KR100777553B1 - 광학활성인 (3ｒ, 5ｓ, 6ｅ)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸의 제조방법 - Google Patents

광학활성인 (3ｒ, 5ｓ, 6ｅ)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸의 제조방법

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다이셀 가가꾸 고교 가부시끼가이샤
닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤
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Abstract

본 발명의 목적은, 7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸의 광학이성체 혼합물을 생산성 양호하게 광학분할해서 광학활성인 상기 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이며, 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트)를 특정의 비율로 담체에 담지해서 이루어지는 충전제를 사용하고, 특정의 유지용량비로 되는 조건에서 크로마토 분취를 행하는 것을 특징으로 한다.

Description

광학활성인 (3Ｒ, 5Ｓ, 6Ｅ)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸의 제조방법{PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE ETHYL (3R,5S,6E)-7-[2-CYCLOPROPYL-4-(4-FLUOROPHENYL)QUINOLIN-3-YL]-3,5-DIHYDROXY-6-HEPTENOATE}
본 발명은 광학활성인 (3R, 5S, 6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 고지혈증이나 동맥경화증 등의 예방, 치료에 유효한, 비스{(3R, 5S, 6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산}-칼슘의 중간체인, 광학활성인 (3R, 5S, 6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸을 생산성 양호하게 제조할 수 있는 광학활성인 (3R, 5S, 6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸의 제조방법에 관한 것이다.
잘 알려져 있듯이, 화학적으로는 동일한 화합물이라도, 그 광학 활성체는, 통상, 생체에 대한 작용을 달리한다. 따라서, 의약, 제약, 생화학 관련 산업 등의 분야에 있어서는, 단위당의 약효 향상이나 부작용에 의한 약으로 인한 해의 방지를 목적으로 해서 광학적으로 순수한 화합물을 조제하는 것이 매우 중요한 과제로 되어 왔다.
광학 활성인 스타틴계 화합물은 고지혈증 및 동맥경화증 등의 예방 및 치료에 매우 효과가 있으며, 예를 들면 W0 95/23125호 공보에는 광학 활성인 스타틴계 화합물을 공업적으로 얻는 방법이 개시되어 있다.
그러나, 종래 이용되고 있던 광학 분할용 충전제의 담지량은 10~20 질량%였기 때문에 생산성이 낮고, 더한층 분취 생산성이 뛰어난 광학 활성인 스타틴계 화합물의 제조방법이 강하게 요망되고 있었다.
본 발명은 상기 사정에 의거하여 이루어진 것이다. 즉 본 발명의 목적은, 광학 활성인 스타틴계 화합물, 특히 광학활성인 (3R, 5S, 6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸을 더한층 큰 분취 생산성으로 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것에 있다.
도 1은 본 발명을 실시하는 유사이동마루방식 크로마토 분리장치의 일례를 나타내는 설명도.
도 2는 본 발명을 실시하는 유사이동마루방식 크로마토 분리 장치의 다른 예를 표시하는 설명도.
도 3은 실시예 1에서 얻어진 크로마토그램.
도 4는 실시예 2에서 얻어진 크로마토그램.
도 5는 비교예 1에서 얻어진 크로마토그램.
도 6은 비교예 2에서 얻어진 크로마토그램.
도 7은 비교예 3에서 얻어진 크로마토그램.
〈도면의 주요부분에 대한 부호의 설명〉
1~12 : 단위 컬럼 13 : 용리액공급 라인
14 : 엑스트랙트 추출 라인 15 : 광학 이성체 혼합용액 공급라인
16 : 라피네이트 추출 라인 l7 : 리사이클 라인
18 : 순환 펌프
상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 수단은, 7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸의 광학 이성체 혼합물을, 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트)를 담체에, 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트)와 담체와의 합계 질량에 대해서 적어도 23 질량%의 비율로 담지시켜서 이루어지는 액체 크로마토그래피용 충전제를 사용하는 유사이동마루방식 크로마토그래피에 의해, 이하의 식에 의해 산출되는 유지 용량비 k1' 및/또는 k2'의 값이 1 이상으로 되는 조건에서 분리하는 것을 특징으로 하는 광학 활성인 (3R, 5S, 6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸의 제조방법이다:
kl'=(v1-v0)/v0
k2'=(v2-v0)/v0
(다만, v1 및 v2는 각 광학 이성체의 용질 성분의 유지용량을 나타내고, v0는 데드 볼륨을 나타낸다).
