CN1141028A - 光学活性甲羟戊酸内酯类化合物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

甲羟戊酸内酯类化合物的制造方法，其特征在于，使用充填有由多糖衍生物形成的光学分割用充填剂的柱，利用间歇式色谱法或模拟移动床法。模拟移动床法是将多个柱无间断地连结成循环流路，在该循环流路内使液体单方向强制循环，沿着循环流体的流动方向在柱内交替设置导入流体的导入口及从柱内抽出流体的抽出口，并且在循环流路内循环的流体流动方向上使上述导入口及抽出口的位置间歇地移动，将含有甲羟戊酸内酯类化合物的外消旋体的溶液及洗提液从导入口导入，同时将富有非吸附质的溶液及富有吸附质的溶液从抽出口抽出。

Description

光学活性甲羟戊酸内酯类化合物的制造方法
本发明涉及光学活性甲羟戊酸内酯(mevalonolactone)类化合物的制造方法，更详细地是指对高血脂症、动脉硬化症等的预防、治疗有效的光学活性甲羟戊酸内酯类化合物的工业制造方法。
具有不对称中心的医药品，已知在进入生物体内时只有光学异构体的一方具有生理活性，例如象反应停等只有一方具有促畸形性，这种光学异构体间具有不同作用的现象是公知的。但利用蒸馏、晶析等现有技术将外消旋体进行光学分割是很困难的，所以具有不对称中心的医药品大部分是以外消旋体的形式售出的。
鉴于此现状，从只将光学活性的异构体作为治疗药使用可以减少给药量而且可以降低副作用的观点考虑，期望能够将各种治疗药及其中间体的光学活性体以高纯度进行工业分离。
光学活性甲羟戊酸内酯类化合物对于高血脂症、动脉硬化症等的预防、治疗非常有效，但目前还没有工业制造的方法。
本发明的目的在于解决上述问题，即，本发明的目的在于以高纯度工业分离甲羟戊酸内醌类化合物的光学活性体。
为解决上述问题，本发明使用充填有光学分割用充填剂的柱，采用间歇式色谱法及模拟移动床法。
更详细地说，为解决上述问题，权利要求1中记载的本发明的光学活性甲羟戊酸内酯类化合物的制造方法，其特征在于，将光学活性的甲羟戊酸内酯类化合物的外消旋体，使用充填有从多糖酯衍生物的粒子、多糖氨基甲酸酯衍生物的粒子及将多糖酯衍生物及/或多糖氨基甲酸酯衍生物载带于载体上形成的粒子组成的组中选择的至少一种作为充填剂的柱，采用间歇式色谱法，进行光学分割，得到光学活性体。
权利要求2中记载的本发明是在上述权利要1中记载的光学活性甲羟戊酸内酯类化合物的制造方法中，上述多糖酯衍生物及上述多糖氨基甲酸酯衍生物的多糖上的羟基或氨基上的氢原子的一部分或全部被下述式(化1)、(化2)、(化3)及(化4)中的任一个所示的原子团中的至少一种所取代。
                    化1
Figure A9519167800061
                    化2
                    化3
Figure A9519167800063
                    化4(式中，R为也可以含有杂原子的芳香族烃基，可以是非取代的，也可以被从下述基团组成的组中选择的至少一种基团所取代：碳原子数1-12的烷基、碳原子数1-12的烷氧基、碳原子数1-12的烷硫基、氰基、卤原子、碳原子数1-8的酰基，碳原子数1-8的酰氧基、羟基、碳原子数1-12的烷氧羰基、硝基、氨基及碳原子数1-8的烷氨基，X为碳原子数1-4的烃基，也可以含有双键或三键。
权利要求3中记载的本发明的光学活性甲羟戊酸内酯类化合物的制造方法，其特征在于，将充填有光学分割用充填剂的多个柱子无间断地连结成循环流路，使液体在该循环流路内单方向强制循环，沿着循环流体的流动方向在柱内交替设置导入流体的导入口及将液体从柱内抽出的抽出口，而且在循环流路内循环的流体的流动方向上使上述导入口及抽出口的位置间歇地移动，从导入口向该循环流路内导入含有甲羟戊酸内酯类化合物的外消旋体的溶液及洗提液，同时从抽出口将富有非吸附质的溶液及富有吸附质的溶液抽出。
权利要求4中记载的本发明，是在上述权利要求3中记载的光学活性的甲羟戊酸内酯类化合物的制造方法中，上述光学分割用充填剂是从由多糖酯衍生物的粒子，多糖氨基甲酸酯衍生物的粒子及将多糖酯衍生物及/或多糖氨基甲酸酯衍生物载带在载体上形成的粒子组成的组中选择的至少一种。
