涤有机相，分离有机相，减压蒸馏除去部分溶剂后，加入300ml正庚烷重结晶得到白色固体粉末化合物1 84.8g(收率：76.0％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.19(s，1H)，8.05(s，1H)，7.90(d，1H)，6.80(d，1H)，6.73(s,1H)，5.01(s,2H)。
实施例9 2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮(化合物1)的制备
准备干燥、洁净的500mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，加料前注意检查气密性，N2保护下向反应瓶中加入95g2’-氯-2,4-二氟苯乙酮(化合物5)(0.5mol，1eq)，69g1,2,4-三氮唑钠(化合物6)(0.75mol，1.5eq)和200mLDMF，开动搅拌，将反应液温度升至40～45℃搅拌反应20h，反应结束后，将反应体系降温至室温，加入400ml水，然后加入600ml乙酸乙酯萃取，分出的乙酸乙酯相用300mL水洗涤有机相，分离有机相，减压蒸馏除去部分溶剂后，加入300ml正庚烷重结晶得到白色固体粉末化合物1 67.8g(收率：60.8％)。
实施例10 2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮(化合物1)的制备
准备干燥、洁净的500mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，加料前注意检查气密性，N2保护下向反应瓶中加入95g2’-氯-2,4-二氟苯乙酮(化合物5)(0.5mol，1eq)，69g1,2,4-三氮唑钠(化合物6)(0.75mol，1.5eq)和200mLDMF，开动搅拌，将反应液温度升至100～105℃搅拌反应12h，反应结束后，将反应体系降温至室温，加入400ml水，然后加入600ml乙酸乙酯萃取，分出的乙酸乙酯相用300mL水洗涤有机相，分离有机相，减压蒸馏除去部分溶剂后，加入300ml正庚烷重结晶得到白色固体粉末化合物1 67.0g(收率：60.1％)。
实施例11 2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮(化合物1)的制备
准备干燥、洁净的500mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，加料前注意检查气密性，N2保护下向反应瓶中加入95g2’-氯-2,4-二氟苯乙酮(化合物5)(0.5mol，1eq)，69g1,2,4-三氮唑钠(化合物6)(0.75mol，1.5eq)和200mLDMSO，开动搅拌，将反应液温度升至100～105℃搅拌反应12h，反应结束后，将反应体系降温至室温，加入400ml水，然后加入600ml乙酸乙酯萃取，分出的乙酸乙酯相用300mL水洗涤有机相，分离有机相，减压蒸馏除去部分溶剂后，加入300ml正庚烷重结晶得到白色固体粉末化合物1 68.0g(收率：61.0％)。
实施例12 2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮(化合物1)的制备
准备干燥、洁净的500mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，加料前注意检查气密性，N2保护下向反应瓶中加入95g2’-氯-2,4-二氟苯乙酮(化合物5)(0.5mol，1eq)，69g1,2,4-三氮唑钠(化合物6)(0.75mol，1.5eq)和200mLDMSO，开动搅拌，将反应液温度升至70～75℃搅拌反应12h，反应结束后，将反应体系降温至室温，加入400ml水，然后加入600ml乙酸乙酯萃取，分出的乙酸乙酯相用300mL水洗涤有机相，分离有机相，减压蒸馏除去部分溶剂后，加入300ml正庚烷重结晶得到白色固体粉末化合物1 68.0g(收率：61.0％)。
实施例13 2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮(化合物1)的制备
准备干燥、洁净的500mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，加料前注意检查气密性，N2保护下向反应瓶中加入95g2’-氯-2,4-二氟苯乙酮(化合物5)(0.5mol，1eq)，69g1,2,4-三氮唑钠(化合物6)(0.75mol，1.5eq)和200mL甲苯，开动搅拌，将反应液温度升至70～75℃搅拌反应12h，反应结束后，将反应体系降温至室温，加入400ml水，搅拌静置分层，分离出有机相，有机相再次用200ml水洗涤一次后减压蒸馏除去溶剂，残留物加入300ml正庚烷重结晶得到白色固体粉末化合物1 62.0g(收率：55.6％)。
实施例14 2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮(化合物1)的制备
准备干燥、洁净的500mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，加料前注意检查气密性，N2保护下向反应瓶中加入95g2’-氯-2,4-二氟苯乙酮(化合物5)(0.5mol，1eq)，138g1,2,4-三氮唑钠(化合物6)(1.5mol，3.0eq)和200mLDMF，开动搅拌，将反应液温度升至70～75℃搅拌反应12h，反应结束后，将反应体系降温至室温，加入400ml水，然后加入600ml乙酸乙酯萃取，分出的乙酸乙酯相用300mL水洗涤有机相，分离有机相，减压蒸馏除去部分溶剂后，加入300ml正庚烷重结晶得到白色固体粉末化合物1 83.2g(收率：74.6％)。
Claims (7)
1.一种伏立康唑中间体的制备方法，其特征在于，采用以下合成路线：
将化合物2制备成格氏试剂，记为化合物3，然后直接与化合物4进行亲核取代反应，生成化合物5，化合物5再与化合物6发生亲核取代反应得到目标化合物1；
步骤I中采用的溶剂为甲基叔丁基醚、甲苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或者乙醚的一种或者几种组合，反应温度为0~40℃，反应时间为1~48h；
步骤
中采用的溶剂为甲苯、DMF、二氧六环、DMSO、四氢呋喃中的一种或者几种组合，反应温度为20~120℃ ，反应时间为1~48h。
2.根据权利要求1所述的一种伏立康唑中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物3与化合物4的摩尔比例为1：（1~3）。
3.根据权利要求1所述的一种伏立康唑中间体的制备方法，其特征在于，所述的化合物5与化合物6的摩尔比例为1：（1~5）。
4.根据权利要求1所述的一种伏立康唑中间体的制备方法，其特征在于，步骤I中，采用的溶剂为四氢呋喃，于20-30℃反应制备化合物5。
5.根据权利要求2所述的一种伏立康唑中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物3与化合物4的摩尔比例为1:1.1。
6.根据权利要求1所述的一种伏立康唑中间体的制备方法，其特征在于，步骤
中，采用溶剂为DMF，于75-85℃反应制备化合物1。
7.根据权利要求3所述的一种伏立康唑中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物5与化合物6的摩尔比例为1:3。
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| Design, synthesis and evaluation of clinafloxacin triazole hybrids as a new type of antibacterial and antifungal agents;Yan Wang等;《Bioorg. Med. Chem. Lett.》;20120723;第22卷;第5364页左栏、第5365页 * |
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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