CN100400510C - 旋光性二羟基-庚烯酸酯的分离方法 - Google Patents

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Abstract

通过液相色谱法，用包含载体及载体支持的多糖衍生物组成的填充材料从含二羟基庚烯酸酯旋光异构体混合物的溶液中分离出含芳基的旋光性二羟基庚烯酸酯。多糖衍生物是其中组成羟基及氨基的部分或全部氢原子被一种或多种选自被含特殊烷基的芳基及含特殊烷基的苯甲酰基单取代的氨基甲酰基替代的多糖。根据本发明，可更清楚地分离旋光性二羟基庚烯酸酯。

Description

旋光性二羟基-庚烯酸酯的分离方法
技术领域
本发明涉及旋光性二羟基庚烯酸酯的分离方法，且尤其涉及用于预防及治疗高脂血症、动脉硬化等的旋光性二羟基庚烯酸酯的分离方法。
背景技术
由于内部原子有不同的空间排列，所以具有相同结构式的旋光异构体彼此之间呈镜像关系。众所周知，含有旋光异构体的药物在有效性及毒性方面表现出相当大的差别。因此，在日本卫生、劳动及福利部的药物产品指南中，指出“当药物是外消旋体时，需要研究每一异构体的吸收、分布、代谢及排泄作用。”
当只有一种旋光异构体用做治疗的药物时，可减少药物剂量以增加每单位的有效性且尝试减少副作用。因此，在药物-及生物化学-等相关产业，制备具有高光学纯度的旋光性物质正成为非常重要的主题。
已知包括一些旋光异构体的特定的二羟基庚烯酸酯对于预防及治疗高脂血症、动脉硬化等非常有效。生产这样的二羟基庚烯酸酯的已知方法的实施例包括工业上用有光学拆分能力的填充材料生产旋光性二羟基庚烯酸酯的方法(例如见WO 95/23125及WO 02/30903的小册子)。
然而，通过用常规的有光学拆分能力的填充材料生产二羟基庚烯酸酯的生产率仍有待研究并且迫切需要具有更好产率的制备旋光性二羟基庚烯酸酯的方法。
本发明的目的是提供更清楚地分离旋光性二羟基庚烯酸酯的方法。
本发明的公开
为实现以上目的，根据本发明的一个方面，提供通过液相色谱法从包含以下通式(1)表示的二羟基庚烯酸酯的旋光异构体混合物的溶液中分离旋光性二羟基庚烯酸酯的方法，其中使用了包括载体及载体上负载多糖衍生物的填充材料，其中多糖的羟基和氨基中的部分或全部氢原子被一个或多个以下通式(2)表示的取代基及以下通式(3)表示的取代基取代。
(其中Ar表示可具有至少一个取代基及稠环的碳环芳基或杂环芳基，R1表示具有1至20个碳原子的直链或支链烷基、苯基或具有7至18个碳原子的芳烷基。)
Figure C20048001712200042
(其中R2表示具有2至8个碳原子的直链或支链烷基。)
Figure C20048001712200043
(其中R2表示具有2至8个碳原子的直链或支链烷基。)
附图简述
图1是显示用于本发明的模拟移动床装置的结构实例的示意图。
图2是显示用于本发明的模拟移动床装置的另一结构实例的示意图。
图3是在实施例1中用柱分离的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯的色谱图。
图4是在实施例2中用柱分离的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯的色谱图。
图5是在实施例3中用柱分离的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯的色谱图。
图6是在实施例4中用柱分离的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯的色谱图。
图7是在实施例5中用柱分离的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯的色谱图。
图8是在比较实施例1中用柱分离的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯的色谱图。
图9是在比较实施例2中用柱分离的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯的色谱图。
图10是在实施例1中用柱分离的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙基酯的色谱图。
图11是在实施例2中用柱分离的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙基酯的色谱图。
图12是在实施例3中用柱分离的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙基酯的色谱图。
图13是在实施例4中用柱分离的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙基酯的色谱图。
图14是在实施例5中用柱分离的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙基酯的色谱图。
图15是在比较实施例1中用柱分离的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙基酯的色谱图。
图16是在比较实施例2中用柱分离的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙基酯的色谱图。
实施本发明的最佳方式
在本发明中，通过液相色谱法用填充材料从含有通式(1)表示的二羟基庚烯酸酯旋光异构体混合物的溶液中分离出旋光性二羟基庚烯酸酯。填充材料包含载体及载体所携带的多糖衍生物。
通过一个或多个上文通式(2)及通式(3)表示的取代基取代多糖羟基及氨基中的部分或全部氢原子，可形成多糖衍生物。
多糖衍生物可通过常规方法，例如含2至8个碳原子的直链或支链烷基的苯甲酸及其衍生物或含上文提及的烷基的异氰酸苯酯与多糖羟基之间的反应来合成。
苯甲酸衍生物的实例包括苯甲酸的氯化物、苯甲酸的酸酐及苯甲酸的酯。上文提及的苯甲酸及其衍生物和上文提及的异氰酸苯酯均可从商业渠道获得或通过常规方法合成。
