JP3776452B2 - 光学活性なメバロノラクトン系化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
技術分野
この発明は光学活性なメバロノラクトン系化合物の製造方法に関し、更に詳しくは、高脂血症、動脈硬化症等の予防、治療に有用な、光学活性なメバロノラクトン系化合物の工業的な製造方法に関する。
背景技術
不斉中心を有する医薬品は、生体内に入った場合に光学異性体の一方のみに生理活性を有する場合や、サリドマイドのように一方のみに催奇性を有するなど光学異性体間で作用が異なることが知られている。しかしながら、蒸留、晶析といった従来の技術ではラセミ体を光学分割することが困難であり、不斉中心を有する医薬品のほとんどがラセミ体として市販されている。
このような現状から、光学活性な異性体のみを治療薬として用いることは投与量が少なくて済み、副作用の低減を図ることができるといった観点から、種々の治療薬およびその中間体の光学活性体を高純度で工業的に単離することが望まれている。
光学活性やメバロノラクトン系化合物は高脂血症、動脈硬化症等の予防、治療に非常に有用であるが、従来これを工業的に得る方法がなかった。
この発明の目的は前記問題点を解消することにある。すなわち、この発明の目的は、メバロノラクトン系化合物の光学活性体を高純度で工業的に単離することにある。
発明の開示
前記課題を解決するための本願発明は、光学分割用充填剤が充填されたカラムを用いた回分式クロマトグラフ法および擬似移動床法を用いる。
更に詳述すると、前記課題を解決するための請求項１に記載の発明は、光学活性なメバロノラクトン系化合物のラセミ体を、多糖エステル誘導体の粒子、多糖カルバメート誘導体の粒子ならびに多糖エステル誘導体および／または多糖カルバメート誘導体を担体に担持してなる粒子よりなる群から選択される少なくとも一種である充填剤を充填したカラムを用いた回分式クロマトグラフ法により、光学分割し、光学活性体を採取することを特徴とする光学活性なメバロノラクトン系化合物の製造方法であり、
請求項２に記載の発明は、前記多糖エステル誘導体および前記多糖カルバメート誘導体が、多糖における水酸基またはアミノ基上の水素原子の一部もしくは全部を下記式（化１）、（化２）、（化３）および（化４）のいずれかで示される原子団の少なくとも一種と置換してなる前記請求項１に記載の光学活性なメバロノラクトン系化合物の製造方法であり、
化１
化２
化３
化４
（ただし、式中、Ｒはヘテロ原子を含んでも良い芳香族炭化水素基であり、非置換であっても、または炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、炭素数１〜１２のアルキルチオ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアシル基、炭素数１〜８のアシルオキシ基、ヒドロキシ基、炭素数１〜１２のアルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基および炭素数１〜８のアルキルアミノ基よりなる群から選択される少なくとも一種の基もしくは原子によって置換されていても良い。Ｘは炭素数１〜４の炭化水素基であり、二重結合または三重結合を含んでいても良い。）
請求項３に記載の発明は、光学分割用充填剤が充填された複数のカラムを無端状に連結して循環流路を形成し、この循環流路内で流体を一方向に強制循環させ、循環している流体の流れ方向に沿ってカラム内に流体を導入する導入口およびカラム内から流体を抜き出す抜き出し口を交互に配置し、かつ、循環流路内を循環している流体の流れ方向に前記導入口および抜き出し口の位置を間欠的に移動させ、メバロノラクトン系化合物のラセミ体を含んだ溶液および溶離液を導入口からこの循環流路内に導入し、同時に非吸着質に富む溶液および吸着質に富む溶液を抜き出し口から抜き出すことを特徴とする光学活性なメバロノラクトン系化合物の製造方法であり、
請求項４に記載の発明は、前記光学分割用充填剤が、多糖エステル誘導体の粒子、多糖カルバメート誘導体の粒子ならびに多糖エステル誘導体および／または多糖カルバメート誘導体を担体に担持してなる粒子よりなる群から選択される少なくとも一種である前記請求項３に記載の光学活性なメバロノラクトン系化合物の製造方法であり、
請求項５に記載の発明は、前記多糖エステル誘導体および前記多糖カルバメート誘導体が、多糖における水酸基またはアミノ基上の水素原子の一部もしくは全部を下記式（化１）、（化２）、（化３）および（化４）のいずれかで示される原子団の少なくとも一種と置換してなる前記請求項４に記載の光学活性なメバロノラクトン系化合物の製造方法であり、
化１
化２
化３
化４
（ただし、式中、Ｒはヘテロ原子を含んでも良い芳香族炭化水素基であり、非置換であっても、または炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、炭素数１〜１２のアルキルチオ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアシル基、炭素数１〜８のアシルオキシ基、ヒドロキシ基、炭素数１〜１２のアルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基および炭素数１〜８のアルキルアミノ基よりなる群から選択される少なくとも一種の基もしくは原子によって置換されていても良い。Ｘは炭素数１〜４の炭化水素基であり、二重結合または三重結合を含んでいても良い。）
請求項６に記載の発明は、光学活性なメバロノラクトン系化合物が７−［２−シクロプロピル−４（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸エチル、または７−［２−シクロプロピル−４（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチルである前記請求項１〜５のいずれかに記載の光学活性なメバロノラクトン系化合物の製造方法である。
この発明の方法におけるメバロノラクトン系化合物は、次の一般式（化５）で示される。
化５
（ただし、式中、Ｒはｓｐ2炭素原子を有する炭素環芳香族基、複素環芳香族基または縮合複素環芳香族基を示す。Ｚは、式（化６）または（化７）で示される基である。）
化６
（ただし、式中、Ａは
を示す。Ｒ1は水素原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ1-4のアルキル基、フェニル基、またはアラルキル基を示す。）
化７
前記一般式（化５）で示されるメバロノラクトン系化合物の具体例としては、以下の式（化８）で示される７−［２−シクロプロピル−４（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸エチル、式（化９）で示される７−［２−シクロプロピル−４（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチルおよび式（化１０）で示される６−［２−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル｝エテニル］−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンが挙げられる。
化８
化９
化１０
次にこの発明で用いられる光学分割用充填剤について説明する。
この光学分割用充填剤は、光学活性なメバロノラクトン系化合物のラセミ体を光学分割することができるのであれば、特に制限なく様々の充填剤を使用することができる。この発明においては好ましい光学分割用充填剤としては、多糖エステル誘導体の粒子、多糖カルバメート誘導体の粒子ならびに多糖エステル誘導体および／または多糖カルバメート誘導体を担体に担持してなる粒子よりなる群から選択される少なくとも一種を挙げることができる。