이하, 본 발명에 있어서의 실시형태에 대해서 상세하게 설명한다.
본 발명의 방법에 있어서는, 액체 크로마토그래피용 충전제로서, 담체에 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트)를 특정 비율로 담지해서 이루어진 특별한 충전제를 사용한다.
이 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트)에 있어서의 셀룰로오스의 수평균 중합도(1 분자 중에 포함되는 피라노스 또는 푸라노오스 고리의 평균수)는 5 이상, 바람직하게는 10 이상이다. 한편, 특히 상한은 없지만, 1,000 이하인 것이 취급 용이성에 있어서 바람직하고, 특히 바람직하게는 500 이하이다. 따라서, 셀룰로오스의 바람직한 수평균 중합도를 굳이 들자면, 그것은, 5~1,000, 바람직하게는 10~500이다.
본 발명에 있어서, 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트)에 있어서의 4-클로로페닐카바메이트의 도입률은, 통상 10%~100%이며, 바람직하게는 30%~100%이고, 더욱 바람직하게는 80%~100%이다. 상기 도입률이 10% 미만이면, 광학 분할 능력을 거의 나타내지 않는 것이 많기 때문에 바람직하지 않다. 또, 상기 도입률이 30% 미만이면, 광학 분할하려고 하는 광학 이성체 혼합물, 즉, 서로 광학 이성체의 관계에 있는 광학 활성화합물의 혼합물의 종류, 농도에 따라서는 분리가 불충분하게 되는 일이 있으므로 바람직하지 않다. 상기 도입률이 80%를 초과하면, 특히 광학 이성체의 분리능이 뛰어난 입자를 얻을 수 있으므로 바람직하다. 상기 치환기의 도입률은, 예를 들면, 치환기 도입 전후에 있어서의 탄소, 수소 및 질소의 변화를 원소분석에 의해 조사함에 따라서 구할 수 있다.
본 발명에 있어서의 담체로서는, 다공질 유기 담체 및 다공질 무기 담체를 들 수 있으며, 바람직한 것은 다공질 무기 담체이다. 다공질 유기 담체로서 적당한 것은, 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드 및 폴리아크릴레이트 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고분자 물질이며, 다공질 무기 담체로서 적당한 것은, 실리카, 알루미나, 마그네시아, 유리, 카올린, 산화티탄, 규산염 및 히드록시어파타이트 등이다. 특히 바람직한 담체는 실리카겔이다. 실리카겔의 입자직경은 0.1㎛에서 10mm, 바람직하게는 1㎛~300㎛이며, 평균 구멍직경은 10Å~100㎛, 바람직하게는 50Å~50,000Å이다. 표면은 잔존 실란올의 영향을 배제하기 위해서 표면 처리가 실시되어 있는 것이 바람직하지만, 전혀 표면 처리가 실시되지 않아도 문제없다.
담체상으로의 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트)의 담지량은, 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트)와 담체와의 합계 질량에 대해서 적어도 23 질량%가 바람직하지만, 생산성의 점에서 적어도 27 질량%가 보다 바람직하고, 특히 27~60 질량%가 바람직하다. 담지량의 상한은 특히 없지만, 담지량이 60 질량%를 초과하면 단수의 감소에 의한 분리 효율의 저하가 일어나기 때문에 바람직하지 않다.
본 발명에 있어서의 액체 크로마토그래피용 충전제는, 셀룰로오스 트리스(4 클로로페닐카바메이트)를 직접 담체에 화학 결합하는 방법 및 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트)를 함유하는 용액을 담체에 도포하고 나서 용제를 증류제거하는 방법의 어느 하나의 방법에 의해서도 얻을 수 있다. 이때, 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트)의 용해에 사용되는 용제는, 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트)를 용해시킬 수 있는 것이면, 통상 사용되고 있는 유기용제의 어떠한 것이라도 된다.