烷基在多糖衍生物的苯基中的位置无特别的限制；但是，为增加对一种旋光异构体的分离作用，优选烷基与苯基的4-位碳原子连接。而且，只要烷基具有2至8个碳原子，那么对烷基的类型就无特别的限制。但是，为增加对一种旋光异构体的分离作用，烷基优选为具有2至4个碳原子的烷基。
这样的烷基的实例包括乙基、异丙基、正丁基、异丁基和仲丁基。优选乙基、异丙基及正丁基。
只要多糖有旋光性，那么就无特别限制而可以是任何一种天然多糖、天然产物变性的多糖、合成多糖及寡糖。
多糖的具体实例包括在：α-1，4-葡聚糖(直链淀粉、淀粉或糖原)；β-1，4-葡聚糖(纤维素)；α-1，6-葡聚糖(右旋糖酐)；β-1，3-葡聚糖(凝胶多糖、裂殖菌素(schizophyllan)等)；α-1，3-葡聚糖；β-1，2-葡聚糖(冠瘿多糖(Crown Gall polysaccharide))；α-1，6-甘露聚糖；β-1，4-甘露聚糖；β-1，2-果聚糖(菊淀粉)；β-2，6-果聚糖(左聚糖)；β-1，4-木聚糖；β-1，3-木聚糖；β-1，4-壳聚糖；β-1，4-N-乙酰壳聚糖(壳多糖)；α-1，3-1，6-葡聚糖(mutan)；茁霉菌糖；琼脂糖；和海藻酸。
其中优选纤维素、直链淀粉、β-1，4-木聚糖、β-1，4-壳聚糖、壳多糖、β-1，4-甘露聚糖、菊淀粉、凝胶多糖等，并且特别优选纤维素及直链淀粉。
多糖聚合度的平均数(单糖单元例如一个分子内包含的吡喃糖及呋喃糖的平均数)是5或更多，优选10或更多。另一方面，从便于处理的观点来看，虽然多糖聚合度的平均数无上限，但优选聚合度的数目是2,000或更少，并且特别优选500或更少。
寡糖的具体实例包括麦芽糖、麦芽四糖、麦芽戊糖、麦芽己糖、麦芽庚糖、异麦芽糖、erlose、帕拉金糖(palatinose)、麦芽糖醇(maltitol)、麦芽三醇、麦芽四醇、异麦芽酮糖、α-环糊精、β-环糊精及γ-环糊精。
在用于本发明的多糖衍生物中，氢原子被上文提及的通式(2)或(3)表示的取代基的取代度通常是10至100％，优选30至100％，特别优选80％至100％。从增加对一种旋光异构体的分离作用的观点来看，优选上文提及的取代度在上文提及的范围之内。
取代度可根据，例如在上文提及的反应时苯甲酸及其衍生物或异氰酸苯酯的当量对多糖的羟基及氨基的当量进行调整。也可通过在取代基引入之前和之后用元素分析检查元素例如碳、氢及氮的变化获得取代度。
上文提及的多糖衍生物中取代基与多糖的连接形式无特别限制。例如，上文提及的多糖衍生物既可以是包括多糖及许多连接于多糖的同一类取代基的多糖衍生物，也可以是包括多糖及许多连接于多糖的不同取代基的多糖衍生物。
在上文提及的多糖衍生物中，对多糖的取代基的分布既可是均匀的也可是偏移的。对所有单糖单元而言上文提及的连接于单糖单元的取代基数可以相同或不同。
上文提及的连接于单糖单元的取代基的位置既可在单糖单元中特定羟基或氨基的位置，也可无特殊规律。
用于本发明的载体无特别限制并且可用通常作为填充材料填充在柱内的任何载体。这样的载体的实例包括多孔有机载体、多孔无机载体及多孔有机-无机混合载体。优选多孔无机载体。
合适的多孔有机载体的实例包括选自聚苯乙烯、聚丙烯酰胺及聚丙烯酸酯等的聚合物的颗粒。
合适的多孔无机载体的实例包括二氧化硅、氧化铝、氧化镁、玻璃、高岭土、二氧化钛、硅酸盐及羟磷灰石。
合适的多孔有机-无机混合载体的实例包括在二氧化硅、氧化铝、氧化镁、二氧化钛等分子主链中各自含有烷基、苯基、乙烯基、苯乙烯基等的材料。特别优选的载体是硅胶。
优选地，硅胶颗粒大小为100nm至10mm，更优选1μm至300μm，还更优选1至75μm。硅胶多孔表面上的细孔孔径平均大小优选为1nm至100μm而更优选5nm至500nm。硅胶优选进行表面处理以避免残留的硅烷醇的影响。但是，硅胶也可以根本不做表面处理。
就填充材料而言，载体携带的多糖衍生物的携带量通常是1至80质量％，优选5至60质量％，特别优选20至40质量％。当携带量小于1质量％时，有时会不能有效地进行光学拆分；但并不优选携带量大于60质量％，因为分阶段数量的减少会降低分离有效性。注意携带量意指填充材料质量与填充材料中多糖衍生物质量的比值。
用于本发明的填充材料可通过获得载体携带的多糖衍生物而获得。可通过常用于制备用于色谱法的填充材料的方法获得载体携带的多糖衍生物。这样的方法的实例包括多糖衍生物以化学方法直接连接于载体的方法，及将含有多糖衍生物的溶液应用于载体，然后将溶剂蒸馏出的方法。
在上文提及的方法中用于溶解多糖衍生物的溶剂可以是任何常规使用的有机溶剂，只要其能溶解多糖衍生物。
而且，通过载体和载体上多糖衍生物之间的化学键、载体上多糖衍生物之间的化学键、利用插入载体和多糖衍生物之间的第三种成分的化学键、用光、放射线例如γ-射线或电磁波例如微波照射载体上的多糖衍生物的反应、及基于自由基引发剂产生基团的反应等的化学键可形成更多化学键，以便多糖衍生物更牢固地固定在载体上。
用填充材料分离的旋光性二羟基庚烯酸酯由上文通式(1)表示。
在上文通式(1)中，R1无特别限制，只要其是具有1至20个碳原子的直链或支链烷基、苯基或芳烷基。优选烷基有1至20个碳原子，更优选1至8个碳原子，还更优选2至5个碳原子。
芳烷基中的芳基优选有6至14个碳原子并且可有杂原子或稠环或两者皆有。芳烷基中的亚烷基优选有1至4个碳原子，可以是直链或支链。
通式(1)中的Ar是可有杂原子且包括缩合多环芳基的芳基。这样的Ar的实例包括苯基、萘基、茚基、吡啶基、喹啉基及吲哚基。
Ar可具有的取代基无特别限制，只要不损害本发明的作用。取代基的实例包括：只包含杂原子的取代基例如硝基；各自包含杂原子的取代基例如氨基、羟基及烷氧基；卤基例如氟及氯；及烃基例如烷基及苯基，其各自均可具有这些取代基。
二羟基-庚烯酸酯的具体实例包括以下结构式(4)表示的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯及以下结构式(5)表示的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙基酯。
Figure C20048001712200101
二羟基庚烯酸酯旋光异构体的混合物无特别限制，只要混合物中至少一种旋光异构体为由上文提及的多糖衍生物分离的旋光异构体，但混合物优选3S5R形式和3R5S形式的混合物。