前記多糖エステル誘導体および多糖カルバメート誘導体における多糖としては、天然多糖、天然物変性多糖および合成多糖、またはオリゴ糖のいずれを問わず、光学活性であれば特に制限がない。
多糖の具体例としては、α−１，４−グルカン（デンプン、グリコーゲン）、β−１，４−グルカン（セルロース）、α−１，６−グルカン（デキストラン）、β−１，３−グルカン（カードラン、ジソフィランなど）、α−１，３−グルカン、β−１，２−グルカン（Ｃｒａｗｎ Ｇａｌｌ多糖）、α−１，６−マンナン、β−１，４−マンナン、β−１，２−フラクタン（イヌリン）、β−２，６−フラクタン（レバン）、β−１，４−キシラン、β−１，３−キシラン、β−１，４−キトサン、β−１，４−Ｎ−アセチルキトサン（キチン）、α−１，３−１，６−グルカン（ムタン）、プルラン、アガロース、アルギン酸等を挙げることができる。
これら多糖の数平均重合度（１分子中に含まれるピラノースあるいはフラノース環の平均数）の上限は２，０００、好ましくは５００以下であることが、取り扱いの容易さにおいて、好ましい。
オリゴ糖としては、マルトース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、マルトヘキサオース、マルトヘプタオース、イソマルトース、エルオース、パラチノース、マルチトール、マルトトリイソトール、マルトテトライトール、イソマルチトール、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン等を挙げることができる。
好ましい多糖エステル誘導体または多糖カルバメート誘導体としては、多糖の有する水酸基またはアミノ基上の水素原子の一部または全部を下記の式（化１）、（化２）、（化３）および（化４）のいずれかで示される原子団の少なくとも一種と置換してなる化合物を挙げることができる。
化１
化２
化３
化４
ただし、式中、Ｒはヘテロ原子を含んでも良い芳香族炭化水素基であり、非置換であっても、または炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、炭素数１〜１２のアルキルチオ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアシル基、炭素数１〜８のアシルオキシ基、ヒドロキシ基、炭素数１〜１２のアルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基および炭素数１〜８のアルキルアミノ基よりなる群から選択される少なくとも一種の基もしくは原子によって置換されていても良い。
前記芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントラシル基、インデニル基、インダニル基、フリル基、チオニル基、ピリル基、ベンゾフリル基、ベンズチオニル基、インジル基、ピリジル基、ピリミジル基、キノリル基、イソキノリル基などを挙げることができる。これらの中でも特に好ましいのは、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基なである。
Ｘは炭素数１〜４の炭化水素基であり、二重結合または三重結合を含んでいても良い。Ｘとしては、メチレン基、エチレン基、エチリデン基、エテニレン基、エチニレン基、１，２−または１，３−プロピレン基、１，１−または２，２−プロピリジン基等を挙げることができる。
なお、上記原子団による置換度は３０％以上であり、好ましくは５０％以上であり、更に好ましくは８０％以上である。
上記の置換基を有することのある多糖誘導体は、糖の水酸基あるいはアミノ基に酸クロライド、あるいはイソシアネートを反応させる方法により製造することができる。
この発明の方法では、上記多糖エステル誘導体および／または多糖カルバメート誘導体の粒子を、光学分割用充填剤として使用することができる。この場合、多糖エステル誘導体および多糖カルバメート誘導体の粒子の大きさとしては、使用するカラムの大きさによって相違するが、通常１μｍ〜１ｍｍであり、好ましくは５μｍ〜３００μｍである。多糖エステル誘導体および多糖カルバメート誘導体の粒子は無孔質であっても良いが、多孔質であるのが好ましい。多孔質である場合、その細孔径は、１０Å〜１００μｍであり、好ましくは１０Å〜５，０００Åである。
この方法では、上記多糖エステル誘導体および／または多糖カルバメート誘導体を担体に担持した粒子を光学分割用充填剤として使用することもできる。
前記担体としては、上記多糖エステル誘導体または多糖カルバメート誘導体を担持することができるのであれば有機担体および無機担体のいずれであっても良い。有機担体としては、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリアクリレートなどの高分子物質を挙げることができる。無機担体としては、シリカゲル、アルミナ、マグネシア、ジルコニア、ガラス、カオリン、酸化チタン、ケイ酸塩、ケイソウ土などを挙げることができる。これらの担体は、担体自身の表面を改質するための適当な処理が施されていても良い。
これら担体は、通常１μｍ〜１ｍｍであり、好ましくは５μｍ〜３００μｍである。この担体は無孔質であっても良いが、多孔質であるのが好ましい。多孔質である場合、その細孔径は、１０Å〜１００μｍであり、好ましくは１００Å〜５，０００Åである。
担体に担持させる前記多糖エステル誘導体および／または多糖カルバメート誘導体の担持量は、担体に対して通常１〜１００重量％、好ましくは５〜５０重量％である。担持量が１重量％未満では、メバロノラクトン系化合物の光学分割を有効に行えないことがあり、また、１００重量％を越えても多く担持させるに見合う技術的効果を奏することのできないことがある。
この発明においては、回分式クロマトグラフ法および擬似移動床法のいずれを採用するにしても使用される溶離液としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ヘキサン等の炭化水素類などの有機溶媒および炭化水素類とアルコール類の混合溶媒を挙げることができる。いずれの溶離液が好ましいかは、光学分割しようとするメバロノラクトン系化合物の種類に応じて適宜に決定される。
この発明における回分式クロマトグラフ法は、通常に用いられるそれ自体公知の方法を採用することができる。
この発明の方法で使用される擬似移動床法は、光学分割用充填剤が充填された複数のカラムを無端状に連結して循環流路を形成し、この循環流路内で流体を一方向に強制循環させ、循環している流体の流れ方向に沿ってカラム内に流体を導入する導入口およびカラム内から流体を抜き出す抜き出し口を交互に配置し、かつ、循環流路内を循環している流体の流れ方向に前記導入口および抜き出し口の位置を間欠的に移動させ、光学分割するべきラセミ体を含んだ溶液および溶離液を導入口からこの循環路に導入し、同時に非吸着質に富む溶液および吸着質に富む溶液を抜き出し口から抜き出すことからなる。
この擬似移動床方式においては、例えば図１に示すように、液体を循環させる液体通路中に、複数の（例えば１２基あるいは８基の）単位カラムに区分されると共に各単位カラムが直列に配列された擬似移動床が使用される。液体通路中では一方向に液体が循環する。なお、擬似移動床における単位カラムの数については上記数に限定されるものではなく、実施スケールや反応工学的見地等から任意に選定することができる。
