HU213631B - Processes for producing benzo[b]thiophene-5-yl derivatives - Google Patents

Processes for producing benzo[b]thiophene-5-yl derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU213631B
HU213631B HU9301052A HU9301052A HU213631B HU 213631 B HU213631 B HU 213631B HU 9301052 A HU9301052 A HU 9301052A HU 9301052 A HU9301052 A HU 9301052A HU 213631 B HU213631 B HU 213631B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
optically active
benzo
thiophen
Prior art date
Application number
HU9301052A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT64319A (en
HU9301052D0 (en
Inventor
Hisaaki Chaki
Kaishu Momonoi
Joji Nakano
Nobuhisa Taya
Tetsuo Yamafuji
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Priority to HU9701324A priority Critical patent/HU214106B/hu
Publication of HU9301052D0 publication Critical patent/HU9301052D0/hu
Publication of HUT64319A publication Critical patent/HUT64319A/hu
Publication of HU213631B publication Critical patent/HU213631B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárások a (6a) vagy (6b) általános képletű vegyületek a képletben
R2 jelentése hidrogénatom vagy savlabil hidroxi-védőcsoport; és
R4 és R5 lehetnek azonosak vagy különbözők, és jelentésük 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy sóik és enantiomereik előállítására. A (6a) és (6b) általános képletű vegyületek az agyi funkciók javítására alkalmas hatóanyagok.
Egy (6) általános képletű vegyületnek vagy sój ának amelyek az agyi funkciók javítására alkalmas hatóanyagok - előállítására szolgáló eljárást ismertetnek a 4-95,070 számú nyilvánosságra hozott nem vizsgált japán szabadalmi bejelentésben (Kokai). A (6a) és (6b) általános képletekkel ábrázolt optikailag aktív vegyületekamely képletekben
R2, R4 és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos - és sóik előállítása esetén a szokásos rezolválásos módszer a (6) általános képletű vegyületből kiindulva az optikailag aktív vegyületek csak körülbelül 30-40%-os kitermelését teszi lehetővé. Ezenkívül drága optikailag aktív rezolváló ágens alkalmazását is igényli.
Ezen körülmények ismeretében kiterjedt kutatást folytattunk egy (6) általános képletű vegyület vagy sója, különösen egy optikailag aktív vegyület alacsony áron, magas kitermeléssel és ipari méretben való előállítására szolgáló eljárás kidolgozására. Ennek során azt találtuk, hogy egy (7) általános képletű benzo[b]tiofén-5-il-származék a képletben
R1 jelentése olyan (8) általános képletű csoport, amelyben
R2 jelentése az előbb megadottal azonos; és R3 jelentése hidrogénatom vagy valamilyen karboxilvédőcsoport, (9) képletű csoport vagy olyan (10) általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése a fenti vagy annak optikailag aktív formája vagy sója nagyon hasznos, és különösen egy olyan (7) általános képletű vegyület optikailag aktív formája állítható elő ipari méretben olcsón és magas kitermeléssel egy egészen váratlan, racemizáció szempontjából kedvező kristályosítási módszerrel, amelynek képletében R1 jelentése 2,2-dimetil-4-οχο-1,3-dioxolan-5-il-csoport.
A találmány egyik tárgya egy új eljárás a (6a) vagy (6b) általános képletű, optikailag aktív vegyületek vagy sóik előállítására (1) képletű vegyületből.
A találmány tárgya továbbá egy új eljárás a (6a) vagy (6b) általános képletű, optikailag aktív vegyületek vagy sóik előállítására (4a) vagy (4b) általános képletű vegyületből.
A találmány egyéb előnyös vonatkozásai a leírás további részéből nyilvánvalók lesznek.
A találmány eljárást biztosít egy (6a) vagy (6b) általános képlettel ábrázolt optikailag aktív benzo[b]tiofén-5-il-származék a képletben
R2, R4 és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos
- vagy ezek sóinak előállítására, amely eljárás szerint egy (1) képletű vegyület túltelített oldatához egy (6a) általános képletű vegyület előállítása esetén egy (2a) képletű optikailag aktív vegyület oltókristályait, vagy egy (6b) általános képletű vegyület előállítása esetén egy (2b) képletű optikailag aktív vegyület oltókristályait adjuk egy racemizációs katalizátor jelenlétében, amikor előnyösen az (1) képletű vegyület megfelelő optikailag aktív formáját, egy (2a), illetve (2b) képletű optikailag aktív vegyületet kapunk, majd utána a kapott optikailag aktív vegyületet egy savas katalizátor jelenlétében alkoholízisnek vagy hidrolízisnek vetjük alá, majd ezt követően a kapott terméket egy hidroxil-védőcsoport ismert módon végzett bevitelével egy (3a), illetve (3b) általános képletű a képletekben
R2a jelentése valamilyen hidroxil-védőcsoport; és R3 jelentése az előbb megadottal azonos optikailag aktív vegyületté alakítjuk, és utána a (3 a), illetve (3b) általános képletű optikailag aktív vegyületet egy (4a) vagy (4b) általános képletű optikailag aktív vegyületté a képletekben
R2a jelentése az előbb megadottakkal azonos redukáljuk, majd az így kapott vegyületet egy savmegkötő szer jelenlétében egy (5) általános képletű vegyülettel a képletben
R4 és R’jelcntése az előbb megadottakkal azonos; és X jelentése valamilyen kilépőcsoport reagáltatjuk, és utána kívánt esetben eltávolítjuk a hidroxi-védőcsoportot.
A leírás során, hacsak külön másképp nem definiáljuk, a „halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent; a „rövid szénláncú alkilcsoport” kifejezés 1-6 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil- vagy hexilcsoportot jelent; a „rövid szénláncú alkilszulfoniloxi-csoport” 1-6 szénatomos alkilszulfoniloxi-csoportot jelent, és az „aril-szulfoniloxi-csoport” kifejezés benzolszulfoniloxi- vagy nafiilszulfoniloxi-csoportot jelent.
Az R2 csoport meghatározásánál szereplő hidroxi-védőcsoport és az R3 csoport meghatározásánál szereplő karboxi-védőcsoport kifejezések szokásos hidroxi-védőcsoportokat, illetve karboxi-védőcsoportokat jelentenek. Ezekre speciális példákként Theodora W. Greene „Protective Groups ín Organic Synthesis” (John Wiley & Sons, Inc., 1981) című müvében és a 60-52,755 számú nyilvánosságra hozott vizsgált japán szabadalmi bej elentésben (Kokoku) említett és hasonló védőcsoportok szolgálnak.
