KR100355335B1 - 광학활성메발로노락톤계화합물의제조방법 - Google Patents

광학활성메발로노락톤계화합물의제조방법 Download PDF

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다이세루 가가꾸 고오교 가부시끼가이샤
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Abstract

메발로노락톤계 화합물의 제조방법은, 다당유도체로 된 광학 분할용 충전제가 충전된 칼럼을 이용한 회분식 크로마토그래피법 또는 의사이동상법에 의한다. 의사이동상법은, 복수개의 칼럼을 무단(無端) 형상으로 연결하여 순환 유로를 형성하고, 이 순환 유로내에서 유체를 한 방향으로 강제순환시키고, 순환하고 있는 유체의 흐름방향을 따라서 칼럼내에 유체를 도입하는 도입구 및 칼럼내로부터 유체를 방출하는 방출구를 번갈아 배치하고, 또 순환 유로내를 순환하고 있는 유체의 흐름방향으로 상기 도입구 및 방출구의 위치를 간헐적으로 이동시키고, 메발로노락톤계 화합물의 라세미체를 포함한 용액 및 용리액을 도입구로부터 이 순환로에 도입하고, 동시에 비흡착질이 풍부한 용액 및 흡착질이 풍부한 용액을 방출구로부터 방출하는 것을 특징으로 한다.

Description

광학 활성 메발로노락톤계 화합물의 제조방법{Process for producing optically active mevalonolactone compound}
부제(不齊) 중심을 갖는 의약품은, 생체내에 들어 있는 경우에 광학 이성체의 일측만에 생리 활성을 갖는 경우나, 탈리도마이드(thalidomide)와 같이 일측만에 최기성(催奇性;teratogensticity)을 갖는 등 광학 이성체 간에서 작용이 다르다는 것이 알려져 있다. 그러나, 증류, 결정화라는 종래의 기술에서는 라세미체(racemic compound)를 광학 분할하는 것이 곤란하며, 부제 중심을 갖는 의약품의 대부분이 라세미체로서 시판되고 있다.
이와 같은 현 상황으로부터, 광학 활성 이성체만을 치료약으로 사용하는 것은 투여량이 적어도 되고, 부작용의 감소를 도모할 수 있다는 관점에서, 여러 가지 치료약 및 그 중간체인 광학 활성체를 고순도로 공업적으로 단리(單離)하는 것이 요망되고 있다.
광학 활성 메발로노락톤계 화합물은 고지혈증, 동맥경화증 등의 예방, 치료에 매우 유용하지만, 종래에는 이것을 공업적으로 얻는 방법이 없었다.
본 발명의 목적은 상기 문제점을 해소하는 것에 있다. 즉, 본 발명의 목적은, 메발로노락톤계 화합물의 광학 활성체를 고순도로 공업적으로 단리하는 것에 있다.
본 발명은 광학 활성 메발로노락톤(mevalonolactone)계 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 고지혈증(hyperlipemia), 동맥경화증 등의 예방, 치료에 유용한 광학 활성 메발로노락톤계 화합물의 공업적 제조방법에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 방법을 실시하는 한 장치를 나타낸 설명도이다.
도 2는 본 발명의 방법을 실시하는 다른 장치를 나타낸 설명도이다.
상기 과제를 해결하기 위한 본 발명은, 광학 분할용 충전제가 충전된 칼럼(column)을 이용한 회분식(回分式) 크로마토그래피법 및 의사이동상법(擬似移動床法)을 이용한다.
더욱 상세히 설명하면, 상기 과제를 해결하기 위한 청구항 1에 기재된 발명은, 광학 활성 메발로노락톤계 화합물의 라세미체를, 다당에스테르유도체의 입자, 다당카르바메이트유도체의 입자 및 다당에스테르유도체 및/또는 다당카르바메이트유도체를 담체에 담지하여 된 입자로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 한 종인 충전제를 충전한 칼럼을 이용한 회분식 크로마토그래피법에 의하여 광학 분할하여, 광학 활성체를 채취하는 것을 특징으로 하는 광학 활성 메발로노락톤계 화합물의 제조방법이다.
청구항 2에 기재된 발명은, 제 1 항에 있어서, 상기 다당에스테르유도체 및 상기 다당카르바메이트유도체가 다당에 있어서의 수산기 또는 아미노기 상의 수소원자의 일부 또는 전부를 하기 일반식 (I), 일반식 (II), 일반식 (III) 및 일반식 (IV) 중의 어느 하나로 나타낸 원자단의 적어도 한 종과 치환하여 된 광학 활성 메발로노락톤계 화합물의 제조방법이다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
(단, 식중, R은 헤테로원자를 포함하여도 되는 방향족탄화수소기이며, 치환되어 있지 않아도 되거나, 또는 탄소수 1∼12의 알킬기, 탄소수 1∼12의 알콕시기, 탄소수 1∼12의 알킬티오기, 시아노기, 할로겐원자, 탄소수 1∼8의 아실기, 탄소수 1∼8의 아실옥시기, 히드록시기, 탄소수 1∼12의 알콕시카르보닐기, 니트로기, 아미노기 및 탄소수 1∼8의 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 한 종의 기 또는 원자에 의하여 치환되어 있어도 된다. X는 탄소수 1∼4의 탄화수소기이며, 이중결합 또는 삼중결합을 포함하고 있어도 된다.)
