KR0174289B1 - 의사 이동상 크로마토분리법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 의사(擬似) 이동상 크로마토분리법(simulated moving bed chromatographic process)에 관한 것으로서, 용리제로서 초임계 유체를 사용하므로써 분리 효율 및 운전 효율을 현저히 개량하고 크로마토분리 공정후의 농축단계를 생략할 수 있다.

Description

의사(擬似) 이동상 크로마토분리법

제1도는 본 발명에 의한 의사 이동상 크로마토분리법에 사용되는 전형적인 장치를 나타내는 개략 설명도이다.

제2도는 12개의 단위 칼럼을 갖는 의사 이동상을 이용하는, 본 발명에 따른 의사 이동상 크로마토분리법을 나타내는 개략 설명도이다.

* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명

1~12 : 단위 컬럼 13 : 초임계 유체 공급 라인

14 : 추출물 배출 라인 15 : 광학이성체 혼합물 함유액 공급 라인

16 : 라피네이트 배출 라인 17 : 순환 유로

18 : 순환 펌프 18 : 초임계 유체 공급 라인

본 발명은 의사(擬似: simulated) 이동상 크로마토분리법에 관한 것이고, 보다 상세하게는 농축방법의 생략 및 단위 칼럼의 단수(number of theoretical plates of a unit column)를 실질적으로 증대시킬 수 있으며, 분리 효율 및 운전 효율이 우수한 의사 이동상 크로마토분리법에 관한 것이다.

종래에는 이성체 혼합물과 같은 복수 물질을 함유하는 원려 용액으로부터 특정의 성분을 공업적으로 분리하는 수단으로서 크로마토분리법이 일반적으로 이용되어 왔다. 크로마토분리법에는 회분식과 의사 이동상(擬似 移動床:simulated moving bed) 방식이 있으며, 이들 두가지 방식 모두에 있어서 이온교환수지, 제오라이트, 실리카 등의 흡착제 및 수성 또는 유기용매계의 용제인 용리제가 이용된다. 이들 크로마토분리법에 의하면, 흡착제가 충전되어 있는 단위 칼럼중에 원료용액을 용리제와 함께 통과시키면, 원료용액에 함유되어 있는 특정 성분 및 다른 성분, 그리고 흡착제와의 흡착성의 차이에 의하여 상기 특정 성분을 함유하는 액과 함유하지 않는 액을 분리할 수 있다. 상기 특정 성분은 특정 성분을 함유하는 액을 회수하고 농축하므로써 얻을 수 있다.

그러나, 이들 크로마토분리법에서는, 이용되는 용리제의 단위 칼럼중에서의 확산속도의 향상에 한계가 있기 때문에 단위컬럼 단수를 증가시켜 분리효율의 향상을 도모하는 것이 곤란하였다. 또 분리된 액에 함유되어 있는 목적 성분의 농도가 낮기 때문에 그 액을 농축시키는 것이 필요하고, 이러한 희석용액을 일시 저장하는 장치가 필요하다. 또 희석용액의 농축은 비효율적이며 산업적인 측면에서 볼 때 불리하다. 즉, 대규모 장치가 요구되고 대규모의 분리를 위해서는 대규모 공장을 필요로 한다.

따라서 본 발명의 목적은 단위컬럼의 단수를 증가시키므로써 상술한 문제점을 해결한 개량의 의사 이동상 크로마토분리법을 제공하는 것이며, 이 방법은 분리효율 및 운전효율면에서 우수하고 농축방법을 필요로 하지 않는다.