A hidroxi-védőcsoportok közül különösen a szubsztituált metilcsoportok, például a metoxi-metil-, terc-butoxi-metil-, (2-metoxi-etoxi)-metil-, (2,2,2-triklór-etoxi)-metil-, tetrahidropiranil-, tetrahidrotiopiranil-, 4-metoxi-tetrahidropiranil-, tetrahidrofuril-csoportok és hasonlók, szubsztituált etilcsoportok, például az 1-etoxi-etil-, 1-metil-1-metoxi-etil-, 2,2,2-triklór-etil-, tercbutil-, allil-, cinnamil-, p-klór-fenil-csoportok és hasonlók, szubsztituált benzilcsoportok, például a 4-metoxi2
HU 213 631 Β
-benzil-, a difenil-metil-csoport és hasonlók, szilil-csoportok, például a trimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, terc-butil-difenil-szilil-, di-terc-butil-metil-szilil-csoportok és hasonlók, a karboxi-védőcsoportok közül pedig az adott esetben halogénatomokkal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportok, például a metil-, etil-, propil-, terc-butil-, 2-klór-etil-, 2,2,2-triklór-etil-csoportok és hasonlók, aralkilcsoportok, például a benzil-, difenil-metil-, trifenil-metil-csoportok és hasonlók, allilcsoport, cinnamil-csoport, szilil-csoportok, például a trimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, fenil-dimetil-szilil-csoport és hasonlók, fenacil-csoport, rövid szénláncú alkil-tio-csoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoportok, például a (metil-tio)-metil-, 2-(metil-tio)-etil-csoport és hasonlók, a 4-piperonil-csoport stb. említendők.
A találmány szerinti eljárásokat az [A] reakcióvázlat szemlélteti. A képletekben R1 2, R2a, R3, R4, R5 és X jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos.
A (6a) és (6b) általános képletű vegyületek sói ásványi savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval és hasonlókkal, karbonsavakkal, például hangyasavval, ecetsavval, oxálsawal, fumársavval, maleinsawal, almasavval, borkősavval, aszparaginsavval és hasonlókkal, szulfonsavakkal, például metánszulfonsavval, benzolszulfonsawal, p-toluolszulfonsavval, naftalinszulfonsawal és hasonlókkal képzett sók lehetnek.
Az olyan (3a) és (3b) általános képletű vegyületek sói, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom, alkálifémekkel, például lítiummal, nátriummal, káliummal és hasonlókkal, alkáliföldfémekkel, például báriummal, kalciummal és hasonlókkal, szerves aminokkal, például propil-aminnal, butil-aminnal, izobutil-aminnal, oktil-aminnal, benzil-aminnal, fenetil-aminnal, dietil-aminnal, diizopropil-aminnal, trietil-aminnal, metil-piperidinnel, metil-piperazinnal, anilinnel, leucin-hidraziddal és hasonlókkal képzett sók lehetnek.
Az (5) általános képletű vegyület sói ásványi savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval és hasonlókkal képzett sók lehetnek.
Az X szubsztituens jelentésénél említett kilépőcsoport például valamilyen halogénatom, rövid szénláncú alkilszulfonil-oxi-csoport vagy arilszulfonil-oxi-csoport.
A következőkben a találmány szerinti eljárást részletesen ismertetjük az [A] reakcióvázlaton egymást követő lépések sorrendjében.
1. Eljárás (2a) vagy (2b) képletű vegyület előállítására (racemizáció szempontjából kedvező kristályosítási módszer)
Az (1) képletű vegyület túltelített oldatát beoltjuk ugyanezen vegyület (+) vagy (-) konfigurációjú oltókristályaival egy racemizációs katalizátor jelenlétében, hogy túlnyomórészt az oltókristálynak megfelelő konfigurációjú optikailag aktív formában levő vegyület kristályosodjon ki.
Az említett műveletben használható oldószerek olyan oldószerek, amelyekben az (1) képletű vegyület oldhatósága megfelelő. Ilyen oldószerek például az alifás szénhidrogének, így petroléter, könnyűbenzin, hexán, ciklohexán és hasonlók, éterek, így dietil-éter, diizopropil-éter és hasonlók, aromás szénhidrogének, így benzol, toluol és hasonlók, észterek, így etil-acetát és hasonlók, szekunder alkoholok, így izopropil-alkohol, ciklohexanol és hasonlók, tercier alkoholok, így terc-butanol, terc-pentanol és hasonlók, ketonok, így aceton, 2-butanon, ciklopentanon és hasonlók, halogénezett szénhidrogének, így metilén-diklorid, kloroform és hasonlók, nitrilek, így acetonitril és hasonlók, amidok, így Ν,Ν-dimetil-formamid és hasonlók, szulfoxidok, így dimetil-szulfoxid és hasonlók, továbbá ezen oldószerek elegyei. Különösen valamilyen tercier alkohol vagy egy tercier alkohol és az előbb említett oldószerek valamelyikének elegye előnyös.
Hozzáadható továbbá az elegyhez egy olyan oldószer is, amely az oldhatóságot szabályozza, ilyen például valamilyen alifás szénhidrogén, így petroléter, hexán, ciklohexán és hasonlók.
A racemizációs katalizátor lehet valamilyen szerves bázis, például trietil-amin, 1,8-diaza-biciklo-[5.4.0]undec-7-én(DBU), l,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én (DBN), l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán,N-metil-piperazin és hasonlók, továbbá valamilyen, szerves oldószerben oldódó kvatemer ammóniumsó, például (tetrabutil-ammónium)-fluorid és hasonlók.
A racemizációs katalizátort az (1) képletű vegyület 1 móljára számítva 0,001-0,10 mólnyi mennyiségben használhatjuk.
A hozzáadott oltókristály mennyisége és a kristályok részecskemérete nem kritikus az eljárás szempontjából azonban előnyös az oltókristályokat kristályok formájában vagy a túltelített oldat készítéséhez használttal azonos oldószerrel készített, az oldatban levő (1) képletű vegyület tömegére számítva körülbelül 0,1-10 tömeg% kristályt tartalmazó szuszpenzió formájában használni.
