JPS60188339A - α−ヒドロキシアリ−ルアルカン酸の製造方法 - Google Patents

α−ヒドロキシアリ−ルアルカン酸の製造方法

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JPS60188339A JP60019827A JP1982785A JPS60188339A JP S60188339 A JPS60188339 A JP S60188339A JP 60019827 A JP60019827 A JP 60019827A JP 1982785 A JP1982785 A JP 1982785A JP S60188339 A JPS60188339 A JP S60188339A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式（Ｉ） Ｈｏ　−Ａｒ　−ＣＨ−Ｃ０ＯＨ（Ｉ）（式中Ａｒ−で
きる限りＣ４−Ｃ５アルキルで置換されルフェニルある
いはナフチル：　ＯＨ：　Ｃ，−Ｃ３７／ｌ／コキシル
；ハロダンあるいはフェニルおよびＲ−Ｈ＋　Ｃ、−Ｃ
６直鎖あるいは分枝鎖アルキル）のα−ヒドロキシアリ
ールアルカン酸の新規製造方法に関する。
式（１）のα−ヒドロキシアリールアルカン酸ハ、公知
の防炎剤（米国特許第３，９７８，１１６号）であり、
あるいはそれらの酸は、治療作用をもつ公知の生成物合
成における有用な中間体である。
例トシて、２−（４’−ヒドロキシフェニル）のエステ
ルが７テノロール（Ａｔｅｎｏｎｏｌ　）　（β−ブロ
ッカ−）の合成の中間体であり　：　２　（３’−クロ
ロ−４′−ヒドロキシフェニル＞−酢ｅがアルクロフェ
ナック（Ａｌｃｌｏｆｅｎａｃ　）　（防炎生成物）の
合成ｌ　ｒ：　Ｘ の中間体であり：　２−　（２’−ヒドロキシフェニル
）−酢酸がフェンクロフェナック（Ｆｅｎｃｌｏｆｅｎ
ａｃ　）（防炎剤）の合成の中間体であり；２−（４′
−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル＞−酢ｅがゾロノ
ｆニジド（Ｐｒｏｐａｎｉｄｉｄ　）　（麻酔剤）の合
９．ｚノ中間体でアＤ　；　２−　（３’−ヒドロキシ
フェニル）−ゾロピオン酸がフェノゾロフェン（Ｆａｎ
ｏｐｒｏｆａｎ　）（防炎剤）の合成の中間体であ、９
　；　２−　（６’−ヒドロキシ−２′−ナフチル）−
プロピオン酸がナゾロキセン（Ｎａｐｒｏｘｅｎ　）　
（防炎剤）の合成の中間体である。
特に、最後の生成物は、式（１）の２−　（６’−ヒド
ロキシ−２′−ナフチル）−プロピオン酸の簡単なエス
テル化によって得られる。
式（１）の化合物を製造するだめ本発明による新規な方
法は、要するに下記の反応に基づいている。
すなわち （６） （式中、ＡｒおよびＲか上文に規定されたようなもので
あり；等しいがあるいは異っているＲ　およびＲがＣ４
−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６アルケニルあるいはアル
クニル基であり、あるいは共に結合し、３〜７炭素原子
から成る飽和あるいは不飽和複索環式環を形成し；　Ｘ
＝ＣＬ、　Ｂｒ　；　Ｔ　：Ｍ−好ましくはアルカリお
よびアルカリ土類カチオン、テトラアルキルアンモニウ
ム、テトラアルキルアルソニウムおよびテトラアルキル
ホスホニウム基から成る群から選択されるフェノラート
の反対イオンである）。
従って、この新規な方法がケタール基に対してαの基を
残し、アリール基でフェノラート基を含み、酸（１）を
遊離するため加水分解によって追従される。
ケタール（ｎ）の転位は、水性あるいは有機媒体におい
て短時間内にＯないし１００℃の範囲内から成る温度で
行なわれる。
ケタールの転位を用いてα−アリールアルカン酸をつく
るため既に多数の方法を説明した。
ヨーロッパ特許出願第８１２００２１０．３号は、確か
に下記の式 （式中Ｘ−ハロダン、Ｒ’、Ｒ“、Ｒ″′−アルキル基
およびＡｒ−アリール基、リュイス酸存在下）のケター
ルの転位によるα−アリールアルカン酸の製法を開示し
ている。この場合では最終生成物は、触媒として使用さ
れる重金属塩によって汚染され、かつ分離困難である。
ヨーロッパ特許出願第８１３０４１５４．８号は、その
前に示されかつ出発生成物として下記の式（式中Ｒ，Ｒ