상술한 문제점을 해결하기 위하여 본 발명자들은 의사 이동상 크로마토분리법에 대하여 광범위하게 연구한 결과, 의사 이동상 방식의 크로마토분리법에 의하여 복수 물질을 함유하는 원료로부터 분리 대상 물질을 분리하는데 있어서, 용리제로서 초임계 유체를 이용하면, 농축방법의 생략 및 단위 칼럼 단수의 실질적 증대를 도모할 수 있고 효율 좋게 분리를 행할 수 있는 것을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 고체 흡착제가 충전되어 있고 도입구 및 배출구가 설치된 복수개의 칼럼을 말단이 없는 형태로 일련으로 연결하여 순환유료(循環流路)를 형성하고; 이 순환유로내에서 용리제인 초임계 유체를 강제 순환시키기 위해 단위컬럼의 도입구(제1도입구)를 통해 단위 칼럼내에 도입시키며; 상기 유체로 하여금 상기 칼럼 및 순차적으로 연결된 수개의 칼럼내에 강하게 흡착되어 있는 물질을 탈착하도록 하고; 이들 칼럼에 강하게 흡착되어 있다가 그로부터 탈착된 물질을 풍부하게 포함하고 있는 용액을 이들 칼럼중 하나의 칼럼의 배출구(제1배출구)를 통해 배출시키며; 분리하고자 하는 복수개의 물질을 함유하고 있는 원료 용액을 그 다음의 칼럼에 그 칼럼의 도입구(제2도입구)를 통해 도입하여 목적 물질이 상기 칼럼 및 순차적으로 연결된 수개의 칼럼내의 흡착제에 흡착되도록 하고; 이들 칼럼에 흡착되지 않은 다른 물질이 풍부한 용액을 이들 칼럼중 다른 한 칼럼의 배출구(제2배출구)를 통해 배출시키며; 잔류 용액과 초임계 유체를 순차적인 수개의 단위 칼럼에 차례대로 통과시키고; 이 잔류용액과 초임계 유체를 제1컬럼에 재순환시키며; 이 순환유로내를 순환하는 유체의 흐름방향에 따라 상기 제1도입구, 제1배출구, 제2도입구 및 제2배출구를 소정 간격으로 한 칼럼씩 이동시키므로써 강흡착성 물질과 약홉착성 물질을 분리하는 것을 특징으로 하는 복수 물질의 혼합물을 분리하기 위한 의사(擬似) 이동상 크로마토분리법을 제공한다.

본 발명은 또한 고체 흡착제가 광학이성체 분리용 충전제임을 특징으로 하는 의사 이동상 크로마토분리법을 제공한다.

본 발명은 또한 고체 흡착제가 셀룰로오스 에스테르 유도체 입자, 셀룰로오스 카르바민산염 유도체의 입자 및 지지체에 담지시킨 이들 입자로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 의사 이동상 크로마토분리법을 제공한다.

본 발명은 또한 상기 원료가 광학이성체의 혼합물, 디아스테레오머의 혼합물 또는 구조 이성체의 혼합물을 함유하는 용액임을 특징으로 하는 의사 이동상 크로마토분리법을 제공한다.

본 발명은 나아가 총 칼럼의 각 1/4씩 흡착단계, 정제단계, 탈착단계 및 용리제 회수단계에 배치되어 있음을 특징으로 하는 의사 이동상 크로마토분리법을 제공한다.

총 칼럼의 수는 이론적으로 적어도 4이다. 그러므로, 수개의(several)이란 용어는 0을 포함하지만, 일반적으로 8개 이상의 칼럼이 사용된다. 통상적으로, 짝수 칼럼이 사용되며, 동일한 개수의 칼럼이 각 단계에 배치된다.

이하, 본 발명에 관한 의사 이동상 크로마토분리법에 대해 상세히 설명한다.

하기 양태의 본 발명의 방법에 있어서는, 분리하고자 하는 복수의 물질을 함유하는 원료를 함유하는 유체(A)로부터 목적 물질을 의사 이동상(B)의 수단을 이용하여 분리한다.

(A) 복수의 물질을 함유하는 원료 용액

상기 복수의 물질을 함유하는 원료용액으로서는, 특히 제한되지는 않으며, 예를 들면, 의약, 농약, 식품, 사료, 향료 등의 분야에서 사용되는 화합물을 함유하는 용액, 예를 들면 의약품인 탈리도마이드, 및 클로로퀸 등, 유기인계의 농약인 EPN, 화학조미료인 글루타민산 모노소듐염, 향료인 멘톨을 함유하는 용액을 들 수 있다.

또한, 예를 들면 광학활성인 알콜류, 에스테르류, 아민류, 아미드류, 카르복실산류, 및 아미노산 등의 광학이성체의 혼합물이 포함되며, 예를 들면 아미노산의 광학활성인 타르타르산 에스테르, 및 아민의 광학활성인 캄포르설폰산 에스테르 등과 같은 디아스테레오머의 혼합물, 및 시스 및 트랜스 위치 이성체 등과 같은 구조이성체의 혼합물 등을 들 수 있다.

나아가, 상기한 것 이외에도, 예를 들면 노르말 헥산 및 시클로헥산의 혼합물; 탄화수소, 알콜, 알데히드 및 케톤과 같이 서로 비슷한 비등점을 갖는 화합물의 혼합물; 글루코스와 프럭토스를 함유하는 수용액; 말토스와 말토트리오스 보다 큰 다당류의 혼합물; 올리고당류를 비롯한 이성체화당의 혼합물; 지방산과 트리글리세라이드의 혼합물 등을 본 발명의 방법에 의해 분리할 수 있다.