A műveleti hőmérséklet nem kritikus, és a művelet végezhető a használt oldószer forráspontján is. A hőmérsékletet azonban úgy szükséges beállítani, hogy az (1) képletű vegyület stabil túltelített oldatát kapjuk az oldatban levő vegyület oldhatóságára alapozva.
2. Eljárás (3a) vagy (3b) képletű vegyület előállítására.
i) A (3a) illetve (3b) általános képletű vegyületek a (2a) vagy (2b) képletű vegyület valamilyen savas katalizátorj elenlétében végzett alkoholízisével és az alkoholízissel kapott termékbe ismert módon valamilyen hidroxi-védőcsoport bevitelével állíthatók elő.
A fent említett alkoholízis során használható alkohol például valamilyen 1-6 szénatomos alkohol, így metanol, etanol és hasonló, valamilyen aralkil-alkohol, így benzil-alkohol és hasonló lehet.
A fent említett reakcióban használható savas katalizátor például valamilyen protonsav, így sósav, kénsav, metánszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, diklór-metánszulfonsav és hasonló, továbbá valamilyen Lewis-sav, így alumínium-klorid, bór-trifluorid, bór-triklorid és hasonló lehet.
HU 213 631 Β
Az alkoholízis olyan oldószerben, például benzolban, toluolban, metilén-dikloridban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban és hasonlókban végezhető, amely nem befolyásolja károsan vagy zavarólag a reakciót.
Az alkoholízis során felhasznált alkohol mennyisége előnyösen 1 mól vagy több a (2a) vagy (2b) képletű vegyület mólnyi mennyiségére számítva, a felhasznált savas katalizátor mennyisége pedig előnyösen 0,1-30 mól a (2a) vagy (2b) képletű vegyület mólnyi mennyiségére számítva.
A fenti reakció 0-120 °C hőmérséklet-tartományban 1-24 óra időtartam alatt hajtható végre.
A hidroxi-védőcsoport ezt követő bevitelekor használt hidroxi-védőcsoport előnyösen egy olyan csoport, amely alkáliákkal szemben stabil, és savas vagy semleges körülmények között távolítható el. Ilyen például valamilyen szubsztituált metilcsoport, így metoxi-metil-, (2-metoxi-etoxi)-metil-, (2,2,2-triklór-etoxi)-metil-, tetrahidropiranil-, tetrahidrofuril-csoport és hasonló, valamilyen szubsztituált etilcsoport, így 1 -etoxi-etil-, terc-butil-csoport és hasonló, valamilyen szubsztituált benzilcsoport, így 4-metoxi-benzil-, difenil-metil-csoport és hasonló, valamilyen szililcsoport, így terc-butil-dimetil-szilil-, terc-butil-difenil-szililcsoport és hasonló lehet, ii) A (3a) vagy (3b) általános képletű szabad karbonsav a (2a) vagy (2b) képletű vegyület hidrolízisével kapható.
3. Eljárás (4a) vagy (4b) általános képletű vegyületek előállítására
A (4a), illetve (4b) általános képletű vegyületek a (3a) vagy (3b) általános képletű vegyületekből állíthatók elő szokásos észter-redukciós eljárásokkal.
Az észter-redukció például a Chemical Society of Japan szerkesztésében megjelent Shin Jikken Kagaku Kouza (Maruzen, 1977) 15. kötet (II) 29-216. oldalain leírt módszer szerint hajtható végre. A használható redukálószer előnyösen lítium-[tetrahidrido-borát](l-) vagy nátrium-[tetrahidrido-borát](l-), és az észter-redukció végezhető valamilyen fémsó, például lítium-klorid, lítium-bromid, kalcium-klorid, kobalt-klorid, nikkel-klorid vagy hasonló jelenlétében vagy anélkül is.
Ezt a reakciót általában valamilyen oldószer jelenlétében végezzük. Az oldószer lehet valamilyen alkohol, például metanol, etanol, izopropil-alkohol és hasonló, valamilyen éter, például dietil-éter és hasonló, valamilyen nitril, például acetonitril és hasonló, valamilyen amid, például Ν,Ν-dimetil-acetamid és hasonló. Ezek az oldószerek használhatók önmagukban is, de használható két vagy több oldószer keveréke is.
A fenti reakcióban a (3 a) vagy (3b) általános képletű vegyület egy móljára számítva előnyösen 0,75-5 mól redukálószert használunk, és a reakciót 0-60 °C hőmérséklet-tartományban 1—48 óra alatt hajtjuk végre.
4. Eljárás (6a) vagy (6b) általános képletű vegyületek előállítására
A (6a), illetve (6b) általános képletű vegyületek vagy sóik egy (4a) vagy (4b) általános képletű vegyület és egy (5) általános képletű vegyület vagy sója valamilyen savmegkötő szer jelenlétében végzett reakciójával - és, kívánt esetben, ezt követően a hidroxi-védőcsoport eltávolításával - állíthatók elő.
A (6a) vagy (6b) általános képletű vegyületek például a Tetrahedron Letters 38, 3251-3254 (1975) publikációban és a Chemical Society of Japan szerkesztésében megjelent Shin Jikken Kagaku Kouza (Maruzen, 1977)
14. kötet (I) 567-611. oldalain leírt módszer szerint állíthatók elő. A savmegkötő reagens például nátrium-hidrid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-terc-butoxid és hasonló lehet. A fenti reakcióban használható oldószer lehet valamilyen aromás szénhidrogén, például benzol, toluol, xilol és hasonlók, valamilyen éter, például tetrahidrofurán, dioxán, bisz(2-metoxi-etil)-éter [dietilénglikol-dimetil-éter; diglim] és hasonlók, valamilyen amid, például Ν,Ν-dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon és hasonlók, valamilyen halogénezett szénhidrogén, például metilén-diklorid, 1,2-diklór-etán és hasonlók, valamilyen szulfoxid, dimetil-szulfoxid és hasonlók stb. Ezek az oldószerek használhatók egyenként tisztán, vagy használható két vagy több oldószer keveréke is.