权利要求5中记载的本发明，是在上述权利要求4中记载的光学活性甲羟戊酸内酯类化合物的制造方法中，上述多糖酯衍生物及上述多糖氨基甲酸酯衍生物的多糖中的羟基或氨基上的氢原子的一部分或全部被由下述式(化1)、(化2)、(化3)及(化4)中的任一个表示的原子团中的至少一种所取代，
                    化1
                    化2
Figure A9519167800072
                    化3
                    化4
Figure A9519167800074
(式中，R为也可以含有杂原子的芳香族烃基，可以是非取代的，也可以被从下述基团组成的组中选择的至少一种基团所取代：碳原子数1-12的烷基、碳原子数1-12的烷氧基、碳原子数1-12的烷硫基、氰基、卤原子、碳原子酸1-8的酰基、碳原子数1-8酰氧基、羟基、碳原子数1-12的烷氧羰基、硝基、氨基及碳原子数1-8的烷氨基，X为碳原子数1-4的烃基，也可以含有双键或三键。)
权利要求6中记载的发明，是在上述权利要求1-5中的任一项光学活性甲羟戊酸内酯类化合物的制造方法中，其中的光学活性甲羟戊酸内酯类化合物是7-〔2-环丙基-4(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸乙酯、或7-〔2-环丙基-4(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯。
本发明方法中的甲羟戊酸内酯类化合物如通式(化5)所示
                    化5
Figure A9519167800081
(式中，R表示含有SP2碳原子的碳环芳香族基、杂环芳香族基或缩合杂环芳香族基。Z为式(化6)或(化7)表示的基团。)
                    化6
Figure A9519167800082
(式中A表示  或  。R1表示氢原子、直链或支链的C1-4的烷基、苯基、或芳烷基。)
                    化7
作为上述通式(化5)表示的甲羟戊酸内酯类化合物的具体例，例如有以下式(化8)表示的7-〔2-环丙基-4(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸乙酯、式(化9)表示的7-〔2-环丙基-4(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯及式(化10)表示的6-〔2-{2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基}乙烯基〕-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮。
                    化8
Figure A9519167800091
                    化9
                    化10
Figure A9519167800093
下面说明本发明使用的光学分割用充填剂。
该光学分割用充填剂，只要能将光学活性甲羟戊酸内酯类化合物的外消旋体进行光学分割，可以没有任何特殊限制地使用各种充填剂。作为本发明中优选的光学分割用充填剂，可以使用从多糖酯衍生物的粒子、多糖氨基甲酸酯衍生物的粒子及将多糖酯衍生物及/或多糖氨基甲酸酯衍生物载带于载体上形成的粒子组成的组中选择的至少一种。
上述多糖酯衍生物及多糖氨基甲酸酯衍生物中的多糖可以是天然多糖、天然物变性多糖及合成多糖，或低聚糖中的任一种，只要具有光学活性，则无特殊限制。
作为多糖的具体例，例如有α-1，4-葡聚糖(淀粉、糖原)、β-1，4-葡聚糖(纤维素)、α-1，6-葡聚糖(葡聚糖)、β-1，3-葡聚糖(Curdlan Schizophylan等)、α-1，3-葡聚糖、β-1，2-葡聚糖(Crawn Gall多糖)、α-1，6-甘露聚糖、β-1，4-甘露聚糖、β-1，2-fructan(菊粉)、β-2，6-fructan(左聚糖)、β-1，4-木聚糖、β-1，3-木聚糖、β-1，4-壳聚糖、β-1，4-N-乙酰壳聚糖(壳多糖)、α-1，3-1，6-葡聚糖(mutan)、支链淀粉、琼脂糖、褐藻酸等。
这些多糖的数均聚合度(1分子中含有的吡喃糖或呋喃糖环的平均数)的上限为2000，从容易操作方面考虑优选500以下。