또 의약품명등록(US Pharmaceutical Dictionary of Drug Names)의 1980년판에 기재된 의약품, 혹은 농약편람(The Pesticide Manuals, 1979)에 기재된 농약 등도 본 발명의 방법에 의해 광학적으로 분리될 수 있는 원료로서 예시할 수 있다.

본 발명에 있어서는, 이들 중에서도 광학이성체의 혼합물, 디아스테레오머의 혼합물, 구조이성체의 혼합물 등을 함유하는 용액을, 본 발명의 방법을 바람직하게 적용할 수 있는 원료 유체로서 예시할 수 있다.

(B) 의사 이동상 크로마토분리법 장치

본 발명의 방법에 이용되는 상기 의사 이동상 크로마토분리 장치는 고체 흡착제를 충전한 복수의 단위 칼럼, 도입구 및 배출구로 이루어진 순환 유로(流路)를 포함한다. 이 유로내에는, 상기 단위컬럼내에 초임계 유체를 도입하는 제1도입구; 상기 단위컬럼내로부터 강하게 흡착된 물질들이 풍부한 유체(이하 추출물이라 한다)를 배출시키는 제1배출구; 복수 물질을 함유하는 원료 용액을 갖는 유체를 초임계 유체와 함께 도입하는 제2도입구; 그리고 약하게 흡착된 물질들이 풍부한 유체(이하, 라피네이트라 한다)를 배출하는 제2배출구가 이 순서대로 수개의 모든 칼럼에 배치되어 있다. 이 장치는 또한 상기 초임계 유체의 흐름 방향으로 상기 제1 및 제2 도입구 및 상기 제1 및 제2배출구의 위치를 소정 간격으로 한 칼럼씩 이동시킬 수 있는 밸브 수단을 갖고 있다. 운전 중에는, 상기 원료 용액과 초임계 유체를 함께 상기 제2도입구로부터 상기 순환유로에 도입시키고, 동시에 상기 라피네이트 및 상기 추출물을 상기 제1 및 제2 배출구로부터 배출시킨다. 용리제인 초임계 유체의 추가량은 제1도입구을 통해 순환유로내에 공급된다.

의사 이동상 크로마토분리 장치의 한 예를 제1도에 도시하였다. 이 장치는 8개의 단위 칼럼을 갖고 있다. 용리제, 즉 초임계 유체는 공급 라인(도관) 13, 펌프, 로타리 밸브수단 B, 및 복수개의 도관을 통해 칼럼에 공급된다. 용리제는 순환펌프 18과 체크밸브 7a-7h에 의해 단일 방향으로 순환한다. 체크 밸브 7a-7b는 용리제의 역류를 방지한다. 원료 용액은 라인(도관) 15, 로타리 밸브 A, 및 복수개의 도관을 통해 칼럼에 공급된다. 로타리 밸브 B로부터 나오는 제1도관 및 로타리 밸브 A로부터 나오는 제1도관(제1도의 하단부에 나타낸 2세트의 8개의 평행선 각각에 있어서 가장 위에 있는 선)는 초임계 유체와 원료 용액을 제2단위 칼럼에 보낼 수 있다. 동일한 방식으로 제2도관은 이들을 제3단위 칼럼으로, 그리고 제3도관은 제4단위 칼럼으로 보낼 수 있다. 로타리 밸브 D와 거기에 연결된 펌프를 조작하므로써 라인(도관) 14를 통하여 어떠한 단위 칼럼으로부터도 추출액을 꺼낼 수 있다. 로타리 밸브 E와 거기에 연결된 펌프를 조작하므로써 라인(도관) 16을 통하여 라피네이트를 커낼 수 있다. 잔류 원료용액과 일부의 초임계 유체는 라인(도관) 17을 통하여 재순환시킨다. 초임계 유체중 일부는 로타리 밸브 C, 펌프 18 및 라인(도관) 19를 통하여 제1단위 칼럼에 재순환시킨다.

로타리 밸브를 조정하여 목적하는 도입구와 배출구를 개방한다. 보다 상세하게는, 예를 들면 이 경우에는 모든 제2컬럼에 장착한 제1도입구, 제1배출구, 제2도입구 및 제2배출구를 소정 간격으로 유체의 흐름방향으로 칼럼마다 이동시킨다. 로타리 밸브의 운전은 자동적으로 조절된다. 제1도에 나타낸 장치는 더 이상의 상세한 설명이 없이도 당업자에 의해 설계될 수 있다.