，Ｒ，Ｒ−アルキル基、およびＡｒ　＝アリール基）の
ケタールを使用する方法と同様な方法を開示し、および
その転位を、高温時中性あるいは塩基性条件下水での加
水分解によるかあるいはリュイス酸およびトリアルキル
シリル誘導体のうちで選択された酸素に対する親和性を
有する化合物の添加によって行なわせる。
この方法は、常に長時間および高温を要し、かつ酸素に
対する親和性をもつ化合物を使用すべきで、この方法が
最終生成物純化の問題をもっている。
この公知の方法によると、Ａｒが置換了り−ル基にする
こともできるが、しかしこの釉の方法は、いかなる場合
にもフェノラート型式の置換基の使用を要求しない。今
や図らずも尚出願人は、アリールアルキルケタールがそ
れらのアリール基においてフェノラート型式の置換基か
ら成る場合、常に１００℃より低い低温度で、まだ短時
間内に、いかなる種類の促進剤を加える必要なくα−ア
リールアルカン酸へのアリールアルキルケタールの転位
を行なうようにできることを発見した。
この転位反応が式（ＩＩ）のケタールから行なわれ（９
） る温度および時間の条件下、アリール基による置換基の
ない、あるいは異なる性質の置換基をもつおよび特にエ
ーテル基を含む対応するケタールは、転位を行なわない
か、あるいは無視できる範囲しか転位されない。
極めて緩かな反応条件下、最終生成物に対する不純物と
される異物質を添加することなく起る方法の工業上の観
点から見た有効性が直ちに明瞭である。
本発明による新規方法においてその反応媒体が全く予測
できない程限界的でないように思われ、水であるいはプ
ロトン性あるいは非プロトン性、極性あるいは非極性有
機溶媒で作業することかできる。
化合物の式（Ｉｔ） （１０） （式中Ａｒ、Ｒ，Ｒ”、Ｒ２，Ｘ、Ｍ　が上述されたよ
うなものである）は、新規化合物である。
この新規化合物は、ケタール化によって追従される適当
な条件下ヒドロキシアリニルアルキルケトンの塩化によ
るか、あるいは直接にヒドロキシアリールアルキルケク
ールの塩化によってつくることができる。
好ましくは、本発明によると、それらの化合物は、その
中で転位が行なわれる反応混合物の内部に直接つくられ
る。
従ってそれが本発明の別の特徴であり、本発明の好まし
い実施例を構成し、化合物（ＩＩ）の製法が下記の式 （式中Ｒ’　＝　Ｈ，−ＣＯＲ’　、−８（１２Ｒ５，
−８ｌ（Ｒ６）３．　Ｒ’およびＲが同一あるいは互い
に異なるものにされており、まだ直鎖あるいは分枝鎖Ｃ
１−Ｃ４アルキルに等しくされており、またＲ　−−Ｃ
Ｉ（３あるいは−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３；またしかしながら
Ｒ−塩基性環境でフェノール性ヒドロキシルによって置
換されている基（１９８１年、ウィリーおよびブンズ版
；チー、ダブり一一、グリーンによる“有機合成におけ
る保護基”　）　：　Ｒ＋　ＡｒおよびＸが前に規定さ
れるようなものにされておシ；強塩基の添加によって、
フェノール性ヒドロキシルの塩化、および中間体分離を
伴なうことなく式（１）のヒドロキシルアリールアルカ
ン酸に対する反応混合物で生成サレる（Ｉｔ）式のフェ
ノラートの引続く直接転位をすることができる）の化合
物から出発する。
その場合、この方法は、概略的に下記の全反応によって
示される。すなわち、 （式中Ｒ，Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ａｒ、Ｘが前に規定されるよう
なものである）。しかしこの全反応は、強塩基の存在下
、極めて緩かな条件のもと、換言すれば、０ないし１０
０℃の範囲内から成る温度で、および比較的短時間内に
ケタールを転位し、および直接に反応混合物で酸あるい
はアルカリ加水分解を行なうことによって遂行される。
実際上、本発明による方法は、その好ましい実施例では
、塩化する塩基の少なくとも化学量論量での式（ＩＩＩ
）の化合物の処理から成る。
この新規な方法の遂行に適当な塩基として、テトラアル
キルアンモニウム、テトラアルキルアルソニウムあるい
はテトラアルキルホスホニウム塩基に加えて、アルカリ
金属あるいはアルカリ土類金属のヒドロキシド、アルコ
キシド、カーボネート、ビカーボネート、および水素化
物を挙げることができる。
前に述べたように、この反応媒体が水あるいは溶解され