この擬似移動床には、液体の流通方向に沿って、溶離液導入口、充填剤に吸着容易な光学異性体を含有する液（エクストラクト）を抜き出すエクストラクト抜き出し口、ラセミ体含有液導入口および充填剤に吸着困難な光学異性体を含有する液（ラフィネート）を抜き出すラフィネート抜き出し口がこの順に設けられると共に、これらを充填床内の流体の流通方向にそれらの位置を間欠的に逐次移動することができるようになっている。
図１に示す擬似移動床では、３基の単位カラム毎に溶離液導入口、エクストラクト抜き出し口、ラセミ体含有液導入口およびラフィネート抜き出し口が設けられている。これらの導入口および抜き出し口を間欠的に逐次移動するには、例えばロータリーバルブ、電磁弁、空気作動弁等が使用される。
擬似移動床法によるメバロノラクトン系化合物のラセミ体の吸着分離は、基本工程として、以下に示す吸着工程、濃縮工程、脱着工程および溶離液回収工程を連続的に循環して行われることにより実現される。
（１）吸着工程
メバロノラクトン系化合物のラセミ体が光学分割用充填剤と接触し、光学分割用充填剤に吸着容易な光学活性体（吸着質）が吸着され、吸着困難な一方の光学活性体（非吸着質）がラフィネート分として溶離液と共に回収される。
（２）濃縮工程
吸着質を吸着した光学分割用充填剤は後述するエクストラクトの一部と接触し、光学分割用充填剤上に残存している非吸着質が追い出され、吸着質が濃縮される。
（３）脱着工程
濃縮された吸着質を含む光学分割用充填剤は溶離液と接触させられ、吸着質が光学分割用充填剤から追い出され、溶離液を伴ってエクストラクト分として擬似流動床から排出される。
（４）溶離液回収工程
実質的に溶離液のみを吸着した光学分割用充填剤は、ラフィネート分の一部と接触し、光学分割用充填剤に含まれる溶離液の一部が溶離液回収分として回収される。
図面を参照にして更に詳述すると以下の通りである。
図１において１〜１２で示すのは、光学分割用充填剤の収容された単位カラムであり、相互に液体流路で連結されている。１３で示されるのは溶離液供給ライン、１４で示されるのはエクストラクト抜き出しライン、１５で示されるのはメバロノラクトン系化合物のラセミ体を含有するラセミ体含有液供給ライン、１６で示されるのはラフィネート抜き出しライン、１７で示されるのはリサイクルライン、１８で示されるのは循環ポンプである。
図１に示される単位カラム１〜１２と各ライン１３〜１６の配置状態では、単位カラム１〜３により脱着工程、単位カラム４〜６により濃縮工程、単位カラム７〜９により吸着工程、単位カラム１０〜１２により溶離液回収工程がそれぞれ行われる。
このような擬似移動床では、一定時間間隔毎に例えばバルブ操作により溶離液供給ライン、ラセミ体含有液供給ラインおよび各抜き出しラインを溶媒の流通方向に単位カラム１基分だけ移動させる。
したがって、第２段階では、単位カラム２〜４により脱着工程、単位カラム５〜７により濃縮工程、単位カラム８〜１０により吸着工程、単位カラム１１〜１により溶離液回収工程がそれぞれ行われるようになる。このような動作を順次に行うことにより、各工程が単位カラム１基づつずれていき、メバロノラクトン系化合物のラセミ体の分離処理が連続的に効率よく達成される。
上記した擬似移動床方式により抜き出されたエクストラクトには９０％以上、具体的には例えば９５％以上、あるいは９８％以上もの高い光学純度で光学活性体を溶媒中に含有し、ラフィネートにおいても前記と同様の高い光学純度で他の光学活性体を溶媒中に含有している。
本発明の方法で使用される擬似移動床は前記図１に示されるものに限定されず、図２に示す擬似移動床を使用することもできる。
図２に示される単位カラム１〜８と各ライン１３〜１６の配置の状態では、単位カラム１で溶離液回収工程、単位カラム２〜５で吸着工程、単位カラム６〜７で濃縮工程、単位カラム８では脱着工程がそれぞれ実行される。
このような擬似移動床では、一定時間間隔毎にバルブ操作することにより各供給液および抜き出しラインを液流れ方向に単位カラム１基分だけそれぞれ移動させる。したがって、次の単位カラムの配置状態では、単位カラム２で溶離液回収工程、単位カラム３〜６で吸着工程、単位カラム７〜８で濃縮工程、単位カラム１で脱着工程がそれぞれ実行される。このような工程を順次に行うことによって光学異性体の混合物の分離処理が連続的に効率良く達成される。
なお、図１において、１９で示すのは、エクストラクトを濃縮する第１の流下型薄膜蒸発器１９であり、２０で示すのはこの濃縮物を更に濃縮する第２流下型薄膜蒸発器であり、２１で示すのは更にこの濃縮物を濃縮する強制型薄膜蒸発器であり、２２で示されるのは、回収された溶媒を一時貯留する回収槽であり、２３で示されるのは、蒸発器により濃縮された光学異性体含有濃縮液を貯留する貯留槽であり、２４で示すのはラフィネートのラセミ化を行なうラセミ化槽であり、２５で示すのは回収槽２２に貯留された溶媒を必要な純度にまで高める蒸留装置である。
一方、ラフィネートには、エクストラクトに含まれる光学活性体の対掌体である他の光学活性体と溶媒とを含有している。このラフィネートからの溶媒の回収も前記エクストラクトから溶媒を回収するのと同様に行うことができる。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の方法を実施する一例装置を示す説明図である。
図２は、本発明の方法を実施する他の装置を示す説明図である。
実施の態様
以下にこの発明の実施例について説明するが、この発明はこれら実施例に限定されるものではなく、この発明の要旨の範囲で適宜に変形して実施することができる。
なお、実施例中に表される用語は以下のように定義される。
容量比：ｋ’＝｛（対掌体の保持時間）−（デッドタイム）｝／（デッドタイム）
分離係数：α＝より強く吸着される対掌体の容量比／より弱く吸着される対掌体の容量比
分離度：Ｒｓ＝２×（より強く吸着される対掌体とより弱く吸着される対掌体の面ピーク間の距離）／両ピークのバンド幅の合計
（実施例１）
セルロース トリス（ｐ−クロロフェニルカルバメート）を担体シリカゲルに担持させてなる光学分割用充填剤を充填した内径０．４６ｃｍ、長さ２５ｃｍの分析用カラム（ダイセル化学工業株式会社製；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＦ）を用いて７−［２−シクロプロピル−４（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル（３Ｒ，５Ｓ）体、およびその（３Ｓ，５Ｒ）体の光学分割を行った。液体クロマトグラフィー条件、両異性体の保持時間、容量比、分離係数、分離度および溶出順序を表１に示した。
（実施例２）
セルロース トリス（ｐ−メチルフェニルベンゾエート）を担体シリカゲルに担持させてなる光学分割用充填剤を充填した内径０．４６ｃｍ、長さ２５ｃｍの分析用カラム（ダイセル化学工業株式会社製；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ）を用いて７−［２−シクロプロピル−４（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル（３Ｒ，５Ｓ）体、およびその（３Ｓ，５Ｒ）体の光学分割を行った。液体クロマトグラフィー条件、両異性体の保持時間、容量比、分離係数、分離度および溶出順序を表１に示した。
（実施例３）
セルロース トリフェニルカルバメートを担体シリカゲルに担持させてなる光学分割用充填剤を充填した内径０．４６ｃｍ、長さ２５ｃｍの分析用カラム（ダイセル化学工業株式会社製；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＣ）を用いて７−［２−シクロプロピル−４（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル（３Ｒ，５Ｓ）体、およびその（３Ｓ，５Ｒ）体の光学分割を行った。液体クロマトグラフィー条件、両異性体の保持時間、容量比、分離係数、分離度および溶出順序を表１に示した。