칼럼의 수에는 제한이 없으며, 화학공학의 측면에서 운전 스케일을 고려하여 적합하게 선정할 수 있다.

상기 의사 이동상의 유로내의 내압은 용리유체가 초임계 상태를 유지할 수 있는 압력으로 유지된다. 특히 내압은 60기압 이상이고, 바람직하게는 70기압 이상이다. 또 유로내의 온도는 통상 30℃이상이고, 바람직하게는 40℃이다.

압력이 상기 값보다 낮은 경우에는, 용리 유체가 초임계 액체 상태를 유지할 수 없어서 기체 상태로 순환하게 되며, 그 결과 분리효율의 저하를 유발한다. 온도 범위가 상기한 하한치보다 낮은 경우에도 역시 분리 효율이 저하된다.

-초임계 유체-

본 발명에서 사용된 용어 초임계 유체는 임계온도 이상의 온도 및 임계압력 이상의 압력에서 액체로 존재하는 유체를 의미한다. 이 초임계 유체로는 이산화탄소, 이산화질소, 암모니아, 이산화항, 할로겐화수소, 황화수소, 메탄, 에탄, 프로판, 에틸렌, 프로필렌, 할로겐화탄화수소 등을 유용하게 사용할 수 있다.

이중에서도 폭발성, 인체에의 유해성 등을 고려할 때 이산화탄소를 이용하는 것이 바람직하다. 이산화탄소를 초임계 유체로 사용하는 경우에는, 이산화탄소의 임계 온도 31.1℃보다 높은 온도, 또 임계 압력 79.9기압보다 높은 압력의 조건하에서 이용된다.

상기 초임계 유체 소량의 용매를 혼합할 수 있다.

상기 용매로는 에탄올, 메탄올, 2-프로판을 등과 같은 알콜류; 아세트산, 프로피온산 등과 같은 유기산; 디에틸아민, 모노에탄올아민, 트리에틸아민 등과 같은 아민류; 아세트알데히드 등과 같은 알데히트류; 테트라히드로푸란, 에틸에테르 등과 같은 에테르류를 예시할 수 있다.

본 발명에서 사용할 수 있는 고체 흡착제는 원료 용액중에 포함된 특정물질을 흡착하는 한 특별히 제한되지 않는다. 상기 흡착제로는 실리카겔, 이온교환수지, 제오라이트, 표면을 중합체로 화학적으로 개질 또는 코팅한 설리카 겔 등을 예시할 수 있다. 표면-개질 실리카의 일례는 ODS이다.

본 발명에 있어서, 광학이성체 분리 충전제(흡착제)를 적합하게 사용할 수 있다.

상기 광학이성체 분리용 충전제로는, 예를 들면 광학활성인 화합물, 광학적 분할능을 갖는 저분자 화합물, 또는 단백질 혹은 그의 유도체 등을 담지시킨 실리카 겔, 또는 담체에 지지시키지 않은 입자 형태의 상기 화합물 자체를 포함한 고체 흡착제를 사용할 수 있다.

상기 광학활성인 물질의 예에는 다당류 에스테르 유도체, 다당류 카르바민산염 유도체, 폴리아크릴레이트 유도체, 폴리아미드 유도체 등이 있다.

상술한 다당류 에스테르 유도체 및 다당류 카르바민산업 유도체중의 다당류는 광학적으로 활성인 한 특별히 제한되지 않으며, 예로는 천연 다당류, 천연물 변성 다당류 및 합성 다당류, 올리고당류를 들 수 있다.

상기 다당류의 구체적인 예로는 α-1,4-글루칸(아밀로오스, 아미노펙틴), β-1,4-글루칸(셀룰로오스), α-1,6-글루칸(덱스트란), β-1,3-글루칸(쿠르들란, 디소필란 등), α-1,3-글루칸, β-1,2-글루칸(크라운 골 다당류:Crawn Gall polysaccharide), α-1,6-만난, β-1,4-만난, β-1,2-프럭탄(이눌린), β-2,6-프럭탄(레반), β-1,4-크실란, β-1,3-크실란, β-1,4-키토산, β-1,4-N-아세틸키토산(키틴), 풀룰란, 아갈로오스, 아르기닌산 등을 들 수 있다.

이 중에서도, 셀룰로오스, 아밀로오스, β-1,4-크실란, β-1,4-키노산, 키틴 등이 가장 바람직하다.

이들 다당류의 수-평균 중합도(한 분자내에 함유되어 있는 피라노오스 또는 플라노오스의 평균 수)의 상한치는 2,000미만이며, 바람직하게는 취급의 용이성의 측면에서 볼 때 500미만이다.