混合物可以是镜像异构体的混合物例如3S5R形式和3R5S形式的混合物、含有非对映体的混合物例如3S5R形式或3R5S形式和3S5S形式或3R5R形式的混合物或这些混合物的混合物。
在本发明中，上文提及的旋光异构体可用柱色谱法分离，其中旋光异构体通过作为流动相的超临界的(supercritical)液体或普通溶剂或混合溶剂在作为固定相的填充材料中流动，将至少包含通式(1)表示的二羟基庚烯酸酯旋光异构体的混合溶液提供给固定相。在本发明中，从便于分离旋光异构体的观点来看优选用液相色谱法。
能溶解上文提及的混合物的溶剂如混合溶剂可用作混合溶液。根据溶质的种类及浓度确定这样的溶剂的种类及成分。用于普通液相色谱法的溶剂可用作溶剂。
从便于洗脱液再使用的观点来看，在液相色谱法或其类似方法中，用于混合溶液的溶剂(即洗脱液)优选流动相。混合溶液可包含其它成分，只要这些成分可通过柱色谱法从旋光异构体中分离。
在本发明中，可通过收集经普通柱色谱法分离的一种旋光异构体的溶液，并从该溶液中蒸发溶剂获得旋光性二羟基庚烯酸酯。
在这样的旋光性二羟基庚烯酸酯的制备方法中，从增加旋光性二羟基庚烯酸酯分馏生产率的观点来看，优选用批量型色谱法(其中至少一种样品的供应及液体的排出不连续地进行)或模拟移动床色谱法(其中样品的供应及液体的排出持续进行)进行旋光性二羟基庚烯酸酯的分离。
特别地，在生产旋光性二羟基庚烯酸酯时，更优选用模拟移动床色谱法。在模拟移动床色谱法中，通常用于该方法的溶剂可用作流动相。
模拟移动床色谱法包括以下步骤：将洗脱液供应进环状管道内，该管道由许多各自填充有上文提及的填充材料的柱串联连接形成；排出一部分在洗脱液供应区的下游区管道内顺洗脱液在管道内流动方向流动的液体(以下也称为“首次排出步骤”)；在液体排出区的下游区顺洗脱液在管道内的流动方向供应混合溶液(以下也称为“首次排出区”)；排出一部分在混合溶液供应区和洗脱液供应区之间的区段管道内流动的液体(以下也称为“第二次排出步骤”，并且在这步骤中液体排出区也称为“第二次排出区”)；使洗脱液供应区、首次排出区、混合溶液供应区及第二次排出区向液体流动的下游方向移动，同时保持这些区的相对位置关系，以便可以将混合溶液供应给管道内混合溶液中混合成分的区域；提取管道内排出的液体包含的成分。
在模拟移动床色谱法中，混合溶液中易于在填充材料上吸附的成分(以下也称为“提取成分”)及难于在填充材料上吸附的成分(以下也称为“残液成分”)都通过管道内的填充材料来吸附。
提取成分在管道内的流动速度小于残液成分的流动速度和混合溶液供应区的流动速度，因此提取成分分布在混合溶液供应区的上游端。
另一方面，残液成分在管道内的流动速度大于提取成分的流动速度和混合溶液供应区的流动速度，因此残液成分分布在混合溶液供应区的下游端。
从混合溶液供应区供应的每一成分的浓度随时间增加直至达到平衡，提取成分的浓度分布分布在混合溶液供应区的上游端，混合溶液供应区附近的浓度分布最高。另一方面，残液成分的浓度分布分布在混合溶液供应区的下游端，混合溶液供应区附近的浓度分布最高。
当每一成分浓度分布的两端随时间扩展到达各自排出区时，含有各自成分的溶液从管道内排出。根据不同条件例如柱的大小、填充材料的种类、供应给管道的液体的种类及供应速度、每种液体从管道排出的速度及供应区和排出区的相对位置关系及各区的流动速度(切换速度)调节每一成分的浓度及分布。
注意上文提及的混合成分是在混合溶液内提取成分和残液成分混合的成分。混合成分在管道内的区域无特别限制，只要它是管道中提取成分和残液成分共存的区域即可。但是，优选其中提取成分和残液成分等量共存的区域。
洗脱液供应区、首次排出区、混合溶液供应区、第二次排出区的相对位置关系既可以是实际上等距离的位置关系，也可以是不等距离的位置关系。可通过分析在管道内流动的液体中的成分或计算机模拟设定诸如填充材料的种类和管道内液体的流速的不同条件，以确定那些区域流动的时间。
例如，可用在WO95/23125小册子或JP-A-09-206502中公开的常规模拟移动床(SMB)装置实行模拟移动床液相色谱法。
下文中，参考附图解释本发明的方法。
图1示意图显示用于本发明的模拟移动床装置的实例。图2示意图显示用于本发明的模拟移动床的另一实例。在图1中，管道由12个柱串联连接形成。在图2中，管道由8个柱串联连接形成。
尽管没有显示，在每一装置中，供应洗脱液的管道、供应混合溶液的管道、排出液体的管道各自连接于与柱连接的所有管道。由自动阀控制液体的供应及进出管道液体的排出。
根据例如混合溶液的种类、组成及流速和压力差等因素确定柱的数量及大小，而装置的大小无特别限制。
在涉及使用上文提及的装置的模拟移动床色谱法中，以下吸附操作、浓缩操作、解吸操作和洗脱液回收操作等基本操作是持续并重复进行的。
(1)吸附操作
混合溶液中的混合成分接触填充材料并通过供应的洗脱液流重复进行吸附作用和解吸作用。因为填充材料对提取成分吸附度(degreeof adsoption)大于填充材料对残液成分吸附度，所以在柱中提取成分的流动速度较低。因为填充材料对残液成分吸附度小于填充材料对提取成分吸附度，所以在柱中残液成分的流动速度较高，使得管道内残液成分的浓度分布在提取成分的浓度分布之前。
(2)浓缩操作
当将含有提取成分的洗脱液供应给主要吸附提取成分的填充床时，保留在填充材料上的残液成分被排除而提取成分被浓缩。
(3)解吸操作
当洗脱液以大于浓缩提取成分时的量供应给填充床时，吸附于填充材料的提取成分才被从填充材料中解吸。结果是，在柱中提取成分的流动速度变得高于浓缩操作时的速度。
(4)洗脱液回收操作
当供应给填充材料吸附其残液成分的洗脱液的量变得小于残液吸附时的量时，管道内流动的残液成分的流动受抑制。位于洗脱液供应量下降点下游端的填充材料吸附洗脱液中的成分，而将不含有这样的成分的洗脱液供应给上文提及的点的下游端。
在图1中，参考数字1至12表示串联连接的各自包含填充材料的室(吸附室、柱)。参考数字13表示洗脱液供应线；14，提取物提取线；15，含有旋光异构体的液体供应线；16，残液提取线；17，再循环线；及18，泵。