또한 담체와 도포된 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트)와의 사이의 화학 결합, 담체상의 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트)끼리의 화학 결합, 및 제3 성분을 사용한 화학 결합, 담체상의 다당(多糖)유도체에의 광조사, γ선 등의 방사선 조사, 마이크로파 등의 전자파 조사에 의한 반응, 리디칼 개시제 등에 의한 라디칼 발생에 의한 반응 등에 의한 더 한층의 화학 결합을 형성시킴으로써, 다당 유도체의 담체상의 더 한층의 강고한 고정화를 도모해도 된다.
본 발명에 의해 제조되는 광학 활성화합물로서는, 하기 화학식(I)로 표시되는 (3R, 5S, 6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸을 들 수 있다:
.
본 발명에 있어서의 제조방법에 있어서는, 상기 7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸의 광학 이성체 혼합물을, 초임계 유체 혹은 일반의 용제를 이동상(相)으로 한 유사이동마루 크로마토그래피를 이용해서 광학 분할하는 것이지만, 특히 통상의 용제를 이동상에 이용하는 유사이동마루방식 액체 크로마토그래피법을 채용하는 것이 바람직하다. 다음에 유사이동마루 크로마토그래피를 이용한 분리의 일례를 표시하지만, 본 발명에 있어서는 이 방법에만 한정하지 않고, 예를 들면 WO 00/25885호 공보에 개시되어 있는 바와 같이, 운전의 최적화를 위해서 사이클 시간 등의 조건은 임의로 설정해도 된다.
유사이동마루 크로마토그래피에 의한 흡착 분리는, 기본적 조작으로서 다음에 표시하는 흡착조작, 농축조작, 탈착조작 및 이탈회수조작이 연속적으로 순환해서 실시된다.
(1) 흡착조작
광학 이성체 혼합물이 충전제와 접촉하고, 흡착되기 쉬운 광학 이성체(강흡착성분)가 흡착되며, 흡착되기 어려운 다른 광학이성체(약흡착성분)가 라피네이트(Raffinate) 흐름으로서 이탈액과 함께 회수된다.
(2) 농축조작
강흡착 성분을 흡착한 충전제는 뒤에 설명하는 엑스트랙트(Extract)의 일부와 접촉되어, 충전제 위에 잔존하고 있는 약흡착 성분이 추방되어 강흡착 성분이 농축된다.
(3) 탈착조작
농축된 강흡착 성분을 포함한 충전제는 이탈액과 접촉되어져, 강흡착 성분이 충전제로부터 추방되고, 이탈액을 수반해서 엑스트랙트 흐름으로서 회수된다.
(4) 이탈액 회수 조작
실질적으로 이탈액만을 흡착한 충전제는, 라피네이트 흐름의 일부와 접촉되고, 충전제에 포함되는 이탈액의 일부가 이탈액 회수 흐름으로서 회수된다.
이하, 도면에 의거해서 본 발명에 있어서의 방법을 설명한다. 도 1은 본 발명에서 사용하는 유사이동마루의 일례를 나타내는 모식도이며, 도 2는 본 발명에서 사용하는 유사이동마루의 다른 예를 나타내는 모식도이다.
도 1에 있어서는 유사이동마루의 주요부인 충전마루의 내부는 12개의 단위 충전마루로 구분되어 있고, 도 2에 있어서는 8개의 단위 충전마루로 구별되어 있지만, 그들의 수나 크기는 광학 활성화합물을 함유하는 액의 조성, 유량, 압손(壓損), 장치의 크기 등의 요인에 의해서 결정되는 것이며, 한정되는 것은 아니다.
도 1에 있어서, (1) 내지 (12)는 충전제가 들어간 실(흡착실)이며, 서로 연결되어 있다. (13)은 이탈액 공급 라인, (14)는 엑스트랙트 추출 라인, (15)는 광학 이성체 혼합 용액 공급 라인, (16)은 라피네이트 추출 라인, (17)은 리사이클 라인, (18)은 펌프를 표시한다.
