KR20050114282A - 광학 활성의 디히드록시헵텐산 에스테르의 분리 방법 - Google Patents

광학 활성의 디히드록시헵텐산 에스테르의 분리 방법 Download PDF

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고조 다찌바나
고이찌 무라즈미
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다이셀 가가꾸 고교 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 방향족기를 갖는 디히드록시헵텐산 에스테르의 광학 이성체의 혼합물을 함유하는 용액으로부터 담체와 이 담체에 담지된 다당 유도체를 포함하는 충전제를 사용하는 액체 크로마토그래피에 의해 광학 활성의 상기 디히드록시헵텐산 에스테르를 분리한다. 상기 다당 유도체는 다당의 히드록시기 및 아미노기의 수소 원자 중 일부 또는 전부가 특정한 알킬기를 갖는 방향족기에서 하나의 수소 원자가 치환된 카르바모일기, 및 특정한 알킬기를 갖는 벤조일기 중 1종 이상으로 치환되어 있는 다당류이다. 본 발명에 따르면, 광학 활성의 디히드록시헵텐산 에스테르를 한층 더 명확하게 분리할 수 있다.

Description

광학 활성의 디히드록시헵텐산 에스테르의 분리 방법 {Method for Separation of Optically Active Dihydroxy-Heptenoic Acid Esters}
본 발명은 광학 활성의 디히드록시헵텐산 에스테르의 분리 방법에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 고지혈증이나 동맥 경화증 등의 예방 및 치료에 유용한, 광학 활성의 디히드록시헵텐산 에스테르의 분리 방법에 관한 것이다.
광학 이성체는 구조식은 동일하지만, 원자가 공간에서 다른 배치를 취하고 있기 때문에 서로 거울상의 관계에 있다. 광학 이성체를 함유하는 의약품은 약효 및 독성면에서 현저한 차이가 보여지는 경우가 자주 알려지고 있다. 따라서, 일본 후생 노동성의 의약품 제조 지침에 있어서는, 「해당 약물이 라세미체인 경우에는 각각의 이성체에 대하여 흡수, 분포, 대사, 배설 거동을 검토해 두는 것이 바람직하다」고 기재되어 있다.
한쪽 광학 이성체만을 치료약으로서 사용하면 투여량이 감소하여 단위당 약효 향상이나 부작용의 감소를 도모할 수 있다. 따라서 의약, 생화학 관련 산업 등의 분야에 있어서는 광학 순도가 높은 광학 활성체를 제조하는 것이 매우 중요한 과제가 되고 있다.
몇몇 광학 이성체가 존재하는 특정한 디히드록시헵텐산 에스테르는 고지혈증 및 동맥 경화증 등의 예방 및 치료에 매우 유효하다는 것이 알려져 있다. 이러한 디히드록시헵텐산 에스테르의 제조 방법으로서는, 예를 들어 광학 분할용 충전제를 사용하여 광학 활성의 디히드록시헵텐산 에스테르를 공업적으로 얻는 방법이 알려져 있다(예를 들면, 국제 공개 제95/23125호 공보 및 동 제02/30903호 공보 참조).
그러나, 종래 사용되고 있던 광학 분할용 충전제를 사용하여 제조된 상기 히드록시헵텐산 에스테르의 생산성에 대해서는 검토의 여지가 남겨져 있으며, 한층 더 생산성이 우수한 광학 활성의 디히드록시헵텐산 에스테르의 제조 방법이 강하게 요구되고 있었다.
본 발명의 과제는 광학 활성의 디히드록시헵텐산 에스테르를 한층 더 명확하게 분리할 수 있는 방법을 제공하는 데 있다.
도 1은 본 발명에 사용되는 모사 이동층 장치의 일례의 구성을 개략적으로 나타내는 도면이다.
도 2는 본 발명에 사용되는 모사 이동층 장치의 다른 예의 구성을 개략적으로 나타내는 도면이다.
도 3은 실시예 1의 칼럼을 이용하여 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 메틸을 분리했을 때의 크로마토그래프이다.
도 4는 실시예 2의 칼럼을 이용하여 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 메틸을 분리했을 때의 크로마토그래프이다.
도 5는 실시예 3의 칼럼을 이용하여 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 메틸을 분리했을 때의 크로마토그래프이다.
도 6은 실시예 4의 칼럼을 이용하여 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 메틸을 분리했을 때의 크로마토그래프이다.
도 7은 실시예 5의 칼럼을 이용하여 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 메틸을 분리했을 때의 크로마토그래프이다.
도 8은 비교예 1의 칼럼을 이용하여 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 메틸을 분리했을 때의 크로마토그래프이다.
도 9는 비교예 2의 칼럼을 이용하여 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 메틸을 분리했을 때의 크로마토그래프이다.
도 10은 실시예 1의 칼럼을 이용하여 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸을 분리했을 때의 크로마토그래프이다.
도 11은 실시예 2의 칼럼을 이용하여 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸을 분리했을 때의 크로마토그래프이다.
도 12는 실시예 3의 칼럼을 이용하여 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸을 분리했을 때의 크로마토그래프이다.
도 13은 실시예 4의 칼럼을 이용하여 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸을 분리했을 때의 크로마토그래프이다.
도 14는 실시예 5의 칼럼을 이용하여 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸을 분리했을 때의 크로마토그래프이다.
도 15는 비교예 1의 칼럼을 이용하여 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸을 분리했을 때의 크로마토그래프이다.
도 16은 비교예 2의 칼럼을 이용하여 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸을 분리했을 때의 크로마토그래프이다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 디히드록시헵텐산 에스테르의 광학 이성체의 혼합물을 함유하는 용액으로부터, 충전제를 사용하는 액체 크로마토그래피에 의해 광학 활성의 디히드록시헵텐산 에스테르를 분리한다. 상기 충전제에는 담체와 이 담체에 담지된 다당 유도체를 포함한다.
상기 다당 유도체는 다당의 히드록시기 및 아미노기의 수소 원자 중 일부 또는 전부가 상기 화학식 2로 표시되는 치환기 및 상기 화학식 3으로 표시되는 치환기 중 1종 이상으로 치환됨으로써 형성된다.
상기 다당 유도체는, 예를 들면 탄소수가 2 내지 8인 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 갖는 벤조산 및 그의 유도체나 상기 알킬기를 갖는 페닐이소시아네이트와 다당의 히드록시기와의 반응에 의해 통상법에 따라 합성할 수 있다.
상기 벤조산의 유도체로서는, 예를 들면 벤조산의 염화물, 벤조산의 산 무수 물, 벤조산의 에스테르 등을 들 수 있다. 상기 벤조산, 그의 유도체 및 상기 페닐이소시아네이트는 시판품을 사용할 수도 있고, 통상법에 따라 합성할 수도 있다.