在图1所示吸附室1至12和13至16各线的排列中，解吸操作在吸附室1至3内进行，浓缩操作在吸附室4至6内进行，吸附操作在吸附室7至9内进行，而洗脱液回收操作在吸附室10至12内进行。在这样的模拟移动床中，各自的液体供应线并由一个吸附室通过阀门操作按预先确定的时间间隔顺管道内液体流动方向移动提取线。
因此，在下一吸附室的下一排列中，解吸操作在吸附室2至4内进行，浓缩操作在吸附室5至7内进行，吸附操作在吸附室8至10内进行，而洗脱液回收操作在吸附室11至1内进行。通过连续进行那些操作，可持续并有效地实现旋光异构体混合物的分离处理。
在图1中，从提取物提取线14提取的提取溶液连续地供应给第一个降膜式蒸发器、第二个降膜式蒸发器、及擦拭(wipe)薄膜蒸发器从而被浓缩。蒸发器的蒸汽可作为洗脱液再使用，例如，通过回收池接收并用蒸汽用的装置调整组成再使用。
将蒸发器浓缩的浓缩液送到贮器中并进行诸如再结晶及蒸馏的操作，以便从浓缩液中获得目标旋光性物质。
注意从残液提取线16提取的残液溶液可通过外消旋作用池与混合溶液混合，并再次用上文提及的色谱法分离。
虽然图1所示的模拟移动床装置是以生产提取成分为目标，但是可通过将设备例如蒸发器或蒸发的装置连接于残液提取线16的下游端构建适合以生产残液成分为目标的装置。
可通过提供上文提及的设备例如蒸发器或在图1所示的模拟移动床装置中每个提取物提取线14及残液提取线16的蒸发装置，构建既以生产提取成分也以生产残液成分为目标的装置。
在图2所示吸附室1至8及线13至16各自的排列中，洗脱液回收操作在吸附室1内进行，吸附操作在吸附室2至5内进行，浓缩操作在吸附室6和7内进行，而解吸操作在吸附室8内进行。在这样的模拟移动床中，各供应线和提取线通过一个吸附室经阀门操作，按预先确定的时间间隔顺管道内液体流动方向移动。
因此，在吸附室的下一排列中，解吸操作在吸附室2内进行，浓缩操作在吸附室3至6内进行，吸附操作在吸附室7和8内进行，而洗脱液回收操作在吸附室1内进行。通过连续进行那些操作，可持续并有效地实现旋光异构体混合物的分离处理。
通过本发明的方法，至少一种二羟基庚烯酸酯的旋光异构体被有效分离并且可以以高度分馏生产率获得旋光性二羟基庚烯酸酯。所获得的旋光性二羟基庚烯酸酯可用作药物的活性成分。
上文提及的二羟基庚烯酸酯可用作中间体，用于通过已知的反应例如氧化反应及脱水-缩合反应生产可用于药物等的以下通式(6)表示的化合物的任何旋光异构体及以下通式(7)表示的以甲羟戊酸内酯为基础的化合物的任何旋光异构体。
Figure C20048001712200151
(其中Ar表示可具有取代基及稠环两者中任意一个的碳环芳基或杂环芳基，R1表示具有1至20个碳原子的直链或支链烷基、苯基或具有7至18个碳原子的芳烷基。)
Figure C20048001712200152
(其中Ar表示可具有取代基及稠环两者中任意一个的碳环芳基或杂环芳基。)
实施例
下文中，通过实施例详细解释本发明。但是，本发明不限于实施例。
<合成实施例1[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯的制备>
(1)[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠的提取
通过在氯仿的回流中加热NOVARTIS生产的药物来适可(注册商标NOVARTIS)提取以下结构式(8)表示的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠。用1H-NMR、COSY、13C-NMR、HMQC及IR测量获得的样品，并用获得的光谱鉴定提取物。用1H-NMR、13C-NMR及IR检测的峰如下所示。
Figure C20048001712200161
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30(m，1H，H21)，1.53(m，1H，H21)，1.55(d，J＝6.9Hz，6H，H16，H17)，1.89(m，1H，H23)，2.09(m，1H，H23)，3.73(m，1H，H22)，4.23(m，1H，H20)，4.88(m，1H，H15)，5.70(dd，J1＝16.0Hz，J2＝5.4Hz，1H，H19)，6.59(d，J＝15.7Hz，1H，H18)，7.0-7.6(m，8H，H2-H5，H10，H11，H13，H14)
13C-NMR(DMSO-d6)：δ21.5(C16，C17)，43.7(C23)，44.5(C24)，47.2(C10)，65.9(C22)，69.0(C20)，112.1(C2)，115.4(C11，C13)，116.9(C18)，118.7(C5)，119.6(C4)，121.6(C3)，141.8(C19)，159.8(C12)，161.7(C8)
(应注意113.0，127.7，134.3及134.8对应于四价碳C1，C6，C7及C9)
IR(KBr盘(disk))：3,000至2,850(w，C-H伸展(stretching))，1,580(s，C＝O伸展)，1,500(m，取代的芳族化合物)，1,345(m)，1,220(s)，1,155(m)，1,105(w)，970(w)，835(m，p取代的芳族化合物)，740(m，取代的芳族化合物)
(2)[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠的甲基酯化
在二甲基甲酰胺溶液中，在碳酸锂催化剂存在下，使上文条款(1)中获得的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠与过量的甲基碘反应并用乙醚提取获得的油性成分。用1H-NMR、MS及IR测量获得的样品，并用获得的光谱鉴定提取物。用1H-NMR及IR检测的峰如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.41(m，1H)，1.59(d，J＝7.0Hz，6H)，2.30(dd，J1＝14.8Hz，J2＝8.6Hz，1H)，2.44(dd，J1＝14.8Hz，J2＝4.3Hz，1H)，3.58(s，3H)，3.87(m，1H)，4.24(m，1H)，4.50(m，1H)，4.90(m，1H)，5.70(dd，J1＝16.1Hz，J2＝5.8Hz，1H)，6.69(d，J＝15.7Hz，1H)，7.0-7.6(m，8H)