るケタール、および使用される塩基に関係して適宜選択
される有機溶媒にすることができる。本発明による方法
を遂行するだめ限界的に必要な−０Ｍフェノラート基へ
−ＯＨあるいは−ＯＲ６のｔ１ワＡ 転位を確保させるように、塩基溶媒系がこのようなアル
カリ度であるのが確かに必要である。
特に適当な溶媒は、水に加えて、メタノール、エタノー
ル、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ　１ＴＨＦ　。
ジクロロエタンおよび類似の生成物であ如、シかしなが
ら特定の限定がないが、しかし塩基溶媒系から誘導する
溶媒である。
転位が終了する場合、塩基あるいは酸は、得られる生成
物を加水分解する目的に対して、添加され、アルカリが
水分解の場合には酸の塩が得られ、酸加水分解の場合に
は遊離酸が得られる。
ともかく、最終生成物は、高い収率で生成され、また通
常の分離技術を用いて、適当な溶媒から抽出および沈澱
によって反応混合物から高い純度水準で容易に！終生放
物を単離することができる。
ヒドロキシルにおいて遊離あるいは基Ｒ３によって保礒
される式（１）のα−置換ヒドロキシアリールケタール
類は、それらの多くが新規生成物であるけれども、慣用
の方法によってつくられる。
一般に、基Ｘが適当なハロケ゛ン化剤を用いて対応（１
４） するヒドロキシアルキルケトンチェーンヘ先づ選択的に
導入され、まだそれから得られる生成物は、Ｒ１および
Ｒ２に対して前文で示される定義に従って選択されるア
ルコールあるいはグリコールとの反応によってそれらの
ケタールへ転位される。
しかしながらアルカリ環境で遊離あるいは不安定な基で
保護されるヒドロキシルの存在がアリールアルキルケト
ンのアリール基でこれらの化合物を特に反応性にさせる
ので、ハロケ゛ン化段階（あるいはじかしα−位置の置
換段階）および次のケタール生成段階は、鎖のハロゲン
化の場合には、選択性の観点から、おまけにケタール生
成の場合には反応時間および温度の観点から特に好まし
いように進行する。本発明による新規な方法の実施の作
業態様を十分明示し、従ってこの方法の再現を一層容易
にするため以下若干の重要な例を報告し、それらの例は
、請求の範囲をどんな方法にしても限定しているものと
して構成されていない。
完全にするため、それらの実施の態様は、式（１１Ｄの
化合物の先駆物質が報告される。なぜならば、既に首及
されているように、了り−ル基で遊離あるいは保護ヒド
ロキシル基の存在がケトンのハロゲン化およびケタール
化の段階をも有利に改変させるからである。
第１例 ２−（４’−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸の製
法 ａ）ケトン臭素処理 ４′−ヒドロキシプロビオフェノン（１７５ｇ；１．１
６モル）、テトラブチルアンモニウムプレプレミド（６
４１，６ＨＭ：１．３３モル）のテトラヒドロフラン（
２，３７）での混合物が窒素雰囲気下で８時間攪拌され
ながら４０℃で加熱される。
それからこの混合物が水（５１１）へ注がれかつトルエ
ンで抽出される。トルエン抽出物が水で洗浄され、硫酸
ナトリウムで乾燥され、またこの溶媒が蒸発される。そ
の油状残留物は、塩化メチレン／ヘキサン、１／１の混
合物から結晶化され、２−ブロモー（４′−ヒドロキシ
フェニル−プロパン−１−オン（２０３Ｆ：０．８８モ
ル；収率７６％）を生ずる。融点９５°〜９７℃。
’Ｈ−闇（ｃＤｃｚ３ＴＭｓ）ｐｐｍ　；　１．９　（
ｄ、３Ｈ１Ｊ＝７Ｈｚ　）；　５．４　（ｑ、ＩＨ，Ｊ
＝７Ｈｚ）：　５．９　（８゜ＩＨ広い）；６．９〜８
．３（ＡＢｑ、４Ｈ）；６０ＭＨ２装置Ｏ １、Ｒ，：Ｃ＝Ｏストレッチング１．６６０　ｃｍ−’
　（ｎｕｊｏｌ）。
ｂ）　Ｂｒ−ケトンケタール化 ２−ブロモ−（４’−ヒドロキシフェニル）−フロノ臂
ンー１−オン（４０，９；０．１４７モル）、２．２−
−）メｆルー１．３−７’ロパンジオール（３６，３２
Ｆ；０．３４８モル）、トルエンスルホン酸（１，７４
ｙ；ｏ、ｏｏ９モル）のトルエン（ｘ７ｓｍｌ）での混
合物が還流される一方、この反応の間に生成される水を
共沸蒸留する。
この反応は、４時間後に完了する。その混合物が室温へ
冷却されかつ１０％の重炭酸ナトリウム水溶１（５００
ηｔｌ　）へ注がれ；有機相が分離されかつ水性相がト
ルエンで抽出される。有機相およびトルエン抽出物が結