（実施例４）
セルロース トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）を担体シリカゲルに担持させてなる光学分割用充填剤を充填した内径０．４６ｃｍ、長さ２５ｃｍの分析用カラム（ダイセル化学工業株式会社製；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ）を用いて７−［２−シクロプロピル−４（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル（３Ｒ，５Ｓ）体、およびその（３Ｓ，５Ｒ）体の光学分割を行った。液体クロマトグラフィー条件、両異性体の保持時間、容量比、分離係数、分離度および溶出順序を表１に示した。
（実施例５）
セルロース トリス（ｐ−メチルフェニルカルバメート）を担体シリカゲルに担持させてなる光学分割用充填剤を充填した内径０．４６ｃｍ、長さ２５ｃｍの分析用カラム（ダイセル化学工業株式会社製；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＧ）を用いて７−［２−シクロプロピル−４（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル（３Ｒ，５Ｓ）体、およびその（３Ｓ，５Ｒ）体の光学分割を行った。液体クロマトグラフィー条件、両異性体の保持時間、容量比、分離係数、分離度および溶出順序を表１に示した。
（実施例６）
アミロース トリス（(S)−１−フェニルエチルカルバメート）を担体シリカゲルに担持させてなる光学分割用充填剤を充填した内径０．４６ｃｍ、長さ２５ｃｍの分析用カラム（ダイセル化学工業株式会社製；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ）を用いて７−［２−シクロプロピル−４（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸エチルのラセミ体の光学分割を行った。液体クロマトグラフィー条件、両異性体の保持時間、容量比、分離係数、分離度および溶出順序を表２に示した。
（実施例７）
アミロース トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）を担体シリカゲルに担持させてなる光学分割用充填剤を充填した内径０．４６ｃｍ、長さ２５ｃｍの分析用カラム（ダイセル化学工業株式会社製；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ）を用いて７−［２−シクロプロピル−４（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸エチルのラセミ体の光学分割を行った。液体クロマトグラフィー条件、両異性体の保持時間、容量比、分離係数、分離度および溶出順序を表２に示した。
（実施例８）
セルロース トリス（ｐ−クロロフェニルカルバメート）を担体シリカゲルに担持させてなる光学分割用充填剤（ダイセル化学工業株式会社製、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＦ、粒子径２０μｍ）を充填した内径１ｃｍ、長さ２５ｃｍのカラムを８本連結してなる擬似移動床装置に、７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン ３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチルの（３Ｒ，５Ｓ）体および（３Ｓ，５Ｒ）体のラセミ体を１．０ｍｌ／分（ラセミ体濃度３．５ｍｇ／ｍｌ）で供給した。以下の条件にて、擬似移動床装置を運転した。
溶離液；ｎ−ヘキサンと２−プロパノールとの混合液
ｎ−ヘキサン／２−プロパノール容量比＝８／２
溶離液の供給速度；７ｍｌ／分
吸着質に富む流体の抜き出し口の流量；５．６ｍｌ／分
非吸着質に富む流体の抜き出し口の流量；２．４ｍｌ／分
カラムの切り替え時間；２１．０分
温度；室温
その結果、吸着質に富む流体の抜出口からは、（−）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン ３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチルの（３Ｓ，５Ｒ）体が５３０ｐｐｍ、光学純度６５％ｅｅ．で得られた。また、非吸着質に富む流体の抜出口からは、（＋）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン ３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチルの（３Ｒ，５Ｓ）体が８９４ｐｐｍ、光学純度１００％ｅｅ．で得られた。
（実施例９）
セルロース トリス（ｐ−クロロフェニルカルバメート）を担体シリカゲルに担持させてなる光学分割用充填剤（ダイセル化学工業株式会社製、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＦ、粒子径２０μｍ）を充填した内径１ｃｍ、長さ２５ｃｍのカラムを８本連結してなる擬似移動床装置に、７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン ３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチルの（３Ｒ，５Ｓ）体および（３Ｓ，５Ｒ）体のラセミ体を２．０ｍｌ／分（ラセミ体濃度５．０ｍｇ／ｍｌ）で供給した。以下の条件にて、擬似移動床装置を運転した。
溶離液；ｎ−ヘキサンと２−プロパノールとの混合液
ｎ−ヘキサン／２−プロパノール容量比＝８／２
溶離液の供給速度；７．２ｍｌ／分
吸着質に富む流体の抜き出し口の流量；７．２ｍｌ／分
非吸着質に富む流体の抜き出し口の流量；４．８ｍｌ／分
カラムの切り替え時間；９．２５分
温度；２５℃
その結果、吸着質に富む流体の抜出口からは、（−）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン ３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチルの（３Ｓ，５Ｒ）体が１２３３ｐｐｍ、光学純度４５％ｅｅ．で得られた。また、非吸着質に富む流体の抜出口からは、（＋）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン ３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチルの（３Ｒ，５Ｓ）体が１１４６ｐｐｍ、光学純度９９％ｅｅ．で得られた。
産業上の利用可能性
この発明によると、メバロノラクトン系化合物のラセミ体を効率よく分離し、高い光学純度でメバロノラクトン系化合物を製造することができる。
この発明は光学活性なメバロノラクトン系化合物の製造方法に関し、更に詳しくは、高脂血症、動脈硬化症等の予防、治療に有用な、光学活性なメバロノラクトン系化合物の工業的な製造方法に関する。
背景技術
不斉中心を有する医薬品は、生体内に入った場合に光学異性体の一方のみに生理活性を有する場合や、サリドマイドのように一方のみに催奇性を有するなど光学異性体間で作用が異なることが知られている。しかしながら、蒸留、晶析といった従来の技術ではラセミ体を光学分割することが困難であり、不斉中心を有する医薬品のほとんどがラセミ体として市販されている。