IR(KBr盘)：3,050至2,850(w，C-H伸展)，1,720(s，C＝O伸展)，1,545(m)，1,500(m，取代的芳族化合物)，1,345(m)，1,220(s)，1,155(m)，1,100(w)，970(w)，835(m，p取代的芳族化合物)，740(m，取代的芳族化合物)
<合成实施例2[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙基酯的制备>
(1)[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠的提取
用与合成实施例1(1)中相同的技术获得该化合物
(2)[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠的乙基酯化
用与合成实施例1(2)中相同的技术获得该化合物，除了其中用乙基碘替代甲基碘。用1H-NMR、MS及IR测量获得的样品，并用获得的光谱鉴定提取物。用1H-NMR及IR检测的峰如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.16(t，J1＝7.1Hz，J2＝7.1Hz，3H)，1.58(d，J＝7.0Hz，6H)，2.29(dd，J1＝14.8Hz，J2＝8.5Hz，1H)，2.42(dd，J1＝14.8Hz，J2＝4.5Hz，1H)，3.4(m，1H)，3.87(m，1H)，4.02(q，J＝7.0Hz，2H)，4.23(m，1H)，4.76(m，1H)，4.90(q，J＝7.0Hz，1H)，5.72(dd，J1＝16，1Hz，J2＝5.9Hz，1H)，6.62(d，J＝15.7Hz，1H)，7.0-7.7(m，8H)
IR(KBr盘)：3,050至2,850(w，C-H伸展)，1,720(s，C＝O伸展)，1,550(m)，1,505(m，取代的芳族化合物)，1,345(m)，1,220(s)，1,155(m)，1,100(w)，970(w)，835(m，p取代的芳族化合物)，740(m，取代的芳族化合物)
<实施例1>
(1)纤维素三聚(氨基甲酸4-异丙基苯基酯)的合成
使50g纤维素分散在干燥吡啶中并向生成物中加入310g异氰酸4-异丙基苯基酯(相当于纤维素中羟基2.0)，在回流下加热混合物24小时。将反应物倾倒于甲醇中，并在减小的压力下滤过及干燥所形成的白色固体，获得纤维素三聚(氨基甲酸4-异丙基苯基酯)。生成产物的碳、氢及氮元素的元素分析结果如表1所示。
(2)分离旋光异构体的填充材料的制备
使上文条款(1)中获得的纤维素三聚(氨基甲酸4-异丙基苯基酯)溶解在丙酮中，将获得的丙酮溶液均匀地喷洒在颗粒大小为20μm的硅胶上，然后蒸发溶剂以获得携带有纤维素三聚(氨基甲酸4-异丙基苯基酯)的填充材料。
(3)分离旋光异构体的柱的制备
将上文条款(2)中制备的填充材料用匀浆填充法填充入长为25cm且内径为0.46cm的不锈钢柱内以制备分离旋光异构体的柱。
(4)[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯旋光异构体的分离
通过液相色谱法，用上文条款(3)中获得的用于分离旋光异构体的柱对[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯进行光学拆分。表2显示在光学拆分中的保留系数及分离因素而图3显示色谱图。
注意是在以下分析条件下用JASCO Corporation制造的UV-970作为测量装置进行液相色谱法。通过用PDR-Chiral Corporation制造的旋光检测器Advanced Laser Polarimeter测量获得的峰成分的旋光力，可确定检测到对应于旋光异构体的峰。而且，由以下公式(1)和(2)计算出保留系数(k′)，由以下公式(3)计算出分离因素(α)。
<分析条件>
流动相：己烷/2-丙醇＝80/20(v/v)
流速：  1.0ml/min
柱温度  25℃
检测波长    254nm
k1′＝(v1-v0)/v0
(其中v1表示旋光异构体相互之间较早被洗脱的溶质成分的保留体积(保留时间)，v0表示死体积(死时间)即三-叔-丁苯的洗脱量(洗脱时间)。)
k2′＝(v2-v0)/v0
(其中v2表示旋光异构体相互之间较晚被洗脱的溶质成分的保留体积(保留时间)，v0表示死体积(死时间)即三-叔-丁苯的洗脱量(洗脱时间)。)
α＝k2′/k1′
(其中v1或v2各自表示各种旋光异构体的溶质成分的保留体积(保留时间)，v0表示死体积(死时间)即三-叔-丁苯的洗脱量(洗脱时间)。)
<实施例2>
(1)纤维素三聚(氨基甲酸4-正丁基苯基酯)的合成
用与实施例1(1)中相同的技术获得纤维素三聚(氨基甲酸4-正丁基苯基酯)，除了用异氰酸4-正丁基苯基酯代替异氰酸4-异丙基苯基酯。生成产物的碳、氢及氮元素的元素分析结果如表1所示。
(2)分离旋光异构体的填充材料的制备
用与实施例1(2)中相同的技术制备用于分离旋光异构体的填充材料，除了使用上文条款(1)中获得的纤维素三聚(氨基甲酸4-正丁基苯基酯)。
(3)分离旋光异构体的柱的制备
用与实施例1(3)中相同的技术获得用于分离旋光异构体的柱，除了用上文条款(2)中获得的用于分离旋光异构体的填充材料。
(4)[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯旋光异构体的分离
以与实施例1中相同的方式，通过液相色谱法，用上文条款(3)中获得的用于分离旋光异构体的柱对[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯进行光学拆分。表2显示在光学拆分中的保留系数及分离因素而图4显示色谱图。
<实施例3>
(1)纤维素三(氨基甲酸4-乙苯基酯)的合成
用与实施例1(1)中相同的技术获得纤维素三(氨基甲酸4-乙苯基酯)，除了用异氰酸4-乙苯基酯代替异氰酸4-异丙基苯基酯。生成产物的碳、氢及氮元素的元素分析结果如表1所示。