A fenti reakció végezhető valamilyen katalizátor jelenlétében vagy anélkül vagy víz jelenlétében vagy nélküle is. Katalizátorként használható valamilyen szokásos kvatemer ammóniumsó fázistranszfer katalizátor; előnyös a (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfát, (tetrabutil-ammónium)-jodid és hasonlók.
A fenti reakcióban a felhasznált (5) általános képletű vegyület mennyisége 1 mól (4a) vagy (4b) általános képletű vegyületre számítva 1 mól vagy több lehet, és a (4a) vagy (4b) általános képletű vegyület 1 móljára számítva 0,01-0,15 mól katalizátor használható.
A reakció 0—150 °C hőmérséklet-tartományban 1-24 óra időtartam alatt megy végbe.
A reakció befejeződése után, kívánt esetben, a hidroxi-védőcsoport önmagában ismert módon lehasítható.
Az alábbiakban részletesen ismertetjük az (1) képletű vegyület, az 5-(benzo[b]tiofén-5-il)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-on (11) képletű benzo[b]tiofén-5-karbaldehidből kiinduló, a (12) képletű 2-(benzo[b]tiofén-5-il)-2-hidroxi-ecetsavon vagy sóin, mint köztiterméken át való előállítását.
A (12) képletű vegyület sójaként értendők az olyan (3a) vagy (3b) általános képletű vegyületek sói is, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom.
I. Eljárás a (12) képletű vegyület vagy sói előállítására
A (12) képletű vegyület és sói például a J. Org. Chem.
33,2565-2566 (1968) közleményben leírt módszer szerint állíthatók elő. A (±)-2-(benzo[b]tiofén-5-il)-2-hidroxi-ecetsav [a (12) képletű vegyület] vagy sója a (11) képletű vegyület, azaz benzo[b]tiofén-5-karbaldehid bromoformmal valamilyen bázis, például lítium-hidroxid jelenlétében végzett kondenzációjával és a kondenzációs termék ezt követő hidrolízisével állítható elő.
II. Eljárás a (12) képletű vegyület vagy sója optikailag aktív formájának előállítására optikailag aktív rezolváló ágenst alkalmazó optikai rezolválási eljárással.
Az 54-24,849 és 55-147,236 számú nyilvánosságra hozott nem vizsgált japán szabadalmi bejelentésekben (Kokai) leírt eljárások és hasonlók használhatók. Konk4
HU 213 631 Β rétan, egy optikailag aktív vegyület vagy sója úgy állítható elő, hogy a (12) képletü vegyületet vagy sóját egy optikailag aktív aminnal, például optikailag aktív 2-amino-butanollal vagy α-fenetil-aminnal [(1 -fenil-etil)-amin] rezolváljuk, és a kívánt diasztereomer sót azután valamilyen savval megbontjuk.
III. Eljárás az (1) képletü vegyület előállítására. Az előállításra például a Bull. Soc. Chim. Fr., 332-340 (1970) közleményben leírt módszer használható. Konkrétan, az (1) képletü vegyület a (12) képletü vegyület vagy sója acetonnal, izopropenil-acetáttal vagy 2,2-dimetoxi-propánnal valamilyen savas katalizátorjelenlétében vagy anélkül végzett reakciójával állítható elő.
A találmányt részletesebben az alábbi példákkal szemléltetjük. A példák azonban csakis a szemléltetést szolgálják, és semmiképpen sem tekinthetők az oltalmi kör korlátozásának.
A példák leírásában az optikai tisztaság megadása során használt „%e.e.” rövidítés a szakterületen ismert százalékos enantiomer felesleg (enantiomeric excess) rövidítése.
1. példa:
100 g benzo[b]tiofén-5-karbaldehid, 195 g bromoform és 400 ml dioxán elegyét keverés közben 50 °C-on 4 óra alatt cseppenként hozzáadjuk 129 g lítium-hidroxid-víz (1/1) 400 ml vízzel készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten még 2 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük 20 °C-ra. A kivált kristályokat szűrőre gyűjtjük, és 768 ml toluol és 256 ml víz elegyében szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz keverés közben 110 ml 6M sósavoldatot adunk. A kapott elegyet keverés közben 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hütő alatt, majd lehűtjük 20 °C-ra. A kivált kristályokat kiszűrve 107 g színtelen, kristályos (±)-2-(benzo[b]tiofén-5-il)-2-hidroxi-ecetsavat kapunk. (Kitermelés: 84%.) A kristályokat izopropil-alkoholból átkristályosítva 151-152 °C olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk.
Az infravörös spektrum (KBr) jellemző adatai: 3242, 1730, 1691 cm-1.
2. példa:
(1) 95 ml acetonban szuszpendálunk 15,78 g (±)-2-(benzo[b]tiofén-5-il)-2-hidroxi-ecetsavat, és 7,11 ml R-(-)-2-amino-butanolt adunk a szuszpenzióhoz, mire az elegyből melegítésre oldat keletkezik. Az oldatot keverés közben fokozatosan lehűtjük, és a kiváló kristályokat kiszűrjük. így 16,71 g nyers, kristályos (-)-2-(benzo[b]tiofén-5-il) -2-hidroxi-ecetsav R-(-)-2-amino-butanol sót kapunk. (Kitermelés: 74,2%.) A nyers terméket izopropil-alkoholból ismételten átkristályosítva 5,58 g színtelen kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 156-157 °C. (Kitermelés: 24,8%.) [a]D = -78,3° (24 °C; c = 1,0; víz).
Az infravörös spektrum (KBr) jellemző adatai: 3386, 2970, 1636, 1601 cm’1.
(2) 5,58 g (-)-2-(benzo[b]tiofén-5-il)-2-hidroxi-ecetsav R-(-)-2-amino-butanol sót adunk 56 ml víz és 56 ml etil-acetát elegyéhez, majd az elegy pH-ját 6M sósavoldattal 1,0-re állítjuk, és utána a szerves réteget elválasztjuk. Az elválasztott szerves réteget alaposan mossuk vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott maradékhoz diizopropil-étert adunk. A kivált kristályokat kiszűrve 3,78 g nyers, kristályos (-)-2-(benzo[b]tiofén-5-il)-2-hidroxi-ecetsavat kapunk. (Kitermelés: 96,8%.) A kristályokat aceton/benzol 1 : 2 térfogatarányú elegyből átkristályosítva 167-168 °C olvadáspontú, színtelen, kristályos anyagot kapunk.