このような現状から、光学活性な異性体のみを治療薬として用いることは投与量が少なくて済み、副作用の低減を図ることができるといった観点から、種々の治療薬およびその中間体の光学活性体を高純度で工業的に単離することが望まれている。
光学活性やメバロノラクトン系化合物は高脂血症、動脈硬化症等の予防、治療に非常に有用であるが、従来これを工業的に得る方法がなかった。
この発明の目的は前記問題点を解消することにある。すなわち、この発明の目的は、メバロノラクトン系化合物の光学活性体を高純度で工業的に単離することにある。
発明の開示
前記課題を解決するための本願発明は、光学分割用充填剤が充填されたカラムを用いた回分式クロマトグラフ法および擬似移動床法を用いる。
更に詳述すると、前記課題を解決するための請求項１に記載の発明は、光学活性なメバロノラクトン系化合物のラセミ体を、多糖エステル誘導体の粒子、多糖カルバメート誘導体の粒子ならびに多糖エステル誘導体および／または多糖カルバメート誘導体を担体に担持してなる粒子よりなる群から選択される少なくとも一種である充填剤を充填したカラムを用いた回分式クロマトグラフ法により、光学分割し、光学活性体を採取することを特徴とする光学活性なメバロノラクトン系化合物の製造方法であり、
請求項２に記載の発明は、前記多糖エステル誘導体および前記多糖カルバメート誘導体が、多糖における水酸基またはアミノ基上の水素原子の一部もしくは全部を下記式（化１）、（化２）、（化３）および（化４）のいずれかで示される原子団の少なくとも一種と置換してなる前記請求項１に記載の光学活性なメバロノラクトン系化合物の製造方法であり、
化１
請求項３に記載の発明は、光学分割用充填剤が充填された複数のカラムを無端状に連結して循環流路を形成し、この循環流路内で流体を一方向に強制循環させ、循環している流体の流れ方向に沿ってカラム内に流体を導入する導入口およびカラム内から流体を抜き出す抜き出し口を交互に配置し、かつ、循環流路内を循環している流体の流れ方向に前記導入口および抜き出し口の位置を間欠的に移動させ、メバロノラクトン系化合物のラセミ体を含んだ溶液および溶離液を導入口からこの循環流路内に導入し、同時に非吸着質に富む溶液および吸着質に富む溶液を抜き出し口から抜き出すことを特徴とする光学活性なメバロノラクトン系化合物の製造方法であり、
請求項４に記載の発明は、前記光学分割用充填剤が、多糖エステル誘導体の粒子、多糖カルバメート誘導体の粒子ならびに多糖エステル誘導体および／または多糖カルバメート誘導体を担体に担持してなる粒子よりなる群から選択される少なくとも一種である前記請求項３に記載の光学活性なメバロノラクトン系化合物の製造方法であり、
請求項５に記載の発明は、前記多糖エステル誘導体および前記多糖カルバメート誘導体が、多糖における水酸基またはアミノ基上の水素原子の一部もしくは全部を下記式（化１）、（化２）、（化３）および（化４）のいずれかで示される原子団の少なくとも一種と置換してなる前記請求項４に記載の光学活性なメバロノラクトン系化合物の製造方法であり、
化１
請求項６に記載の発明は、光学活性なメバロノラクトン系化合物が７−［２−シクロプロピル−４（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸エチル、または７−［２−シクロプロピル−４（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチルである前記請求項１〜５のいずれかに記載の光学活性なメバロノラクトン系化合物の製造方法である。
この発明の方法におけるメバロノラクトン系化合物は、次の一般式（化５）で示される。
化５
化６
化７
化８
この光学分割用充填剤は、光学活性なメバロノラクトン系化合物のラセミ体を光学分割することができるのであれば、特に制限なく様々の充填剤を使用することができる。この発明においては好ましい光学分割用充填剤としては、多糖エステル誘導体の粒子、多糖カルバメート誘導体の粒子ならびに多糖エステル誘導体および／または多糖カルバメート誘導体を担体に担持してなる粒子よりなる群から選択される少なくとも一種を挙げることができる。
前記多糖エステル誘導体および多糖カルバメート誘導体における多糖としては、天然多糖、天然物変性多糖および合成多糖、またはオリゴ糖のいずれを問わず、光学活性であれば特に制限がない。
多糖の具体例としては、α−１，４−グルカン（デンプン、グリコーゲン）、β−１，４−グルカン（セルロース）、α−１，６−グルカン（デキストラン）、β−１，３−グルカン（カードラン、ジソフィランなど）、α−１，３−グルカン、β−１，２−グルカン（Ｃｒａｗｎ Ｇａｌｌ多糖）、α−１，６−マンナン、β−１，４−マンナン、β−１，２−フラクタン（イヌリン）、β−２，６−フラクタン（レバン）、β−１，４−キシラン、β−１，３−キシラン、β−１，４−キトサン、β−１，４−Ｎ−アセチルキトサン（キチン）、α−１，３−１，６−グルカン（ムタン）、プルラン、アガロース、アルギン酸等を挙げることができる。
これら多糖の数平均重合度（１分子中に含まれるピラノースあるいはフラノース環の平均数）の上限は２，０００、好ましくは５００以下であることが、取り扱いの容易さにおいて、好ましい。
オリゴ糖としては、マルトース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、マルトヘキサオース、マルトヘプタオース、イソマルトース、エルオース、パラチノース、マルチトール、マルトトリイソトール、マルトテトライトール、イソマルチトール、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン等を挙げることができる。
好ましい多糖エステル誘導体または多糖カルバメート誘導体としては、多糖の有する水酸基またはアミノ基上の水素原子の一部または全部を下記の式（化１）、（化２）、（化３）および（化４）のいずれかで示される原子団の少なくとも一種と置換してなる化合物を挙げることができる。
化１
前記芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントラシル基、インデニル基、インダニル基、フリル基、チオニル基、ピリル基、ベンゾフリル基、ベンズチオニル基、インジル基、ピリジル基、ピリミジル基、キノリル基、イソキノリル基などを挙げることができる。これらの中でも特に好ましいのは、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基なである。
Ｘは炭素数１〜４の炭化水素基であり、二重結合または三重結合を含んでいても良い。Ｘとしては、メチレン基、エチレン基、エチリデン基、エテニレン基、エチニレン基、１，２−または１，３−プロピレン基、１，１−または２，２−プロピリジン基等を挙げることができる。
なお、上記原子団による置換度は３０％以上であり、好ましくは５０％以上であり、更に好ましくは８０％以上である。
上記の置換基を有することのある多糖誘導体は、糖の水酸基あるいはアミノ基に酸クロライド、あるいはイソシアネートを反応させる方法により製造することができる。
この発明の方法では、上記多糖エステル誘導体および／または多糖カルバメート誘導体の粒子を、光学分割用充填剤として使用することができる。この場合、多糖エステル誘導体および多糖カルバメート誘導体の粒子の大きさとしては、使用するカラムの大きさによって相違するが、通常１μｍ〜１ｍｍであり、好ましくは５μｍ〜３００μｍである。多糖エステル誘導体および多糖カルバメート誘導体の粒子は無孔質であっても良いが、多孔質であるのが好ましい。多孔質である場合、その細孔径は、１０Å〜１００μｍであり、好ましくは１０Å〜５，０００Åである。