(2)分离旋光异构体的填充材料的制备
用与实施例1(2)中相同的技术制备用于分离旋光异构体的填充材料，除了用的是上文条款(1)中获得的纤维素三(氨基甲酸4-乙苯基酯)。
(3)分离旋光异构体的柱的制备
用与实施例1(3)中相同的技术获得用于分离旋光异构体的柱，除了用的是上文条款(2)中获得的用于分离旋光异构体的填充材料。
(4)[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯旋光异构体的分离
以与实施例1中相同的方式，通过液相色谱法，用上文条款(3)中获得的用于分离旋光异构体的柱对[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯进行光学拆分。表2显示在光学拆分中的保留系数及分离因素而图5显示色谱图。
<实施例4>
(1)纤维素三聚(氨基甲酸4-仲-丁基苯基酯)的合成
用与实施例1(1)中相同的技术获得纤维素三聚(氨基甲酸4-仲-丁基苯基酯)，除了用异氰酸4-仲-丁基苯基酯代替异氰酸4-异丙基苯基酯。生成产物的碳、氢及氮元素的元素分析结果如表1所示。
(2)分离旋光异构体的填充材料的制备
用与实施例1(2)中相同的技术制备用于分离旋光异构体的填充材料，除了用的是上文条款(1)中获得的纤维素三聚(氨基甲酸4-仲-丁基苯基酯)。
(3)分离旋光异构体的柱的制备
用与实施例1(3)中相同的技术获得用于分离旋光异构体的柱，除了用的是上文条款(2)中获得的用于分离旋光异构体的填充材料。
(4)[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯旋光异构体的分离
以与实施例1中相同的方式，通过液相色谱法，用上文条款(3)中获得的用于分离旋光异构体的柱对[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯进行光学拆分。表2显示在光学拆分中的保留系数及分离因素而图6显示色谱图。
<实施例5>
(1)纤维素三聚(氨基甲酸4-异-丁基苯基酯)的合成
用与实施例1(1)中相同的技术获得纤维素三聚(氨基甲酸4-异-丁基苯基酯)，除了用异氰酸4-异-丁基苯基酯代替异氰酸4-异丙基苯基酯。生成产物的碳、氢及氮元素的元素分析结果如表1所示。
(2)分离旋光异构体的填充材料的制备
用与实施例1(2)中相同的技术制备用于分离旋光异构体的填充材料，除了用的是上文条款(1)中获得的纤维素三聚(氨基甲酸4-异-丁基苯基酯)。
(3)分离旋光异构体的柱的制备
用与实施例1(3)中相同的技术获得用于分离旋光异构体的柱，除了用的是上文条款(2)中获得的用于分离旋光异构体的填充材料。
(4)[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯旋光异构体的分离
以与实施例1中相同的方式，通过液相色谱法，用上文条款(3)中获得的用于分离旋光异构体的柱对[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯进行光学拆分。表2显示在光学拆分中的保留系数及分离因素而图7显示色谱图。
表1合成聚合物的元素分析
  C(％)   H(％)   N(％)
  实施例1   65.67(66.96)   6.62(6.71)   6.31(6.51)
  实施例2   67.47(68.10)   7.04(7.18)   5.97(6.11)
  实施例3   64.78(65.66)   6.14(6.18)   6.96(6.96)
  实施例4   67.86(68.10)   7.14(7.18)   6.03(6.11)
  实施例5   67.78(68.10)   7.09(7.18)   6.00(6.11)
注：括号()内为理论值。
<比较实施例1>
由Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的用于分离旋光异构体的填充材料，CHIRALCEL OG(注册商标Daicel Chemical Industries，Ltd.颗粒大小：20μm)，是含有携带纤维素三(4-甲苯基氨基甲酸盐)的硅胶的填充材料，将其用匀浆填充法填充入长为25cm且内径为0.46cm的不锈钢柱内以制备用于分离旋光异构体的柱。
以与实施例1中相同的方式，通过液相色谱法，用获得的用于分离旋光异构体的柱对[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯进行光学拆分。表2显示在光学拆分中的保留系数及分离因素而图8显示色谱图。
<比较实施例2>
由Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的用于分离旋光异构体的填充材料，CHIRALCEL OF(注册商标Daicel Chemical Industries，Ltd.颗粒大小：20μm)，是含有携带纤维素三(4-氯苯基氨基甲酸盐)的硅胶的填充材料，将其用匀浆填充法填充入长为25cm且内径为0.46cm的不锈钢柱内以制备用于分离旋光异构体的柱。
以与实施例1中相同的方式，通过液相色谱法，用获得的用于分离旋光异构体的柱对[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯进行光学拆分。表2显示在光学拆分中的保留系数及分离因素而图9显示色谱图。
表2[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯的光学拆分结果
  实施例1   实施例2   实施例3   实施例4   实施例5   比较实施例1   比较实施例2
  保留系数(α) 2.41 2.49 1.99 1.94 2.00 1.18 1.60
  分离因素(k′) 2.02 2.03 2.15 0.82 2.13 3.84 3.37
<实施例6至10>