[a]D= -142,3 °(24 °C; c = 1,0; metanol).
Az infravörös spektrum (KBr) jellemző adatai: 3315, 1685 cm-1.
3példa:
100 g (±)-2-(benzo[b]tiofén-5-il)-2-hidroxi-ecetsavat 500 ml acetonban szuszpendálunk, és -10 °C-on cseppenként hozzáadunk 5,12 ml koncentrált kénsavat. A szuszpenziót ugyanezen a hőmérsékleten további 1 óra hosszat keveijük, majd ugyanezen a hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 60 ml 3,2 M vizes ammónium-hidroxid-oldatot. A kivált kristályokat kiszűrjük, így 10,25 g színtelen, kristályos (±)-5-(benzo[b]tiofén-5-il)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-ont kapunk. (Kitermelés: 86%.) A kristályokat izopropil-alkoholból átkristályosítva 87-88 °C olvadáspontú, színtelen, kristályos anyagot kapunk.
Az infravörös spektrum (KBr) jellemző adatai: 1790 cm-1.
4. példa:
300 ml terc-amilalkoholban melegítés közben feloldunk 100 g (±)-5-(benzo[b]tiofén-5-il)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-ont. A kapott oldathoz 50 °C-on hozzáadunk 4,6 g l,8-diaza-biciklo[5.4.0j-7-undecént, és utána beoltjuk 0,5 g (-)-5-(benzo[b]tiofén-5-il)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-on 1,5 ml terc-amilalkohollal készített szuszpenziójával. Az elegyet 50 °C-on 1 óra hosszat keverjük, majd 4 óra alatt fokozatosan lehűtjük 25 °C-ra, és utána az elegyet ezen a hőmérsékleten további 30 percig keveijük. A kivált kristályokat kiszűrjük, alaposan mossuk 150 ml terc-amilalkohollal és 135 ml izopropil-alkohollal, és utána megszárítjuk. 88 g színtelen, kristályos anyagot kapunk.
[a]D = -71,0° (24 °C; c = 1,0; kloroform).
Optikai tisztaság: 96,2%e.e.
A fenti anyagot izopropil-alkoholból átkristályosítva 81 g (-)-5-(benzo[b]tiofén-5-il)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-ont kapunk, amelynek optikai tisztasága 99%e.e. vagy több. (Kitermelés: 81%.)
Olvadáspont: 116-117 °C.
[a]D = -73,8° (24 °C; c = 1,0; kloroform).
Az infravörös spektrum (KBr) jellemző adatai: 1790 cm-'.
5. példa:
Oltókristályként (+)-5-(benzo[b]tiofén-5-il)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-ont használva 6 g (+)-5-(ben5
HU 213 631 Β zo[b]tiofén-5-il)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-ont dolgozunk fel a 4. példában leírt módon. így 5,37 g 114-116 °C olvadáspontú, nyers, kristályos anyagot kapunk.
[a]D = +72,0° (24 °C; c = 1,0; kloroform).
Optikai tisztaság: 97,5%e.e.
A fenti anyagot izopropil-alkoholból átkristályosítva 5,10 g színtelen, kristályos (+)-5-(benzo[b]tiofén-5-il)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-ont kapunk, amelynek optikai tisztasága 99%e.e. vagy több.
Olvadáspont: 116-117 °C.
[a]o = +73,8° (24 °C; c = 1,0; kloroform).
Az infravörös spektrum (KBr) jellemző adatai: 17980 cm-1.
6. példa:
g (-)-5-(benzo[b]tiofén-5-il)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-on 20 ml metanollal készített szuszpenziójához jeges vizes hűtés közben cseppenként hozzáadunk 1,07 ml koncentrált kénsavat. A kapott elegyet 25 °C-on 1,5 óra hosszat keveijük, majd 50 ml metilén-dikloridot és 40 ml vizet adunk hozzá, és utána a kapott elegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, és utána vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott maradékhoz hex ént adunk, majd utána a kivált kristályokat kiszűrjük, így 8,77 g színtelen, kristályos (-)-2-(benzo[b]tiofén-5-il)-2-hidroxi-ecetsav-metil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 83-84 °C. (Kitermelés: 98%.) [a]D = -136° (24 °C; c = 1,0; metanol).
Az infravörös spektrum (KBr) jellemző adatai: 3440, 1726 cm-1.
Hasonló módon állítunk elő (+)-2-(benzo[b]tiofén-5-il)-2-hidroxi-ecetsav-metil-észtert.
[a]D = +136° (24 °C; c = 1,0; metanol).
7. példa:
(1) 10 g (-)-2-(benzo[b]tiofén-5-il)-2-hidroxi-ecetsav-metil-észter 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 4,92 g 3,4-dihidro-2H-piránt és 1,13 g piridinium-p-toluolszulfonátot adunk, és az elegyet 25 °C-on 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet alaposan mossuk vízzel, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel, majd utána vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva olajos maradékként (-)-2-(benzo[b]tiofén-5-il)-2-(tetrahidropiranil-oxi)-ecetsav-metil-észtert kapunk.
(2) A (-)-2-(benzo[b]tiofén-5-il)-2-(tetrahidropiranil-oxi)-ecetsav-metil-észtert 41,3 ml etanolban oldjuk, és az oldathoz 2,90 g nátrium-[tetrahidrido-borát)-ot adunk, és a kapott elegyet 25 °C-on 8 óra hosszat keverjük. Ezután jeges hűtés közben cseppenként hozzáadott 13,23 ml acetonnal elbontjuk a feleslegben levő nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot, majd 138 ml metilén-dikloridot és 138 ml vizet adunk az elegyhez, és a pH-t 2M sósavoldattal 8,5-re állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, és utána vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az így kapott maradékot petroléterrel lemosva 12,0 g színtelen (-)-2-(benzo[b]tiofén-5-il)-2-(tetrahidropiranil-oxi)-etanolt kapunk diasztereomer keverékként. (Kitermelés: 96%.)
Olvadáspont: 62-77 °C.
Az infravörös spektrum (KBr) jellemző adatai: 3287, 2937, 1128, 1079, 1028, 986 cm-’.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is: (+)-2-(benzo[b]tiofén-5-il)-2-(tetrahidropiranil-oxi)-etanol; olvadáspont: 57,5-87 °C.