청구항 3에 기재된 발명은, 광학 분할용 충전제가 충전된 복수개의 칼럼을무단(無端) 형상으로 연결하여 순환 유로를 형성하고, 이 순환 유로내에서 유체를 한 방향으로 강제 순환시키고, 순환하고 있는 유체의 흐름방향을 따라서 칼럼내에 유체를 도입하는 도입구 및 칼럼내로부터 유체를 방출시키는 방출구를 번갈아 배치하고 또한 순환 유로내를 순환하고 있는 유체의 흐름방향으로 상기 도입구 및 방출구의 위치를 간헐적으로 이동시키고, 메발로노락톤계 화합물의 라세미체를 포함한 용액 및 용리액(溶離液)을 도입구로부터 이 순환 유로내에 도입하고 동시에 비흡착질이 풍부한 용액 및 흡착질이 풍부한 용액을 방출구로부터 방출하는 것을 특징으로 하는 광학 활성 메발로노락톤계 화합물의제조방법에 관한 것으로, 상기 광학 분할용 충전제는 다당에스테르유도체의 입자, 다당카르바메이트유도체의 입자 및 다당에스테르유도체 및/또는 다당카르바메이트유도체를 담체에 담지하여 된 입자로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 한 종의 입자인 것을 특징으로 하는 광학 활성 메발로노락톤계 화합물의 제조방법이다.
청구항 5에 기재된 발명은, 제 3 항에 있어서, 상기 다당에스테르유도체 및 상기 다당카르바메이트유도체가 다당에 있어서의 수산기 또는 아미노기 상의 수소원자의 일부 또는 전부를 하기 일반식 (I), 일반식 (II), 일반식 (III) 및 일반식 (IV) 중의 어느 하나로 표시되는 원자단의 적어도 한 종과 치환하여 이루어지는 광학 활성 메발로노락톤계 화합물의 제조방법이다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
(단, 식중, R은 헤테로원자를 포함하여도 되는 방향족탄화수소기이며, 치환되어 있지 않아도 되거나, 또는 탄소수 1∼12의 알킬기, 탄소수 1∼12의 알콕시기, 탄소수 1∼12의 알킬티오기, 시아노기, 할로겐원자, 탄소수 1∼8의 아실기, 탄소수 1∼8의 아실옥시기, 히드록시기, 탄소수 1∼12의 알콕시카르보닐기, 니트로기, 아미노기 및 탄소수 1∼8의 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 한 종의 기 또는 원자에 의하여 치환되어 있어도 된다. X는 탄소수 1∼4의 탄화수소기이며, 이중결합 또는 삼중결합을 포함하고 있어도 된다.)
청구항 6에 기재된 발명은, 제 1 항∼제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서, 광학 활성 메발로노락톤계 화합물이 7-[2-시클로프로필-4(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-5-히드록시-3-옥소-6-헵텐산에틸, 또는 7-{2-시클로프로필-4(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일}-3,5-디히드록시-6-헵텐산에틸인 광학 활성 메발로노락톤계 화합물의제조방법이다.
본 발명의 방법에 있어서의 메발로노락톤계 화합물은 다음 일반식(V)로 표시된다.
[화학식 5]
(단, 식중, R은 sp2탄소원자를 갖는 탄소환방향족기, 복소환방향족기 또는 축합복소환방향족기를 나타낸다. Z는 다음의 일반식(VI) 또는 일반식(VII)로 표시되는 기이다.)
[화학식 6]
(단, 식중, A는 -CHOH- 또는 -CO-를 나타낸다. R1은 수소원자, 직쇄형상 또는 분기형상의 C1-4의 알킬기, 페닐기, 또는 아랄킬기를 나타낸다.)
[화학식 7]
상기 일반식(V)로 표시되는 메발로노락톤계 화합물의 구체예로서는, 이하의일반식(VIII)로 표시되는 7-[2-시클로프로필-4(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-5-히드록시-3-옥소-6-헵텐산에틸, 일반식(IX)로 표시되는 7-[2-시클로프로필-4(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3, 5-디히드록시-6-헵텐산에틸, 및 일반식(X)으로 표시되는 6-[2-{2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일}에텐일]-4-히드록시-3, 4, 5, 6-테트라히드로-2H-피란-2-온을 예시할 수 있다.
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
이어서, 본 발명에서 사용되는 광학 분할용 충전제에 관하여 설명한다.
이 광학 분할용 충전제는, 광학 활성 메발로노락톤계 화합물의 라세미체를 광학 분할할 수 있는 것이라면 특히 제한되지 않고 여러 가지 충전제를 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서, 바람직한 광학 분할용 충전제로서는, 다당에스테르유도체의 입자, 다당카르바메이트유도체의 입자 및 다당에스테르유도체 및/또는 다당카르바메이트유도체를 담체에 담지하여 된 입자로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 한 종을 예시할 수 있다.
상기 다당에스테르유도체 및 다당카르바메이트유도체에 있어서의 다당으로서는, 천연다당, 천연물변성다당 및 합성다당 또는 올리고당 중의 어느 하나를 사용할 수 있으며, 광학활성이면 특히 제한은 없다.
다당의 구체예로서는, α-1, 4-글루칸(전분, 글리코겐), β-1, 4-글루칸(셀룰로오스), α-1, 6-글루칸(덱스트란), β-1, 3-글루칸(카드란(curdlan), 스키조필란(schizophylan) 등), α-1, 3-글루칸(glucane), β-1, 2-글루칸(크론골(Crawn Gall) 다당), α-1, 6-만난, β-1, 4-만난, β-1, 2-프룩탄(이눌린), β-2, 6-프룩탄(레반), β-1, 4-크실란, β-1, 3-크실란, β-1, 4-키토산, β-1, 4-N-아세틸키토산(키틴), α-1, 3-1, 6-글루칸(무탄), 플루란(pullulan), 아갈로스, 아르긴산 등을 예시할 수 있다.
이들 다당의 수 평균 중합도(1분자중에 포함되는 피라노스 또는 푸라노스환의 평균수)의 상한은 2,000, 바람직하게는 500이하인 것이 취급의 용이함에 있어서 바람직하다.
올리고당으로서는, 말토스, 말토테트라로스, 말토펜토스, 말토헥소스, 말토헵토스, 이소말토스, 에루오스(eruose), 파라티노스(paratinose), 말티톨(maltitol), 말토트리이소톨, 말토테트라이톨, 이소말티톨, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린 등을 예시할 수 있다.
바람직한 다당에스테르유도체 또는 다당카르바메이트유도체로서는, 다당을 갖는 수산기 또는 아미노기 상의 수소원자의 일부 또는 전부를 하기의 일반식 (I), 일반식 (II), 일반식 (III) 및 일반식 (IV) 중의 어느 하나로 표시되는 원자단의 적어도 한 종과 치환하여 된 화합물을 예시할 수 있다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
(단, 식중, R은 헤테로원자를 포함하여도 되는 방향족탄화수소기이며, 치환되어 있지 않아도 되거나, 또는 탄소수 1∼12의 알킬기, 탄소수 1∼12의 알콕시기, 탄소수 1∼12의 알킬티오기, 시아노기, 할로겐원자, 탄소수 1∼8의 아실기, 탄소수 1∼8의 아실옥시기, 히드록시기, 탄소수 1∼12의 알콕시카르보닐기, 니트로기, 아미노기 및 탄소수 1∼8의 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 한 종의 기 또는 원자에 의하여 치환되어 있어도 된다.)
상기 방향족탄화수소기로서는, 페닐기, 나프틸기, 페난트릴기, 안트라실기(antracyl), 인데닐기, 인다닐기, 푸릴기, 티오닐기, 피릴기, 벤조푸릴기, 벤조티오닐기, 인딜기, 피리딜기, 피리미딜기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기 등을 예시할 수 있다, 이들 중에서도 가장 바람직한 것은, 페닐기, 나프틸기, 피리딜기등이다.
X는 탄소수 1∼4의 탄화수소기이며, 이중결합 또는 삼중결합을 포함하고 있어도 된다. X로서는, 메틸렌기, 에틸렌기, 에틸리덴기, 에테닐렌기, 에티닐렌기, 1, 2-또는 1, 3-프로필렌기, 1, 1-또는 2, 2-프로필리딘기 등을 예시할 수 있다.
또한, 상기 원자단에 의한 치환도는 30%이상이며, 바람직하게는 50%이상이며, 더욱 바람직하게는 80%이상이다.
상기 치환기를 갖는 다당유도체는, 당의 수산기 또는 아미노기에 산클로라이드 혹은 이소시아네이트를 반응시키는 방법에 의하여 제조할 수 있다.
본 발명의 방법에서는, 상기 다당에스테르유도체 및/또는 다당카르바메이트유도체의 입자를 광학 분할용 충전제로서 사용할 수 있다. 이 경우, 다당에스테르유도체 및 다당카르바메이트유도체의 입자의 크기는, 사용하는 칼럼의 크기에 따라서 다르지만, 통상 1㎛∼1mm이며, 바람직하게는 5㎛∼300㎛이다. 다당에스테르유도체 및 다당카르바메이트유도체의 입자는 무공질이어도 되지만, 다공질인 것이 바람직하다. 다공질인 경우, 그 세공 지름은 10Å∼100㎛이며, 바람직하게는, 10Å∼5,000Å이다.
본 발명의 방법에서는, 상기 다당에스테르유도체 및/또는 다당카르바메이트유도체를 담체에 담지한 입자를 광학 분할용 충전제로서 사용할 수도 있다.
상기 담체로서는, 상기 다당에스테르유도체 또는 다당카르바메이트유도체를 담지할 수 있는 것이라면 유기 담체 및 무기 담체 중의 어느 것이어도 된다. 유기 담체로서는, 폴리스틸렌, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴레이트 등의 고분자 물질을 예시할 수 있다. 무기 담체로서는, 실리카겔, 알루미나, 마그네시아, 지르코니아, 유리, 카올린, 산화티탄, 규산염, 규조토 등을 예시할 수 있다. 이들 담체는 담체 자신의 표면 특성을 개선하기 위한 적당한 처리가 실시되어 있어도 된다.
이들 담체는 통상 1㎛∼1mm이며, 바람직하게는 5㎛∼ 300㎛이다. 이 담체는무공질이어도 되지만 다공질인 것이 바람직하다. 다공질인 경우, 세공 지름은 10Å∼100㎛이며 바람직하게는 100Å∼5,000Å이다.
담체에 담지시키는 상기 다당에스테르유도체 및/또는 다당카르바메이트유도체의 담지량은, 담체에 대하여 통상 1∼100중량%, 바람직하게는 5∼50중량%이다. 담지량이 1중량% 미만에서는, 메발로노락톤계 화합물의 광학 분할을 유효하게 행할 수 없는 수가 있으며, 또 100중량%를 넘더라도 많이 담지시키는데 상응한 기술적 효과를 이룰 수 없는 수가 있다.
본 발명에 있어서는, 회분식 크로마토그래피법 및 의사이동상법 중의 어느 하나를 채용하기로 하더라도, 사용되는 용리액으로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류, 헥산 등의 탄화수소류 등의 유기용매 및 탄화수소류와 알코올류의 혼합용매를 예시할 수 있다. 어느 용리액이 바람직한가는, 광학분할하고자 하는 메발로노락톤계 화합물의 종류에 따라서 적절히 결정된다.
본 발명에 있어서의 회분식 크로마토그래피법은, 그 자체로 공지되어 있으며 통상 사용되는 방법을 채용할 수가 있다.
본 발명의 방법에서 사용되는 의사이동상법은, 광학분할용 충전제가 충전된 복수개의 칼럼을 무단(無端) 형상으로 연결하여 순환 유로를 형성하고, 이 순환 유로내에서 유체를 한 방향으로 강제순환시키고, 순환하고 있는 유체의 흐름방향을 따라서 칼럼내에 유체를 도입하는 도입구 및 칼럼내로부터 유체를 방출하는 방출구를 번갈아 배치하고, 또한 순환 유로내를 순환하고 있는 유체의 흐름방향으로 상기 도입구 및 방출구의 위치를 간헐적으로 이동시키고, 광학분할해야 할 라세미체를포함한 용액 및 용리액을 도입구로부터 이 순환로에 도입하고, 동시에 비흡착질이 풍부한 용액 및 흡착질이 풍부한 용액을 방출구로부터 방출하는 것으로 되어 있다.
이 의사이동상 방식에 있어서는, 예를 들면 도 1에 나타낸 바와 같이, 유체를 순환시키는 액체 통로내에, 복수개의(예를 들면 12기 혹은 8기의) 단위 칼럼으로 구분됨과 아울러 각 단위 칼럼이 직렬로 배열된 의사이동상이 사용된다. 액체 통로내에서는 한 방향으로 액체가 순환한다. 또한 의사이동상에 있어서의 단위 칼럼의 수에 관해서는 상기 수에 한정되는 것은 아니며, 실시 스케일이나 반응공업적 견지 등에 따라서 임의로 선정할 수가 있다.
이 의사이동상에는, 액체의 유통방향을 따라서 용리액 도입구, 충전제에 흡착용이한 광학 이성체를 함유하는 액(엑스트락토;extract)을 방출하는 엑스트랙트 방출구, 라세미체함유액 도입구 및 충전제에 흡착곤란한 광학 이성체를 함유하는 액(라피네이트;raffinate)을 방출하는 라피네이트 방출구가 이 순서로 형성됨과 아울러, 이들을 충전상(充塡床)내의 유체의 유통방향으로 이들의 위치를 간헐적으로 순차이동할 수 있도록 되어 있다.
도 1에 나타낸 의사이동상에서는, 3기의 단위 칼럼 마다에 용리액 도입구, 엑스트랙트 방출구, 라세미체함유 도입구 및 라피네이트 방출구가 형성되어 있다. 이들 도입구 및 방출구를 간헐적으로 순차이동시키기 위해서는, 예를 들면 로터리 밸브, 전자(電磁) 밸브, 공기작동밸브 등이 사용된다.
의사이동상법에 의한 메발로노락톤계 화합물의 라세미체의 흡착 분리는, 기본적인 공정으로서 이하에 나타낸 흡착공정, 농축공정, 탈착공정 및 용리액 회수공정을 연속적으로 순환하여 행함으로써 실현된다.
(1) 흡착공정
메발로노락톤계 화합물의 라세미체가 광학 분할용 충전제와 접촉하고, 광학 분할용 충전제에 흡착용이한 광학 활성체(흡착질)가 흡착되며, 흡착곤란한 일측의 광학 활성체(비흡착질)가 라피네이트분으로서 용리액과 함께 회수된다.
(2) 농축공정
흡착질을 흡착한 광학 분할용 충전제는 후술하는 엑스트랙트의 일부와 접촉하고, 광학분할용 충전제상에 잔존하고 있는 비흡착질이 방출되어 흡착질이 농축된다.
(3) 탈착공정
농축된 흡착질을 포함한 광학 분할용 충전제는 용리액과 접촉되고, 흡착질이 광학분할용 충전제로부터 방출되며, 용리액을 수반하여 엑스트랙트분으로서 의사이동상으로부터 배출된다.
(4) 용리액 회수공정
실질적으로 용리액만을 흡착한 광학 분할용 충전제는 라피네이트분의 일부와 접촉하며, 광학 분할용 충전제에 포함되는 용리액의 일부가 용리액 회수분으로서 회수된다.
도면을 참조하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
도 1에 있어서, 1∼12로 나타낸 것은, 광학 분할용 충전제가 수용된 단위 칼럼이며 서로 액체 통로로 연결되어 있다. 13으로 나타낸 것은 용리액 공급라인, 14로 나타낸 것은 엑스트랙트 방출라인, 15로 나타낸 것은 메발로노락톤계 화합물의 라세미체함유액 공급라인, 16으로 나타낸 것은 라피네이트 방출라인, 17로 나타낸 것은 리사이클라인, 18로 나타낸 것은 순환펌프이다.
도 1에 나타낸 단위 칼럼 1∼12와 각 라인 13∼16의 배치상태에서는, 단위 칼럼 1∼3에 의해 탈착공정, 단위 칼럼 4∼6에 의하여 농축공정, 단위 칼럼 7∼9에 의하여 흡착공정, 단위 칼럼 10∼12에 의하여 용리액 회수공정이 각각 행해진다.
이와 같은 의사이동상에서는, 일정시간 간격마다 예를 들면 밸브조작에 의해 용리액 공급라인, 라세미체함유액 공급라인 및 각 방출라인을 용매의 유통방향으로 단위 칼럼 1기분 만큼 이동시킨다.
따라서, 제 2 단계에서는, 단위 칼럼 2∼4에 의하여 탈착공정, 단위 칼럼 5∼7에 의하여 농축공정, 단위 칼럼 8∼10에 의하여 흡착공정, 단위 칼럼 11∼1에 의하여 용리액 회수공정이 각각 행해지게 된다. 이와 같은 동작을 순차로 행함으로써 각 공정이 단위 칼럼 1기씩 바뀌어져 가고, 메발로노락톤계 화합물의 라세미체의 분리처리가 연속적으로 효율성 좋게 달성된다.
상기한 의사이동상 방식에 의해 방출된 엑스트랙트에는 90%이상, 구체적으로는 예를 들면 95%이상, 혹은 98%이상의 높은 광학 순도로 광학 활성체를 용매중에 함유하고 있으며, 라피네이트에 있어서도 상기와 마찬가지의 높은 광학 순도로 다른 광학 활성체를 용매중에 함유하고 있다.
본 발명의 방법에서 사용되는 의사이동상은 상기 도 1에 나타낸 것에 한정되지 않으며, 도 2에 나타낸 의사이동상을 사용할 수도 있다.
도 2에 나타낸 단위 칼럼 1∼8과 각 라인 13∼16의 배치 상태에서는, 단위 칼럼 1에서 용리액 회수공정, 단위 칼럼 2∼5에서 흡착공정, 단위 칼럼 6∼7에서 농축공정, 단위 칼럼 8에서는 탈착공정이 각각 실행된다.
이와 같은 의사이동상에서는, 일정시간 간격마다 밸브조작함으로써 각 공급액 및 방출라인을 액의 흐름방향으로 단위 칼럼 1기분 만큼 각각 이동시킨다. 따라서, 다음의 단위 칼럼의 배치상태에서는, 단위 칼럼 2에서 용리액 회수공정, 단위 칼럼 3∼6에서 흡착공정, 단위 칼럼 7∼8에서 농축공정, 단위 칼럼 1에서 탈착공정이 각각 실행된다. 이와 같은 공정을 순차로 행함으로써 광학 이성체의 혼합물의 분리처리가 연속적으로 효율성 좋게 달성된다.
또한, 도 1에 있어서, 19로 나타낸 것은 엑스트랙트를 농축하는 제 1 낙하형 박막증발기(19)이며, 20으로 나타낸 것은 이 농축물을 다시 농축하는 제 2 낙하형 박막증발기이며, 21로 나타낸 것은 다시 이 농축물을 농축하는 강제형 박막 증발기이며, 22로 나타낸 것은 회수된 용액을 일시 저류하는 회수조이며, 23으로 나타낸 것은 증발기에 의해 농축된 광학이성체함유 농축액을 저류하는 저류조이며, 24로 나타낸 것은 라피네이트의 라세미화를 행하는 라세미화 탱크이며, 25로 나타낸 것은 회수조(22)에 저류된 용매를 필요한 순도까지 높이는 증류장치이다.
한편, 라피네이트에는 엑스트랙트에 포함되는 광학 활성체의 대장체(對掌體)인 다른 광학 활성체와 용매를 함유하고 있다. 이 라피네이트로부터의 용매의 회수도 상기 엑스트랙트로부터 용매를 회수하는 것과 마찬가지로 행할 수 있다.
이하에 본 발명의 실시예에 관하여 설명하겠으나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니며 본 발명의 요지의 범위내에서 적절히 변형하여 실시할 수 있다.
또한, 실시예 중에 표시되는 용어는 이하와 같이 정의된다.
용량비: k' = {(대장체의 체류시간) - (데드 타임)}/ (데드 타임)
분리계수 : α = 보다 강하게 흡착되는 대장체의 용량비/보다 약하게 흡착되는 대장체의 용량비
분리도 : Rs = 2 × (보다 강하게 흡착되는 대장체와 보다 약하게 흡착되는 대장체의 피크간의 거리) / 양 피크의 밴드폭의 합계
(실시예 1)
셀룰로오스 트리스(p-클로로페닐카르바메이트)를 담체 실리카겔에 담지시켜 이루어지는 광학 분할용 충전제를 충전한 내부 지름 0.46cm, 길이 25cm의 분석용 칼럼(다이세루 가가꾸 고오교 가부시끼가이샤제; CHIRALCEL OF)를 사용하여 7-[2-시클로프로필-4(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3, 5-디히드록시-6-헵텐산에틸의 (3R, 5S)체 및 그 (3S, 5R)체의 광학 분할을 행하였다. 액체크로마토그래피조건, 양 이성체의 체류시간, 용량비, 분리계수, 분리도 및 용출순서를 표 1에 나타내었다.
(실시예 2)
셀룰로오스 트리스(p-메틸페닐벤조에이트)를 담체 실리카겔에 담지시켜 이루어지는 광학 분할용 충전제를 충전한 내부 지름 0.46cm, 길이 25cm의 분석용 칼럼(다이세루 가가꾸 고오교 가부시끼가이샤제; CHIRALCEL OJ)를 사용하여 7-[2-시클로프로필-4(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3, 5-디히드록시-6-헵텐산에틸의 (3R, 5S)체 및 그 (3S, 5R)체의 광학 분할을 행하였다. 액체크로마토그래피조건, 양 이성체의 체류시간, 용량비, 분리계수, 분리도 및 용출순서를 표 1에 나타내었다.
(실시예 3)
셀룰로오스 트리페닐카르바메이트를 담체 실리카겔에 담지시켜 이루어지는 광학 분할용 충전제를 충전한 내부 지름 0.46cm, 길이 25cm의 분석용 칼럼(다이세루 가가꾸 고오교 가부시끼가이샤제; CHIRALCEL OC)를 사용하여 7-[2-시클로프로필-4(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3, 5-디히드록시-6-헵텐산에틸의 (3R, 5S)체 및 그 (3S, 5R)체의 광학 분할을 행하였다. 액체크로마토그래피조건, 양 이성체의 체류시간, 용량비, 분리계수, 분리도 및 용출순서를 표 1에 나타내었다.
(실시예 4)
셀룰로오스 트리스(3, 5-디메틸페닐카르바메이트)를 담체 실리카겔에 담지시켜 이루어지는 광학 분할용 충전제를 충전한 내부 지름 0.46cm, 길이 25cm의 분석용 칼럼(다이세루 가가꾸 고오교 가부시끼가이샤제; CHIRALCEL OD)를 사용하여 7-[2-시클로프로필-4(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3, 5-디히드록시-6-헵텐산에틸의(3R, 5S)체 및 그 (3S, 5R)체의 광학 분할을 행하였다. 액체크로마토그래피조건, 양 이성체의 체류시간, 용량비, 분리계수, 분리도 및 용출순서를 표 1에 나타내었다.
(실시예 5)
셀룰로오스 트리스(p-메틸페닐카르바메이트)를 담체 실리카겔에 담지시켜 이루어지는 광학 분할용 충전제를 충전한 내부 지름 0.46cm, 길이 25cm의 분석용 칼럼(다이세루 가가꾸 고오교 가부시끼가이샤제; CHIRALCEL OG)를 사용하여 7-[2-시클로프로필-4(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3, 5-디히드록시-6-헵텐산에틸의 (3R, 5S)체 및 그 (3S, 5R)체의 광학 분할을 행하였다. 액체크로마토그래피조건, 양 이성체의 체류시간, 용량비, 분리계수, 분리도 및 용출순서를 표 1에 나타내었다.
[표 1]
(실시예 6)
아밀로스 트리스((S)-1-페닐에틸카르바메이트)를 담체 실리카겔에 담지시켜 이루어지는 광학 분할용 충전제를 충전한 내부 지름 0.46cm, 길이 25cm의 분석용칼럼(다이세루 가가꾸 고오교 가부시끼가이샤제; CHIRALPAK AS)를 사용하여 7-[2-시클로프로필-4(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-5-히드록시-3-옥소-6-헵텐산에틸의 라세미체의 광학 분할을 행하였다. 액체크로마토그래피조건, 양 이성체의 체류시간, 용량비, 분리계수, 분리도 및 용출순서를 표 2에 나타내었다.
(실시예 7)
아밀로스 트리스(3, 5-디메틸페닐카르바메이트)를 담체 실리카겔에 담지시켜 이루어지는 광학 분할용 충전제를 충전한 내부 지름 0.46cm, 길이 25cm의 분석용 칼럼(다이세루 가가꾸 고오교 가부시끼가이샤제; CHIRALPAK AD)를 사용하여 7-[2-시클로프로필-4(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-5-히드록시-3-옥소-6-헵텐산에틸의 라세미체의 광학 분할을 행하였다. 액체크로마토그래피조건, 양 이성체의 체류시간, 용량비, 분리계수, 분리도 및 용출순서를 표 2에 나타내었다.
[표 2]
(실시예 8)
셀룰로오스 트리스(p-클로로페닐카르바메이트)를 담체 실리카겔에 담지시켜 이루어지는 광학 분할용 충전제(다이세루 가가꾸 고오교 가부시끼가이샤제,CHIRALCEL OF, 입자 지름 20㎛)를 충전한 내부 지름 1cm, 길이 25cm의 칼럼을 8개 연결하여 된 의사이동상 장치에, 7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3, 5-디히드록시-6-헵텐산에틸의 (3R, 5S)체 및 (3S, 5R)체의 라세미체를 1.0㎖/분(라세미체 농도 3.5mg/㎖)으로 공급하였다. 이하의 조건으로 의사이동상 장치를 운전하였다.
용리액; n-핵산과 2-프로판올과의 혼합액
n-헥산/2-프로판올 용량비 = 8/2
용리액의 공급속도; 7㎖/분
흡착질이 풍부한 유체의 방출구의 유량; 5.6㎖/분
비흡착질이 풍부한 유체의 방출구의 유량; 2.4㎖/분
칼럼의 전환시간; 21.0분
온도; 실온
그 결과, 흡착질이 풍부한 유체의 방출구로부터는, (-)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3, 5 -디히드록시-6-헵텐산에틸의 (3S, 5R)체가 530ppm, 광학순도 65%ee.로 얻어졌다. 또, 비흡착질이 풍부한 유체의 방출구로부터는, (+)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3, 5-디히드록시-6-헵텐산에틸의 (3R, 5S)체가 894ppm, 광학순도 100%ee.으로 얻어졌다.
(실시예 9)
셀룰로오스 트리스(p-클로로페닐카르바메이트)를 담체 실리카겔에 담지시켜 이루어지는 광학 분할용 충전제(다이세루 가가꾸 고오교 가부시끼가이샤제,CHIRALCEL OF, 입자 지름 20㎛)를 충전한 내부 지름 1cm, 길이 25cm의 칼럼을 8개 연결하여 된 의사이동상 장치에, 7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3, 5-디히드록시-6-헵텐산에틸의 (3R, 5S)체 및 (3S, 5R)체의 라세미체를 2.0㎖/분(라세미체 농도 5.0mg/㎖)로 공급하였다. 이하의 조건으로 의사이동상 장치를 운전하였다.
용리액; n-헥산과 2-프로판올과의 혼합액
n-헥산/2-프로판올 용량비 = 8/2
용리액의 공급속도; 7.2㎖/분
흡착질이 풍부한 유체의 방출구의 유량; 7.2㎖/분
비흡착질이 풍부한 유체의 방출구의 유량; 4.8㎖/분
칼럼의 전환시간; 9.25분
온도; 25℃
그 결과, 흡착질이 풍부한 유체의 방출구로부터는, (-)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3, 5 -디히드록시-6-헵텐산에틸의 (3S, 5R)체가 1233ppm, 광학순도 45%ee.로 얻어졌다. 또, 비흡착질이 풍부한 유체의 방출구로부터는, (+)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3, 5-디히드록시-6-헵텐산에틸의 (3R, 5S)체가 1146ppm, 광학순도 99%ee.으로 얻어졌다.
본 발명에 의하면, 메발로노락톤계 화합물의 라세미체를 효율성 좋게 분리하고, 높은 광학순도로 메발로노락톤계 화합물을 제조할 수 있다.

Claims (5)

  1. 광학 활성 메발로노락톤계 화합물의 라세미체를, 다당에스테르유도체의 입자, 다당카르바메이트유도체의 입자 및 다당에스테르유도체 및/또는 다당카르바메이트유도체를 담체에 담지하여 된 입자로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 한 종인 충전제를 충전한 칼럼을 이용한 회분식(回分式) 크로마토그래피법에 의하여 광학 분할하여, 광학 활성체를 채취하는 것을 특징으로 하는 광학활성 메발로노락톤계 화합물의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 다당에스테르유도체 및 상기 다당카르바메이트유도체가, 다당에 있어서의 수산기 또는 아미노기 상의 수소원자의 일부 또는 전부를 하기 일반식 (I), 일반식 (II), 일반식 (III) 및 일반식 (IV) 중의 어느 하나로 표시되는 원자단의 적어도 한 종과 치환하여 된 광학 활성 메발로노락톤계 화합물의 제조방법.
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    (단, 식중, R은 헤테로원자를 포함하여도 되는 방향족탄화수소기이며, 치환되어 있지 않아도 되거나, 또는 탄소수 1∼12의 알킬기, 탄소수 1∼12의 알콕시기, 탄소수 1∼12의 알킬티오기, 시아노기, 할로겐원자, 탄소수 1∼8의 아실기, 탄소수 1∼8의 아실옥시기, 히드록시기, 탄소수 1∼12의 알콕시카르보닐기, 니트로기, 아미노기 및 탄소수 1∼8의 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 한 종의 기 또는 원자에 의하여 치환되어 있어도 된다. X는 탄소수 1∼4의 탄화수소기이며, 이중결합 또는 삼중결합을 포함하고 있어도 된다.)
  3. 광학 분할용 충전제가 충전된 복수개의 칼럼을 무단(無端) 형상으로 연결하여 순환 유로를 형성하고, 이 순환 유로내에서 유체를 한 방향으로 강제 순환시키고, 순환하고 있는 유체의 흐름방향을 따라서 칼럼내에 유체를 도입하는 도입구 및 칼럼내로부터 유체를 방출시키는 방출구를 번갈아 배치하고, 또한 순환 유로내를 순환하고 있는 유체의 흐름방향으로 상기 도입구 및 방출구의 위치를 간헐적으로 이동시키고, 메발로노락톤계 화합물의 라세미체를 포함한 용액 및 용리액(溶離液)을 도입구로부터 이 순환 유로내에 도입하고, 동시에 비흡착질이 풍부한 용액 및 흡착질이 풍부한 용액을 방출구로부터 방출하는 것을 특징으로 하는 광학 활성 메발로노락톤계 화합물의 제조방법에 있어서,
    상기 광학 분할용 충전제는 다당에스테르유도체의 입자, 다당카르바메이트유도체의 입자 및 다당에스테르유도체 및/또는 다당카르바메이트유도체를 담체에 담지하여 된 입자로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 한 종의 입자인 것을 특징으로 하는 광학 활성 메발로노락톤계 화합물의 제조방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 다당에스테르유도체 및 상기 다당카르바메이트유도체가 다당에 있어서의 수산기 또는 아미노기 상의 수소원자의 일부 또는 전부를 하기 일반식 (I), 일반식 (II), 일반식 (III) 및 일반식 (IV) 중의 어느 하나로 표시되는 원자단의 적어도 한 종과 치환하여 된 광학 활성 메발로노락톤계 화합물의 제조방법.
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    (단, 식중, R은 헤테로원자를 포함하여도 되는 방향족탄화수소기이며, 치환되어 있지 않아도 되거나, 또는 탄소수 1∼12의 알킬기, 탄소수 1∼12의 알콕시기, 탄소수 1∼12의 알킬티오기, 시아노기, 할로겐원자, 탄소수 1∼8의 아실기, 탄소수 1∼8의 아실옥시기, 히드록시기, 탄소수 1∼12의 알콕시카르보닐기, 니트로기, 아미노기 및 탄소수 1∼8의 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 한 종의 기 또는 원자에 의하여 치환되어 있어도 된다. X는 탄소수 1∼4의 탄화수소기이며, 이중결합 또는 삼중결합을 포함하고 있어도 된다.)
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서, 광학 활성 메발로노락톤계 화합물이 7-[2-시클로프로필-4(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-5-히드록시-3-옥소-6-헵텐산에틸, 또는 7-{2-시클로프로필-4(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일}-3,5-디히드록시-6-헵텐산에틸인 광학 활성 메발로노락톤계 화합물의 제조방법.
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