以与实施例1至5中各自相同的方式分离在合成实施例2中的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙基酯的旋光异构体而不是在合成实施例1中的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯的旋光异构体。表3显示在光学拆分中的保留系数及分离因素而图10至14显示各自的色谱图。
<比较实施例3及4>
以与比较实施例1和2中各自相同的方式分离在合成实施例2中的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙基酯的旋光异构体而不是在合成实施例1中的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯的旋光异构体。表3显示在光学拆分中的保留系数及分离因素而图15和16显示各自的色谱图。
表3[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙基酯的光学拆分结果
  实施例6   实施例7   实施例8   实施例9   实施例10   比较实施例3   比较实施例4
  保留系数(α) 3.58 3.65 2.66 2.61 2.87 1.39 1.68
  分离因素(k′) 1.56 1.54 1.63 0.65 1.59 2.77 2.76
<实施例11>
通过匀浆填充法，将实施例1(2)中获得的用于分离旋光异构体的填充材料填充到各自具有1.0cm内径及10cm长度的8个不锈钢柱内，所述柱连接于小模拟移动床装置，并对合成实施例1中合成的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯进行分馏。表4显示小模拟移动床装置的操作条件及获得残液成分的生产率。
用上文提及的小模拟移动床装置分馏[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯的条件如下所示。
<分馏条件>
流动相：        己烷/2-丙醇＝80/20(v/v)
柱温度：        40℃
检测波长：      254nm
混合溶液的浓度：5g/l(溶剂同流动相)
<实施例12至15>
以与实施例11中相同的方式，用小模拟移动床装置分馏[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯，除了所用的是实施例2(2)至实施例5(2)中各自获得的用于分离旋光异构体的填充材料。表4显示小模拟移动床装置的操作条件及获得残液成分的生产率。
<比较实施例5>
以与实施例11中相同的方式用小模拟移动床装置分馏[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯的旋光异构体，除了所用的是比较实施例2提供的用于分离旋光异构体的填充材料。表4显示小模拟移动床装置的操作条件及获得残液成分的生产率。
注意的是比较实施例1提供的用于分离旋光异构体的填充材料在上文提及的单柱液相色谱法中分离不充分，因此没有将用于分离旋光异构体的填充材料用于上文提及的小模拟移动床装置。
表4
  实施例11   实施例12   实施例13   实施例14   实施例15   比较实施例5
  生产率<sup>*</sup>(kg-Rac./kg-CSP/day) 1.20 1.38 0.81 0.93 0.84 0.70
  供应旋光异构体混合溶液的流速(ml/min.) 7.0 6.5 4.3 10.3 9.2 3.6
  残液的流速(ml/min.) 21.8 20.9 15.3 9.0 10.2 11.2
  提取物的流速(ml/min.) 46.1 38.7 32.4 13.2 23.5 25.7
  洗脱液的供应流速(ml/min) 61.6 52.4 43.4 11.9 24.4 33.3
  步骤时间(min.) 14.52 15.35 14.15 5.72 9.79 13.50
*：每公斤用于分离旋光异构体的填无材料一日可处理的外消旋体质量
<实施例16>
以与实施例11中相同的方式，用填充有在实施例1(2)获得的分离旋光异构体的填充材料的小模拟移动床装置分馏[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙基酯。表5显示小模拟移动床装置的操作条件及获得残液成分的生产率。
<实施例17至20>
用各自以与实施例12至15中相同的方式，各自用填充有在实施例2(2)至实施例5(2)获得的分离旋光异构体的填充材料的小模拟移动床装置预备分离[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙基酯。表5显示小模拟移动床装置的操作条件及获得残液成分的生产率。
<比较实施例6>
以与实施例16中相同的方式，用填充有比较实施例2提供的分离旋光异构体的填充材料的小模拟移动床装置分馏[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙基酯。表5显示小模拟移动床装置的操作条件及获得残液成分的生产率。
注意的是比较实施例1提供的用于分离旋光异构体的填充材料在上文提及的单柱液相色谱法中分离不充分，因此没有将分离旋光异构体的填充材料用于上文提及的小模拟移动床装置。
表5
  实施例16   实施例17   实施例18   实施例19   实施例20   比较实施例6
  生产率<sup>*</sup>(kg-Rac./kg-CSP/day) 1.33 1.25 0.97 1.02 1.04 0.69
  供应旋光异构体混合溶液的流速(ml/min.) 6.3 7.2 5.1 11.2 11.5 3.6
  残液的流速(ml/min.) 21.8 20.9 15.9 11.1 16.0 12.6
  提取物的流速(ml/min.) 46.1 38.7 28.7 13.2 29.0 23.0
  洗脱液的供应流速(ml/min.) 61.6 52.4 39.6 13.1 33.5 32.0
  步骤时间(min.) 14.71 14.71 12.8 6.46 13.03 15.80