도 1에서 표시한 흡착실(1~12)과 각 라인(13~16)의 배치의 상태에서는, 흡착실(1~3)에서 탈착조작, 흡착실(4~6)에서 농축조작, 흡착실(7~9)에서 흡착조작, 흡착실(l0~l2)에서 이탈액 회수 조작이 각각 행해지고 있다. 이러한 유사이동마루에서는, 일정시간 간격마다 밸브 조작에 의해 각 공급액 및 추출 라인을 액흐름 방향으로 흡착실 1실분만큼 각각 이동시킨다. 따라서, 다음의 흡착실의 배치 상태에서는, 흡착실(2~4)에서 탈착 조작, 흡착실(5~7)에서 농축 조작, 흡착실(8~10)에서 흡착 조작, 흡착실(11~1)에서 이탈액 회수 조작이 각각 행해지게 된다. 이러한 조작을 차례차례 실시함에 따라서 광학 이성체의 혼합물의 분리 처리가 연속적이고 효율적으로 달성된다.
또, 도 2에 표시한 흡착실(1~8)과 각 라인(13~16)의 배치의 상태에서는, 흡착실(1)에서 이탈액 회수 조작, 흡착실(2~5)에서 흡착 조작, 흡착실(6~7)에서 농축 조작, 흡착실(8)에서 탈착 조작이 각각 행해지고 있다. 이러한 유사이동마루에서는, 일정시간 간격마다 밸브 조작에 의해 각 공급액 및 추출 라인을 액흐름 방향으로 흡착실(1)실분만큼 각각 이동시킨다. 따라서, 다음의 흡착실의 배치 상태에서는, 흡착실(2)에서 탈착 조작, 흡착실(3~6)에서 농축 조작, 흡착실(7~8)에서 흡착 조작, 흡착실(1)에서 이탈액 회수 조작이 각각 행해지게 된다. 이러한 조작을 차례차례 행함에 따라서 광학 이성체의 혼합물의 분리 처리가 연속적으로 효율적으로 달성된다.
본 발명에 있어서의 유사이동마루방식 크로마토그래피에 있어서, 각 광학 이성체의 유지 용량비 k1' 및/또는 k2'가 1 이상이 되는 조건에서 크로마토 분취를 행하는 것이 바람직하다. 여기서 말하는 k1' 및 k2'는 하기 식에서 산출되는 유지 용량비이다:
k1'=(v1-v0)/v0
k2'=(v2-v0)/v0
이때, v1 및 v2는 각 이성체의 용출성분의 유지 용량, v0는 데드 볼륨을 나타낸다.
모든 유지 용량비 k1' 및 k2'가 1 미만인 경우는, 생산성이 저하하므로 바람직하지 않다. 유지 용량비 k1' 및 k2'는 적어도 1개가 1 이상인 것이 바람직하지만, kl' 및 k2'의 모두가 1 이상인 것이 생산성 향상의 점에서 보다 바람직하다.
(실시예)
(합성예 1)
담지량 24 질량%인 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트) 담지 충전제로 이루어진 HPLC 컬럼의 제작
①실리카겔 표면 처리.
다공질 실리카겔(입자직경 20㎛, 평균 미세 구멍직경 1,300Å)을 이미 널리 알려진 방법에 의해, 3-아미노프로필트리에톡시실란과 반응시킴으로써 아미노프로필실란 처리(APS처리)를 실시했다. 얻어진 APS 처리 실리카겔을 3,5-디메틸페닐이소시아네이트와 반응시킴으로써 카바모일 표면 처리가 실시된 실리카겔을 얻었다.
②셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트)의 합성
질소 분위기하에서, 셀룰로오스 100g을 건조 피리딘 3.8 ℓ중, 4-클로로페닐이소시아네이트 714.1g(2.5 당량)과 피리딘 환류 온도하에서, 60시간 가열교반을 행한 후, 2-프로판올 40 ℓ에 주입하였다. 석출한 고체는 글래스 필터로 여과하여 얻고, 2-프로판올로 몇 차례의 세정 후, 진공 건조(80℃, 15시간)를 행했다. 그 결과, 약간 황색이 가미된 백색 고체 287g(75%)을 얻을 수 있었다.