상술한 올리고당류의 예는 말토오스, 말트-테트라오스, 말트펜타오스, 말트헥사오스, 말트헵타오스, 이소말토오스, 엘루오스, 파라티노오스, 말티톨, 말트-오리소톨, 말트-테트라이소톨, 이소말티톨, α-시클로텍스트린, β-시클로텍스트린, γ-시클로텍스트린 등을 들 수 있다.

상술한 다당류 에스테르 유도체 및 다당류 카르바민산염 유도체는 분자내의 히드록실기 또는 아미노기의 수소원자중 최소한 하나가 하기 화학식(1)~(4)로 나타내지는 기중 하나에 의해 치환되어 있는 다당류 화합물이다.

상기 식중, R은 헤테로원자를 함유하여도 무방한 방향족 탄화수소기로서, 치환되지 않거나 또는 탄소수 1~12인 알킬기(들), 탄소수 1~12인 알콕시기(들), 탄소수 1~12인 알킬티오기(들), 시아노기(들), 할로겐원자(들), 탄소수 1~8인 아실기(들), 탄소수 1~8인 아실옥시기(들), 히드록실기(들), 탄소수 1~12인 알콕시카르보닐기(들), 니트로기(들), 아미노기(들), 탄소수 1~8인 디알킬아미노기(들)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나에 의해 치환되어 있어도 무방하다.

상기 방향족 탄화수소기의 예로는 페닐기, 나프탈기, 페난톨릴기, 안트란닐기, 인데닐기, 인다닐기, 푸릴기, 티오닐기, 피릴기, 벤조푸릴기, 벤조티오닐기, 인딜기, 피리딜기, 피리미딜기, 퀴놀릴기 및 이소퀴놀릴기 등이 있다. 이들 중, 페닐기, 나프틸기 및 피리딜기가 가장 바람직하다.

X는 이중결합이나 삼중 결합을 갖고 있는 탄소수 1~4개의 2가 탄화수소기를 의미한다. X의 예로는, 메틸렌, 에틸렌, 에틸리덴, 에테닐렌, 1, 2- 또는 1, 3-프로필렌, 1, 1- 또는 2, 2-프로필리딘 등이 있다.

상기 화학식(1) 내지 화학식(4) 치환기의 치환 정도는 30% 이하, 바람직하게는 50% 이하, 더욱 바람직하게는 80% 이하로 한다.

치환기를 갖고 있는 상기한 다당류는 염산이나 이소시안산을 다당류의 히드록시기나 이미노기와 반응시켜서 제조할 수 있다.

광학 분할능(optical resolution ability)을 갖고 있는 상기한 저급 화합물의 예로는 크라운 에테르 및 그의 유도체, 시클로텍스트린 및 그의 유도체가 있다.

상기한 단백질 및 그의 유도체의 예로는 다양한 종류의 항체 단백질, α_1-애시딕 당단백질, 다양한 종류의 혈청 알부민, 난백 단백질(egg-white protein) 및 이들의 유도체 등이 있다.

본 발명의 방법에서, 상기한 광학적으로 활성인 화합물, 광학 분할능을 갖고 있는 저급 화합물, 단백질 또는 그들의 유도체들의 입자가 광학 이성체의 분리용 충전제로서 사용될 수 있다. 이런 경우, 상기 광학적으로 활성인 화합물, 광학 분할능을 갖고 있는 저급 화합물, 단백질 또는 그의 유도체들의 입자의 크기는 사용되는 칼럼과 분리 시스템의 크기에 따라 결정되지만 보통 1㎛~1mm 정도, 바람직하게는 5㎛~300㎛이다.

상기 광학적으로 활성인 화합물, 광학 분할능을 갖고 있는 저급 화합물, 단백질, 또는 그들의 유도체 입자들은 비다공성일 수 있지만 바람직하게는 다공성일 수 있다. 이들 입자들이 다공성인 경우, 구멍의 직경은 10Å~100㎛이며, 바람직하게는 10Å~5,000Å이 적당하다.

본 발명의 방법에서, 적절한 지지체에 의해 담지되는 상기 광학적으로 활성인 화합물, 광학 분할능을 갖고 있는 저급 화합물, 단백질, 또는 그들의 유도체들이 사용될 수 있다.

상기 광학적으로 활성인 화합물, 광학 분할능을 갖고 있는 저급 화합물, 단백질, 또는 그들의 유도체를 담지할 수 있는 것이면 모든 유기 및 무기 지지체를 사용할 수 있다.