合されかつ硫酸ナトリウム上で乾燥され、また溶媒が蒸
発される。残留物は、（１７） ヘキサン／エチルエーテル１／１の混合物カラ結晶され
、２−（ｉ−ブロモエチル）　−５，５−ジメチル−２
′（４′−ヒドロキシフェニル）　−１，３−ジヘキサ
ン（３２，９；０．１０モル；収率７０係）を生ずる。
融点１１５０〜１１８℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ３ＴＭＳ　）　ｐｐｍ　；　０．
６　（ｓ　、　２Ｈ）　：１．４　（ｓ　、３Ｈ）　：
　１．６　（ｄ、３ＨＪ＝　７　Ｈｚ）　；３．４５　
（ｓ、２Ｈ）：　３．５　（ｓ、２Ｈ）；　４．２　（
ｑ、ＩＨＪ−７Ｈｚ　）　：　５．４　（ｓ　、広いＩ
Ｈ）　；　６．８〜７．５（ＡＢ　１１゜４　ＨＪ　＝
７　Ｈｚ　）　；　６０　Ｍ’Ｈｚ装置。
１、Ｒ，：Ｃ＝Ｏストレッチングなし Ｃ）ケタール転位および加水分解 ナトリウムメトキシドの浴液（０，０１２モル）が窒素
ブランケットの下でメタノール（ＩＯＭ）に対し常温で
金属ナトリウム（０，２７６，９：０．０１２モル）を
添加することによってつくられる。
このようにして得られる溶液に対して、２−（１−ブロ
モエチル）　−５，５−ジメチル−２−（４′−ヒドロ
キシフェニル）　−１，３−ジオキサン（３，５１１、
（１８） ０．０１１モル）が添加され、かつ反応混合物が室温で
２時間攪拌され続けられる。
それから反応混合物がＩＮの塩酸溶液（１００１ｄ）へ
注がれかつエチルエーテルで抽出される。
エーテル性相が蒸発されかつ残留物が２０係ＫＯＨ水溶
液（５０ｍｌ　）で処理される一方、２時間還流されか
つ攪拌されている。反応配合物が室温に対し冷却され、
またそれから濃塩酸でｌ　ＰＨにされ、またエチルエー
テルで抽出される。有機相が１０チの重炭酸ナトリウム
水溶液で抽出される。
水性相が濃塩酸で１　、）Ｈに対し酸性にされ、またエ
チルエーテルで抽出される。エーテル性抽出物が無水硫
酸ナトリウムで乾燥され、壕だ真空下で蒸発サレ、２−
（４′−ヒドロキシフェニル）−ゾロピオン酸（１，５
，９：０．００９モル；収率８２％）を生ずる。融点１
２８０〜１２９℃。
’Ｈ−ＮＭＲ（アセトンｄ６ＴＭ８）　ｐｐｍ　：　１
．４　（ｄ、３ＨＪ−７Ｈｚ　）：　３．７　（ｑ、Ｉ
ＨＪ＝７Ｈｚ　）；　６．７５＝７．４　（ＡＢｑ　４
Ｈ）　：　７．３〜８．３　（ＩＮ広い）　；　６０　
ＭＨｚ装置〇 １、Ｒ，：Ｃ＝０ストレッチング１．７］−０ｃｍ　０
比較例 ２−（１′−ブロモエチル）　−５，５−ジメチル−２
−（４’−ヒドロキシフェニル）　−１，３−ジオキサ
ン（１，７５ｇ；ｏｏｏ６モル）および２−（ｆ−ブロ
モエチル）　−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン
（１，９７ｇ；０．００６モル）の混合物がメタノール
（１００ｍｌ）のナトリウムメトキシド（０，０２４モ
ル）の溶液へ添加される。このようにして得られる溶液
が窒素雰囲気下で攪拌されながら、２５℃で維持される
。２時間後、２−（ｆ−ブロモエチル）−５，５−，７
メチルー２−　（４’　−ヒドロキシフェニル）　−１
，３−ジオキサフカ９０係以上だけ蒸発されるのに（Ｔ
ＬＣおよびＮＭＲ分析）、ｚ−（ｆｆｉ−ブロモエチル
）　−５，５−ジメチル−２−２−（４′−メトキシフ
ェニル）　−１，３−ジオキサンがそのまま残った（　
ＴＬＣおよびＮＭＲの分析）。
それから反応混合物が１０係炭酸ナトリウム溶１（１ｏ
ｏ＋ｎｌへ注カレ、かつエチルエーテルで抽出される。
エーテル性溶液が蒸発され、まだ残留物が第１ｃ列で説
明されるように加水分解され、２−（４’−メトキシフ
ェニル）−プロピオン酸（０，１３，！７：０．０００
７２モル：収率１チ）を生ず。２　（１’　−ブロモエ
チル）−５，５−ジメチル−２−（４′−メトキシフェ
ニル）　−１，３−ジオキサン９０％カッのまま回収さ
れた。貯蔵されていた水溶液が濃塩酸でＩＰＩ］へ酸性
にされかつエチルエーテルで抽出される。エーテル性溶
液が蒸発されかつ残留物が第１ｃ例でのように加水分解
され、２−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸
（０，９２ｇ；０．０５５モル：収率９２％）を生ず。