Az infravörös spektrum (KBr) jellemző adatai: 1438, 1201,1113,1044,1021 cm1.
(±)-2-(benzo[b]tiofén-5-il)-2-(tetrahidropiranil-oxi)-etanol.
8. példa:
A 3. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk 1 g (-)-2-(benzo[b]tiofén-5-il)-2-hidroxi-ecetsavat, így 920 mg színtelen, kristályos (-)-5-(benzo[b]tiofén-5-il)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 116-117 °C. (Kitermelés: 77,2%.) [α]β = -73,8° (c = 1,0; kloroform).
Az infravörös spektrum (KBr) jellemző adatai: 1790 cm-1.
9. példa:
A 2. példa (1) pontjában a racemát rezolválásakor kapott szűrletből eltávolítjuk az oldószert, és utána a 2. példa (2) pontjában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva 3,02 g (+)-formában dúsult 2-(benzo[b]tiofén-5-il)-2-hidroxi-ecetsavat kapunk. (Kitermelés: 19,1%.) [a]D = +32,5° (24 °C; c = 1,0; metanol).
Optikai tisztaság: 22,8%e.e.
Ezt követően ezt az anyagot a 3. példában leírtakhoz hasonló módon reagáltatva 2,52 g színtelen, kristályos, (+)-formában dúsult 5-(benzo[b]tiofén-5-il)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-ont kapunk. (Kitermelés: 70%.) [a]D = +29,1° (24 °C; c = 1,0; kloroform).
Optikai tisztaság: 39,5%e.e.
Az így kapott anyagot izopropil-alkoholból ismételten átkristályosítva színtelen, kristályos, 116-117 °C olvadáspontú (+)-5-(benzo[b]tiofén-5-il)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-ont kapunk.
[a]D = +73,8° (24 °C; c = 1,0; kloroform).
Az infravörös spektrum (KBr) jellemző adatai: 1790 cm1.
10. példa:
6,90 g (±)-2-(benzo[b]tiofén-5-il)-2-hidroxi-ecetsav 50 ml metanollal készült oldatához 6 ml koncentrált kénsavat adunk. Az oldatot 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, utána 250 ml etil-acetátot és 250 ml vizet adunk a kapott reakcióelegyhez, és az elegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. A szerves réteget elválasztjuk, alaposan mossuk vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal, és utána vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott maradékhoz izopropil-alkoholt adunk. A kivált kristályokat kiszűrve 6,25 g színte6
HU213 631 Β len, kristályos (±)-2-(benzo[b]tiofén-5-il)-2-hidroxi-ecetsav-metil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 84—85 °C. Az infravörös spektrum (KBr) jellemző adatai: 3440, 1726 cm-1.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is: (+)-2-(benzo[b]tiofén-5-il)-2-hidroxi-ecetsav-metilészter, [a]p = +136° (c = 1,0; metanol);
(-)-2-(benzo[b]tiofén-5-il)-2-hidroxi-ecetsav-metil-észter, [α]β =-136° (c= 1,0; metanol).
11. példa:
2,0 g (-)-5-(benzo[b]tiofén-5-il)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-ont szuszpendálunk 8,5 ml tetrahidrofurán és 3 ml víz elegyében, és a szuszpenzióhoz jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 0,60 g kénsavat, majd utána a kapott reakcióelegyet 20 °C-on 24 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez 20 ml etil-acetátot és 20 ml vizet adunk, és a szerves réteget elválasztjuk. Az elválasztott szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítva 1,65 g kristályos (-)-2-(benzo[b]tiofén-5-il)-2-hidroxi-ecetsavat kapunk. (Kitermelés: 98,3%.) A kristályokat izopropil-alkoholból átkristályosítva 167,6-168,0 °C olvadáspontú, színtelen, tűszerű kristályokat kapunk.
[a]D = -142,3° (20 °C; c = 1,0; metanol).
Az infravörös spektrum (KBr) jellemző adatai: 3315, 2641, 1648 cm-1.
12. példa:
ml toluol és 100 ml 50 t%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyéhez hozzáadunk 10 g (-)-2-(benzo[b]tiofén-5-il)-2-(tetrahidropiranil-oxi)-etanolt, 8,04 g 2-(N,N-dietil-amino)-etil-klorid-hidrokloridot és 610 mg (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfátot, és a kapott elegyet 1,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük 20 °C-ra, és utána hozzáadunk 90 ml toluolt és 150 ml vizet, majd a szerves réteget elválasztjuk. A vizes réteget 30 ml toluollal extraháljuk, és a kapott extraktumot egyesítjük az előbb elválasztott szerves réteggel, majd az elegyet vízzel mossuk. Utána a szerves réteghez 60 ml vizet adunk, és apH-t 6M vizes sósavoldattal 0,5-re állítjuk, majd az elegyet 25 °C-on 1 óra hosszat keveqük. A vizes réteget elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, majd 40 ml etil-acetátot adunk hozzá, és utána a pH-t kálium-karbonáttal 10,2-re állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, alaposan mossuk vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk, és az így kapott maradékot 60 ml etil-acetáttal és 40 ml acetonnal oldjuk. A kapott oldathoz 7,1 ml 6,1 M etanolos sósavoldatot adunk. Az oldatot 20 °C-on 2 óra hosszat keveqük, és a kivált kristályokat kiszüqük. így 10,7 g (-)-l-(benzo[b]tiofén-5-il)-2-[2-(N,N-dietil-amino)-etoxi]-etanol-hidrokloridot kapunk. (Kitermelés: 90%.) Ezt az anyagot etil-acetát és etanol elegyéből átkristályosítva 120-121 °C olvadáspontú, színtelen, tűs, kristályos terméket kapunk.
Wd =-26,3° (c = 1,0; 0,1 M sósavoldat).
Az infravörös spektrum (KBr) jellemző adatai: 3310, 2631, 1127, 1100 cm1.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is: (+)-l -(benzo[b]tiofén-5-il)-2-[2-(N,N-dietil-amino)-etoxij-etanol-hidroklorid; olvadáspont: 119,5-120,5 °C;
[α]θ = +47,8° (c = 1,5; metanol);
(±)-l-(benzo[b]tiofén-5-il)-2-[2-(N,N-dietil-amino)-etoxij-etanol-hidroklorid; olvadáspont: 138,5-139 °C.