この方法では、上記多糖エステル誘導体および／または多糖カルバメート誘導体を担体に担持した粒子を光学分割用充填剤として使用することもできる。
前記担体としては、上記多糖エステル誘導体または多糖カルバメート誘導体を担持することができるのであれば有機担体および無機担体のいずれであっても良い。有機担体としては、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリアクリレートなどの高分子物質を挙げることができる。無機担体としては、シリカゲル、アルミナ、マグネシア、ジルコニア、ガラス、カオリン、酸化チタン、ケイ酸塩、ケイソウ土などを挙げることができる。これらの担体は、担体自身の表面を改質するための適当な処理が施されていても良い。
これら担体は、通常１μｍ〜１ｍｍであり、好ましくは５μｍ〜３００μｍである。この担体は無孔質であっても良いが、多孔質であるのが好ましい。多孔質である場合、その細孔径は、１０Å〜１００μｍであり、好ましくは１００Å〜５，０００Åである。
担体に担持させる前記多糖エステル誘導体および／または多糖カルバメート誘導体の担持量は、担体に対して通常１〜１００重量％、好ましくは５〜５０重量％である。担持量が１重量％未満では、メバロノラクトン系化合物の光学分割を有効に行えないことがあり、また、１００重量％を越えても多く担持させるに見合う技術的効果を奏することのできないことがある。
この発明においては、回分式クロマトグラフ法および擬似移動床法のいずれを採用するにしても使用される溶離液としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ヘキサン等の炭化水素類などの有機溶媒および炭化水素類とアルコール類の混合溶媒を挙げることができる。いずれの溶離液が好ましいかは、光学分割しようとするメバロノラクトン系化合物の種類に応じて適宜に決定される。
この発明における回分式クロマトグラフ法は、通常に用いられるそれ自体公知の方法を採用することができる。
この発明の方法で使用される擬似移動床法は、光学分割用充填剤が充填された複数のカラムを無端状に連結して循環流路を形成し、この循環流路内で流体を一方向に強制循環させ、循環している流体の流れ方向に沿ってカラム内に流体を導入する導入口およびカラム内から流体を抜き出す抜き出し口を交互に配置し、かつ、循環流路内を循環している流体の流れ方向に前記導入口および抜き出し口の位置を間欠的に移動させ、光学分割するべきラセミ体を含んだ溶液および溶離液を導入口からこの循環路に導入し、同時に非吸着質に富む溶液および吸着質に富む溶液を抜き出し口から抜き出すことからなる。
この擬似移動床方式においては、例えば図１に示すように、液体を循環させる液体通路中に、複数の（例えば１２基あるいは８基の）単位カラムに区分されると共に各単位カラムが直列に配列された擬似移動床が使用される。液体通路中では一方向に液体が循環する。なお、擬似移動床における単位カラムの数については上記数に限定されるものではなく、実施スケールや反応工学的見地等から任意に選定することができる。
この擬似移動床には、液体の流通方向に沿って、溶離液導入口、充填剤に吸着容易な光学異性体を含有する液（エクストラクト）を抜き出すエクストラクト抜き出し口、ラセミ体含有液導入口および充填剤に吸着困難な光学異性体を含有する液（ラフィネート）を抜き出すラフィネート抜き出し口がこの順に設けられると共に、これらを充填床内の流体の流通方向にそれらの位置を間欠的に逐次移動することができるようになっている。
図１に示す擬似移動床では、３基の単位カラム毎に溶離液導入口、エクストラクト抜き出し口、ラセミ体含有液導入口およびラフィネート抜き出し口が設けられている。これらの導入口および抜き出し口を間欠的に逐次移動するには、例えばロータリーバルブ、電磁弁、空気作動弁等が使用される。
擬似移動床法によるメバロノラクトン系化合物のラセミ体の吸着分離は、基本工程として、以下に示す吸着工程、濃縮工程、脱着工程および溶離液回収工程を連続的に循環して行われることにより実現される。
（１）吸着工程
メバロノラクトン系化合物のラセミ体が光学分割用充填剤と接触し、光学分割用充填剤に吸着容易な光学活性体（吸着質）が吸着され、吸着困難な一方の光学活性体（非吸着質）がラフィネート分として溶離液と共に回収される。
（２）濃縮工程
吸着質を吸着した光学分割用充填剤は後述するエクストラクトの一部と接触し、光学分割用充填剤上に残存している非吸着質が追い出され、吸着質が濃縮される。
（３）脱着工程
濃縮された吸着質を含む光学分割用充填剤は溶離液と接触させられ、吸着質が光学分割用充填剤から追い出され、溶離液を伴ってエクストラクト分として擬似流動床から排出される。
（４）溶離液回収工程
実質的に溶離液のみを吸着した光学分割用充填剤は、ラフィネート分の一部と接触し、光学分割用充填剤に含まれる溶離液の一部が溶離液回収分として回収される。
図面を参照にして更に詳述すると以下の通りである。
図１において１〜１２で示すのは、光学分割用充填剤の収容された単位カラムであり、相互に液体流路で連結されている。１３で示されるのは溶離液供給ライン、１４で示されるのはエクストラクト抜き出しライン、１５で示されるのはメバロノラクトン系化合物のラセミ体を含有するラセミ体含有液供給ライン、１６で示されるのはラフィネート抜き出しライン、１７で示されるのはリサイクルライン、１８で示されるのは循環ポンプである。
図１に示される単位カラム１〜１２と各ライン１３〜１６の配置状態では、単位カラム１〜３により脱着工程、単位カラム４〜６により濃縮工程、単位カラム７〜９により吸着工程、単位カラム１０〜１２により溶離液回収工程がそれぞれ行われる。
このような擬似移動床では、一定時間間隔毎に例えばバルブ操作により溶離液供給ライン、ラセミ体含有液供給ラインおよび各抜き出しラインを溶媒の流通方向に単位カラム１基分だけ移動させる。
したがって、第２段階では、単位カラム２〜４により脱着工程、単位カラム５〜７により濃縮工程、単位カラム８〜１０により吸着工程、単位カラム１１〜１により溶離液回収工程がそれぞれ行われるようになる。このような動作を順次に行うことにより、各工程が単位カラム１基づつずれていき、メバロノラクトン系化合物のラセミ体の分離処理が連続的に効率よく達成される。
上記した擬似移動床方式により抜き出されたエクストラクトには９０％以上、具体的には例えば９５％以上、あるいは９８％以上もの高い光学純度で光学活性体を溶媒中に含有し、ラフィネートにおいても前記と同様の高い光学純度で他の光学活性体を溶媒中に含有している。
本発明の方法で使用される擬似移動床は前記図１に示されるものに限定されず、図２に示す擬似移動床を使用することもできる。
図２に示される単位カラム１〜８と各ライン１３〜１６の配置の状態では、単位カラム１で溶離液回収工程、単位カラム２〜５で吸着工程、単位カラム６〜７で濃縮工程、単位カラム８では脱着工程がそれぞれ実行される。
このような擬似移動床では、一定時間間隔毎にバルブ操作することにより各供給液および抜き出しラインを液流れ方向に単位カラム１基分だけそれぞれ移動させる。したがって、次の単位カラムの配置状態では、単位カラム２で溶離液回収工程、単位カラム３〜６で吸着工程、単位カラム７〜８で濃縮工程、単位カラム１で脱着工程がそれぞれ実行される。このような工程を順次に行うことによって光学異性体の混合物の分離処理が連続的に効率良く達成される。