第２例 酸の製法 水酸化カリウム（０，１８５ｇ：０．００３９モル）の
水（１８ｍｌ、　）での溶液に対しｚ−（ｆ−ブロモエ
チル）　−５，５−ジメチル−２−（４’−ヒドロキシ
フェニル）　−１，３−ジオキサン（１、！ｉ’　；　
０．００３１モル）が添加され、丑だ混合物が窒素雰囲
気下室ｆ９１） 温で３０分間維持される。この時間の後、水酸化カリウ
ム（ｏ、ｓ、ｙ；ｏ、ｏｓ９モル）が添加され、また混
合物が１時間還流される。それから反応混合物がＨＣｔ
で、Ｎａ１１．ＣＯ５で継続的処理を施され再び第１ｃ
例において説明されるようにＨＣｔで処理ｅ［される。
２−（４′−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸が得
られる（　０．３８５　＃　：　０．００２３モル；収
率７５係）。それの特性か第１例の生成物に対して示さ
れる特性に等しい。
第３例 酸の製造 ｚ−（ｆ−ブロモエチル）　−５，５−ジメチル−２−
（４’−ヒドロキシフェニル）　−１，３−ジオキサン
（３，１５ｇ；０．０１モル）、炭酸カリウム（６，８
，！９：０．０５モル）、テトラブチルアンモニウムプ
ロミド（０，０６，９：０．０００２モル）のジメチル
ホルムアミド（３０ＩｒＬｌ）での混合物が９０℃で３
６時間攪拌されながら加熱される。それから混合物が室
温へ冷却され、ｌＮのＨＣ４溶液（２２） （３００ｍｌ）へ注がれ、またトルエンで抽出される。
有機相が蒸発されかつ残留物が第１ｃ例でのように加水
分解され、２−（４′−ヒドロキシフェニル）−ゾロピ
オン酸（０，４９ｇ；０．００３モル；収率３０係）を
得る、この酸の特性が第１例の酸の特性と等しい。
第４例 酸の製法 無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ　）での水素化ナトリ
ウム（０，０２４，９：０．００１モル）の懸濁液に対
し、無水テトラヒドロフラン（２ｒｎｌ）での２−（ｆ
−ブロモエチル）　−５，５−ジメチル−２−（４’−
ヒドロキシフェニル）　−１，３−ジオキサン（０，３
１５，９；０１００１モル）の溶液が不活性ガス雰囲気
下室温で添加される。反応混合物が２４時間還流される
。それから溶媒が室温での真空蒸発によって除去される
。残留物がシリカダルでクロマトグラフィーにかげられ
る（溶離剤ヘキサン／エーテル１／１）。０，４と０．
１との範囲内から成るＲｆをもつ留分が捕集され、また
第１ｃ例で説明されるように加水分解され、２−（４’
−ヒドロキシフェニル）−ソロピオン酸（０，０６ｇ；
０．０００４モル；収率４０％）を生ずる。
その特性は、第１例で示される特性に等しい。
第５例 酸の製法 トルエン（３０ｒｎｌ　）での２−（１′−ブロモエチ
ル）　−５，５−ジメチル−２−（４’−ヒドロキシフ
ェニル）−１，３−ジオー？−Ｆン（３，１５，９：　
０．０１モル）、炭酸カリウム（６，８，９；０．０５
モル）、テトラグチルアンモニウムプロミド（０，０６
，？；０．０００２モル）の溶液が攪拌されながら３６
時間９０℃で加熱される。それから混合物がＩＮの塩酸
溶液（３００ｒｎｌ　）へ注がれ、有機相が分離されか
つ水性相が再びトルエンで抽出される。それらの有機相
が結合され、また残留物が４１ｃ例でのように加水分解
され、２−（４−ヒドロフェニル）−プロピオン酸（０
，４９Ｉｉ：０．００３モル；収率３０係）を得、その
特性が第１例で示される特性に等しい。
第６例 ピオン酸の製法 ａ）ケトン臭素化 塩化メチレン（１，０５２モル）での１−　（６’　−
アセトキシ−２′−ナフチル）−フロパン−１−オン（
１００Ｆ；０．４１３モル）の混合液に対してプロパン
（６５９，９：０．４１３モル）が室温で約１時間に亘
って滴状に添加される。混合物がさらに２時間室温で攪
拌され続けられ、また次に水（２１）へ注がれ；有機相
が分離され、１０％ナトリウムチオスルフアート溶液（
１００ｍｌ）で洗浄され、それから硫酸ナトリウムで乾
燥され、また溶媒が真空蒸発される。残留物が２−ブロ
モー１−　（６’−アセトキシ−２′−ナフチル）−プ
ロパン−１−オン（１２９，３Ｆ；０．４モル；収率９
７％）である。融点９６〜９７℃（ＭｅＯＨ）。
メタノール（３０ｍｌ　）での２−ブロモー１−（２５
） （６′−アセトキシ−２′−ナフチル）−プロパン−１
−オン（１ｇ：ｏ、ｏｏ３モル）、重炭酸ナトリウム（
１０％水溶液１０ａ／）の溶液が室温で８〜１０時間撹
拌され続けられる。
それから混合物が水（１００ａ／）で稀釈されかつエー
テルで抽出される。エーテル性抽出物が乾燥されかつ溶
媒が真空蒸発される。
残留物が２−ブロモーｌ−（６’−ヒドロキシ−２′−
ナフチル）−プロ２９ンー１−オン（０，６ｇ：Ｑ、０
０２モル：収率７０％）である。融点１２５〜１２７℃
。
’Ｈ−ＮＭＲ（ｃＤｃｚ３−ＴＭｓ）　ｐｐｍ　：　１
．９　（ｄ　、３Ｈ）　：５．５　（ｑ　、　ＩＨ）　
：　６．９〜８．７　（ｍ、　７Ｈ）　：　６０ＭＨｚ
装置。
ｒ、Ｒ，：ｃ＝ｏストレッチング１．６６５（７）−１
゜ｂ）　Ｂｒケトンケタール化（１５ｍｌ）２−ブロモ
ー１−　（６’−ヒドロキシ−２′−ナフチル）−プロ
パン−オン（２ｇ；０．００７モル）、２．２−ジメチ
ル−１，３−７’ロパンジオール（１，４２，９；０．
０１４モル）、ｐ−）ルエンスル（２６） ホン酸（ｏ、ｏ１７．ｐ　；ｏ、ｏｏｏｓモル）、トル
エン（１５ｍｌ　）の混合物が４時間還死される一力、
適当な留分分離装置（ディーンとスタルク装ｂ）を用い
て反応の間に生成されている水を蒸留除去する。
次に混合物が室温へ冷却されかつ１０％炭酸ナトリウム
水溶液（１００ｍｌ　）へ注がれかつトルエンで抽出さ
れる。残留物がクロマトグラフ柱で純化される（溶離剤
ヘキサン／エーテル１／１）。
最も移動性生成物は、２−（１′−ブロモエチル）−５
，５−ジメチル−２−（６’−ヒドロキシ−２′−ナフ
チル）　−１，３−ジオキサン（１，８０，９ｉ離離溶
薫蒸後；０．００４９モル；収￥７０．５％）である。
融点１３４０〜１３５℃。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＩＭ３−ＴＭＳ）　ｐｐｍ　：　０．
５　（ａ　、３Ｈ）　；１．３　（ｇ、３Ｈ）　；　１
．６　（ｄ、３Ｈ；　Ｊ＝７　Ｈｚ　）　；３．５５　
（ｍ　−４Ｈ）　：　４．２　（ｑ、ＩＨ；　Ｊ−７Ｉ
（ｚ）　；５．２（ＩＨ広い）：　７１〜７９　（ｍ、
４Ｈ）；　２００ＶＩＨｚ装置。
１、Ｒ，：Ｃ＝Ｏストレッチングなし。
Ｃ）ケタール転位および加水分解 室温で窒素プランケットの下でメタノール（１００１ｎ
ｌ）に対して金ハナトリウム（０，２：（ｇ：０．０１
モル）を添加することによってナトリウムメトキシド溶
液がつくられる。
このようにして得られる溶液に対して、２−（１′−ブ
ロモエチル）　−５，５−ジメチル−２−（６’−ヒド
ロキシ−２′−ナフチル）　−１，３−ジオキツーン（
３，６５ｇ：０．０１モル）が添加され、また全体が５
５℃で１２時間加熱される。次に反応混合物がＩＮの塩
酸溶液（１００ｍｌ）へ注がれ、またエーテルで抽出さ
れる。エーテル性抽出物が蒸発されかつ残留物が室温で
メタノール（１７０Ｔｎｌ　）と４０％ＫＯＴ（水溶液
（３０ｍｌ）の混合物で５輛間処理される。それからメ
タノールが真空蒸発され、また残留物が水（２００ｍｌ
）で稀釈される。このようにして得られる溶液がエチル
エーテルで抽出されかつ水性相が濃塩酸でＩＰＨへ酸性
にされ、またエーテルで抽出される。エーテル相が無水
硫酸す）　ＩＪウムで乾燥されかつ溶媒が真空蒸発され
る。
得られる残留物が２−　（６’−ヒドロキシ−２−ナフ
チル）−ゾロピオン酸（１，８１ｇ：０．００８３モル
：収率８０係）である。融点１７０〜１７５℃。
比較例 一隣−−―−−−−− 室温で窒素雰囲気下メタノール（５Ｑ　ｒｎｌ）に対し
金楓ナトリウム（０，１２５＃：０．００５４モル）を
添加することによってナトリウムメトキシドの溶液がつ
くられる。このようにして得られる溶液に対し、２−（
ｒ−ブロモエチル）　−５，５−ジメチル−２−（６’
−ヒドロキシ−２′−ナフチル）−１，３−ジオキサン
（１，８ｇ；０．００５モル）が添加され、また溶液が
５５℃へ加熱される。平行試験において、予じめ説明さ
れるようにつくられるナトリウムメトキシド溶液（０，
００５４モル）に対し、２−（１−ブロモエチル）　−
５，５−ジメチル−２−（６’−メトキシ−２′−ナフ
チル）　−１，３−ジオキサン（１，９，？；０．００
５モル）が添加され、また反応混合物が５５℃へ加熱さ
れる。
２つの反応の推移が時間の関数としてＮＭＲおよびＴＬ
Ｃによって追従される。
１０時間後、２−（ｆ−ブロモエチル）　−５，５−２