13. példa:
600 ml terc-amilalkoholban melegítés közben feloldunk 200 g (±)-5-(benzo[b]tiofén-5-il)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-ont. A kapott oldathoz 54 °C-on hozzáadunk 9,2 g 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént, és utána az oldatot beoltjuk 1,0 g (-)-5-(benzo[b]tiofén-5-il)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-on 3,0 ml terc-amilalkohollal készült szuszpenziójával. Az így kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 óra hosszat keveqük, és utána 4 óra alatt fokozatosan lehűtjük 25 °C-ra, majd az elegyet ezen a hőmérsékleten további 30 percig keverjük. Az így kapott kristályokat kiszűrjük, alaposan mossuk 300 ml terc-amilalkohollal és 270 ml izopropil-alkohollal, és utána megszárítva 176 g színtelen kristályos anyagot kapunk.
[α]θ =-71,0° (c = 1,0; kloroform).
Optikai tisztaság: 96,2%e.e.
A fent kapott anyagot izopropil-alkoholból átkristályosítva 162 g (-)-5-(benzo[b]tiofén-5-il)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-ont kapunk, amelynek optikai tisztasága 99%e.e. vagy magasabb.
Olvadáspont: 116-117 °C.
Md = -73,8° (c = 1,0; kloroform).
Az infravörös spektrum (KBr) jellemző adatai: 1790 cm-1.

Claims (4)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás optikailag aktív (6a) vagy (6b) általános képletű benzo[b]tiofén-5-il-származékok - a képletben R2 jelentése hidrogénatom; és
R4 és R5 azonosak vagy különbözők lehetnek, és jelentésük 1-6 szénatomos alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy
i) egy (1) képletű vegyület túltelített oldatát egy racemizációs katalizátor jelenlétében egy (6a) általános képletű vegyület előállítása esetén egy (2a) képletű optikailag aktív vegyület oltókristályaival, vagy egy (6b) általános képletű vegyület előállítása esetén egy (2b) képletű optikailag aktív vegyület oltókristályaival oltjuk be, és a kapott optikailag aktív (2a) vagy (2b) képletű vegyületet elkülönítjük;
ii) az optikailag aktív (2a) vagy (2b) képletű vegyületet egy savas katalizátor jelenlétében alkoholízisnek vagy hidrolízisnek vetjük alá, és ezt követően a kapott vegyületet önmagában ismert módon egy savlabil hidroxi-védőcsoport bevitelével egy (3a) vagy (3b) általános képletű optikailag aktív vegyületté - a képletben
HU 213 631 Β
R2a jelentése egy savlabil hidroxi-védőcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom vagy egy alkáli labil karboxi-védőcsoport alakítjuk;
iii) a (3a) vagy (3b) általános képletű optikailag aktív vegyületet egy (4a) vagy (4b) általános képletű optikailag aktív vegyületté - a képletben
R2a jelentése az előbb megadott redukáljuk;
iv) a (4a) vagy (4b) általános képletű optikailag aktív vegyületet egy (5) általános képletű vegyülettel - a képletben
R4 és R5 jelentése az előbb megadottal azonos; és X jelentése egy kilépőcsoport vagy sójával reagáltatjuk egy savmegkötő szer jelenlétében egy olyan (6a) vagy (6b) általános képletű optikailag aktív vegyületté, amelynek képletében R2 jelentése egy savlabil hidroxi-védőcsoport, és R4 és R5 jelentése az előbb megadottal azonos; és
v) a savlabil hidroxi-védőcsoportot eltávolítva olyan (6a) vagy (6b) általános képletű optikailag aktív vegyületet kapunk, amelynek képletében
R2 jelentése hidrogénatom, és
R4 és R5 jelentése az előbb megadottal azonos; és kívánt esetben a kapott terméket sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1993.03.25.)
2. Eljárás egy (6a) vagy (6b) általános képletű optikailag aktív benzo[b]tiofén-5-il-származék - a képletben R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-védőcsoport; és R4 és R5 azonosak vagy különbözők lehetnek, és jelentésük 1-6 szénatomos alkilcsoportvagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (4a) vagy (4b) általános képletű vegyületet - a képletben
R2a jelentése hidroxi-védőcsoport egy (5) általános képletű vegyülettel - a képletben
R4 és R5 jelentése az előbb megadottal azonos; és
X jelentése egy kilépőcsoport reagáltatunk egy savmegkötő szer jelenlétében; és utána kívánt esetben eltávolítjuk a hidroxi-védőcsoportot; és kívánt esetben a kapott vegyületet sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1993.03.25.)
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (5) általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében X jelentése halogénatom. (Elsőbbsége: 1992. 04. 13.)
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (-)-l-(benzo[b]tiofén-5-il)-2-[2-(N,N-dietil-amino)-etoxi]-etanolt állítunk elő. (Elsőbbsége: 1992. 04. 13.)