상기 다당 유도체의 페닐기에서의 알킬기의 위치는 특별히 한정되지 않지만, 페닐기의 4 위치 탄소 원자에 상기 알킬기가 결합되어 있는 것이, 상기 한쪽 광학 이성체의 분리 효과를 높이는 데 있어서 바람직하다. 또한, 상기 알킬기의 종류는 탄소수가 2 내지 8이라면 특별히 한정되지 않지만, 탄소수가 2 내지 4의 알킬기인 것이 한쪽 광학 이성체의 분리 효과를 높이는 데 있어서 바람직하다.
이러한 알킬기로서는, 예를 들면 에틸기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 에틸기, 이소프로필기, n-부틸기이다.
상기 다당으로서는 천연 다당, 천연물 변성 다당, 합성 다당 및 올리고당 중 어느 것을 불문하고, 광학 활성이라면 특별히 제한되지 않는다.
상기 다당의 구체예로서는 α-1,4-글루칸(아밀로오스, 전분, 글리코겐), β-1,4-글루칸(셀룰로오스), α-1,6-글루칸(덱스트란), β-1,3-글루칸(커들란, 디조필란 등), α-1,3-글루칸, β-1,2-글루칸(크라운 갈(Crown Gall 다당)), α-1,6-만난, β-1,4-만난, β-1,2-프룩탄(이눌린), β-2,6-프룩탄(레반), β-1,4-크실란, β-1,3-크실란, β-1,4-키토산, β-1,4-N-아세틸키토산(키틴), α-1,3-1,6-글루칸(무탄), 풀루란, 아가로오스, 알긴산 등을 들 수 있다.
이들 중에서는 고순도의 다당을 쉽게 입수할 수 있는 셀룰로오스, 아밀로오스, β-1,4-크실란, β-1,4-키토산, 키틴, β-1,4-만난, 이눌린, 커들란 등이 바람직하고, 특히 셀룰로오스, 아밀로오스가 바람직하다.
상기 다당의 수평균 중합도(1 분자 중에 포함되는 피라노스 및 푸라노스 등의 단당 유닛의 평균수)는 5 이상, 바람직하게는 10 이상이다. 한편, 다당의 수평균 중합도에 있어서 특별히 상한은 없지만, 2000 이하인 것이 취급의 용이성에 있어서 바람직하며, 특히 500 이하가 바람직하다.
상기 올리고당의 구체예로서는 말토오스, 말토테트라오스, 말토펜타오스, 말토헥사오스, 말토헵타오스, 이소말토오스, 에르로오스, 팔라티노오스, 말티톨, 말토트리이톨, 말토테트라이톨, 이소말툴로오스, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린 등을 들 수 있다.
본 발명에 사용되는 다당 유도체에 있어서, 상기 화학식 2 또는 3으로 표시되는 치환기에 의한 상기 수소 원자의 치환도는 통상 10 내지 100 ％이고, 바람직하게는 30 내지 100 ％이며, 특히 바람직하게는 80 내지 100 ％이다. 치환도가 상기 범위에 있는 것이, 한쪽 광학 이성체의 분리 효과를 높이는 데 있어서 바람직하다.
상기 치환도는, 예를 들면 상기 반응시 상기 다당의 히드록시기 및 아미노기의 당량에 대한 상기 벤조산 및 그의 유도체 또는 상기 페닐이소시아네이트의 당량에 의해 조정하는 것이 가능하다. 또한, 상기 치환도는, 예를 들면 치환기 도입 전후의 탄소, 수소 및 질소 등의 원소 변화를 원소 분석에 의해 조사함으로써 구할 수 있다.
상기 다당 유도체에서의 다당에 대한 상기 치환기의 결합 형태는 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 상기 다당 유도체는 복수의 동일한 치환기가 다당에 결합된 다당 유도체일 수도 있고, 복수의 다른 종류의 치환기가 다당에 결합된 다당 유도체일 수도 있다.
또한, 상기 다당 유도체에서는 다당에 대한 상기 치환기의 분포가 균등할 수도 있고, 치우쳐져 있을 수도 있다. 또한, 단당 유닛에 결합되는 상기 치환기의 개수는 모든 단당 유닛에 있어서 동일할 수도 있고, 상이할 수도 있다.
또한, 단당 유닛에 결합되는 상기 치환기의 위치는, 단당 유닛에서의 특정한 히드록시기 및 아미노기의 위치일 수 있거나, 특별히 규칙성이 없을 수 있다.
본 발명에 사용되는 담체로서는 특별히 한정되지 않으며, 칼럼에 충전되는 충전제로서 통상적으로 사용되는 담체가 이용된다. 이러한 담체로서는, 예를 들면 다공질의 유기 담체, 다공질의 무기 담체 및 다공질의 유기 무기 혼성 담체 등을 들 수 있다. 바람직하게는 다공질의 무기 담체이다.
다공질의 유기 담체로서 적당한 것으로는 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드 및 폴리아크릴레이트 등으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고분자의 입자를 들 수 있다.
다공질의 무기 담체로서 적당한 것으로는 실리카, 알루미나, 마그네시아, 유리, 카올린, 산화티탄, 규산염 및 히드록시아파타이트 등을 들 수 있다.
다공질의 유기 무기 혼성 담체로서 적당한 것으로는 각각 실리카, 알루미나, 마그네시아, 산화티탄 등의 분자 골격 중에 알킬기, 페닐기, 비닐기, 스티릴기 등을 함유하는 물질을 들 수 있다. 특히 바람직한 담체는 실리카 겔이다.
실리카 겔은 입경이 100 nm 내지 10 mm인 것이 바람직하고, 1 ㎛ 내지 300 ㎛인 것이 보다 바람직하며, 1 ㎛내지 75 ㎛인 것이 한층 더 바람직하다. 실리카 겔 다공질 표면의 구멍의 평균 공경은 1 nm 내지 100 ㎛인 것이 바람직하고, 5 nm 내지 500 nm인 것이 보다 바람직하다. 실리카 겔은 잔존 실라놀의 영향을 배제하기 위해 표면 처리가 실시되어 있는 것이 바람직하지만, 표면 처리가 전혀 실시되어 있지 않을 수도 있다.
담체에 담지되는 다당 유도체의 담지량은 충전제에 대하여 통상 1 내지 80 질량％이고, 바람직하게는 5 내지 60 질량％이며, 특히 바람직하게는 20 내지 40 질량％이다. 담지량이 1 질량％ 미만에서는 광학 분할을 유효하게 행하지 못하는 경우가 있고, 60 질량％를 초과해도 단수의 감소에 의한 분리 효율의 저하가 발생하기 때문에 바람직하지 않다. 또한, 상기 담지량은 충전제의 질량과 충전제 중의 다당 유도체의 질량과의 비율이다.
본 발명에 사용되는 충전제는, 상기 다당 유도체를 상기 담체에 담지시킴으로써 얻을 수 있다. 상기 다당 유도체를 담체에 담지시키는 방법은 크로마토그래피용 충전제의 제조에 통상적으로 이용되는 방법에 의해 행할 수 있다. 이러한 방법으로서는, 예를 들면 상기 다당 유도체를 상기 담체에 직접 화학 결합하는 방법, 및 다당 유도체를 함유하는 용액을 담체에 도포하고 나서 용매를 증류 제거하는 방법 등을 들 수 있다.
상기 방법에 있어서 다당 유도체의 용해에 사용되는 용매는 다당 유도체를 용해시킬 수 있는 것이라면, 통상적으로 사용되고 있는 유기 용매 중 어떠한 것이든 좋다.
또한, 담체와 담체 상의 다당 유도체 사이의 화학 결합, 담체 상의 다당 유도체끼리의 화학 결합, 담체와 다당 유도체 사이에 개재하는 제3 성분을 이용한 화학 결합, 담체 상의 다당 유도체에의 광 조사, γ선 등의 방사선 조사 또는 마이크로파 등의 전자파 조사에 의한 반응, 및 라디칼 개시제 등에 의한 라디칼 발생에 의한 반응 등에 의해 추가의 화학 결합을 형성시킴으로써 담체 상에서 다당 유도체의 한층 더 견고한 고정화를 도모할 수도 있다.
상기 충전제에 의해 분리되는 광학 활성의 디히드록시헵텐산 에스테르는 상기 화학식 1로 표시된다.
상기 화학식 1에서의 R1로서는 탄소수가 1 내지 20인 직쇄상 또는 분지상의 알킬기, 페닐기 또는 아르알킬기라면 특별히 한정되지 않는다. 상기 알킬기는 탄소수가 1 내지 20인 것이 바람직하고, 탄소수가 1 내지 8인 것이 보다 바람직하며, 탄소수가 2 내지 5인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 상기 아르알킬기의 방향족기는 탄소수가 6 내지 14인 것이 바람직하며, 헤테로 원자 및 축합환 중 어느 하나 또는 둘 다를 가질 수 있다. 상기 아르알킬기의 알킬렌기는 탄소수가 1 내지 4인 것이 바람직하며, 직쇄상일 수도 있고 분지상일 수도 있다.
상기 화학식 1에서의 Ar로서는 헤테로 원자를 가질 수도 있는 방향족기이며, 축합 다환 방향족기를 포함한다. 이러한 Ar로서는, 예를 들면 페닐기, 나프틸기, 인데닐기, 피리딜기, 퀴놀릴기, 인돌릴기 등을 들 수 있다.
또한, 상기 Ar이 가질 수도 있는 치환기는, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위라면 특별히 한정되지 않는다. 이러한 상기 치환기로서는, 예를 들면 니트로기 등의 헤테로 원자만을 포함하는 치환기나, 아미노기, 히드록시기, 알콕실기 등의 헤테로 원자를 포함하는 치환기, 불소나 염소 등의 할로겐기, 및 이들 치환기를 가질 수도 있는 알킬기나 페닐기 등의 탄화수소기 등을 들 수 있다.
상기 디히드록시헵텐산 에스테르의 구체예로서는, 하기 화학식 4로 표시되는 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 메틸, 및 하기 화학식 5로 표시되는 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸 등을 들 수 있다.
상기 디히드록시헵텐산 에스테르의 광학 이성체의 혼합물은, 혼합물 중의 적어도 한쪽 광학 이성체가 상기 다당 유도체에 의해 분리되는 광학 이성체를 함유하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 3S5R체와 3R5S체의 혼합물이 바람직하다.
상기 혼합물은 3S5R체와 3R5S체의 혼합물과 같이 거울상 이성체의 혼합물일 수도 있고, 3S5R체 또는 3R5S체와 3S5S체 또는 3R5R체의 혼합물과 같이 디아스테레오머를 함유하는 혼합물일 수도 있으며, 또한 이들의 혼합물일 수도 있다.
본 발명에 있어서는, 상기 충전제를 고정상으로 하고, 초임계 유체 또는 일반적인 용매 또는 혼합 용매를 이동상으로 하고, 적어도 상기 화학식 1로 표시되는 디히드록시헵텐산 에스테르의 광학 이성체를 함유하는 혼합 용액을 상기 고정상에 공급하면서, 상기 이동상으로 광학 이성체를 고정상에서 이동시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 상기 광학 이성체를 분리할 수 있다. 본 발명에서는 액체 크로마토그래피를 적용하는 것이 상기 광학 이성체를 분리하는 데 있어서 바람직하다.
상기 혼합 용액에는 상기 혼합물을 용해할 수 있는 혼합 용매 등의 용매가 사용될 수 있다. 이러한 용매의 종류나 조성은 용질의 종류나 농도에 따라 결정된다. 상기 용매에는 통상적으로 액체 크로마토그래피에 사용되는 용매를 사용할 수 있다.
혼합 용액에 사용되는 용매는 액체 크로마토그래피 및 이에 준하는 방법에서의 이동상, 즉 용리액인 것이 용리액의 재이용을 용이하게 하는 데 있어서 바람직하다. 상기 혼합 용액은, 칼럼 크로마토그래피에 의해 상기 광학 이성체로부터 분리 가능한 성분이라면 다른 성분을 포함할 수도 있다.
본 발명에서는 통상적인 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리된 한쪽 광학 이성체의 용액을 수집하고, 이 용액으로부터 용매를 증류 제거함으로써 상기 광학 활성의 디히드록시헵텐산 에스테르를 얻을 수 있다.
이러한 상기 광학 활성의 디히드록시헵텐산 에스테르의 제조 방법에서는, 시료의 공급 및 액체의 배출 중 적어도 어느 하나가 비연속적으로 행해지는 배치식 크로마토그래피, 또는 시료의 공급 및 액체의 배출이 연속적으로 행해지는 모사 이동층 크로마토그래피를 이용하여 상기 광학 활성의 디히드록시헵텐산 에스테르의 분리를 행하는 것이, 광학 활성의 디히드록시헵텐산 에스테르의 분취 생산성을 높이는 데 있어서 바람직하다.
특히, 상기 광학 활성의 디히드록시헵텐산 에스테르를 제조하는 경우에는, 모사 이동층 크로마토그래피를 이용하는 것이 보다 바람직하다. 상기 모사 이동층 크로마토그래피에서는 통상적으로 이 방법에서 사용되는 용매를 이동상으로 사용할 수 있다.
상기 모사 이동층 크로마토그래피는 상기 충전제가 충전되어 있는 복수의 칼럼을 직렬로 접속하여 형성되는 무단상의 관로에 용리액을 공급하는 공정, 상기 관로에서의 용리액의 유동 방향에 있어서 용리액의 공급 위치보다 하류측의 위치로부터 상기 관로를 흐르는 액체의 일부를 배출하는 공정(이하, 「제1 배출 공정」이라고도 함), 상기 관로에서의 용리액의 유동 방향에 있어서 상기 액체의 배출 위치(이하, 「제1 배출 위치」라고도 함)보다 하류측의 위치에 상기 혼합 용액을 공급하는 공정, 상기 관로에서의 상기 혼합 용액의 공급 위치와 용리액의 공급 위치 사이의 위치로부터 상기 관로를 흐르는 액체의 일부를 배출하는 공정(이하, 「제2 배출 공정」이라고도 하며, 이 공정에 의한 액체의 배출 위치를 「제2 배출 위치」라고도 함), 상기 관로에서의 상기 혼합 용액 중의 혼합 성분의 위치에 혼합 용액을 공급하도록, 상기 용리액의 공급 위치, 제1 배출 위치, 혼합 용액의 공급 위치 및 제2 배출 위치를 이들의 위치가 상대적인 위치 관계를 유지한 상태로 액체 흐름의 하류 방향으로 이동시키는 공정, 및 상기 관로로부터 배출되는 액체에 포함되는 성분을 추출하는 공정을 포함한다.
상기 모사 이동층 크로마토그래피에 있어서, 상기 관로에서는 혼합 용액 중의 충전제에 의해 흡착되기 쉬운 성분(이하, 「추출물 성분」이라고도 함)과, 충전제에 의해 흡착되기 어려운 성분(이하, 「라피네이트 성분」이라고도 함)이 충전제에 흡착된다.
추출물 성분은 상기 관로를 이동하는 속도가 라피네이트 성분의 이동 속도 및 혼합 용액의 공급 위치의 이동 속도보다 느리기 때문에 혼합 용액의 공급 위치의 상류측에 분포한다.
한편, 라피네이트 성분은 상기 관로를 이동하는 속도가 추출물 성분의 이동 속도 및 혼합 용액의 공급 위치의 이동 속도보다 빠르기 때문에 혼합 용액의 공급 위치의 하류측에 분포한다.
혼합 용액의 공급 위치로부터 공급되는 각 성분의 농도는 평형 상태에 도달할 때까지 경시적으로 높아지며, 추출물 성분의 농도 분포는 혼합 용액의 공급 위치 부근을 정점으로 혼합 용액의 공급 위치보다 상류측에 분포한다. 한편, 라피네이트 성분의 농도 분포는 혼합 용액의 공급 위치 부근을 정점으로 혼합 용액의 공급 위치보다 하류측에 분포한다.
경시적으로 넓혀진 각 성분의 농도 분포의 양끝이 각 배출 위치에 도달하면, 각 성분을 포함하는 용액이 상기 관로로부터 각각 배출된다. 각 성분의 농도 및 분포는 상기 칼럼의 크기, 충전제의 종류, 관로에 공급되는 액체의 종류 및 공급 속도, 관로로부터 배출되는 각 액체의 속도, 및 상기 공급 위치 및 배출 위치의 상대적인 위치 관계 및 그의 이동 속도(전환 속도) 등의 여러가지 조건에 의해 조정된다.
또한, 상기 혼합 성분은 혼합 용액 중의 상기 추출물 성분과 라피네이트 성분이 혼재하는 성분이다. 또한, 상기 혼합 성분의 위치는 추출물 성분과 라피네이트 성분이 혼재되어 있는 관로 중의 위치라면 특별히 한정되지 않지만, 추출물 성분과 라피네이트 성분이 등량으로 혼재되어 있는 위치인 것이 바람직하다.
또한, 용리액의 공급 위치, 제1 배출 위치, 혼합 용액의 공급 위치, 및 제2 배출 위치의 상대적인 위치 관계는, 관로에 있어서 실질적으로 등간격에 있는 위치 관계일 수도 있고, 다른 간격의 위치 관계일 수도 있다. 또한, 이들 위치의 이동 시기는 관로를 흐르는 액체 성분의 분석이나, 충전제의 종류 및 관로 중의 액체의 유속 등의 여러가지 조건을 설정한 컴퓨터 시뮬레이션 등에 의해 결정할 수 있다.
상기 모사 이동층 (SMB) 액체 크로마토그래피는, 예를 들면 국제 공개 제95/23 125호 공보나 일본 특허 공개 (평)9-206502호 공보 등에 개시되어 있는, 통상적으로 사용되는 모사 이동층 장치를 이용하여 행할 수 있다.
이하, 도면에 기초하여 본 발명에서의 방법을 설명한다.
도 1은 본 발명에 사용되는 모사 이동층 장치의 일례를 나타내는 모식도이고, 도 2는 본 발명에 사용되는 모사 이동층 장치의 별도의 예를 나타내는 모식도이다. 도 1에 있어서 상기 관로는 12개의 칼럼을 직렬로 접속함으로써 형성되어 있고, 도 2에 있어서 상기 관로는 8개의 칼럼을 직렬로 접속함으로써 형성되어 있다.
각각의 장치에 있어서, 도시되지는 않았지만, 칼럼끼리를 접속하는 모든 관로에는 용리액을 공급하는 관로, 혼합 용액을 공급하는 관로, 및 액체를 배출하는 관로가 접속되어 있다. 이들 관로에서의 액체 공급 또는 액체 배출은 자동 밸브에 의해 제어된다.
상기 칼럼의 개수 또는 크기는 혼합 용액의 종류, 조성, 유량, 압력 손실, 장치의 크기 등의 요인에 의해 결정되는 것이며, 특별하게 한정되는 것이 아니다.
상기 장치를 사용하는 모사 이동층 크로마토그래피에서는 기본적 조작으로서 이하에 나타내는 흡착 조작, 농축 조작, 탈착 조작 및 용리액 회수 조작이 연속적으로 순환되어 실시된다.
(1) 흡착 조작
혼합 용액 중의 혼합 성분이 충전제와 접촉하고, 공급되는 용리액의 흐름에 의해 흡착과 탈착을 반복한다. 충전제가 추출물 성분을 흡착하는 정도는 라피네이트 성분을 흡착하는 정도보다 크기 때문에, 상기 칼럼 내의 추출물 성분의 이동 속도가 작아진다. 충전제가 라피네이트 성분을 흡착하는 정도는 추출물 성분을 흡착하는 정도보다 작기 때문에, 칼럼 내의 라피네이트 성분의 이동 속도가 커지고, 라피네이트 성분의 농도 분포는 상기 관로에 있어서 추출물 성분의 농도 분포보다 선행한다.
(2) 농축 조작
주로 추출물 성분이 흡착되어 있는 충전층에 추출물 성분을 포함한 용리액이 공급되면, 충전제 상에 잔존해 있는 라피네이트 성분이 방출되여, 추출물 성분이 농축된다.
(3) 탈착 조작
추출물 성분의 농축시보다 많은 양의 용리액이 충전층에 공급되면, 그 때까지 충전제에 흡착되어 있던 추출물 성분이 충전제 상에서 이탈하여, 칼럼 내의 추출물 성분의 이동 속도가 농축 조작시 보다 커진다.
(4) 용리액 회수 조작
라피네이트 성분이 흡착되어 있는 충전제에 라피네이트 성분의 흡착시보다 용리액의 공급량이 감소하면, 관로를 이동하고 있는 라피네이트 성분의 이동이 억제된다. 용리액의 공급량이 감소하는 지점보다 하류측의 충전제는 용리액 중의 성분을 흡착하고, 이러한 성분을 함유하지 않는 용리액은 상기 지점보다 하류측의 관로에 공급된다.
도 1에 있어서, (1) 내지 (12)는 충전제가 들어간 공간(흡착실, 칼럼)이고, 서로 직렬로 연결되어 있다. (13)은 용리액 공급 라인, (14)는 추출물 추출 라인, (15)는 광학 이성체 함유액 공급 라인, (16)은 라피네이트 추출 라인, (17)은 순환 라인, (18)은 펌프를 나타낸다.
도 1에 나타낸 흡착실 (1) 내지 (12)와 각 라인 (13) 내지 (16)의 배치 상태에서는 흡착실 (1) 내지 (3)에서 탈착 조작, 흡착실 (4) 내지 (6)에서 농축 조작, 흡착실 (7) 내지 (9)에서 흡착 조작, 흡착실 (10) 내지 (12)에서 용리액 회수 조작이 각각 행해진다. 이러한 모사 이동층에서는 일정 시간 간격마다 밸브 조작에 의해 각 공급액 및 추출 라인을 관로에서의 액체의 유동 방향으로 흡착실 1실 분 만큼 각각 이동시킨다.
따라서, 다음의 흡착실 배치 상태에서는 흡착실 (2) 내지 (4)에서 탈착 조작, 흡착실 (5) 내지 (7)에서 농축 조작, 흡착실 (8) 내지 (10)에서 흡착 조작, 흡착실 (11) 내지 (1)에서 용리액 회수 조작이 각각 행해지게 된다. 이러한 조작을 차례로 행함으로써 광학 이성체의 혼합물의 분리 처리가 연속적이고 효율적으로 달성된다.
도 1에 있어서, 추출물 추출 라인 (14)로부터 추출된 추출물 용액은 제1 유하형 박막 증발기, 제2 유하형 박막 증발기, 강제형 박막 증발기로 차례로 공급됨으로써 농축된다. 증발기로부터의 증기는, 예를 들면 회수조에 수용하며, 증발 장치에 의해 조성을 조정하면 용리액으로서 재이용하는 것이 가능해진다.
상술한 증발기에 의해 농축된 농축액은 저류조로 이송되며, 재결정이나 증류 등의 조작을 행하면 상기 농축액으로부터 목적하는 광학 활성체가 얻어진다.
라피네이트 추출 라인 (16)으로부터 추출된 라피네이트 용액은 라세미화 조를 통해 혼합 용액과 혼합되어, 상기 크로마토그래피에 의한 분리에 다시 사용될 수도 있다.
또한, 도 1의 모사 이동층 장치는 추출물 성분을 제조 목적물로 하는 장치이지만, 상술한 증발기나 증발 장치 등의 기기를 라피네이트 추출 라인 (16)의 하류측에 접속하면, 라피네이트 성분을 제조 목적물로 하는 장치를 구성하는 것이 가능하다.
도 1의 모사 이동층 장치는 추출물 추출 라인 (14) 및 라피네이트 추출 라인 (16)의 양쪽에 상기 증발기나 증발 장치 등의 기기를 각각 설치하면, 추출물 성분 및 라피네이트 성분 모두를 제조 목적물로 하는 장치를 구성하는 것이 가능하다.
도 2에 나타낸 흡착실 (1) 내지 (8)과 각 라인 (13) 내지 (16)의 배치 상태에서는 흡착실 (1)에서 용리액 회수 조작, 흡착실 (2) 내지 (5)에서 흡착 조작, 흡착실 (6) 내지 (7)에서 농축 조작, 흡착실 (8)에서 탈착 조작이 각각 행해진다. 이러한 모사 이동층에서는 일정 시간 간격마다 밸브 조작에 의해 각 공급액 및 추출 라인을 관로에서의 액체의 유동 방향으로 흡착실 1실분 만큼 각각 이동시킨다.
따라서, 다음의 흡착실 배치 상태에서는 흡착실 (2)에서 탈착 조작, 흡착실 (3) 내지 (6)에서 농축 조작, 흡착실 (7) 내지 (8)에서 흡착 조작, 흡착실 (1)에서 용리액 회수 조작이 각각 행해지게 된다. 이러한 조작을 차례로 행함으로써 광학 이성체 혼합물의 분리 처리가 연속적으로 효율적으로 달성된다.
본 발명의 방법에 의해 디히드록시헵텐산 에스테르 중 적어도 한쪽 광학 이성체를 효율적으로 분리할 수 있고, 높은 분취 생산성으로 광학 활성의 디히드록시헵텐산 에스테르를 얻을 수 있게 된다. 얻어지는 광학 활성의 디히드록시헵텐산 에스테르는 의약품의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.
또한, 상기 디히드록시헵텐산 에스테르는 의약품 등으로서 유용한 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물 중 어느 하나의 광학 이성체나, 하기 화학식 7로 표시되는 메발로노락톤계 화합물 중 어느 하나의 광학 이성체를 산화 반응이나 탈수 축합 반응 등의 공지된 반응에 의해 제조할 때의 중간체로서 사용할 수 있다.
식 중, Ar은 치환기 및 축합환 중 적어도 어느 하나를 가질 수도 있는 탄소환 방향족기 또는 복소환 방향족기를 나타내고, R1은 탄소수가 1 내지 20의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기, 페닐기, 또는 탄소수가 7 내지 18인 아르알킬기를 나타낸다.
식 중, Ar은 치환기 및 축합환 중 적어도 어느 하나를 가질 수도 있는 탄소환 방향족기 또는 복소환 방향족기를 나타낸다.
본 발명은 상기 과제를 해결하기 위한 수단으로서, 하기 화학식 1로 표시되는 디히드록시헵텐산 에스테르의 광학 이성체의 혼합물을 함유하는 용액으로부터 담체와 이 담체에 담지된 다당 유도체를 포함하는 충전제를 사용하는 액체 크로마토그래피에 의해 광학 활성의 상기 디히드록시헵텐산 에스테르를 분리하는 방법을 제공하며,
다당 유도체는 다당의 히드록시기 및 아미노기의 수소 원자 중 일부 또는 전부가 하기 화학식 2로 표시되는 치환기 및 화학식 3으로 표시되는 치환기 중 1종 이상으로 치환된다.
식 중, Ar은 치환기 및 축합환 중 적어도 어느 하나를 가질 수 있는 탄소환 방향족기 또는 복소환 방향족기를 나타내고, R1은 탄소수가 1 내지 20인 직쇄상 또는 분지상의 알킬기, 페닐기, 또는 탄소수가 7 내지 18인 아르알킬기를 나타낸다.
식 중, R2는 탄소수가 2 내지 8인 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 나타낸다.
식 중, R2는 탄소수가 2 내지 8인 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 나타낸다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
<합성예 1 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 메틸의 제조>
(1) [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 나트륨염의 추출
하기 화학식 8로 표시되는 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 나트륨염을 노바티스(NOVARTIS) 제조의 의약품 레스콜(Lescol; 등록 상표)로부터 클로로포름의 가열 환류에 의해 추출하였다. 얻어진 시료를 1H-NMR, COSY, 13C-NMR, HMQC 및 IR에 의해 측정하고, 얻어진 스펙트럼으로부터 추출물을 특정하였다. 1H-NMR, 13C-NMR 및 IR에서 검출된 피크를 이하에 나타낸다.
(2) [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 나트륨염의 메틸에스테르화
상기 (1)에서 얻은 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 나트륨염을 디메틸포름아미드 용액 중에서 탄산리튬을 촉매로 하여 과량의 요오드화메틸과 반응시키고, 얻어진 유성 성분을 디에틸에테르로 추출하였다. 얻어진 시료를 1H-NMR, MS 및 IR로 측정하고, 얻어진 스펙트럼으로부터 추출물을 특정하였다. 1H-NMR 및 IR에서 검출된 피크를 이하에 나타낸다.
<합성예 2 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸의 제조>
(1) [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 나트륨염의 추출
합성예 1의 (1)과 동일한 방법에 의해 얻었다.
(2) [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 나트륨염의 에틸에스테르화
요오드화메틸을 요오드화에틸로 바꾸고, 합성예 1의 (2)와 동일한 방법에 의해 얻었다. 얻어진 시료를 1H-NMR, MS 및 IR에 의해 측정하고, 얻어진 스펙트럼으로부터 추출물을 특정하였다. 1H-NMR 및 IR에서 검출된 피크를 이하에 나타낸다.
<실시예 1>
(1) 셀룰로오스 트리스(4-이소프로필페닐카르바메이트)의 합성
셀룰로오스 50 g을 건조 피리딘에 분산시키고, 여기에 4-이소프로필페닐이소시아네이트 310 g(셀룰로오스 중의 히드록시기에 대하여 2.0 당량)을 첨가하여 24 시간 가열 환류하였다. 반응물을 메탄올에 붓고, 생성된 백색 고체를 여과 분리하고, 감압 건조하여 셀룰로오스 트리스(4-이소프로필페닐카르바메이트)를 얻었다. 얻어진 생성물의 탄소, 수소 및 질소 원소의 원소 분석 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
(2) 광학 이성체 분리용 충전제의 제조
(1)에서 얻어진 셀룰로오스 트리스(4-이소프로필페닐카르바메이트)를 아세톤에 용해시키고, 얻어진 아세톤 용액을 입경 20 ㎛의 실리카 겔에 균일하게 뿌린 후, 용매를 증류 제거시킴으로써 셀룰로오스 트리스(4-이소프로필페닐카르바메이트)가 담지된 충전제를 얻었다.
(3) 광학 이성체 분리용 칼럼의 제조
(2)에서 제조한 충전제를 길이 25 cm, 내경 0.46 cm의 스테인레스제 칼럼에 슬러리 충전법으로 충전하여 광학 이성체 분리용 칼럼을 제조하였다.
(4) [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 메틸의 광학 이성체의 분리
상기 (3)에서 얻어진 광학 이성체 분리용 칼럼을 사용하여, 합성예 1에서 제조한 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 메틸에 대하여 액체 크로마토그래피에 의해 광학 분할을 행하였다. 이 광학 분할에서의 유지 계수 및 분리 계수를 하기 표 2에, 크로마토그래프를 도 3에 나타내었다.
또한, 상기 액체 크로마토그래피는 측정 장치로서 JASCO사 제조의 UV-970을 사용하며, 하기의 분석 조건으로 행하였다. 또한, 검출된 피크 성분의 선광성을 선광 검출기 PDR-Chiral사 제조의 어드밴스드 레이저 폴라리미터(Advanced Laser Polarimeter)를 사용하여 측정함으로써, 검출된 피크가 광학 이성체인 것을 확인할 수 있었다. 또한, 상기 유지 계수(k')는 하기 수학식 1 및 2로부터 산출하고, 상기 분리 계수(α)는 하기 수학식 3으로부터 산출하였다.
<분석 조건>
이동상: 헥산/2-프로판올=80/20 (v/v)
유속: 1.0 ml/분
칼럼 온도: 25 ℃
검출 파장: 254 nm
k1'=(v1-v0)/v0
단, v1은 각 광학 이성체 간의 보다 빨리 용출되는 용질 성분의 유지 용량(유지 시간)을 나타내고, v0은 트리-tert-부틸벤젠의 용출 용량(용출 시간)인 무효 부피(dead volume)(무효 시간(dead time))를 나타낸다.
k2'=(v2-v0)/v0
단, v2는 각 광학 이성체의 보다 빨리 용출되는 용질 성분의 유지 용량(유지 시간)을 나타내고, v0은 트리-tert-부틸벤젠의 용출 용량(용출 시간)인 무효 부피(무효 시간)를 나타낸다.
α=k2'/k1'
단, v1 및 v2는 각 광학 이성체의 용질 성분의 무효 부피(무효 시간)를 나타내고, v0은 트리-tert-부틸벤젠의 용출 용량(용출 시간)인 무효 부피(무효 시간)를 나타낸다.
<실시예 2>
(1) 셀룰로오스 트리스(4-n-부틸페닐카르바메이트)의 합성
4-이소프로필페닐이소시아네이트 대신에 4-n-부틸페닐이소시아네이트를 사용한 것 이외에는, 실시예 1의 (1)과 동일한 방법에 의해 합성하여 셀룰로오스 트리스(4-n-부틸페닐카르바메이트)를 얻었다. 얻어진 생성물의 탄소, 수소 및 질소 원소의 원소 분석 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
(2) 광학 이성체 분리용 충전제의 제조
(1)에서 얻어진 셀룰로오스 트리스(4-n-부틸페닐카르바메이트)를 사용한 것 이외에는, 실시예 1의 (2)와 동일한 방법에 의해 광학 이성체 분리용 충전제를 제조 하였다.
(3) 광학 이성체 분리용 칼럼의 제조
(2)에서 얻어진 광학 이성체 분리용 충전제를 사용한 것 이외에는, 실시예 1의 (3)과 동일한 방법에 의해 광학 이성체 분리용 칼럼을 제조하였다.
(4) [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 메틸의 광학 이성체의 분리
(3)에서 얻어진 광학 이성체 분리용 칼럼을 사용하여, 합성예 1에서 제조한 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 메틸에 대하여 실시예 1과 동일하게 액체 크로마토그래피에 의해 광학 분할을 행하였다. 이 광학 분할에서의 유지 계수 및 분리 계수를 하기 표 2에, 크로마토그래프를 도 4에 나타내었다.
<실시예 3>
(1) 셀룰로오스 트리스(4-에틸페닐카르바메이트)의 합성
4-이소프로필페닐이소시아네이트 대신에 4-에틸페닐이소시아네이트를 사용한 것 이외에는, 실시예 1의 (1)과 동일한 방법에 의해 합성하여 셀룰로오스 트리스(4-에틸페닐카르바메이트)를 얻었다. 얻어진 생성물의 탄소, 수소 및 질소 원소의 원소 분석 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
(2) 광학 이성체 분리용 충전제의 제조
(1)에서 얻어진 셀룰로오스 트리스(4-에틸페닐카르바메이트)를 사용한 것 이외에는, 실시예 1의 (2)와 동일한 방법에 의해 광학 이성체 분리용 충전제를 제조하였다.
(3) 광학 이성체 분리용 칼럼의 제조
(2)에서 얻어진 광학 이성체 분리용 충전제를 사용한 것 이외에는, 실시예 1의 (3)과 동일한 방법에 의해 광학 이성체 분리용 칼럼을 제조하였다.
(4) [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 메틸의 광학 이성체의 분리
(3)에서 얻어진 광학 이성체 분리용 칼럼을 사용하여, 합성예 1에서 제조한 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 메틸에 대하여 실시예 1과 동일하게 액체 크로마토그래피에 의해 광학 분할을 행하였다. 이 광학 분할에서의 유지 계수 및 분리 계수를 하기 표 2에, 크로마토그래프를 도 5에 나타내었다.
<실시예 4>
(1) 셀룰로오스 트리스(4-sec-부틸페닐카르바메이트)의 합성
4-이소프로필페닐이소시아네이트 대신에 4-sec-부틸페닐이소시아네이트를 사용한 것 이외에는, 실시예 1의 (1)과 동일한 방법에 의해 합성하여 셀룰로오스 트리스(4-sec-부틸페닐카르바메이트)를 얻었다. 얻어진 생성물의 탄소, 수소 및 질소 원소의 원소 분석 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
(2) 광학 이성체 분리용 충전제의 제조
(1)에서 얻어진 셀룰로오스 트리스(4-sec-부틸페닐카르바메이트)를 사용한 것 이외에는, 실시예 1의 (2)와 동일한 방법에 의해 광학 이성체 분리용 충전제를 제조하였다.
(3) 광학 이성체 분리용 칼럼의 제조
(2)에서 얻어진 광학 이성체 분리용 충전제를 사용한 것 이외에는, 실시예 1의 (3)과 동일한 방법에 의해 광학 이성체 분리용 칼럼을 제조하였다.
(4) [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 메틸의 광학 이성체의 분리
(3)에서 얻어진 광학 이성체 분리용 칼럼을 사용하여, 합성예 1에서 제조한 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 메틸에 대하여 실시예 1과 동일하게 액체 크로마토그래피에 의해 광학 분할을 행하였다. 이 광학 분할에서의 유지 계수 및 분리 계수를 하기 표 2에, 크로마토그래프를 도 6에 나타내었다.
<실시예 5>
(1) 셀룰로오스 트리스(4-이소부틸페닐카르바메이트)의 합성
4-이소프로필페닐이소시아네이트 대신에 4-이소부틸페닐이소시아네이트를 사용한 것 이외에는, 실시예 1의 (1)과 동일한 방법에 의해 합성하여 셀룰로오스 트리스(4-이소부틸페닐카르바메이트)를 얻었다. 얻어진 생성물의 탄소, 수소 및 질소 원소의 원소 분석 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
(2) 광학 이성체 분리용 충전제의 제조
(1)에서 얻어진 셀룰로오스 트리스(4-이소부틸페닐카르바메이트)를 사용한 것 이외에는, 실시예 1의 (2)와 동일한 방법에 의해 광학 이성체 분리용 충전제를 제조하였다.
(3) 광학 이성체 분리용 칼럼의 제조
(2)에서 얻어진 광학 이성체 분리용 충전제를 사용한 것 이외에는, 실시예 1의 (3)과 동일한 방법에 의해 광학 이성체 분리용 칼럼을 제조하였다.
(4) [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 메틸의 광학 이성체의 분리
(3)에서 얻어진 광학 이성체 분리용 칼럼을 사용하여, 합성예 1에서 제조한 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 메틸에 대하여 실시예 1과 동일하게 액체 크로마토그래피에 의해 광학 분할을 행하였다. 이 광학 분할에서의 유지 계수 및 분리 계수를 하기 표 2에, 크로마토그래프를 도 7에 나타내었다.
<비교예 1>
셀룰로오스 트리스(4-메틸페닐카르바메이트)가 실리카 겔에 담지되어 있는 충전제인 다이셀 가가꾸 고교(주)(Daicel Chemical Industries, Ltd.) 제조의 광학 이성체 분리용 충전제 키랄셀(CHIRALCEL) OG (다이셀 가가꾸 고교사의 등록 상표, 입경 20 ㎛)를 길이 25 cm, 내경 0.46 cm의 스테인레스제 칼럼에 슬러리 충전법으로 충전하여 광학 이성체 분리용 칼럼을 제조하였다.
얻어진 상기 광학 이성체 분리용 칼럼을 사용하여, 합성예 1에서 제조한 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 메틸에 대하여 실시예 1과 동일하게 액체 크로마토그래피에 의해 광학 분할을 행하였다. 이 광학 분할에서의 유지 계수 및 분리 계수를 하기 표 2에, 크로마토그래프를 도 8에 나타내었다.
<비교예 2>
셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카르바메이트)가 실리카 겔에 담지되어 있는 충전제인 다이셀 가가꾸 고교(주) 제조의 광학 이성체 분리용 충전제 키랄셀 OF (다이셀 가가꾸 고교사의 등록 상표, 입경 20 ㎛)를 길이 25 cm, 내경 0.46 cm의 스테인레스제 칼럼에 슬러리 충전법으로 충전하여 광학 이성체 분리용 칼럼을 제조하였다.
얻어진 상기 광학 이성체 분리용 칼럼을 사용하여, 합성예 1에서 제조한 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 메틸에 대하여 실시예 1과 동일하게 액체 크로마토그래피에 의해 광학 분할을 행하였다. 이 광학 분할에서의 유지 계수 및 분리 계수를 하기 표 2에, 크로마토그래프를 도 9에 나타내었다.
<실시예 6 내지 10>
합성예 1에서 제조한 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 메틸 대신에, 합성예 2에서 제조한 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸의 광학 이성체의 분리를 실시예 1 내지 실시예 5와 동일하게 행하였다. 이들 광학 분할에서의 유지 계수 및 분리 계수를 하기 표 3에, 크로마토그래프를 도 10 내지 도 14에 각각 나타내었다.
<비교예 3 및 4>
합성예 1에서 제조한 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 메틸 대신에, 합성예 2에서 제조한 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸의 광학 이성체의 분리를 비교예 1 및 비교예 2와 동일하게 행하였다. 이들 광학 분할에서의 유지 계수 및 분리 계수를 하기 표 3에, 크로마토그래프를 도 15 및 도 16에 각각 나타내었다.
<실시예 11>
실시예 1의 (2)에서 얻어진 광학 이성체 분리용 충전제를 내경 1.0 cm, 길이 10 cm의 스테인레스제 칼럼 8개에 슬러리 충전법으로 충전하고, 소형 모사 이동층 장치에 부착하여 합성예 1에서 제조한 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 메틸의 분취를 행하였다. 소형 모사 이동층 장치의 조작 조건 및 얻어진 라피네이트 성분의 생산성을 하기 표 4에 나타내었다.
상기 소형 모사 이동층 장치에 의한 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 메틸의 분취 조건을 이하에 나타내었다.
<분취 조건>
이동상: 헥산/2-프로판올=80/20 (v/v)
칼럼 온도: 40 ℃
검출 파장: 254 nm
혼합 용액의 농도: 5 g/L(용매는 이동상과 동일함)
<실시예 12 내지 실시예 15>
실시예 2 내지 실시예 5의 (2)에서 얻어진 광학 이성체 분리용 충전제 각각을 사용한 것 이외에는, 실시예 11과 동일하게 소형 모사 이동층 장치에 의한 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 메틸의 분취를 행하였다. 소형 모사 이동층 장치의 조작 조건, 및 얻어진 라피네이트 성분의 생산성을 하기 표 4에 나타내었다.
<비교예 5>
비교예 2에서 준비한 광학 이성체 분리용 충전제를 사용한 것 이외에는, 실시예 11과 동일하게 소형 모사 이동층 장치에 의한 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 메틸의 분취를 행하였다. 소형 모사 이동층 장치의 조작 조건, 및 얻어진 라피네이트 성분의 생산성을 하기 표 4에 나타내었다.
비교예 1에서 준비한 광학 이성체 분리용 충전제는 단일 칼럼을 갖는 상기 액체 크로마토그래피에 있어서 분리가 불충분했기 때문에, 상기 광학 이성체 분리용 충전제에 대해서는 상기 소형 모사 이동층 장치에 적용하지 않았다.
<실시예 16>
실시예 1의 (2)에서 얻어진 광학 이성체 분리용 충전제를 실시예 11과 동일하게 충전한 소형 모사 이동층 장치를 사용하여, 합성예 2에서 제조한 [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸의 분취를 행하였다. 소형 모사 이동층 장치의 조작 조건 및 얻어진 라피네이트 성분의 생산성을 하기 표 5에 나타내었다.
<실시예 17 내지 실시예 20>
실시예 2의 (2) 내지 실시예 5의 (2)에서 얻어진 광학 이성체 분리용 충전제 각각을 실시예 12 내지 실시예 15와 동일하게 충전한 소형 모사 이동층 장치를 각각 사용하여, [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸의 분취를 행하였다. 소형 모사 이동층 장치의 조작 조건 및 얻어진 라피네이트 성분의 생산성을 하기 표 5에 나타내었다.
<비교예 6>
비교예 2에서 준비한 광학 이성체 분리용 충전제를 실시예 16과 동일하게 충전한 소형 모사 이동층 장치를 사용하여, [R*,S*-(E)]-(±)-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸의 분취를 행하였다. 소형 모사 이동층 장치의 조작 조건 및 얻어진 라피네이트 성분의 생산성을 하기 표 5에 나타내었다.
비교예 1에서 준비한 광학 이성체 분리용 충전제는 단일 칼럼을 갖는 상기 액체 크로마토그래피에 있어서 분리가 불충분했기 때문에, 상기 광학 이성체분리용 충전제에 대해서는 상기 소형 모사 이동층 장치에의 적용하지 않았다.
본 발명에 의해 광학 활성의 디히드록시헵텐산 에스테르를 한층 더 명확하게 분리할 수 있고, 한층 더 높은 분취 생산성으로서 제조할 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 디히드록시헵텐산 에스테르의 광학 이성체의 혼합물을 함유하는 용액으로부터 담체와 이 담체에 담지된 다당 유도체를 포함하고, 상기 다당 유도체는 다당의 히드록시기 및 아미노기의 수소 원자 중 일부 또는 전부가 하기 화학식 2로 표시되는 치환기 및 화학식 3으로 표시되는 치환기 중 1종 이상으로 치환되어 있는 충전제를 사용하는 액체 크로마토그래피에 의해 광학 활성의 상기 디히드록시헵텐산 에스테르를 분리하는 방법.
    <화학식 1>
    식 중, Ar은 치환기 및 축합환 중 적어도 하나를 가질 수도 있는 탄소환 방향족기 또는 복소환 방향족기를 나타내고, R1은 탄소수가 1 내지 20인 직쇄상 또는 분지상의 알킬기, 페닐기, 또는 탄소수가 7 내지 18인 아르알킬기를 나타낸다.
    <화학식 2>
    식 중, R2는 탄소수가 2 내지 8인 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 나타낸다.
    <화학식 3>
    식 중, R2는 탄소수가 2 내지 8인 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 다당 유도체가 셀룰로오스 또는 아밀로오스인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 다당 유도체의 알킬기가 상기 화학식 2 또는 화학식 3에서의 페닐기의 4 위치 탄소 원자에 결합되어 있는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 다당 유도체의 알킬기가 에틸기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 또는 sec-부틸기인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액체 크로마토그래피가 모사 이동층 크로마토그래피인 방법.
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