作为低聚糖例如有，麦芽糖、麦芽四糖、麦芽五糖、麦芽六糖、麦芽七糖、异麦芽糖、eruose、paratinose、maltitol、maltotriisotol、maltotetraisotol、isomaltitol、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精等。
作为优选的多糖酯衍生物或多糖氨基甲酸酯衍生物，例如有在多糖的羟基或氨基上的氢原子的一部分或全部被下述式(化1)、(化2)、(化3)、及(化4)中的任一个表示的原子团中的至少一种取代而形成的化合物。
                    化1
                    化2
                    化3
Figure A9519167800103
                    化4
Figure A9519167800111
式中，R为也可以含有杂原子的芳香族烃基，可以是非取代的，或也可以被选自下述基团组成的组中的至少一种基团所取代：碳原子数1-12的烷基、碳原子数1-12的烷氧基、碳原子数1-12的烷硫基、氰基、卤原子、碳原子数1-8的酰基、碳原子数1-8的酰氧基、羟基、碳原子数1-12的烷氧羰基、硝基、氨基及碳原子数1-8的烷氨基。
作为上述芳香族烃基，例如有苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、茚满基、呋喃基、亚硫酰基、吡咯基、苯并呋喃基、苯亚硫酰基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基等。其中特别优选苯基、萘基、吡啶基等。
X为碳原子数1-4的烃基，也可以含有双键或三键。X例如可以是甲撑、乙烯基、乙叉、乙烯撑、乙炔撑、1，2-或1，3-丙烯基、1，1，-或2，2-次丙基等。
另外，由上述原子团取代的取代率为30％以上，优选50％以上，更优选80％以上。
上述具有取代基的多糖衍生物可以利用使糖的羟基或氨基与酰氯或异氰酸酯反应的方法制备。
本发明方法可以使用上述多糖酯衍生物及/或多糖氨基甲酸酯衍生物的粒子作为光学分割用充填剂。此时多糖酯衍生物及多糖氨基甲酸酯衍生物的粒子大小根据柱子的大小而不同，但通常为1μm-1mm，优选5μm-300μm。多糖酯衍生物及多糖氨基甲酸酯衍生物的粒子可以是无孔性物质，但优选多孔性物质。多孔性物质其细孔径为10-100μm，优选10-5000。
本发明方法还可以使用将上述多糖酯衍生物及/或多糖氨基甲酸酯衍生物载带在载体上形成的粒子作为光学分割用充填剂。
作为上述载体，可以是能够载带上述多糖酯衍生物或多糖氨基甲酸酯衍生物的任意的有机载体及无机载体。有机载体例如有聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯等高分子物质。无机载体例如有硅石、氧化铝、镁、氧化锆、玻璃、高岭土、氧化钛、硅酸盐、硅藻土等。也可以将这些载体自身的表面进行适当的改性处理。
这些载体通常为1μm-1mm，优选5μm-300μm。这些载体可以是无孔性物质，但优选多孔性物质，多孔性物质其细孔径为10-100μm，优选100-5000。
载体上载带的上述多糖酯衍生物及/或多糖氨基甲酸酯衍生物的载带量，相对于载体通常为1-100重量％，优选5-50重量％。如载带量小于1重量％，则甲羟戊酸内酯类化合物的光学分割不能有效地进行。另外，即使超过100重量％，也不会有相应的更高的技术效果。
本发明中，可以采用间歇式色谱法及模拟移动床法中的任意一种方法，作为使用的洗提液例如有甲醇、乙醇、异丙醇等醇类、己烷等烃类有机溶剂及烃类与醇类的混合溶剂。根据要进行光学分割的甲羟戊酸内酯类化合物的种类决定优选的洗提液。
本发明中的间歇式色谱法可以采用常用公知的方法。
本发明中使用的模拟移动床法，是将充填有光学分割用充填剂的多个柱无间断地连结成循环流路，在该循环流路内使流体单方向强制循环，沿着循环流体的流动方向在柱内交替设置导入流体的导入口及从柱内抽出液体的抽出口，而且在循环流路内循环流体的流动方向上使上述导入口及抽出口的位置间歇地移动，将含有要进行光学分割的外消旋体的溶液及洗提液从导入口导入该循环回路中，同时将富有非吸附质的溶液及富有吸附质的溶液从抽出口抽出。
在该模拟移动床方式中，如图1所示，在使液体循环的液体通路中，使用被划分为多个(例如12个或8个)单位柱的同时各单位柱被排列成串联方式的模拟移动床。在液体通路中液体单方向循环。另外，对模拟移动床中的单位柱的数量并没有数量上的限定，可根据实施计划或反应工程学观点等任意选定。
在该模拟移动床中，沿着液体的流通方向，按以下顺序设置：洗提液导入口、抽出含有容易吸附在充填剂上的光学异构体的液体(萃取液)的萃取液抽出口、含有外消旋体的液体的导入口及抽出含有难以吸附在充填剂上的光学异构体的液体(提余液)的提余液抽出口，同时在充填床内的流体流通方向上可以将这些口的位置间歇地逐次移动。
图1所示的模拟移动床中，每3个单位柱一组，设有洗提液导入口、萃取液抽出口、外消旋体含有液导入口及提余液抽出口。例如可以使用回转式导阀、电磁阀、空气传动阀等将这些导入口及抽出口间歇地按顺序移动。
由模拟移动床法进行的甲羟戊酸内酯类化合物的外消旋体的吸附分离，作为基本工序是将以下所示的吸附工序、浓缩工序、解吸工序及洗提液回收工序连续地循环进行。(1)吸附工序
甲羟戊酸内酯类化合物的外消旋体与光学分割用充填剂接触，在光学分割用充填剂上吸附容易被吸附的光学活性体(吸附质)，难以被吸附一方的光学活性体(非吸附质)作为提余液部分与洗提液被一起回收。(2)浓缩工序
吸附有吸附质的光学分割用充填剂与下述的萃取液的一部分相接触，萃取出光学分割用充填剂上残存的非吸附质，吸附质被浓缩。(3)解吸工序
含有被浓缩的吸附质的光学分割用充填剂与洗提液接触，吸附质被从光学分割用充填剂中洗提出来，作为同时含有洗提液的萃取液成分从模拟流动床中被排出。(4)洗提液回收工序
实质上是只吸附有洗提液的光学分割用充填剂与提余液成分的一部分接触，在光学分割用充填剂中含有的洗提液的一部分作为洗提液回收成分被回收。
下面参照附图更详细地说明本发明。
图1中1-12所示为装有光学分割用充填剂的单位柱，被依次连接在液体通路中。13表示洗提液供给线路，14表示萃取液抽出线路，15表示含有甲羟戊酸内酯类化合物的外消旋体的外消旋体含有液供给线路，16表示提余液抽出线路，17表示循环线路，18表示循环泵。
图1表示单位柱1-12与各线路13-16的配置状态，由单位柱1-3进行解吸工序，由单位柱4-6进行浓缩工序，由单位柱7-9进行吸附工序，由单位柱10-12进行洗提液回收工序。
这种模拟移动床，每隔一定时间间隔可通过阀操作使作洗提液供给线路、消旋体含有液供给线路及各抽出线路在溶剂的流通方向上只移动1单位柱。
然后，在第2阶段分别由单位柱2-4进行解析工序、由单位柱5-7进行浓缩工序、由单位柱8-10进行吸附工序、由单位柱11-1进行洗提液回收工序。按顺序进行上述工序，各工序只移动1个单位柱，可以高效率地连续进行甲羟戊酸内酯类化合物外消旋体的分离处理。
利用上述模拟称动床方式被抽出的萃取液中含有90％以上，具体例如为95％以上或98％以上的高光学纯度的光学活性体，在提余液中也含有与上述同样高的光学纯度的另外一种光学活性体。
本发明的方法中使用的模拟移动床并不限于图1所示，也可以使用图2表示的模拟移动床。
图2表示单位柱1-8及各线路13-16的配置状态，单位柱1进行洗提液回收工序，单位柱2-5进行吸附工序，单位柱6-7进行浓缩工序，单位柱8进行解析工序。
这种模拟移动床每隔一定时间间隔通过阀操作使作各供给线路及抽出线路在液体流动方向上分别只移动1单位柱。这样，在以下的单位柱的配置状态下，单位柱2进行洗提液回收工序，单位柱3-6进行吸附工序，单位柱7-8进行浓缩工序，单位柱1进行解吸工序。按顺序进行上述工序，可以高效率地连续进行光学异构体混合物的分离处理。
另外，图1中19表示浓缩萃取液的第1下流型薄膜蒸发器19，20表示将该浓缩物再次浓缩的第2下流型薄膜蒸发器，21表示再次将该浓缩物浓缩的强制型薄膜蒸发器，22表示将回收的溶剂暂时贮留的回收槽，23表示贮留由蒸发器浓缩的含有光学异构体的浓缩液的贮留槽，24表示进行提余液的外消旋化的外消旋化槽，25表示将回收槽22中贮留的溶剂提高到必要纯度的蒸馏装置。
另一方面，在提余液中含有作为萃取液中含有的光学活性体的对映体的另外一种光学活性体及溶剂。从该提余液中回收溶剂也同上述从萃取液中回收溶剂同样进行。
附图简单说明图1为表示实施本发明方法的一例装置的说明图。图2为表示实施本发明方法的其他装置的说明图。
实施方式
以下说明本发明的实施例，但本发明并不受这些实施例的限定，可以在本发明的发明点范围内进行适当的变形实施。
实施例中表示的用语如以下定义。
容积比：K’＝{(对映体的保持时间)-(死时间)}/(死时间)
分离系数：α＝被更强吸附的对映体的容积比/被较弱吸附的对映体的容积比
分离度：Rs＝2×(被更强吸附的对映体与被较弱吸附的对映体的峰间的距离)/两峰的带宽之和实施例1
将纤维素三(对氯苯基氨基甲酸酯)载带于载体硅胶上形成光学分割用充填剂，充填入内径为0.46cm、长25cm的分析用柱(Daicel化学工业株式会社制，CHIRALCEL OF)中，使用该柱将7-〔2-环丙基-4(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯(3R，5S)体及其(3S，5R)体进行光学分割。液相色谱条件，两异构体的保持时间、容积比、分离系数、分离度及溶出顺序如表1所示。实施例2
将纤维素三(对甲基苯基苯甲酸酯)载带于载体硅胶上形成光学分割用充填剂，充填入内径为0.46cm、长25cm的分析用柱(Daicel化学工业株式会社制，CHIRALCEL OJ)中，使用该柱将7-〔2-环丙基-4(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯(3R，5S)体及其(3S，5R)体进行光学分割。液相色谱条件，两异构体的保持时间、容积比、分离系数、分离度及溶出顺序如表1所示。实施例3
将纤维素三(苯基氨基甲酸酯载带于载体硅胶上形成光学分割用充填剂，充填入内径为0.46cm、长25cm的分析用柱(Daicel化学工业株式会社制，CHIRALCEL OC)中，使用该柱将7-〔2-环丙基-4(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯(3R，5S)体及其(3S，5R)体进行光学分割。液相色谱条件，两异构体的保持时间、容积比、分离系数、分离度及溶出顺序如表1所示。实施例4
将纤维素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)载带于载体硅胶上形成光学分割用充填剂，充填入内径为0.46cm、长25cm的分析用柱(Daicel化学工业株式会社制，CHIRALCEL OD)中，使用该柱将7-〔2-环丙基-4(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯(3R，5S)体及其(3S，5R)体进行光学分割。液相色谱条件，两异构体的保持时间、容积比、分离系数、分离度及溶出顺序如表1所示。实施例5
将纤维素三(对甲基苯基氨基甲酸酯)载带于载体硅胶上形成光学分割用充填剂，充填入内径为0.46cm、长25cm的分析用柱(Daicel化学工业株式会社制，CHIRALCEL OG)中，使用该柱将7-〔2-环丙基-4(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯(3R，5S)体及其(3S，5R)体进行光学分割。液相色谱条件，两异构体的保持时间、容积比、分离系数、分离度及溶出顺序如表1所示。
                                表1
                               实施例
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5
充填剂 CHIRALCEL OF CHIRALCEL OJ CHIRALCEL OC CHIRALCEL OD CHIRALCEL OG
条件 洗提液1)(容积比) H/I＝80/20 H/E＝95/5 H/E＝95/5 H/I＝95/5 H/E＝95/5
流速(ml/min)     1.0     1.0     1.0     1.0     1.0
柱温(℃)     40     22     22     22     22
检测 紫外检测器  波长254nm
参数 保持时间(ml/min)     10.113.4     37.343.5     37.440.7     23.025.1     34.137.5
容积比(k1’)     2.37     11.42     11.47     6.65     10.37
分离系数(α)     1.47     1.18     1.10     1.11     1.11
分离度(Rs)     3.63     1.56     0.89     1.17     1.26
溶出顺序 ①(3R.5S)体②(3S.5R)体 ①(3S.5R)体②(3R.5S)体 ①(3S.5R)体②(3R.5S)体 ①(3R.5S)体②(3S.5R)体 ①(3S.5R)体②(3R.5S)体
实施例6
将直链淀粉三((S)-1-苯基乙基氨基甲酸酯)载带于载体硅胶上形成光学分割用充填剂，充填入内径0.46cm、长25cm的分析用柱(Daicel化学工业株式会社制；CHIRALPAK AS)中，使用该柱将7-〔2-环丙基-4(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸乙酯的外消旋体进行光学分割。液相色谱条件、两异构体的保持时间、容积比、分离系数、分离度及溶出顺序如表2所示。实施例7
将直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)载带于载体硅胶上形成光学分割用充填剂，充填入内径0.46cm、长25cm的分析用柱(Daicel化学工业株式会社制；CHIRALPAK AD)中，使用该柱将7-〔2-环丙基-4(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸乙酯的外消旋体进行光学分割。液相色谱条件、两异构体的保持时间、容积比、分离系数、分离度及溶出顺序如表2所示。
                        表2
    实施例6     实施例7
充填剂 CHIRALPAK AS   CHIRALPAK AD
条件 洗提液1)(容积比)     H/I＝90＝10     H/I＝90＝10
流速(ml/min.)     1.0     1.0
柱温(℃)     5     40
检测 紫外线检测器  波长254nm
参数 保持时间(ml/min.)     22.537.7     8.28.9
容积比(k1’)     6.51     1.74
分离系数(α)     1.78     1.12
分离度(Rs)     1.56     0.51
实施例8
将纤维素三(对氯苯基氨基甲酸酯)载带于载体硅胶上形成光学分割用充填剂(Daicel化学工业株式会社制，CHIRALCELOF，粒径20μm)，充填入内径1cm、长25cm的柱中，将8根这样的柱连结形成模拟移动床装置，向该装置供给7-〔2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的(3R，5S)体及(3S，5R)体的外消旋体，供给速度1.0ml/分钟(外消旋体浓度3.5mg/ml)。按以下条件运转模拟移动床装置。洗提液：正己烷与2-丙醇的混合液正己烷/2-丙醇容积比＝8/2洗提液的供给速度：7ml/分钟富有吸附质的流体的抽出口流量：5.6ml/分钟富有非吸附质的流体的抽出口流量：2.4ml/分钟柱的转换时间：21.0分钟温度：室温
其结果，从富有吸附质的流体的抽出口得到(-)-7-〔2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的(3S，5R)体，530ppm，光学纯度65％ee.。另外，从富有非吸附质的流体的抽出口得到(+)-7-〔2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的(3R，5S)体，894ppm，光学纯度100％ee.。实施例9
将纤维素三(对氯苯基氨基甲酸酯)载带于载体硅胶上形成光学分割用充填剂(Daicel化学工业株式会社制，CHIRALCELOF，粒径20μm)，充填入内径1cm、长25cm的柱中，将8根这样的柱连结形成模拟移动床装置，向该装置供给7-〔2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的(3R，5S)体及(3S，5R)体的外消旋体，供给速度2.0ml/分钟(外消旋体浓度5.0mg/ml)。按以下条件运转模拟移动床装置。洗提液：正己烷与2-丙醇的混合液正己烷/2-丙醇容积比＝8/2洗提液的供给速度：7.2ml/分钟富有吸附质的流体的抽出口流量：7.2ml/分钟富有非吸附质的流体的抽出口流量：4.8ml/分钟柱的转换时间：9.25分钟温度：25℃