なお、図１において、１９で示すのは、エクストラクトを濃縮する第１の流下型薄膜蒸発器１９であり、２０で示すのはこの濃縮物を更に濃縮する第２流下型薄膜蒸発器であり、２１で示すのは更にこの濃縮物を濃縮する強制型薄膜蒸発器であり、２２で示されるのは、回収された溶媒を一時貯留する回収槽であり、２３で示されるのは、蒸発器により濃縮された光学異性体含有濃縮液を貯留する貯留槽であり、２４で示すのはラフィネートのラセミ化を行なうラセミ化槽であり、２５で示すのは回収槽２２に貯留された溶媒を必要な純度にまで高める蒸留装置である。
一方、ラフィネートには、エクストラクトに含まれる光学活性体の対掌体である他の光学活性体と溶媒とを含有している。このラフィネートからの溶媒の回収も前記エクストラクトから溶媒を回収するのと同様に行うことができる。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の方法を実施する一例装置を示す説明図である。
図２は、本発明の方法を実施する他の装置を示す説明図である。
実施の態様
以下にこの発明の実施例について説明するが、この発明はこれら実施例に限定されるものではなく、この発明の要旨の範囲で適宜に変形して実施することができる。
なお、実施例中に表される用語は以下のように定義される。
容量比：ｋ’＝｛（対掌体の保持時間）−（デッドタイム）｝／（デッドタイム）
分離係数：α＝より強く吸着される対掌体の容量比／より弱く吸着される対掌体の容量比
分離度：Ｒｓ＝２×（より強く吸着される対掌体とより弱く吸着される対掌体の面ピーク間の距離）／両ピークのバンド幅の合計
（実施例１）
セルロース トリス（ｐ−クロロフェニルカルバメート）を担体シリカゲルに担持させてなる光学分割用充填剤を充填した内径０．４６ｃｍ、長さ２５ｃｍの分析用カラム（ダイセル化学工業株式会社製；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＦ）を用いて７−［２−シクロプロピル−４（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル（３Ｒ，５Ｓ）体、およびその（３Ｓ，５Ｒ）体の光学分割を行った。液体クロマトグラフィー条件、両異性体の保持時間、容量比、分離係数、分離度および溶出順序を表１に示した。
（実施例２）
セルロース トリス（ｐ−メチルフェニルベンゾエート）を担体シリカゲルに担持させてなる光学分割用充填剤を充填した内径０．４６ｃｍ、長さ２５ｃｍの分析用カラム（ダイセル化学工業株式会社製；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ）を用いて７−［２−シクロプロピル−４（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル（３Ｒ，５Ｓ）体、およびその（３Ｓ，５Ｒ）体の光学分割を行った。液体クロマトグラフィー条件、両異性体の保持時間、容量比、分離係数、分離度および溶出順序を表１に示した。
（実施例３）
セルロース トリフェニルカルバメートを担体シリカゲルに担持させてなる光学分割用充填剤を充填した内径０．４６ｃｍ、長さ２５ｃｍの分析用カラム（ダイセル化学工業株式会社製；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＣ）を用いて７−［２−シクロプロピル−４（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル（３Ｒ，５Ｓ）体、およびその（３Ｓ，５Ｒ）体の光学分割を行った。液体クロマトグラフィー条件、両異性体の保持時間、容量比、分離係数、分離度および溶出順序を表１に示した。
（実施例４）
セルロース トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）を担体シリカゲルに担持させてなる光学分割用充填剤を充填した内径０．４６ｃｍ、長さ２５ｃｍの分析用カラム（ダイセル化学工業株式会社製；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ）を用いて７−［２−シクロプロピル−４（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル（３Ｒ，５Ｓ）体、およびその（３Ｓ，５Ｒ）体の光学分割を行った。液体クロマトグラフィー条件、両異性体の保持時間、容量比、分離係数、分離度および溶出順序を表１に示した。
（実施例５）
セルロース トリス（ｐ−メチルフェニルカルバメート）を担体シリカゲルに担持させてなる光学分割用充填剤を充填した内径０．４６ｃｍ、長さ２５ｃｍの分析用カラム（ダイセル化学工業株式会社製；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＧ）を用いて７−［２−シクロプロピル−４（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル（３Ｒ，５Ｓ）体、およびその（３Ｓ，５Ｒ）体の光学分割を行った。液体クロマトグラフィー条件、両異性体の保持時間、容量比、分離係数、分離度および溶出順序を表１に示した。
アミロース トリス（(S)−１−フェニルエチルカルバメート）を担体シリカゲルに担持させてなる光学分割用充填剤を充填した内径０．４６ｃｍ、長さ２５ｃｍの分析用カラム（ダイセル化学工業株式会社製；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ）を用いて７−［２−シクロプロピル−４（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸エチルのラセミ体の光学分割を行った。液体クロマトグラフィー条件、両異性体の保持時間、容量比、分離係数、分離度および溶出順序を表２に示した。
（実施例７）
アミロース トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）を担体シリカゲルに担持させてなる光学分割用充填剤を充填した内径０．４６ｃｍ、長さ２５ｃｍの分析用カラム（ダイセル化学工業株式会社製；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ）を用いて７−［２−シクロプロピル−４（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸エチルのラセミ体の光学分割を行った。液体クロマトグラフィー条件、両異性体の保持時間、容量比、分離係数、分離度および溶出順序を表２に示した。
セルロース トリス（ｐ−クロロフェニルカルバメート）を担体シリカゲルに担持させてなる光学分割用充填剤（ダイセル化学工業株式会社製、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＦ、粒子径２０μｍ）を充填した内径１ｃｍ、長さ２５ｃｍのカラムを８本連結してなる擬似移動床装置に、７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン ３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチルの（３Ｒ，５Ｓ）体および（３Ｓ，５Ｒ）体のラセミ体を１．０ｍｌ／分（ラセミ体濃度３．５ｍｇ／ｍｌ）で供給した。以下の条件にて、擬似移動床装置を運転した。
溶離液；ｎ−ヘキサンと２−プロパノールとの混合液
ｎ−ヘキサン／２−プロパノール容量比＝８／２
溶離液の供給速度；７ｍｌ／分
吸着質に富む流体の抜き出し口の流量；５．６ｍｌ／分
非吸着質に富む流体の抜き出し口の流量；２．４ｍｌ／分
カラムの切り替え時間；２１．０分
温度；室温