유기 지지체의 예로는 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴레이트 등이 있다.

무기 지지체의 예로는 실리카겔, 알루미나, 마그네시아, 유리, 카올린, 산화티탄, 실리케이트 염, 규조토(diatomaceous earth) 등이 있다.

이들 중, 실리카겔, 알루미나 및 실리케이트 염이 가장 바람직하다. 이들 지지체들은 이들의 표면 성질의 개질 처리가 행해진 것들일 수 있다.

이들 지지체들의 크기는 1㎛~1mm이며, 더욱 바람직하게는 5㎛~300㎛가 적당하다. 이들 지지체들은 다공성인 것이 바람직하나 비다공성일 수도 있다. 다공성 지지체들을 사용하는 경우, 구멍의 직경은 10Å~100㎛이며, 바람직하게는 100Å~5,000Å이 적당하다.

상기 광학으로 활성인 화합물, 광학 분할능을 갖고 있는 저급 화합물, 단백질, 또는 그들의 유도체의 지지체에 담지될 함량은 보통은 담체의 중량에 대해 1~100중량%, 바람직하게는 5~50중량%이다. 이들 사용량이 1중량% 이하인 경우에는, 여러 물질을 함유하고 있는 원료 용액의 광학적 분리는 효과적으로 수행될 수 없다. 그 사용량이 100중량%를 초과하는 경우, 그 함량에 상응하는 어떤 기술적 효과도 기대할 수가 없다.

본 발명의 방법을 위해, 고체 흡착제는 셀룰로오스 에스테르 유도체, 셀룰로오스 카르바민산염 유도체 또는 이들 화합물을 담지한 실리카겔 입자들을 포함하는 것이 바람직하다. 특히, Daicel Chemical Industries. Ltd.에 의해 판매되는 CHIRALCEL OA, CHIRALCEL OB, CHIRALCEL OC, CHIRALCEL OD, CHIRALCEL OJ, CHIRALCEL OG, CHIRALCEL OF, CHIRALPAK AS, CHIRALPAK AD, CROHWNPAK CR(+), CHIRALCEL CA-1, CHIRALCEL OK, CHIRALPAK WH, CHIRALPAK WM, CHIRALPAK WE, CHIRALPAK OT(+), CHIRALPAK OP(+)(모두 상기 Daicel Chemical Industries. Ltd.의 등록 상표임)가 바람직하다.

고체 흡착제의 평균 입자 크기는 분리되어질 성분의 종류, 의사 이동상를 통하여 흐르는 유체의 용적속도 등에 따라 달라지지만 일반적으로 1~100㎛, 바람직하게는 5~100㎛이다. 그러나 의사 이동상에서의 압력 손실을 적게 유지하기 위해 평균입자 직경이 20~100㎛인 흡착제를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 입자 범위내에서, 의사 이동상 내에서의 압력손실은 적고 압력손실은 10kgf/㎤를 넘지 않도록 유지될 것이다. 반면에, 입자크기가 클수록, 이동상의 이론적인 단수는 작아진다. 따라서, 단지 흡착용 이동상의 실제적인 단수의 증가를 고려하면, 상기한 고체 흡착제의 평균 입자크기는 20~50㎛이어야만 한다.

의사 이동상 크로마토분리법에 의한 분리

본 발명의 방법에서 의사 이동상 크로마토분리법에 의한 여러 성분을 함유하고 있는 원료 용액의 분리는 흡착 단계(1), 정제 단계(2), 탈착 단계(3) 및 용리제 회수단계(4)를 통하여 용액을 순환시킴으로써 연속적으로 실시될 수 있다.

(1) 흡착 단계

여러 성분을 함유하고 있는 원료 용액을 고체 흡착제와 접촉시키고 강흡착성 성분을 흡착제 상에서 흡착시키고 약흡착성 성분들은 사용된 초임계 유체와 함께 라피네이트로서 회수된다.

(2) 정제 단계

강흡착성 성분을 흡착한 고체 흡착제를 재순환된 추출물의 일부와 접촉시켜 이하에서 설명하는 바와 같이, 이동상에 남는 약흡착성 성분들이 고체 흡착제로부터 제거된다.

(3) 탈착 단계

강흡착성 성분을 흡착한 고체 흡착제를 용리제인 초임계 유체와 접촉시킨 후에 강하게 흡착된 성분을 상기 흡착제로부터 탈착시키고, 초임계 유체와 함께 의사 이동상로부터 추출물로서 뽑아낸다.