−（６’−ヒドロキシ−２′−ナフチル）　−１，３−
ジオキサンが９０係以上転化されかつ、第２ａ例で説明
されるように加水分解されるとき、２−（６′−ヒドロ
キシ−２′−ナフチル）−ノロピオン酸（ｏ、ｓｓ、ｐ
；ｏ、ｏ３９モル；収率７８．７チ）が得られる。
同じ時間の後、反応混合物で２−（ｒ−ブロモエチル）
　−５，５−ジメチル−２−（６’−メトキシ−２′−
ナフチル）　−１，３−ジオキサンがそのまま残り、従
って９０係以上回収される。
第７例 ２−　（６’−ヒドロキシ−２′−ナフチル）−ゾロａ
）　Ｂｒケトンケタール化 ２−ブロモー１−　（６’−アセトキシ−２′−ナフチ
ル）−プロパン−オン（８，７７，９；０．０２７モル
）、トリメチルオルトホルマート（８，５９，９’；０
．０８１モ＃）、メタンスルホン酸（Ｑ、４ｍ１）、（
３０） メタノール（５Ｑｍｌ）の混合物が５５℃で１０時間加
熱される。次に混合物が室温へ冷却され、１０％重炭酸
ナトリウムの水溶液（２５０ｍｌ）へ注がれかつ塩化メ
チレンで抽出される。有機相が硫酸ナトリウムで乾燥さ
れ、また溶媒が真空下で蒸発される。残留物が２−ブロ
モー１．１−ジメトキ７−１−（６’−ヒドロキシ−２
′−ナフチル）−プロパン（８ｇ：０．０２４モル：収
率９０％）である。融点１０８０〜１１０℃。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２−ＴＭＳ）　ｐｐｍ　：　１
．６　（ｄ　、　３Ｈ）　：３．３　（［１，３Ｈ）　
：　３．５　（！１．３Ｈ）　；　４．６　（ｑ、ＬＨ
）　；５．５　（ｓ、ＬＨ）　：　７．１〜８．２　（
ｍ、６Ｈ）　：　６０ＭＨｚ装置Ｏ Ｔ、Ｒ，：　Ｃ＝０ストレッチングなし。
ｂ）ケタール転位および加水分解 ２−ブロモー１．１−ジメトキシ−１−（６’−ヒドロ
キシ−２′−ナフチル）−ゾロパン（１，５，９；０．
００４６モル）、水酸化カリウム（０，２７９１０，０
０５モル）およびメタノ−＃　（２０ｍｌ　）が５５℃
で３時間加熱される。次に混合物が水（１００ｍｌ）へ
注がれ、酢酸で５　ＰＨへ酸性にされ、またエーテルで
抽出される。
エーテル性抽出物が硫酸ナトリウムで乾燥されかつ溶媒
が蒸発される。残留物が第６ｃ例でのように加水分解さ
れる。２−　（６’−ヒドロキシ−２′−ナフチル）−
プロピオン酸（０，５１ｇ　；　０．００２６モル；収
率５１．３％）が得られる。融点１７００〜１７６　℃
。
第８例 ２−　（６’−ヒドロキシ−２′−ナフチル）−プロ２
−（ｒ−ブロモエチル）　−５，５−ジメチル−２−（
６’−ヒドロキシ−２′−ナフチル）　−１，３−ジオ
キサン（０，９１４；０．０２４モル）、水酸化カリウ
ム（０，１６４ｇ：０．００２９モル）水（２５モル）
、メタノール（４０モル）の混合物が５５℃で８時間加
熱される。それから混合物が室温へ冷却され、水（１５
０モル）へ注がれ、酢酸？４〜５　ｐＨへ酸性にされか
つエチルエーテルで抽出される。
エーテル性相が硫酸ナトリウムで乾燥されかつ溶媒が蒸
発される。残留物が第６Ｃ例でのように加水分解される
。２−（６’−ヒドロキシ−２′−ナフチル）−プロピ
オン酸が得られる（０．４３＆：０．００２０モル；収
率８２チ）。融点１７００〜１７５　℃。
第９例 ２−　（６’−ヒドロキシ−２′−ナフチル）−プロピ
オン酸（ｘｇ；ｏ、ｏｏ４６モル）、水酸化ナトリウム
（０，４ｇ　：　０．１モル）、１０℃へ冷却される水
（４１ｄ）の混合物に対し硫酸ジメチル（０，６３，９
；０．００５モル）が添加される。
混合物が２時間還流され、それから室温へ冷却され、ま
た水（５０ｍｌ　）で稀釈される。次にエチルエーテル
で抽出されかつ水性相が濃塩酸で１　ｐｌ（へ酸性にさ
れかつ再びエチルエーテルで抽出される。
エーテル性相が結合され、無水硫酸ナトリウム（３３） で乾燥され、また溶媒が真空蒸発される。残留物が２−
　（６’−メトキシ−２′−ナフチル）−ゾロピオン酸
（０，９６１＆；０．４１７モル収率９１％）である。
融点１５３°〜１５４℃。
（３４） 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，４識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　
３１７／２０　８２１４−４Ｃ３１９１０６８２１４−