HU9301052A 1992-04-13 1993-04-09 Processes for producing benzo[b]thiophene-5-yl derivatives HU213631B (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9701324A HU214106B (en) 1992-04-13 1993-04-09 Process for producing intermediates of benzo[b]thiophene-5-yl derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11974092 1992-04-13
JP5090934A JP2873898B2 (ja) 1992-04-13 1993-03-25 ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9301052D0 HU9301052D0 (en) 1993-07-28
HUT64319A HUT64319A (en) 1993-12-28
HU213631B true HU213631B (en) 1997-08-28

Family

ID=26432339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301052A HU213631B (en) 1992-04-13 1993-04-09 Processes for producing benzo[b]thiophene-5-yl derivatives

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5380878A (hu)
EP (1) EP0565965B1 (hu)
JP (1) JP2873898B2 (hu)
KR (1) KR960005955B1 (hu)
AT (1) ATE145204T1 (hu)
AU (1) AU643634B1 (hu)
BE (1) BE1006403A3 (hu)
CA (1) CA2093048C (hu)
CZ (2) CZ290421B6 (hu)
DE (1) DE69305904T2 (hu)
DK (1) DK0565965T3 (hu)
ES (1) ES2060545B1 (hu)
FR (1) FR2689890B1 (hu)
HU (1) HU213631B (hu)
IT (1) IT1261440B (hu)
NZ (1) NZ247301A (hu)
PL (1) PL172191B1 (hu)
RO (1) RO115445B1 (hu)
TW (1) TW232690B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5606076A (en) * 1995-06-07 1997-02-25 Eli Lilly And Company Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes
WO1997039740A1 (fr) * 1996-04-22 1997-10-30 Toyama Chemical Co., Ltd. Timbre contenant des derives du 1,2-ethanediol ou leurs sels
AU6519798A (en) * 1997-03-31 1998-10-22 Toyama Chemical Co. Ltd. Process for producing 2-(benzo{b}thiophen-5-yl)-2-hydroxyacetic acid derivatives, optically active compounds thereof, or salts of both
CZ302083B6 (cs) * 1999-06-11 2010-09-29 Toyama Chemical Co., Ltd. N-Alkoxyalkyl-N, N-dialkylaminový derivát nebo jeho sul a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro lécení neurodegenerativních chorob
KR100710564B1 (ko) * 2003-07-30 2007-04-24 에스케이 주식회사 연속 모사 이동층 흡착분리공정을 이용한 광학활성티오펜계 화합물의 분리방법

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0029360A1 (en) * 1979-11-15 1981-05-27 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Pesticidal compounds, compositions containing them and methods of killing arthropods using them
EP0179383B1 (en) * 1984-10-25 1991-05-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
DK167393B1 (da) * 1985-12-30 1993-10-25 Roussel Uclaf 1-sulfonyl-2-oxo-pyrrolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater med indhold deraf
IT1204494B (it) * 1986-03-28 1989-03-01 Roussel Maestretti Spa Derivati della 1-stirene solfonil 2-osso 5-alcossi pirrolidina,loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaci
US4791107A (en) * 1986-07-16 1988-12-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use
JPH0813741B2 (ja) * 1987-08-10 1996-02-14 協和醗酵工業株式会社 抗痴呆剤
US4877790A (en) * 1987-12-15 1989-10-31 Kanebo Limited Quinazoline derivative, processes for its production, and cerebral dysfunction remedying agent comprising it as active ingredient
US4859666A (en) * 1988-07-06 1989-08-22 Bristol-Myers Company THAZ derivatives for enhancement of cerebral function
JPH085790B2 (ja) * 1988-11-11 1996-01-24 杏林製薬株式会社 記憶障害改善薬
NZ232493A (en) * 1989-02-14 1992-06-25 Toyama Chemical Co Ltd Aryl- or heterocyclyl-substituted 1,2-ethanediol derivatives and pharmaceutical compositions
JP3044055B2 (ja) * 1990-08-09 2000-05-22 富山化学工業株式会社 １，２―エタンジオール誘導体およびその塩

Also Published As

Publication number Publication date
NZ247301A (en) 1994-07-26
EP0565965B1 (en) 1996-11-13
TW232690B (hu) 1994-10-21
RO115445B1 (ro) 2000-02-28
EP0565965A3 (hu) 1994-03-02
ATE145204T1 (de) 1996-11-15
KR960005955B1 (ko) 1996-05-06
HUT64319A (en) 1993-12-28
DE69305904T2 (de) 1997-03-13
PL298494A1 (en) 1993-12-27
ES2060545B1 (es) 1997-12-01
CZ290864B6 (cs) 2002-11-13
ES2060545A1 (es) 1994-11-16
ITRM930232A1 (it) 1994-10-09
JPH069615A (ja) 1994-01-18
FR2689890B1 (fr) 1995-01-06
CZ61093A3 (en) 1993-12-15
DK0565965T3 (da) 1997-04-21
AU643634B1 (en) 1993-11-18
BE1006403A3 (fr) 1994-08-16
US5380878A (en) 1995-01-10
FR2689890A1 (fr) 1993-10-15
EP0565965A2 (en) 1993-10-20
CA2093048C (en) 1996-10-08
PL172191B1 (pl) 1997-08-29
HU9301052D0 (en) 1993-07-28
ITRM930232A0 (it) 1993-04-09
IT1261440B (it) 1996-05-23
JP2873898B2 (ja) 1999-03-24
CA2093048A1 (en) 1993-10-14
CZ290421B6 (cs) 2002-07-17
KR930021632A (ko) 1993-11-22
DE69305904D1 (de) 1996-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6344569B1 (en) Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives
HU213631B (en) Processes for producing benzo[b]thiophene-5-yl derivatives
HU180358B (en) Process for producing substituted cyclopropane derivatives
WO2008040669A2 (en) Novel intermediates for the preparation of a glyt1 inhibitor
JP2003335756A (ja) 芳香族アルデヒドおよびキラルジオールの製造法
WO1996035682A1 (fr) Procede de preparation d'un derive d'acide benzofurane carboxylique optiquement pur, et son utilisation pour preparer l'efaroxan
HU214106B (en) Process for producing intermediates of benzo[b]thiophene-5-yl derivatives
HU202222B (en) Process for producing thiophene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US11884640B2 (en) Processes and intermediates for the preparations of benzoprostacyclin analogues and benzoprostacyclin analogues prepared therefrom
JP3081854B2 (ja) 光学活性なレボブノロール合成中間体の製造方法
EP0089037A2 (en) Process for preparing optically active (S)-2-acetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzofuran and salts thereof
CZ289428B6 (cs) Způsob výroby opticky aktivních benzo[b]thiofen-5-ylderivátů
JP2004002206A (ja) 光学活性なチアゾリジノン誘導体の製造方法
JPH0637482B2 (ja) 光学活性アテノロール及びその中間体の製法
KR100408431B1 (ko) 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온 또는 그의 약제학적으로허용가능한 염의 제조 방법
US6916926B2 (en) Process for the preparation of (±) 1-3-dioxolanes and the optical resolution thereof
US5132457A (en) Stereospecific synthesis of 2(R)-2-methyl-3-dimethylamino-propiophenone (d-DAMP)
US7388101B1 (en) Tetrahydrofuran derivatives having cis substituent, their intermediates, and their preparation method
JP2005145833A (ja) Ｓｙｎ−１，３−ジオール化合物の製造方法
JP2002114749A (ja) 光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニトリル誘導体の製造法
JPH04321682A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法及びその中間体
KR19990085334A (ko) 벤질옥시칼콘 유도체의 제조방법 및 그의 정제방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees