JP2003335756A - 芳香族アルデヒドおよびキラルジオールの製造法 - Google Patents
芳香族アルデヒドおよびキラルジオールの製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 不適合な異性体をさらなる使用へと供給す
る、芳香族アルデヒドおよびキラルジオールの製造法を
提供する。 【解決手段】 一般式（ＶＩｂ）または（Ｖｂ）の化合
物とオゾンとの反応による式（Ｉ）の芳香族アルデヒド
の製造法、並びにカップリング試薬と一般式（Ｉ）のア
ルデヒドとの反応、アルコールのアセト酢酸エステルと
一般式（ＩＩ）の化合物との反応、アルキルボラン試薬
と一般式（ＩＩＩ）の化合物との反応、一般式（ＩＶ）
のラセミ化合物と塩基との反応および環化、一般式（Ｖ
ａ）および（Ｖｂ）の鏡像異性体のラクトンへの一般式
（Ｖ）のラセミ化合物の分離、一般式（Ｖａ）および
（Ｖｂ）の上記の鏡像異性体のラクトンの加水分解、一
般式（Ｖｂ）または（ＶＩｂ）の化合物とオゾンとの反
応、第１段階への一般式（Ｉ）のアルデヒドの再循環に
よる一般式（ＶＩａ）の化合物の製造法。
る、芳香族アルデヒドおよびキラルジオールの製造法を
提供する。 【解決手段】 一般式（ＶＩｂ）または（Ｖｂ）の化合
物とオゾンとの反応による式（Ｉ）の芳香族アルデヒド
の製造法、並びにカップリング試薬と一般式（Ｉ）のア
ルデヒドとの反応、アルコールのアセト酢酸エステルと
一般式（ＩＩ）の化合物との反応、アルキルボラン試薬
と一般式（ＩＩＩ）の化合物との反応、一般式（ＩＶ）
のラセミ化合物と塩基との反応および環化、一般式（Ｖ
ａ）および（Ｖｂ）の鏡像異性体のラクトンへの一般式
（Ｖ）のラセミ化合物の分離、一般式（Ｖａ）および
（Ｖｂ）の上記の鏡像異性体のラクトンの加水分解、一
般式（Ｖｂ）または（ＶＩｂ）の化合物とオゾンとの反
応、第１段階への一般式（Ｉ）のアルデヒドの再循環に
よる一般式（ＶＩａ）の化合物の製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、相応する芳香族ア
ルケンのオゾン分解による特殊な芳香族アルデヒドの製
造法、および特別なキラルジオールの製造方法における
この型の芳香族アルデヒドの使用に関する。
ルケンのオゾン分解による特殊な芳香族アルデヒドの製
造法、および特別なキラルジオールの製造方法における
この型の芳香族アルデヒドの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】一般式（ＶＩａ）
【０００３】
【化１２】
【０００４】の種々の化合物は、コレステロール生合成
を阻害するという該化合物の特性のために、リポタンパ
ク質血症の治療のためのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤
として医薬品に使用される。
を阻害するという該化合物の特性のために、リポタンパ
ク質血症の治療のためのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤
として医薬品に使用される。
【０００５】例えば以下の化合物は公知である。
【０００６】
【化１３】
【０００７】
【化１４】
【０００８】一般式（ＶＩａ）の化合物において、キラ
ル鎖は通常以下の合成シーケンスにより形成される：
ル鎖は通常以下の合成シーケンスにより形成される：
【０００９】
【化１５】
【００１０】この図式中において、Ａｒは置換もしくは
非置換アリール基または置換もしくは非置換ヘテロアリ
ール基を表す。
非置換アリール基または置換もしくは非置換ヘテロアリ
ール基を表す。
【００１１】図式１による第１段階〜第３段階の合成
は、欧州特許出願公開第０６０３６９９号明細書、欧州
特許出願公開第０３２５１３０号明細書およびドイツ連
邦共和国特許出願公開第４０４００２６号明細書に開示
されている。
は、欧州特許出願公開第０６０３６９９号明細書、欧州
特許出願公開第０３２５１３０号明細書およびドイツ連
邦共和国特許出願公開第４０４００２６号明細書に開示
されている。
【００１２】第４段階および第５段階は、欧州特許出願
公開第０６１７０１９号明細書に開示されている。第４
段階は、一般式（Ｖ）のラセミ体のラクトンへの一般式
（ＩＶ）のラセミ体のエステルの変換を含む。第５段階
において、このラセミ化合物はキラル相上でのクロマト
グラフィーにより個々の鏡像異性体のラクトンへ分離さ
れ、鏡像異性体のラクトンはそれぞれの場合において、
加水分解により鏡像異性的に純粋な最終生成物（ＶＩ
ａ）と（ＶＩｂ）とに変換される。
公開第０６１７０１９号明細書に開示されている。第４
段階は、一般式（Ｖ）のラセミ体のラクトンへの一般式
（ＩＶ）のラセミ体のエステルの変換を含む。第５段階
において、このラセミ化合物はキラル相上でのクロマト
グラフィーにより個々の鏡像異性体のラクトンへ分離さ
れ、鏡像異性体のラクトンはそれぞれの場合において、
加水分解により鏡像異性的に純粋な最終生成物（ＶＩ
ａ）と（ＶＩｂ）とに変換される。
【００１３】第５段階において実施されるべき分離のた
めに、全合成は、形成された一般式（ＶＩｂ）の不適合
な異性体により全収量が相当低下されるという欠点に関
連する。これにより全合成の経済的有利性は著しく低下
され、それというのも不適合な異性体は焼却処理される
べきであるからである。
めに、全合成は、形成された一般式（ＶＩｂ）の不適合
な異性体により全収量が相当低下されるという欠点に関
連する。これにより全合成の経済的有利性は著しく低下
され、それというのも不適合な異性体は焼却処理される
べきであるからである。
【００１４】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０６０３６９９号明
細書
細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第０３２５１３０号明
細書
細書
【特許文献３】ドイツ連邦共和国特許出願公開第４０４
００２６号明細書
００２６号明細書
【特許文献４】欧州特許出願公開第０６１７０１９号明
細書
細書
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の対象
は、不適合な異性体をさらなる使用へと供給することで
ある。
は、不適合な異性体をさらなる使用へと供給することで
ある。
【００１６】
【課題を解決するための手段】本発明は、請求項に記載
された特徴により解決される。
された特徴により解決される。
【００１７】
【発明の実施の形態】本発明は、一般式（ＶＩｂ）また
は（Ｖｂ）
は（Ｖｂ）
【００１８】
【化１６】
【００１９】［式中、Ａｒは一般式（Ｉ）のために記載
された意味を有し、Ｒは水素、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６シクロ
アルキルまたは１当量のアルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属を表す］の化合物をオゾンと反応させることを
特徴とする、式（Ｉ）
された意味を有し、Ｒは水素、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６シクロ
アルキルまたは１当量のアルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属を表す］の化合物をオゾンと反応させることを
特徴とする、式（Ｉ）
【００２０】
【化１７】
【００２１】［式中、Ａｒは置換もしくは非置換アリー
ル基または置換もしくは非置換ヘテロアリール基を表
す］の芳香族アルデヒドの製造法に関する。
ル基または置換もしくは非置換ヘテロアリール基を表
す］の芳香族アルデヒドの製造法に関する。
【００２２】一般式（Ｖｂ）および（ＶＩｂ）の化合物
において、Ａｒは置換もしくは非置換アリール基または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基を表す。
において、Ａｒは置換もしくは非置換アリール基または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基を表す。
【００２３】Ａｒは、例えばピリジル基、ピリミジル
基、ピリダジン基、ピラジン基、ピロール基、トリアゾ
ール基、キノリン基、インドール基、クロメン基または
クロマン基を表し、この場合上記基は同じかまたは異な
ってモノ置換またはポリ置換されていてよい。置換基と
して、さらにアリール基、アルキル基、シクロアルキル
基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアリール基、Ｏ−ア
ルキル基、Ｎ−アルキル基およびＳ−アルキル基があり
得る。
基、ピリダジン基、ピラジン基、ピロール基、トリアゾ
ール基、キノリン基、インドール基、クロメン基または
クロマン基を表し、この場合上記基は同じかまたは異な
ってモノ置換またはポリ置換されていてよい。置換基と
して、さらにアリール基、アルキル基、シクロアルキル
基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアリール基、Ｏ−ア
ルキル基、Ｎ−アルキル基およびＳ−アルキル基があり
得る。
【００２４】一般式（Ｖｂ）および（ＶＩｂ）の化合物
において、Ｒは好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−
ブチルを表す。
において、Ｒは好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−
ブチルを表す。
【００２５】殊に好ましくは、本発明による方法は式
（Ｖｂ）または（ＶＩｂ）の化合物を使用して実施さ
れ、この場合Ａｒは式
（Ｖｂ）または（ＶＩｂ）の化合物を使用して実施さ
れ、この場合Ａｒは式
【００２６】
【化１８】
【００２７】の基を表す。
【００２８】一般式（Ｖｂ）または（ＶＩｂ）の化合物
のオゾン分解は、通常１種または多種の不活性極性溶剤
中で実施される。適当な不活性極性溶剤は、例えばアル
コール、殊にメタノールまたはエタノール、有機カルボ
ン酸、好ましくは有機Ｃ１〜Ｃ６カルボン酸、殊にギ酸
または酢酸、アルデヒド、好ましくはＣ３〜Ｃ６アルデ
ヒド、殊にホルムアルデヒドまたはアセトアルデヒド、
ケトン、好ましくはアセトン、メチルエチルケトン、メ
チルイソブチルケトンまたはシクロヘキサノンである。
のオゾン分解は、通常１種または多種の不活性極性溶剤
中で実施される。適当な不活性極性溶剤は、例えばアル
コール、殊にメタノールまたはエタノール、有機カルボ
ン酸、好ましくは有機Ｃ１〜Ｃ６カルボン酸、殊にギ酸
または酢酸、アルデヒド、好ましくはＣ３〜Ｃ６アルデ
ヒド、殊にホルムアルデヒドまたはアセトアルデヒド、
ケトン、好ましくはアセトン、メチルエチルケトン、メ
チルイソブチルケトンまたはシクロヘキサノンである。
【００２９】式（Ｖｂ）または（ＶＩｂ）の芳香族アル
ケンは不活性極性溶剤中へ導入され、かつオゾンはこの
溶液中に導入される。この方法における反応混合物の温
度は−１００〜＋３０℃の範囲内、好ましくは−４０〜
＋２０℃の範囲内である。アルケン１モル当たり毎時オ
ゾン０．０１〜１０モル、好ましくはアルケン１モル当
たり毎時オゾン０．１〜１モルの添加速度が適当である
ことが判明した。通常、オゾンおよび式（Ｖｂ）または
（ＶＩｂ）の芳香族アルケンは、全体で（１：１）〜
（１：１０）、好ましくは（１：１）〜（１：２）のモ
ル比で使用される。
ケンは不活性極性溶剤中へ導入され、かつオゾンはこの
溶液中に導入される。この方法における反応混合物の温
度は−１００〜＋３０℃の範囲内、好ましくは−４０〜
＋２０℃の範囲内である。アルケン１モル当たり毎時オ
ゾン０．０１〜１０モル、好ましくはアルケン１モル当
たり毎時オゾン０．１〜１モルの添加速度が適当である
ことが判明した。通常、オゾンおよび式（Ｖｂ）または
（ＶＩｂ）の芳香族アルケンは、全体で（１：１）〜
（１：１０）、好ましくは（１：１）〜（１：２）のモ
ル比で使用される。
【００３０】オゾンの導入が終了した後、反応混合物は
後処理される。ここでは以下の方法が適当であることが
判明した：存在し得る過剰のオゾンは硫黄化合物、例え
ば硫化ジメチル、アルカリ金属硫化物またはアルカリ金
属硫化水素を使用しながら分解される。溶剤を除去した
後、混合物は蒸留、クロマトグラフィーまたは結晶化に
より精製される。
後処理される。ここでは以下の方法が適当であることが
判明した：存在し得る過剰のオゾンは硫黄化合物、例え
ば硫化ジメチル、アルカリ金属硫化物またはアルカリ金
属硫化水素を使用しながら分解される。溶剤を除去した
後、混合物は蒸留、クロマトグラフィーまたは結晶化に
より精製される。
【００３１】より好ましくは、本発明によるオゾン分解
を用いて式（Ｉ）の芳香族アルデヒドが得られ、この場
合この芳香族アルデヒドは図式Ｉによるキラル側鎖の合
成のための出発材料である。従って、本発明による方法
によるオゾン分解で得られた芳香族アルデヒドを図式Ｉ
による全合成へと再循環させることが可能である。これ
により、全方法の経済的な有利性は極めて著しく増加す
る。
を用いて式（Ｉ）の芳香族アルデヒドが得られ、この場
合この芳香族アルデヒドは図式Ｉによるキラル側鎖の合
成のための出発材料である。従って、本発明による方法
によるオゾン分解で得られた芳香族アルデヒドを図式Ｉ
による全合成へと再循環させることが可能である。これ
により、全方法の経済的な有利性は極めて著しく増加す
る。
【００３２】従って本発明は、一般式（Ｉ）
【００３３】
【化１９】
【００３４】［式中、Ａｒは置換もしくは非置換アリー
ル基または置換もしくは非置換ヘテロアリール基を表
す］のアルデヒドを、カップリング試薬としてのホスホ
ン酸エステルまたはトリフェニルホスホニウム塩と有機
塩基または無機塩基の存在で反応させて、一般式（Ｉ
Ｉ）
ル基または置換もしくは非置換ヘテロアリール基を表
す］のアルデヒドを、カップリング試薬としてのホスホ
ン酸エステルまたはトリフェニルホスホニウム塩と有機
塩基または無機塩基の存在で反応させて、一般式（Ｉ
Ｉ）
【００３５】
【化２０】
【００３６】［式中、Ａｒは式（Ｉ）のために記載され
た意味を有する］の化合物を形成させ、（２）一般式
（ＩＩ）の化合物を、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６ア
ルコールのアセト酢酸エステルと塩基の存在で反応させ
て、一般式（ＩＩＩ）
た意味を有する］の化合物を形成させ、（２）一般式
（ＩＩ）の化合物を、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６ア
ルコールのアセト酢酸エステルと塩基の存在で反応させ
て、一般式（ＩＩＩ）
【００３７】
【化２１】
【００３８】［式中、Ａｒは式（Ｉ）のために記載され
た意味を有し、Ｒは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アル
キル基を表す］の化合物を形成させ、（３）一般式（Ｉ
ＩＩ）の化合物を、アルキルボラン試薬と還元剤の存在
で反応させて、一般式（ＩＶ）
た意味を有し、Ｒは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アル
キル基を表す］の化合物を形成させ、（３）一般式（Ｉ
ＩＩ）の化合物を、アルキルボラン試薬と還元剤の存在
で反応させて、一般式（ＩＶ）
【００３９】
【化２２】
【００４０】［式中、Ａｒは式（Ｉ）のために記載され
た意味を有し、Ｒは式（ＩＩＩ）のために記載された意
味を有する］のラセミ化合物を形成させ、（４）一般式
（ＩＶ）のラセミ化合物を塩基と反応させ、環化させて
一般式（Ｖ）
た意味を有し、Ｒは式（ＩＩＩ）のために記載された意
味を有する］のラセミ化合物を形成させ、（４）一般式
（ＩＶ）のラセミ化合物を塩基と反応させ、環化させて
一般式（Ｖ）
【００４１】
【化２３】
【００４２】［式中、Ａｒは式（Ｉ）のために記載され
た意味を有する］のラセミ化合物を形成させ、（５）ク
ロマトグラフィーにより、一般式（Ｖ）のラセミ化合物
を一般式（Ｖａ）および（Ｖｂ）
た意味を有する］のラセミ化合物を形成させ、（５）ク
ロマトグラフィーにより、一般式（Ｖ）のラセミ化合物
を一般式（Ｖａ）および（Ｖｂ）
【００４３】
【化２４】
【００４４】［式中、Ａｒは一般式（Ｉ）のために記載
された意味を有する］の鏡像異性体のラクトンへ分離
し、（６）一般式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の上記の鏡像
異性体のラクトンを別個に加水分解させ、一般式（ＶＩ
ａ）および（ＶＩｂ）
された意味を有する］の鏡像異性体のラクトンへ分離
し、（６）一般式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の上記の鏡像
異性体のラクトンを別個に加水分解させ、一般式（ＶＩ
ａ）および（ＶＩｂ）
【００４５】
【化２５】
【００４６】［式中、Ａｒは一般式（Ｉ）のために記載
された意味を有し、Ｍは１当量のアルカリ金属もしくは
アルカリ土類金属を表す］の化合物を形成させ、（７）
一般式（Ｖｂ）または（ＶＩｂ）
された意味を有し、Ｍは１当量のアルカリ金属もしくは
アルカリ土類金属を表す］の化合物を形成させ、（７）
一般式（Ｖｂ）または（ＶＩｂ）
【００４７】
【化２６】
【００４８】［式中、Ａｒは一般式（Ｉ）のために記載
された意味を有し、Ｒ’は水素、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ
１〜Ｃ６アルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６シク
ロアルキルまたは１当量のアルカリ金属もしくはアルカ
リ土類金属を表す］の化合物をオゾンと反応させて、一
般式（Ｉ）のアルデヒドを形成させ、（８）上記の一般
式（Ｉ）のアルデヒドを第（１）段階へ再循環させるこ
とを特徴とする、一般式（ＶＩａ）の化合物の製造法に
も関する。
された意味を有し、Ｒ’は水素、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ
１〜Ｃ６アルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６シク
ロアルキルまたは１当量のアルカリ金属もしくはアルカ
リ土類金属を表す］の化合物をオゾンと反応させて、一
般式（Ｉ）のアルデヒドを形成させ、（８）上記の一般
式（Ｉ）のアルデヒドを第（１）段階へ再循環させるこ
とを特徴とする、一般式（ＶＩａ）の化合物の製造法に
も関する。
【００４９】第１段階において、アルデヒドはまずカッ
プリング試薬としてのホスホン酸エステルまたはトリフ
ェニルホスホニウム塩と有機塩基または無機塩基の存在
で反応される。ホスホン酸エステルはカップリング試薬
として殊に好ましい。
プリング試薬としてのホスホン酸エステルまたはトリフ
ェニルホスホニウム塩と有機塩基または無機塩基の存在
で反応される。ホスホン酸エステルはカップリング試薬
として殊に好ましい。
【００５０】使用され得る無機塩基は、アルカリ金属水
素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩ま
たはアルカリ金属炭酸水素塩である。適当であると判明
した有機塩基は、トリアルキルアミンまたはピリジン誘
導体である。
素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩ま
たはアルカリ金属炭酸水素塩である。適当であると判明
した有機塩基は、トリアルキルアミンまたはピリジン誘
導体である。
【００５１】アルデヒドの処理は、一般に−１００〜＋
１００℃、好ましくは−２０〜＋１００℃、殊に好まし
くは０〜＋５０℃の温度範囲内で実施される。
１００℃、好ましくは−２０〜＋１００℃、殊に好まし
くは０〜＋５０℃の温度範囲内で実施される。
【００５２】塩基で処理する際の適当な溶剤は、エーテ
ル、例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラ
ヒドロフランまたは選択的にその混合物である。
ル、例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラ
ヒドロフランまたは選択的にその混合物である。
【００５３】形成された一般式（ＩＩ）のアクロレイン
は、酸、好ましくは無機酸の添加により反応混合物から
分離される。精製は好ましくは結晶化または蒸留により
実施される。
は、酸、好ましくは無機酸の添加により反応混合物から
分離される。精製は好ましくは結晶化または蒸留により
実施される。
【００５４】第２段階において、得られた一般式（Ｉ
Ｉ）のアクロレインは、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６
アルコールのアセト酢酸エステルと塩基、好ましくは強
塩基の存在で反応される。ＮａＨおよびブチルリチウム
は殊に好ましい。選択的に、アセト酢酸エステルのナト
リム塩が使用されてもよい。
Ｉ）のアクロレインは、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６
アルコールのアセト酢酸エステルと塩基、好ましくは強
塩基の存在で反応される。ＮａＨおよびブチルリチウム
は殊に好ましい。選択的に、アセト酢酸エステルのナト
リム塩が使用されてもよい。
【００５５】一般式（ＩＩ）のアクロレインの処理は、
一般に−１００〜＋１００℃、好ましくは−５０〜＋２
０℃、殊に好ましくは−３０〜＋２０℃の温度範囲内で
実施される。
一般に−１００〜＋１００℃、好ましくは−５０〜＋２
０℃、殊に好ましくは−３０〜＋２０℃の温度範囲内で
実施される。
【００５６】塩基で処理する際の適当な溶剤は、エーテ
ル、例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラ
ヒドロフランである。殊に好ましくはテトラヒドロフラ
ンが使用される。
ル、例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラ
ヒドロフランである。殊に好ましくはテトラヒドロフラ
ンが使用される。
【００５７】この反応の際に一般式（ＩＩＩ）の化合物
が形成され、この場合この化合物はラセミ体のヒドロキ
シケトエステルである。反応混合物からの一般式（ＩＩ
Ｉ）の化合物の分離は、酸、好ましくは無機酸の添加に
より実施される。精製は好ましくは結晶化または蒸留に
より実施される。
が形成され、この場合この化合物はラセミ体のヒドロキ
シケトエステルである。反応混合物からの一般式（ＩＩ
Ｉ）の化合物の分離は、酸、好ましくは無機酸の添加に
より実施される。精製は好ましくは結晶化または蒸留に
より実施される。
【００５８】第３段階において、第２段階で得られた一
般式（ＩＩＩ）のヒドロキシケトエステルは、アルキル
ボラン試薬と還元剤の存在で反応されて一般式（ＩＶ）
の化合物が形成され、この場合この化合物はラセミ体の
ジヒドロキシエステルである。
般式（ＩＩＩ）のヒドロキシケトエステルは、アルキル
ボラン試薬と還元剤の存在で反応されて一般式（ＩＶ）
の化合物が形成され、この場合この化合物はラセミ体の
ジヒドロキシエステルである。
【００５９】適当な還元剤は、錯体金属水素化物、例え
ば水素化リチウムアルミニウム、水素化シアノホウ素ナ
トリウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイ
ソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムまたは
ビス−（２−メトキシエトキシ）ジヒドロアルミン酸ナ
トリウムである。
ば水素化リチウムアルミニウム、水素化シアノホウ素ナ
トリウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイ
ソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムまたは
ビス−（２−メトキシエトキシ）ジヒドロアルミン酸ナ
トリウムである。
【００６０】第３段階でのヒドロキシケトエステルの処
理は、一般に−１００〜０℃、好ましくは−８０〜−２
１℃、殊に好ましくは−７８〜−５０℃の温度範囲内で
実施される。
理は、一般に−１００〜０℃、好ましくは−８０〜−２
１℃、殊に好ましくは−７８〜−５０℃の温度範囲内で
実施される。
【００６１】適当な溶剤はエーテル、例えばジエチルエ
ーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランである。
殊に好ましくはテトラヒドロフランが使用される。
ーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランである。
殊に好ましくはテトラヒドロフランが使用される。
【００６２】形成された一般式（ＩＶ）のラセミ体のジ
ヒドロキシエステルは、酸、好ましくは無機酸の添加に
より分離される。精製は好ましくは結晶化または蒸留に
より実施される。
ヒドロキシエステルは、酸、好ましくは無機酸の添加に
より分離される。精製は好ましくは結晶化または蒸留に
より実施される。
【００６３】第４段階において、一般式（ＩＶ）のラセ
ミ体のジヒドロキシエステルは式（Ｖ）のラセミ体のラ
クトンへ変換される。
ミ体のジヒドロキシエステルは式（Ｖ）のラセミ体のラ
クトンへ変換される。
【００６４】この変換は一般に、塩基でのエステルの処
理および適当な溶剤中での後続の環化により実施され、
その際水が脱離する。この反応において、カルボン酸お
よびその塩は反応の中間で形成される。
理および適当な溶剤中での後続の環化により実施され、
その際水が脱離する。この反応において、カルボン酸お
よびその塩は反応の中間で形成される。
【００６５】このための適当な塩基は、通常の無機塩
基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウムまたは炭酸カリウムである。好ましくは水酸化
ナトリウムが使用される。
基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウムまたは炭酸カリウムである。好ましくは水酸化
ナトリウムが使用される。
【００６６】塩基で処理する際の適当な溶剤は、エーテ
ル、例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラ
ヒドロフランである。殊に好ましくはテトラヒドロフラ
ンが使用される。
ル、例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラ
ヒドロフランである。殊に好ましくはテトラヒドロフラ
ンが使用される。
【００６７】加熱による後続の環化は、反応条件下で不
活性である溶剤中で実施される。この溶剤には、炭化水
素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油留分、
テトラリン、ジグリムまたはトリグリムが含まれる。殊
に好ましくはベンゼン、トルエンおよびキシレンが使用
される。上記溶剤の混合物を使用することも可能であ
る。殊に好ましくはトルエンが使用される。この反応に
おいて脱離された水は、共沸蒸留により、またはモレキ
ュラーシーブを使用することにより除去されてよい。共
沸蒸留は殊に好ましい。
活性である溶剤中で実施される。この溶剤には、炭化水
素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油留分、
テトラリン、ジグリムまたはトリグリムが含まれる。殊
に好ましくはベンゼン、トルエンおよびキシレンが使用
される。上記溶剤の混合物を使用することも可能であ
る。殊に好ましくはトルエンが使用される。この反応に
おいて脱離された水は、共沸蒸留により、またはモレキ
ュラーシーブを使用することにより除去されてよい。共
沸蒸留は殊に好ましい。
【００６８】塩基を用いた一般式（ＩＶ）のエステルの
処理は、一般に０〜５０℃、好ましくは１０〜３０℃の
温度範囲内、殊に好ましくは２０℃で実施される。
処理は、一般に０〜５０℃、好ましくは１０〜３０℃の
温度範囲内、殊に好ましくは２０℃で実施される。
【００６９】環化は一般に０〜＋２００℃、好ましくは
＋２５〜＋１５０℃の温度範囲内で実施される。この環
化は好ましくは、それぞれの場合において水と共に使用
された溶剤の共沸混合物の沸点で実施される。
＋２５〜＋１５０℃の温度範囲内で実施される。この環
化は好ましくは、それぞれの場合において水と共に使用
された溶剤の共沸混合物の沸点で実施される。
【００７０】その後、第５段階において、ラセミ化合物
（Ｖ）の鏡像異性体は、キラル相上でのクロマトグラフ
ィーにより個々の鏡像異性体のラクトンへ分離され、そ
の後鏡像異性体のラクトンは加水分解により、鏡像異性
的に純粋な最終生成物かまたはそのアルカリ金属塩また
はアルカリ土類金属塩へと変換される。
（Ｖ）の鏡像異性体は、キラル相上でのクロマトグラフ
ィーにより個々の鏡像異性体のラクトンへ分離され、そ
の後鏡像異性体のラクトンは加水分解により、鏡像異性
的に純粋な最終生成物かまたはそのアルカリ金属塩また
はアルカリ土類金属塩へと変換される。
【００７１】クロマトグラフィーによる、鏡像異性的に
純粋な個々のラクトンへのラセミ体のラクトンの分離
は、一般に通常のキラル材料上で実施される。このキラ
ル材料は好ましくは光学活性（メタ）アクリル酸誘導体
の光学活性ポリマーを含む。ここでは、例えば欧州特許
出願公開第０３７９９１７号明細書に記載されたような
光学活性Ｎ−（メタ）アクリロイル酸アミノ酸誘導体の
ポリマーが殊に好ましい。極めて殊に好ましくは、ここ
では以下の光学活性Ｎ−アクリロイルアミノ酸エステ
ル：Ｎ−アクリロイル−Ｌ−アミノ酸メンチルエステル
またはＮ−アクリロイル−Ｄ−アミノ酸メンチルエステ
ルのポリマーが挙げられ、その際、適当なアミノ酸は例
えばロイシン、アラニン、フェニルアラニン、バリンま
たは他のアミノ酸である。
純粋な個々のラクトンへのラセミ体のラクトンの分離
は、一般に通常のキラル材料上で実施される。このキラ
ル材料は好ましくは光学活性（メタ）アクリル酸誘導体
の光学活性ポリマーを含む。ここでは、例えば欧州特許
出願公開第０３７９９１７号明細書に記載されたような
光学活性Ｎ−（メタ）アクリロイル酸アミノ酸誘導体の
ポリマーが殊に好ましい。極めて殊に好ましくは、ここ
では以下の光学活性Ｎ−アクリロイルアミノ酸エステ
ル：Ｎ−アクリロイル−Ｌ−アミノ酸メンチルエステル
またはＮ−アクリロイル−Ｄ−アミノ酸メンチルエステ
ルのポリマーが挙げられ、その際、適当なアミノ酸は例
えばロイシン、アラニン、フェニルアラニン、バリンま
たは他のアミノ酸である。
【００７２】ラセミ化合物の分離のために使用される移
動相は、通常の有機溶剤または溶剤混合物であり、これ
らは吸着剤として使用されたポリマーを膨張させ、かつ
使用すべきラセミ化合物を溶解させる。例えば以下のも
のが挙げられる：炭化水素、例えばベンゼン、トルエン
またはキシレン、エーテル、例えばジエチルエーテル、
ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、ハロゲノ炭化水
素、例えばジクロロメタンまたはトリクロロメタン、ア
セトン、アセトニトリルまたは酢酸エチルまたはその他
には上記溶剤の混合物。トルエンとテトラヒドロフラン
との混合物およびトルエンとジオキサンとの混合物が殊
に適当であることが判明した。
動相は、通常の有機溶剤または溶剤混合物であり、これ
らは吸着剤として使用されたポリマーを膨張させ、かつ
使用すべきラセミ化合物を溶解させる。例えば以下のも
のが挙げられる：炭化水素、例えばベンゼン、トルエン
またはキシレン、エーテル、例えばジエチルエーテル、
ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、ハロゲノ炭化水
素、例えばジクロロメタンまたはトリクロロメタン、ア
セトン、アセトニトリルまたは酢酸エチルまたはその他
には上記溶剤の混合物。トルエンとテトラヒドロフラン
との混合物およびトルエンとジオキサンとの混合物が殊
に適当であることが判明した。
【００７３】第６段階による、鏡像異性的に純粋な所望
の最終生成物への、鏡像異性的に純粋な個々のラクトン
の加水分解は、通常の方法で、有機溶剤中の塩基を使用
しながら実施される。
の最終生成物への、鏡像異性的に純粋な個々のラクトン
の加水分解は、通常の方法で、有機溶剤中の塩基を使用
しながら実施される。
【００７４】ここでは、あり得る溶剤は反応条件下で不
活性である通常の有機溶剤である。ここでは好ましくは
エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたは
テトラヒドロフランが挙げられる。殊に好ましくはテト
ラヒドロフランが使用される。
活性である通常の有機溶剤である。ここでは好ましくは
エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたは
テトラヒドロフランが挙げられる。殊に好ましくはテト
ラヒドロフランが使用される。
【００７５】適当な塩基は、通常の無機塩基、例えばア
ルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩である。
水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムは好ましい。
ルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩である。
水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムは好ましい。
【００７６】加水分解は一般に０〜６０℃、好ましくは
１０〜５０℃の温度範囲内、殊に好ましくは２０℃で実
施される。
１０〜５０℃の温度範囲内、殊に好ましくは２０℃で実
施される。
【００７７】本発明による方法の第２段階〜第４段階を
実施した後、個々の段階のそれぞれの生成物、即ち一般
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物に加え、
なお未反応の出発材料、即ち一般式（ＩＩ）、（ＩＩ
Ｉ）および／または（ＩＶ）の化合物をも含む反応混合
物がそれぞれの場合において得られる。所望の生成物を
分離した後に残存する反応混合物（”母液”）は同様に
オゾン分解され、その際、同様に一般式（Ｉ）のアルデ
ヒドが得られる。
実施した後、個々の段階のそれぞれの生成物、即ち一般
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物に加え、
なお未反応の出発材料、即ち一般式（ＩＩ）、（ＩＩ
Ｉ）および／または（ＩＶ）の化合物をも含む反応混合
物がそれぞれの場合において得られる。所望の生成物を
分離した後に残存する反応混合物（”母液”）は同様に
オゾン分解され、その際、同様に一般式（Ｉ）のアルデ
ヒドが得られる。
【００７８】従って本発明は、一般式（ＶＩＩ）
【００７９】
【化２７】
【００８０】［式中、−Ｘは
【００８１】
【化２８】
【００８２】を表す］の化合物を１種以上含有する反応
混合物をオゾンと反応させることによる、式（Ｉ）
混合物をオゾンと反応させることによる、式（Ｉ）
【００８３】
【化２９】
【００８４】［式中、Ａｒは置換もしくは非置換アリー
ル基または置換もしくは非置換ヘテロアリール基を表
す］の芳香族アルデヒドの製造法にも関する。
ル基または置換もしくは非置換ヘテロアリール基を表
す］の芳香族アルデヒドの製造法にも関する。
【００８５】この型の母液のオゾン分解のための条件
は、式（Ｖｂ）または（ＶＩｂ）の化合物のオゾン分解
のために上記された条件と同様に選択されてよい。本発
明による方法の第２段階〜第４段階からの１種以上の母
液のこの付加的なオゾン分解は、個々かまたはまとめら
れた形で、一般式（Ｖｂ）または（ＶＩｂ）の化合物の
オゾン分解の代わりかまたは付加的に実施されてよい。
それにより、方法の全収量はさらに増加される。
は、式（Ｖｂ）または（ＶＩｂ）の化合物のオゾン分解
のために上記された条件と同様に選択されてよい。本発
明による方法の第２段階〜第４段階からの１種以上の母
液のこの付加的なオゾン分解は、個々かまたはまとめら
れた形で、一般式（Ｖｂ）または（ＶＩｂ）の化合物の
オゾン分解の代わりかまたは付加的に実施されてよい。
それにより、方法の全収量はさらに増加される。
【００８６】従って本発明は、（１）一般式（Ｉ）
【００８７】
【化３０】
【００８８】［式中、Ａｒは置換もしくは非置換アリー
ル基または置換もしくは非置換ヘテロアリール基を表
す］のアルデヒドを、カップリング試薬としてのホスホ
ン酸エステルまたはトリフェニルホスホニウム塩と有機
塩基または無機塩基の存在で反応させて、一般式（Ｉ
Ｉ）
ル基または置換もしくは非置換ヘテロアリール基を表
す］のアルデヒドを、カップリング試薬としてのホスホ
ン酸エステルまたはトリフェニルホスホニウム塩と有機
塩基または無機塩基の存在で反応させて、一般式（Ｉ
Ｉ）
【００８９】
【化３１】
【００９０】［式中、Ａｒは式（Ｉ）のために記載され
た意味を有する］の化合物を形成させ、（２）一般式
（ＩＩ）の化合物を、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６ア
ルコールのアセト酢酸エステルと塩基の存在で反応させ
て、一般式（ＩＩＩ）
た意味を有する］の化合物を形成させ、（２）一般式
（ＩＩ）の化合物を、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６ア
ルコールのアセト酢酸エステルと塩基の存在で反応させ
て、一般式（ＩＩＩ）
【００９１】
【化３２】
【００９２】［式中、Ａｒは式（Ｉ）のために記載され
た意味を有し、Ｒは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アル
キル基を表す］の化合物を形成させ、（３）一般式（Ｉ
ＩＩ）の化合物を、アルキルボラン試薬と還元剤の存在
で反応させて、一般式（ＩＶ）
た意味を有し、Ｒは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アル
キル基を表す］の化合物を形成させ、（３）一般式（Ｉ
ＩＩ）の化合物を、アルキルボラン試薬と還元剤の存在
で反応させて、一般式（ＩＶ）
【００９３】
【化３３】
【００９４】［式中、Ａｒは式（Ｉ）のために記載され
た意味を有し、Ｒは式（ＩＩＩ）のために記載された意
味を有する］のラセミ化合物を形成させ、（４）一般式
（ＩＶ）のラセミ化合物を塩基と反応させ、環化させて
一般式（Ｖ）
た意味を有し、Ｒは式（ＩＩＩ）のために記載された意
味を有する］のラセミ化合物を形成させ、（４）一般式
（ＩＶ）のラセミ化合物を塩基と反応させ、環化させて
一般式（Ｖ）
【００９５】
【化３４】
【００９６】［式中、Ａｒは式（Ｉ）のために記載され
た意味を有する］のラセミ化合物を形成させ、（５）ク
ロマトグラフィーにより、一般式（Ｖ）のラセミ化合物
を一般式（Ｖａ）および（Ｖｂ）
た意味を有する］のラセミ化合物を形成させ、（５）ク
ロマトグラフィーにより、一般式（Ｖ）のラセミ化合物
を一般式（Ｖａ）および（Ｖｂ）
【００９７】
【化３５】
【００９８】［式中、Ａｒは一般式（Ｉ）のために記載
された意味を有する］の鏡像異性体のラクトンへ分離
し、（６）一般式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の上記の鏡像
異性体のラクトンを別個に加水分解させ、一般式（ＶＩ
ａ）および（ＶＩｂ）
された意味を有する］の鏡像異性体のラクトンへ分離
し、（６）一般式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の上記の鏡像
異性体のラクトンを別個に加水分解させ、一般式（ＶＩ
ａ）および（ＶＩｂ）
【００９９】
【化３６】
【０１００】［式中、Ａｒは一般式（Ｉ）のために記載
された意味を有し、Ｍは１当量のアルカリ金属もしくは
アルカリ土類金属を表す］の化合物を形成させ、（７）
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物を分離し
た後で第（２）段階、第（３）段階および／または第
（４）段階により得られ、一般式（ＶＩＩ）
された意味を有し、Ｍは１当量のアルカリ金属もしくは
アルカリ土類金属を表す］の化合物を形成させ、（７）
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物を分離し
た後で第（２）段階、第（３）段階および／または第
（４）段階により得られ、一般式（ＶＩＩ）
【０１０１】
【化３７】
【０１０２】［式中、−Ｘは
【０１０３】
【化３８】
【０１０４】を表す］の化合物を１種以上含有する、個
々かまたはまとめられた形での１種以上の反応混合物を
オゾンと反応させて一般式（Ｉ）のアルデヒドを形成さ
せ、（８）上記の一般式（Ｉ）のアルデヒドを第（１）
段階へ再循環させることを特徴とする、一般式（ＶＩ
ａ）の化合物の製造法にも関する。
々かまたはまとめられた形での１種以上の反応混合物を
オゾンと反応させて一般式（Ｉ）のアルデヒドを形成さ
せ、（８）上記の一般式（Ｉ）のアルデヒドを第（１）
段階へ再循環させることを特徴とする、一般式（ＶＩ
ａ）の化合物の製造法にも関する。
【０１０５】
【実施例】例
例１
（Ｅ）−６−｛２−（２，６−ジイソプロピル−４−
（４−フルオロフェニル）−３−メトキシメチル−ピリ
ド−５−イル）エテニル｝−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン（１）
から２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェ
ニル）−５−メトキシメチル−ピリジン−３−カルブア
ルデヒド（２）へのオゾン分解
（４−フルオロフェニル）−３−メトキシメチル−ピリ
ド−５−イル）エテニル｝−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン（１）
から２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェ
ニル）−５−メトキシメチル−ピリジン−３−カルブア
ルデヒド（２）へのオゾン分解
【０１０６】
【化３９】
【０１０７】オゾンを、攪拌しながら、−４０℃に冷却
された分析用純度のメタノール１６０ｍｌ中のアルケン
（１）の溶液４．０ｇ（９．１ミリモル）に導入する。
ここではＦｉｓｃｈｅｒ社製オゾン発生器を使用する。
オゾンの添加速度は、Ｏ２３０ ｌ／ｈ、Ｏ３約２ｇ／
ｈである。１７分後（Ｏ３１１ミリモルに相当）、反応
混合物に薄青色の着色が生じた際にオゾン分解を終了す
る。反応混合物を−４０℃で窒素でフラッシュし、この
温度で硫化ジメチル６００ｍｇ（９．６７ミリモル）で
処理する。反応混合物を３０分間に亘って２０℃に加熱
してよく、混合物をさらに２．５時間に亘りそのままの
状態で維持してよい。その後蒸留により溶剤を除去し、
残留物を少量の塩化メチレン中に溶解させ、シリカゲル
１０ｇで処理し、塩化メチレンから分離する。所望の生
成物で負荷されたシリカゲルをフリット上でシリカゲル
１００ｇと共に振盪させ、シクロヘキサン−酢酸エチル
（体積比２０：１）のフラクション１２５０ｍｌで溶離
させる。
された分析用純度のメタノール１６０ｍｌ中のアルケン
（１）の溶液４．０ｇ（９．１ミリモル）に導入する。
ここではＦｉｓｃｈｅｒ社製オゾン発生器を使用する。
オゾンの添加速度は、Ｏ２３０ ｌ／ｈ、Ｏ３約２ｇ／
ｈである。１７分後（Ｏ３１１ミリモルに相当）、反応
混合物に薄青色の着色が生じた際にオゾン分解を終了す
る。反応混合物を−４０℃で窒素でフラッシュし、この
温度で硫化ジメチル６００ｍｇ（９．６７ミリモル）で
処理する。反応混合物を３０分間に亘って２０℃に加熱
してよく、混合物をさらに２．５時間に亘りそのままの
状態で維持してよい。その後蒸留により溶剤を除去し、
残留物を少量の塩化メチレン中に溶解させ、シリカゲル
１０ｇで処理し、塩化メチレンから分離する。所望の生
成物で負荷されたシリカゲルをフリット上でシリカゲル
１００ｇと共に振盪させ、シクロヘキサン−酢酸エチル
（体積比２０：１）のフラクション１２５０ｍｌで溶離
させる。
【０１０８】生成物フラクションは、物質中で結晶化す
る無色油状物２．５ｇ（８３％）を含有する。
る無色油状物２．５ｇ（８３％）を含有する。
【０１０９】例２
（Ｅ）−６−｛２−（２，６−ジイソプロピル−４−フ
ェニル−３−メトキシメチル−ピリド−５−イル）−エ
テニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロ
キシ−２Ｈ−ピラン−２−オン（３）から２，６−ジイ
ソプロピル−４−フェニル−５−メトキシメチルピリジ
ン−３−カルブアルデヒド（４）へのオゾン分解
ェニル−３−メトキシメチル−ピリド−５−イル）−エ
テニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロ
キシ−２Ｈ−ピラン−２−オン（３）から２，６−ジイ
ソプロピル−４−フェニル−５−メトキシメチルピリジ
ン−３−カルブアルデヒド（４）へのオゾン分解
【０１１０】
【化４０】
【０１１１】図式１による全方法から、９０％までが不
適合な異性体（Ｖｂ）からなる、第５段階におけるクロ
マトグラフィーの母液を、回転蒸発器上で、約２０ミリ
バールの減圧下で、約４０℃の浴温で、可能な限り溶剤
から分離する。
適合な異性体（Ｖｂ）からなる、第５段階におけるクロ
マトグラフィーの母液を、回転蒸発器上で、約２０ミリ
バールの減圧下で、約４０℃の浴温で、可能な限り溶剤
から分離する。
【０１１２】残留する暗褐色の油状残留物をイソプロパ
ノール（７５ｍｌ中に１０ｇ）中に溶解させ、２０℃で
５０％強酢酸７５ｍｌで処理する。溶液を−２０〜−３
０℃に冷却する。その後、オゾンを１時間の期間に亘り
攪拌しながら導入する。Ｓａｎｄｅｒ社製のオゾン発生
器を使用する。オゾンをＯ２約３５ ｌ／ｈ、Ｏ３約２
ｇ／ｈの添加速度で導入する。Ｏ２をオゾン発生器なし
でさらに１時間に亘り反応溶液中に導入する。
ノール（７５ｍｌ中に１０ｇ）中に溶解させ、２０℃で
５０％強酢酸７５ｍｌで処理する。溶液を−２０〜−３
０℃に冷却する。その後、オゾンを１時間の期間に亘り
攪拌しながら導入する。Ｓａｎｄｅｒ社製のオゾン発生
器を使用する。オゾンをＯ２約３５ ｌ／ｈ、Ｏ３約２
ｇ／ｈの添加速度で導入する。Ｏ２をオゾン発生器なし
でさらに１時間に亘り反応溶液中に導入する。
【０１１３】混合物を−３０℃で硫化ジメチル約１０ｍ
ｌで処理し、反応混合物を１２時間に亘って攪拌しなが
ら２０℃に加熱してよい。オゾン化物のためのヨウ化物
／デンプン試験が陰性である場合、反応混合物を減圧下
で溶剤から分離する。ヨウ化物／デンプン試験が陽性で
ある場合、試験が陰性となるまで、反応混合物を再度硫
化ジメチルで処理する。
ｌで処理し、反応混合物を１２時間に亘って攪拌しなが
ら２０℃に加熱してよい。オゾン化物のためのヨウ化物
／デンプン試験が陰性である場合、反応混合物を減圧下
で溶剤から分離する。ヨウ化物／デンプン試験が陽性で
ある場合、試験が陰性となるまで、反応混合物を再度硫
化ジメチルで処理する。
【０１１４】濃縮後に残存する残留物を酢酸エチル２５
０ｍｌ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液１００ｍ
ｌ、飽和ＮａＣｌ溶液１００ｍｌおよび水１００ｍｌで
洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。溶剤を除
去した後に残留する残留物をイソプロパノール／Ｈ２Ｏ
１：１から再結晶化させる。
０ｍｌ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液１００ｍ
ｌ、飽和ＮａＣｌ溶液１００ｍｌおよび水１００ｍｌで
洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。溶剤を除
去した後に残留する残留物をイソプロパノール／Ｈ２Ｏ
１：１から再結晶化させる。
【０１１５】収率：理論値の９０％に相応する、アルデ
ヒド（４）約５ｇ 純度：約９７％（ＨＰＬＣ） 例３ 図式１によるアルデヒド（４）の反応からの母液のオゾ
ン分解図式１によるアルデヒド（４）の反応において、
第１段階、第２段階および第３段階の後に得られた母液
をまとめ、約４０℃の浴温で、約２０ミリバールの減圧
下で、可能な限り溶剤から分離する。残留する暗褐色の
油状残留物をイソプロパノール（７５ｍｌ中に１０ｇ）
中に溶解させ、２０℃で５０％強酢酸７５ｍｌで処理す
る。溶液を−２０〜−３０℃に冷却する。
ヒド（４）約５ｇ 純度：約９７％（ＨＰＬＣ） 例３ 図式１によるアルデヒド（４）の反応からの母液のオゾ
ン分解図式１によるアルデヒド（４）の反応において、
第１段階、第２段階および第３段階の後に得られた母液
をまとめ、約４０℃の浴温で、約２０ミリバールの減圧
下で、可能な限り溶剤から分離する。残留する暗褐色の
油状残留物をイソプロパノール（７５ｍｌ中に１０ｇ）
中に溶解させ、２０℃で５０％強酢酸７５ｍｌで処理す
る。溶液を−２０〜−３０℃に冷却する。
【０１１６】その後、オゾンを約１時間の期間に亘り攪
拌しながら導入する。Ｓａｎｄｅｒ社製のオゾン発生器
を使用する。オゾンをＯ２約３５ ｌ／ｈ、Ｏ３約２ｇ
／ｈの添加速度で導入する。その後、Ｏ２をオゾン発生
器なしでさらに１時間に亘り反応溶液中に導入する。混
合物を−３０℃で硫化ジメチル約１０ｍｌで処理し、反
応混合物を攪拌しながら１２時間に亘り２０℃に加熱し
てもよい。
拌しながら導入する。Ｓａｎｄｅｒ社製のオゾン発生器
を使用する。オゾンをＯ２約３５ ｌ／ｈ、Ｏ３約２ｇ
／ｈの添加速度で導入する。その後、Ｏ２をオゾン発生
器なしでさらに１時間に亘り反応溶液中に導入する。混
合物を−３０℃で硫化ジメチル約１０ｍｌで処理し、反
応混合物を攪拌しながら１２時間に亘り２０℃に加熱し
てもよい。
【０１１７】オゾン化物のためのヨウ化物／デンプン試
験が陰性である場合、溶剤の大半を減圧下で除去する。
ヨウ化物／デンプン試験が陽性である場合、試験が陰性
となるまで、混合物を再度硫化ジメチルで処理する。
験が陰性である場合、溶剤の大半を減圧下で除去する。
ヨウ化物／デンプン試験が陽性である場合、試験が陰性
となるまで、混合物を再度硫化ジメチルで処理する。
【０１１８】溶剤を十分に除去した後に残存する残留物
を酢酸エチル２５０ｍｌ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ
３溶液１００ｍｌ、飽和ＮａＣｌ溶液１００ｍｌおよび
水１００ｍｌで洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥さ
せる。溶剤を除去した後に残留する残留物をイソプロパ
ノール／Ｈ２Ｏ １：１から再結晶化させる。
を酢酸エチル２５０ｍｌ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ
３溶液１００ｍｌ、飽和ＮａＣｌ溶液１００ｍｌおよび
水１００ｍｌで洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥さ
せる。溶剤を除去した後に残留する残留物をイソプロパ
ノール／Ｈ２Ｏ １：１から再結晶化させる。
【０１１９】収率：理論値の７０％に相応する、アルデ
ヒド（４）約５ｇ 純度：約９７％（ＨＰＬＣ）
ヒド（４）約５ｇ 純度：約９７％（ＨＰＬＣ）
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ヨアヒム レーゼ
ドイツ連邦共和国 ライヒリンゲン アム
クロースター 12
(72)発明者 ヘルベルト ディール
ドイツ連邦共和国 レーフェルクーゼン
ガイベルシュトラーセ 12
(72)発明者 クリスチャン ラウエ
ドイツ連邦共和国 モンハイム モーツァ
ルトシュトラーセ 25
Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA03 BA06 BB02 CA03
CA16 CA18 CB08 CB15 DA13
FA01 FA32
4H006 AA02 AC81 AC83 AD17
Claims (2)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａｒは置換もしくは非置換アリール基または置
換もしくは非置換ヘテロアリール基を表す］の芳香族ア
ルデヒドの製造法において、一般式（ＶＩｂ）または
（Ｖｂ） 【化２】 ［式中、Ａｒは式（Ｉ）のために記載された意味を有
し、Ｒは水素、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまた
は１当量のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属を表
す］の化合物をオゾンと反応させることを特徴とする、
式（Ｉ）の芳香族アルデヒドの製造法。 - 【請求項２】 一般式（ＶＩａ） 【化３】 ［式中、Ａｒは置換もしくは非置換アリール基または置
換もしくは非置換ヘテロアリール基を表し、Ｍは１当量
のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属を表す］の化
合物の製造法において、（１）一般式（Ｉ） 【化４】 ［式中、Ａｒは置換もしくは非置換アリール基または置
換もしくは非置換ヘテロアリール基を表す］のアルデヒ
ドを、カップリング試薬としてのホスホン酸エステルま
たはトリフェニルホスホニウム塩と有機塩基または無機
塩基の存在で反応させて、一般式（ＩＩ） 【化５】 ［式中、Ａｒは式（Ｉ）のために記載された意味を有す
る］の化合物を形成させ、（２）一般式（ＩＩ）の化合
物を、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルコールのアセ
ト酢酸エステルと塩基の存在で反応させて、一般式（Ｉ
ＩＩ） 【化６】 ［式中、Ａｒは式（Ｉ）のために記載された意味を有
し、Ｒは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表
す］の化合物を形成させ、（３）一般式（ＩＩＩ）の化
合物を、アルキルボラン試薬と還元剤の存在で反応させ
て、一般式（ＩＶ） 【化７】 ［式中、Ａｒは式（Ｉ）のために記載された意味を有
し、Ｒは式（ＩＩＩ）のために記載された意味を有す
る］のラセミ化合物を形成させ、（４）一般式（ＩＶ）
のラセミ化合物を塩基と反応させ、環化させて一般式
（Ｖ） 【化８】 ［式中、Ａｒは式（Ｉ）のために記載された意味を有す
る］のラセミ化合物を形成させ、（５）クロマトグラフ
ィーにより、一般式（Ｖ）のラセミ化合物を一般式（Ｖ
ａ）および（Ｖｂ） 【化９】 ［式中、Ａｒは一般式（Ｉ）のために記載された意味を
有する］の鏡像異性体のラクトンへ分離し、（６）一般
式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の上記の鏡像異性体のラクト
ンを別個に加水分解させ、一般式（ＶＩａ）および（Ｖ
Ｉｂ） 【化１０】 ［式中、Ａｒは一般式（Ｉ）のために記載された意味を
有し、Ｍは１当量のアルカリ金属もしくはアルカリ土類
金属を表す］の化合物を形成させ、（７）一般式（Ｖ
ｂ）または（ＶＩｂ） 【化１１】 ［式中、Ａｒは一般式（Ｉ）のために記載された意味を
有し、Ｒ’は水素、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アル
キル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルま
たは１当量のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属を
表す］の化合物をオゾンと反応させて、一般式（Ｉ）の
アルデヒドを形成させ、（８）上記の一般式（Ｉ）のア
ルデヒドを第（１）段階へ再循環させることを特徴とす
る、一般式（ＶＩａ）の化合物の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10216967A DE10216967A1 (de) | 2002-04-16 | 2002-04-16 | Verfahren zur Herstellung spezieller aromatischer Aldehyde |
| DE10216967.5 | 2002-04-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003335756A true JP2003335756A (ja) | 2003-11-28 |
Family
ID=28458877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003112036A Withdrawn JP2003335756A (ja) | 2002-04-16 | 2003-04-16 | 芳香族アルデヒドおよびキラルジオールの製造法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP1354865A1 (ja) |
| JP (1) | JP2003335756A (ja) |
| DE (1) | DE10216967A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7223506B1 (en) | 2006-03-30 | 2007-05-29 | Eastman Kodak Company | Imageable members with improved chemical resistance |
| JP2007530521A (ja) * | 2004-03-26 | 2007-11-01 | アヴィシア・ファーマシューティカルズ・リミテッド | スタチン類、特にロスバスタチンの調製に有用な方法および中間化合物 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100408562C (zh) | 2003-04-24 | 2008-08-06 | 大赛璐化学工业株式会社 | (3r,5s,6e)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的制备方法 |
| KR20050114282A (ko) * | 2003-04-24 | 2005-12-05 | 다이셀 가가꾸 고교 가부시끼가이샤 | 광학 활성의 디히드록시헵텐산 에스테르의 분리 방법 |
| US20070179166A1 (en) * | 2003-12-24 | 2007-08-02 | Valerie Niddam-Hildesheim | Process for preparation of statins with high syn to anti ratio |
| US7851624B2 (en) * | 2003-12-24 | 2010-12-14 | Teva Pharamaceutical Industries Ltd. | Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin |
| KR100657744B1 (ko) * | 2005-01-26 | 2006-12-13 | 주식회사 엘지화학 | 테레프탈알데히드의 정제방법 |
| DE102005046535A1 (de) * | 2005-09-28 | 2007-03-29 | Symrise Gmbh & Co. Kg | Darstellung von Aldehyden durch Ozonolyse sekundärer Allylalkohole |
| CN104031034B (zh) * | 2014-07-01 | 2017-01-04 | 上海信谊百路达药业有限公司 | 一种匹伐他汀钙原料药中间体的制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| US2819279A (en) * | 1950-07-22 | 1958-01-07 | Standard Oil Co | Ozonization of olefinic compounds to a carboxylic acid and an aldehyde |
| US3637721A (en) * | 1970-06-25 | 1972-01-25 | Inmont Corp | Process for producing aldehydes by ozonizing and reducing certain aromatic and heterocyclic compounds containing carbon-to-carbon unsaturation |
| DE3801406A1 (de) * | 1988-01-20 | 1989-07-27 | Bayer Ag | Substituierte pyridine |
| US5169857A (en) * | 1988-01-20 | 1992-12-08 | Bayer Aktiengesellschaft | 7-(polysubstituted pyridyl)-hept-6-endates useful for treating hyperproteinaemia, lipoproteinaemia or arteriosclerosis |
| US4897490A (en) * | 1987-02-25 | 1990-01-30 | Bristol-Meyers Company | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
| NO177005C (no) * | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
| US5274167A (en) * | 1989-01-26 | 1993-12-28 | Bayer Aktiengesellschaft | Polymeriable optically active (meth) acrylic acid derivatives |
| US5177080A (en) * | 1990-12-14 | 1993-01-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts |
| DE4309553A1 (de) * | 1993-03-24 | 1994-09-29 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 3R,5S-(+)-Natrium-erythro-(E)-7-(4-(4-flurophenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat |
| JP3739432B2 (ja) * | 1994-02-25 | 2006-01-25 | ダイセル化学工業株式会社 | オゾン開裂反応 |
| US7193086B2 (en) * | 2001-05-30 | 2007-03-20 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Process for preparation of a quinolinecarbaldehyde |
-
2002
- 2002-04-16 DE DE10216967A patent/DE10216967A1/de not_active Ceased
-
2003
- 2003-04-10 EP EP03008308A patent/EP1354865A1/de not_active Withdrawn
- 2003-04-14 US US10/413,199 patent/US20030232989A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-16 JP JP2003112036A patent/JP2003335756A/ja not_active Withdrawn
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|
| EP1354865A1 (de) | 2003-10-22 |
| US20030232989A1 (en) | 2003-12-18 |
| DE10216967A1 (de) | 2003-11-13 |
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