その結果、吸着質に富む流体の抜出口からは、（−）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン ３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチルの（３Ｓ，５Ｒ）体が５３０ｐｐｍ、光学純度６５％ｅｅ．で得られた。また、非吸着質に富む流体の抜出口からは、（＋）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン ３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチルの（３Ｒ，５Ｓ）体が８９４ｐｐｍ、光学純度１００％ｅｅ．で得られた。
（実施例９）
セルロース トリス（ｐ−クロロフェニルカルバメート）を担体シリカゲルに担持させてなる光学分割用充填剤（ダイセル化学工業株式会社製、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＦ、粒子径２０μｍ）を充填した内径１ｃｍ、長さ２５ｃｍのカラムを８本連結してなる擬似移動床装置に、７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン ３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチルの（３Ｒ，５Ｓ）体および（３Ｓ，５Ｒ）体のラセミ体を２．０ｍｌ／分（ラセミ体濃度５．０ｍｇ／ｍｌ）で供給した。以下の条件にて、擬似移動床装置を運転した。
溶離液；ｎ−ヘキサンと２−プロパノールとの混合液
ｎ−ヘキサン／２−プロパノール容量比＝８／２
溶離液の供給速度；７．２ｍｌ／分
吸着質に富む流体の抜き出し口の流量；７．２ｍｌ／分
非吸着質に富む流体の抜き出し口の流量；４．８ｍｌ／分
カラムの切り替え時間；９．２５分
温度；２５℃
その結果、吸着質に富む流体の抜出口からは、（−）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン ３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチルの（３Ｓ，５Ｒ）体が１２３３ｐｐｍ、光学純度４５％ｅｅ．で得られた。また、非吸着質に富む流体の抜出口からは、（＋）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン ３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチルの（３Ｒ，５Ｓ）体が１１４６ｐｐｍ、光学純度９９％ｅｅ．で得られた。
産業上の利用可能性
この発明によると、メバロノラクトン系化合物のラセミ体を効率よく分離し、高い光学純度でメバロノラクトン系化合物を製造することができる。
Claims (5)
- 光学活性な７−［２−シクロプロピル−４（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸エチル、または光学活性な７−［２−シクロプロピル−４（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチルのラセミ体を、多糖エステル誘導体の粒子、多糖カルバメート誘導体の粒子ならびに多糖エステル誘導体および／または多糖カルバメート誘導体を担体に担持してなる粒子よりなる群から選択される少なくとも一種である充填剤を充填したカラムを用いた回分式クロマトグラフ法により、光学分割し、光学活性体を採取することを特徴とする光学活性な７−［２−シクロプロピル−４（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸エチル、または光学活性な７−［２−シクロプロピル−４（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチルの製造方法。
- 前記多糖エステル誘導体および前記多糖カルバメート誘導体が、多糖における水酸基またはアミノ基上の水素原子の一部もしくは全部を下記式（化１）、（化２）、（化３）および（化４）のいずれかで示される原子団の少なくとも一種と置換してなる前記請求項１に記載の方法。
【化１】
化１
化２
化３
化４
（ただし、式中、Ｒはヘテロ原子を含んでも良い芳香族炭化水素基であり、非置換であっても、または炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、炭素数１〜１２のアルキルチオ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアシル基、炭素数１〜８のアシルオキシ基、ヒドロキシ基、炭素数１〜１２のアルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基および炭素数１〜８のアルキルアミノ基よりなる群から選択される少なくとも一種の基もしくは原子によって置換されていても良い。Ｘは炭素数１〜４の炭化水素基であり、二重結合または三重結合を含んでいても良い。） - 光学分割用充填剤が充填された複数のカラムを無端状に連結して循環流路を形成し、この循環流路内で流体を一方向に強制循環させ、循環している流体の流れ方向に沿ってカラム内に流体を導入する導入口およびカラム内から流体を抜き出す抜き出し口を交互に配置し、かつ、循環流路内を循環している流体の流れ方向に前記導入口および抜き出し口の位置を間欠的に移動させ、７−［２−シクロプロピル−４（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸エチル、または光学活性な７−［２−シクロプロピル−４（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチルのラセミ体を含んだ溶液および溶離液を導入口からこの循環流路内に導入し、同時に非吸着質に富む溶液および吸着質に富む溶液を抜き出し口から抜き出すことを特徴とする光学活性な７−［２−シクロプロピル−４（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸エチル、または光学活性な７−［２−シクロプロピル−４（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチルの製造方法。
- 前記光学分割用充填剤が、多糖エステル誘導体の粒子、多糖カルバメート誘導体の粒子ならびに多糖エステル誘導体および／または多糖カルバメート誘導体を担体に担持してなる粒子よりなる群から選択される少なくとも一種である前記請求項３に記載の方法。
- 前記多糖エステル誘導体および前記多糖カルバメート誘導体が、多糖における水酸基またはアミノ基上の水素原子の一部もしくは全部を下記式（化１）、（化２）、（化３）および（化４）のいずれかで示される原子団の少なくとも一種と置換してなる前記請求項４に記載の方法。
【化２】
化１
化２
化３
化４
（ただし、式中、Ｒはヘテロ原子を含んでも良い芳香族炭化水素基であり、非置換であっても、または炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、炭素数１〜１２のアルキルチオ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアシル基、炭素数１〜８のアシルオキシ基、ヒドロキシ基、炭素数１〜１２のアルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基および炭素数１〜８のアルキルアミノ基よりなる群から選択される少なくとも一種の基もしくは原子によって置換されていても良い。Ｘは炭素数１〜４の炭化水素基であり、二重結合または三重結合を含んでいても良い。）
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