其结果，从富有吸附质的流体的抽出口得到(-)-7-〔2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的(3S，5R)体，1233ppm，光学纯度45％ee.。另外，从富有非吸附质的流体的抽出口得到(+)-7-〔2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的(3R，5S)体，1146ppm，光学纯度99％ee.。
根据本发明可以高效率地分离甲羟戊酸内酯类化合物的外消旋体，以高光学纯度制造甲羟戊酸内酯类化合物。

Claims (6)

1.光学活性甲羟戊酸内酯类化合物的制造方法，其特征在于，从多糖酯衍生物的粒子、多糖氨基甲酸酯衍生物的粒子及将多糖酯衍生物及/或多糖氨基甲酸酯衍生物载带于载体上形成的粒子组成的组中选择至少一种作为充填剂充填于柱中，使用该柱利用间歇式色谱法将光学活性甲羟戊酸内酯类化合物的外消旋体进行光学分割，得到光学活性休。
2.权利要求1中记载的光学活性甲羟戊酸内酯类化合物的制造方法，其中多糖酯衍生物及多糖氨基甲酸酯衍生物的多糖中的羟基或氨基上的氢原子的一部分或全部被下述式(化1)、(化2)、(化3)及(化4)中的任一个表示的原子团中的至少一种取代，
                化1
                化2
                化3
Figure A9519167800023
                化4
Figure A9519167800024
(式中，R为也可以含有杂原子的芳香族烃基，可以是非取代的，也可以被选自下列基团组成的组中的至少一种基团所取代：碳原子数1-12的烷基、碳原子数1-12的烷氧基、碳原子数1-12的烷硫基、氰基、卤原子、碳原子数1-8的酰基、碳原子数1-8的酰氧基、羟基、碳原子数1-12的烷氧羰基、硝基、氨基及碳原子数1-8的烷氨基，X为碳原子数1-4的烃基，也可以含有双键或三键)。
3.光学活性甲羟戊酸内酯类化合物的制造方法，其特征在于，将充填有光学分割用充填剂的多个柱无间断地连结成循环流路，在该循环流路内使流体单方向强制循环，沿着循环流体的流动方向在柱内交替设置导入流体的导入口及从柱内抽出流体的抽出口，并且在循环流路内循环流体的流动方向上使上述导入口及抽出口的位置间歇地移动，将含有甲羟戊酸内酯类化合物的外消旋体及洗提液从导入口导入该循环流路内，同时将富有非吸附质的溶液及富有吸附质的溶液从抽出口抽出。
4.权利要求3中记载的光学活性甲羟戊酸内酯类化合物的制造方法，其特征在于，其中光学分割用充填剂是从多糖酯衍生物的粒子、我糖氨基甲酸酯衍生物的粒子及将多糖酯衍生物及/或多糖氨基甲酸酯衍生物载带于载体上形成的粒子组成的组中选择的至少一种。
5.权利要求4中记载的光学活性甲羟戊酸内酯类化合物的制造方法，其中多糖酯衍生物及多糖氨基甲酸酯衍生物中的多糖中的羟基或氨基上的氢原子的一部分或全部被下述式(化1)、(化2)、(化3)及(化4)中的任一个表示的原子团中的至少一种所取代，
                化1
Figure A9519167800031
                化2
                化3
Figure A9519167800033
                化4
Figure A9519167800034
(式中，R为也可以含有杂原子的芳香族烃基，可以是非取代的，也可以被选自下列基团组成的组中的至少一种基团所取代：碳原子数1-12的烷基、碳原子数1-12的烷氧基、碳原子数1-12的烷硫基、氰基、卤原子、碳原子数1-8的酰基、碳原子数1-8的酰氧基、羟基、碳原子数1-12的烷氧羰基、硝基、氨基及碳原子数1-8的烷氨基，X为碳原子数1-4的烃基，也可以含有双键或三键)。
6.权利要求1-5中任一项记载的光学活性甲羟戊酸内酯类化合物的制造方法，其中的光学活性甲羟戊酸内酯类化合物为7-〔2-环丙基-4(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸乙酯、或7-〔2-环丙基-4(4-氟苯基)喹啉-3-基〕-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯。
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