(4) 용리제 회수 단계

초임계 유체만을 풍부히 함유하고 있는 흡착제를 라피네이트의 일부와 접촉시키고 흡착제 내에 있는 초임계 유체의 일부를 회수한다.

이하, 제2도를 참고로 하여 단계 (1)~(4)를 상세히 설명하도록 한다.

제2도에서 고체 흡착제가 충전되어 있고 도입구와 배출구를 갖춘 12개의 단위컬럼(1~12)을 연속적으로 말단부 없이 연결하여, 유체가 끊임없이 상기 칼럼들을 통하여 흐를 수 있다. 첫 단계에서, 용리제 즉, 초임계 유체가 용리제 공급라인 13을 통하여 제1도입구를 경유하여 칼럼 1로 도입된다. 추출물은 추출물 배출 라인 14를 통하여 제1배출구를 경유하여 칼럼 3으로부터 나오게 된다. 여러 성분들을 함유하고 있는 원료 용액은 원료 용액공급 라인 15를 통하여 제2도입구를 경우하여 칼럼 7로 도입된다. 라피네이트는 라피네이트 배출라인 16을 통하여 칼럼 9로부터 나오게 된다. 용리제는 펌프18에 의해 도관 17을 통하여 재순환된다.

제2도에 나타낸 단계에서, 단위컬럼 1~3내에서 탈착이 진행되며, 단위 칼럼 4~6에서는 정제가 진행되고 칼럼 7~9에서는 흡착이 진행되며 칼럼 10~12에서는 용리제, 즉 초임계 유체의 회수가 진행된다.

본 의사 이동상을 작동하는데에 있어, 용리제 공급라인, 추출물 배출라인, 원료 공급라인 및 라피네이트 배출라인들은 밸브의 작동에 의해 소정의 간격을 두고 잠시동안 한 칼럼씩 이동된다.

즉 제2단계에서, 칼럼 2~4에서는 탈착이 진행되고 칼럼 5~7에서는 정제가 진행되며 칼럼 8~10에서는 흡착이 진행되고 칼럼 11~1에서는 초임계 유체의 회수가 진행된다. 상기와 동일한 방식으로, 각 단계가 진행되는 칼럼들은 순차적으로 교체된다. 따라서, 여러 성분들을 함유하고 있는 원료 용액의 분리가 연속적이고 효율적으로 이루어진다.

상기 의사 이동상으로부터 나온 추출물은 목적 성분을 90% 이상의 높은 비율로 함유하고 있다. 특히, 광학활성 물질을 분리할 경우에는, 추출물은 95%이상 또는 98% 이상의 비율로 목적으로 하는 광학이성체를 함유하고 있다. 라피네이트는 광학 순도와 동일한 수준으로 다른 광학이성체를 함유한다.

본 장치가 제1도 및 2도의 장치에만 한정되어 있는 것은 아니며 다양한 형태의 의사 이동상이 사용될 수 있음은 당연한 사실이다.

이하, 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 본 발명이 실시예에만 한정되는 것은 아니며 본 발명의 정신을 벗어나지 않는 범위내에서 적절히 변경될 수 있다.

[실시예 1]

광학적 분리용 흡착제인, 실리카겔 상에 담지되는 셀룰로오스 트리스-(3,5-디메틸페닐카르바민산염)[Daicel Chemical Industries. Ltd 社 제품 CHIPALCEL OD, 입자직경:20㎛]를 충전한, 내부직경이 1cm이고, 길이 250cm인 8개의 칼럼으로 구성된 의사 이동상 크로마토그래피 장치에 트랜스-스틸벤 옥사이드를 1.5㎖/min의 속도로 공급하고(라세미체의 농도는 10mg/㎖였다), 다음과 같은 조건하에 크로마토그래피 분리를 실시하였다. 각 단계마다 두 개의 칼럼이 필요하다.

초입계 유체 : 이산화탄소/에탄올 혼합물(부피비 3:0.2)

초임계 유체의 공급속도 : 50㎖/min

추출물 배출구에서의 유량 : 35㎖/min

라피네이트 배출구에서의 유량 : 16.5㎖/min

칼럼 교체 간격 : 2.5분

의사 이동상의 온도 : 60℃

의사 이동상내부의 압력(배출구에서의 배압) : 100kgf/㎠

광학 순도가 96%ee인 (+)-트랜스-스틸벤 옥사이드를 5.1mg/min의 속도로 추출물 배출구로부터 얻었으며 광학 순도 99%ee인 (-)-트랜스-스틸벤 옥사이드를 4.9mg/min의 속도로 라피네이트 배출구로부터 얻었다.