*：每公斤用于分离旋光异构体的填充材料一日可处理的外消旋体质量
工业适用性
根据本发明，可更清楚地分离并以更高的分馏生产率生产旋光性二羟基庚烯酸酯。

Claims (3)

1.一种通过液相色谱法从包含以下通式(1)所示二羟基庚烯酸酯的旋光异构体混合物的容液中分离旋光性二羟基庚烯酸酯的方法，
Figure C2004800171220002C1
在通式(1)中，Ar表示未取代的或具有至少一个取代基和稠环的碳环芳基或杂环芳基，R1表示具有1至20个碳原子的直链或支链烷基、苯基或具有7至18个碳原子的芳烷基，
在所述液相色谱法中使用了包含载体及载体上携带的纤维素衍生物或直链淀粉衍生物的填充材料，
其中纤维素或直链淀粉的羟基上的部分或全部氢原子被一个或多个以下通式(2)所示取代基取代，
其中R2表示乙基、异丙基、正丁基、异丁基或仲丁基。
2.根据权利要求1的方法，其中R2与通式(2)中苯基的4-位碳原子相连。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述液相色谱法是模拟移动床色谱法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107615060A (zh) * 2015-05-14 2018-01-19 株式会社大赛璐 光学异构体用分离剂

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070066818A (ko) * 2003-04-24 2007-06-27 다이셀 가가꾸 고교 가부시끼가이샤 광학 이성체용 분리제

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01290635A (ja) * 1988-05-18 1989-11-22 Daicel Chem Ind Ltd 光学分割方法
WO1997023778A1 (fr) * 1995-12-21 1997-07-03 Daicel Chemical Industries, Ltd. Remplissage de chromatographie liquide a haute performance
WO2002030853A1 (fr) * 2000-10-13 2002-04-18 Daicel Chemical Industries, Ltd. Matiere de remplissage pour separation d'isomeres optiques et procede permettant la separation d'isomeres optiques au moyen de cette matiere de remplissage

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60500015A (ja) * 1982-11-22 1985-01-10 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト メバロラクトン同族体とその誘導体、これらの製造法およびこれらを含有する製薬学的組成物
KR0162656B1 (ko) * 1988-10-13 1999-01-15 로쓰 비엠, 하우스 한스-루돌프 7-치환된-헵트-6-엔산 및 -헵탄산과 그의 유도체 및 그의 중간체의 제조방법
JP3776452B2 (ja) 1994-02-25 2006-05-17 ダイセル化学工業株式会社 光学活性なメバロノラクトン系化合物の製造方法
JPH09206502A (ja) 1995-12-01 1997-08-12 Daicel Chem Ind Ltd 擬似移動床式分離装置
WO2002030903A1 (fr) 2000-10-13 2002-04-18 Daicel Chemical Industries, Ltd. Procede de production d'ethyl (3r, 5s, 6e)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate actif sur le plan optique
DE10216967A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-13 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung spezieller aromatischer Aldehyde

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01290635A (ja) * 1988-05-18 1989-11-22 Daicel Chem Ind Ltd 光学分割方法
WO1997023778A1 (fr) * 1995-12-21 1997-07-03 Daicel Chemical Industries, Ltd. Remplissage de chromatographie liquide a haute performance
WO2002030853A1 (fr) * 2000-10-13 2002-04-18 Daicel Chemical Industries, Ltd. Matiere de remplissage pour separation d'isomeres optiques et procede permettant la separation d'isomeres optiques au moyen de cette matiere de remplissage

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107615060A (zh) * 2015-05-14 2018-01-19 株式会社大赛璐 光学异构体用分离剂

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