４Ｃ 手続補正書 昭和６０年　３月１９日 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、　事件の表示 特願昭６０−１９８２７号 ２、　発明の名称 α−ヒドロキシアリールアルカン酸の製造方法３、　補
正をする者 事件との関係　特許出願人 名称　ザンポンφニス、ピー、エイ。
４、代理人 住所　東京都港区虎ノ門五丁目１３番１号虎ノ門・１０
森ビル明細書 ６、補正の内容 ＼く３ニー／

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式（Ｉｔ） （式中Ａｒ＝Ｃ１−Ｃ３アルキルで非置換あるいは置さ
    れるフェニルあるいはナフチル；ｏＨあるいはＣ４−Ｃ
    ５アルコキシル；ハロダンあるいはフェニルおよびＲ＝
    Ｈ，直鎖あるいは分枝鎖Ｃ１−０６アルキル、等しいあ
    るいは異なるＲ１およびＲ２がＣ，−Ｃ６アルキル＆、
    Ｃ３−Ｃ６アルケニルあるいはアルクニル基、あるいは
    −緒に結合し、３ないし７炭素原子から成る飽和あるい
    は不飽和複素環式環を形成し：　Ｘ−ＣＺ　ＨＢｒ　ｒ
    　Ｔ　；　Ｍ　＝フェノラートの反対イオン）の転位が
    ０ないし１００℃の温度で水性媒体あるいは有機溶媒に
    おいて行なわれ、得られる生成物が反応混合物から分離
    されることなく、加水分解されることを特徴とする、式
    （Ｉ）ＨＯ−Ａｒ　−ＣＨ−ＣＯＴ用　（１）（式中Ａ
    ｒおよびＲが上述のように規定される）のα−ヒドロキ
    シアリール−アルカン酸の製造方法０ ２、　フェノラートの反対イオンＭがアルカリおよびア
    ルカリ土類カチオン、テトラアンモニウム、テトラアル
    キルアルソニウム、テトラアルキルホスホニウム基から
    成る群から選択される、特許請求の範囲第１項に記載の
    方法。 ３、有機溶媒がプロトン性あるいは非プロトン性、極性
    あるいは非極性にすることができる、特許請求の範囲第
    １項に記載の方法。 ４、　加水分解が酸あるいは塩基によって行なわれ、酸
    ＣＩ）がどうしても酸性にする末端段階の後に分離され
    ている、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ５、ケタール（ＩＩ）が式（ＩＩＩ　）１ （式中Ａｒ　ｌ　Ｒｒ　Ｒ’　Ｊ　Ｒ２ｒ　Ｘが上述の
    ように規定され、またＲ３＝　Ｈ、−ＣＯＲ’　、−８
    ＯＲ５，−８１（Ｒ６）３．　Ｒ’　およびＲ６が同じ
    あるいは互いに異なるものにされており、またＣ４−Ｃ
    ４直鎖あるいは分枝鎖アルキルに等しく、またＲ５＝　
    ＣＨ３Ｉ　Ｃ６Ｈ６−ＣＨ，）の化合物を強塩基で処理
    することによって反応混合物内に直接生成され、強塩基
    の量が少なくとも化学量論量に等しくなっている、特許
    請求の範囲第１項に記載の方法。 ６、強塩基がテトラアルキルアンモニウム、テトラアル
    キルアルソニウム又はテトラアルキルホスホニウム塩基
    に加えて、アルカリ余端あるいはアルカリ土類全組のヒ
    ドロキシド、アルマキシド、炭酸塩、重炭酸塩、水素化
    物から成る群から選択される、特許請求の範囲第５項に
    記載の方法。 ７、式（ｎ） （式中Ａｒ　＝　Ｃ，−Ｃ３アルキル、ＯＨあるいはＣ
    ，−Ｃ３アルコキシル、ハロダンあるいはフェニルで非
    置換あるいは置換フェニルあるいはナフチル；Ｒ＝　Ｈ
    あるいは直鎖あるいは分枝鎖Ｃ４−Ｃ６アルキル；等し
    いあるいは異なるＲ１およびＲ２がＣ１−Ｃ６アルキル
    基、Ｃ３−Ｃ６アルケニルあるいはアルクニル基であシ
    、あるいは−緒に結合し、３ないし７炭素原子から成る
    飽和あるいは不飽和複素環式環を形成し：　Ｘ　＝　Ｃ
    Ｌ、　Ｂｒ、ｒ　：　Ｍが好ましくはアルカリおよびア
    ルカリ土類カチオン、テトラアルキルアンモニウム、テ
    トラアルキルアルソニウム、あるいはテトラアルキルホ
    スホニウム基から成る群から選択されるフェノラートの
    反対イオンである）のアリールアルキルケタール。
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