[실시예 2]

광학 분리용 흡착제인, 실리카겔 상에 담지되는 셀룰로오스 트기(p-메틸벤조에이트)[Daicel Chemical Industries. Ltd 社 제품 CHIPALCEL OJ, 입자직경: 20㎛]를 충전한, 내부직경이 1cm이고, 길이 250cm인 8개의 칼럼으로 구성된 의사 이동상 크로마토그래피 장치에 α-트리틸벤질 알코올을 2.5㎖/min의 속도로 공급하고(라세미체의 농도는 12mg/㎖였다). 다음과 같은 조건하에 크로마토그래피 분리를 실시하였다.

초임계 유체 : 이산화탄소/2-프로파놀 혼합물(부피비 3:0.2)

초임계 유체의 공급속도 : 50㎖/min

추출물 배출구에서의 유량 : 32㎖/min

라파네이트 배출구에서의 유량 : 20.5㎖/min

칼럼 교체 간격 : 11분

의사 이동상의 온도 : 60℃

의사 이동상내부의 압력(배출구에서의 배압) : 100kgf/㎠

광학 순도가 90.5%ee인 (+)-α-트리틸 벤질 알코올을 6.3mg/min의 속도로 추출물 배출구로부터 얻었으며 광학 순도 99%ee인 (-)-α트리틸 벤질 알코올을 라피네이트 배출구로부터 5.7mg/min의 속도로 얻었다.

본 발명에 의하면 칼럼의 이론적인 단수가 증가된다. 즉, 본 발명은 분리효율과 운전효율이 우수한 의사 이동상 크로마토분리법을 제공한다. 용리제가 휘발하여 자동적으로 제거되기 때문에 생성된 용액의 농축과정은 제거된다.

Claims (5)

1. 고체 흡착제가 충전되어 있고 도입구 및 배출구가 설치된 복수개의 칼럼을 말단이 없는 형태로 일련으로 연결하여 순환유로(循環流路)를 형성시키고; 용리제로서 초임계 유체를 단위컬럼의 도입구(제1도입구)를 통해 단위 칼럼내에 도입시켜 상기 순환유로를 통해 순환되도록 하며; 상기 유체가 상기 칼럼 및 순차적으로 연결된 수개의 칼럼내에 흡착되어 있는 물질을 탈착하도록 하고; 이들 칼럼에 강하게 흡착되어 있다가 그로부터 탈착된 물질을 풍부하게 포함하고 있는 용액을 이들 칼럼중 하나의 칼럼의 배출구(제1배출구)를 통해 배출시키며; 분리하고자 하는 복수개의 물질을 함유하고 있는 원료 용액을 그 다음의 칼럼에 그 칼럼의 도입구(제2도입구)를 통해 도입하여, 목적 물질이 상기 칼럼 및 순차적으로 연결된 수개의 칼럼내의 흡착제에 흡착되도록 하고; 이들 칼럼에 약하게 흡착되어 있던 물질이 풍부한 용액을 이들 칼럼중 다른 하나의 칼럼에 배출구(제2배출구)를 통해 배출시키며; 잔류용액과 초임계 유체를 순차적으로 연결된 수개의 단위 칼럼에 통과시켜, 이들을 재순환시키며, 이 순환유로내를 순환하는 유체의 흐름방향에 따라 상기 제1도입구, 제1배출구, 제2도입구 및 제2배출구를 소정 간격으로 순차적으로 이동시키므로써 강흡착성 물질과 약흡착성 물질을 분리하는 것을 특징으로 하는 복수 물질의 혼합물을 분리하기 위한 의사(擬似) 이동상 크로마토분리법(simulated moving bed chromatographic process).
2. 제1항에 있어서, 고체 흡착제가 광학이성체 분리용 충전제임을 특징으로 하는 의사 이동성 크로마토분리법.
3. 제1항에 있어서, 고체 흡착제가 세룰로오스 에스테르 유도체 입자, 셀룰로오스 카르바민산염 유도체의 입자 또는 지지체에 지지된 이들 입자임을 특징으로 하는 의사 이동상 크로마토분리법.
4. 제1항에 있어서, 상기 분리하고자 하는 물질의 혼합물이 광학이성체의 혼합물, 디아스테레오머의 혼합물 또는 구조이성체의 혼합물임을 특징으로 하는 의사 이동상 크로마토분리법.
5. 제1항에 있어서, 총 칼럼의 각 1/4씩이 흡착단계, 정제단계, 탈착단계 및 용리제 회수단계에 배치되어 있음을 특징으로 하는 의사 이동상 크로마토분리법.