③담지량 24 질량%인 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트)의 실리겔 담지 충전제의 제작
상기 ②에서 얻은 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트) 120g을 아세톤 600 ㎖에 용해시켜, 이 폴리머 도프의 절반량을 균일하게 ①의 실리카 겔 380 g에 도포했다. 도포 후, 40℃ 및 40 kPa의 조건하에서 45분간 걸쳐 아세톤을 감압 증류제거하였다. 또한 폴리머 도프의 나머지 절반량을 균일하게 실리카겔에 도포하고, 마찬가지의 조건으로 감압 증류제거를 실시함으로써 목적의 24 질량%의 담지량을 가진 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트) 담지형 충전제를 얻었다.
④제작 충전제로부터의 HPLC용 충전 컬럼 제작
상기 ③에서 제작한 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트)담지형 충전제를, 길이 25㎝ 및 내경 0.46㎝의 스테인레스제 컬럼에, 슬러리 충전법으로 충전하고, 광학 이성체용 분리 컬럼을 제작했다.
(합성예 2)
담지량 30 질량%인 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트)담지 충전제 로 이루어진 HPLC 컬럼의 제작
①실리카겔 표면 처리
합성예 1의 ①과 동일한 방법에 의해서 표면 처리를 실시했다.
②셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트)의 합성
합성예 1의 ②와 동일한 방법에 의해서 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트)를 합성했다.
③담지량 30질량%인 셀룰로오스 트리스(4―클로로페닐카바메이트)의 실리카겔 담지 충전제의 제작
상기 ②에서 얻은 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트) 150g을 아세톤 800 ㎖에 용해시키고, 이 폴리머 도프를 균일하게 ①의 실리카겔 350g에 도포했다. 도포 후, 40℃ 및 40 kPa의 조건하에서 30분간 걸쳐서 아세톤을 감압 증류제거함으로써 목적의 30질량% 담지량을 가진 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트)담지형 충전제를 얻었다.
④제작 충전제로부터의 HPLC용 충전 컬럼 제작
상기 ③에서 제작한 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트)담지형 충전제를, 길이 25㎝ 및 내경 0.46㎝의 스테인레스제 컬럼에 슬러리 충전법으로 충전하고, 광학 이성체용 분리 컬럼을 제작했다.
(합성예 3)
담지량 20 질량%인 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트) 담지 충전제로 이루어진 HPLC 컬럼의 제작
①실리카겔 표면 처리
합성예 1의 ①과 동일한 방법에 의해서 표면 처리를 실시했다.
②셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트)의 합성
합성예 1의 ②와 동일한 방법에 의해서 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트)를 합성했다.
③담지량 20 질량%인 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트)의 실리카겔 담지 충전제의 제작
상기 ②에서 얻은 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트) 100g을 아세톤 600㎖에 용해시키고, 이 폴리머 도프를 균일하게 ①의 실리카겔 400 g에 도포했다. 도포 후, 40℃ 및 40 kPa의 조건하에서 30분간 걸쳐서 아세톤을 감압 증류제거함으로써 목적의 20 질량% 담지량을 가진 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트) 담지형 충전제를 얻었다.
④제작 충전제로부터의 HPLC용 충전 컬럼 제작
상기 ③에서 제작한 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트) 담지형 충전제를, 길이 25㎝ 및 내경 0.46㎝의 스테인레스제 컬럼에 슬러리 충전법으로 충전하고, 광학 이성체용 분리 컬럼을 제작했다.
(실시예 1)
합성예 1에서 제작한 컬럼 및 충전제를 사용한 유지 용량비의 측정과 유사이동마루방식 크로마토그래피 분리
액체 크로마토그래프 장치를 이용해서, 합성예 1에서 제작한 HPLC용 컬럼에 의해 화학식(I)로 표시되는 (3R, 5S, 6E)-7-[2―시클로프로필-4-(4―플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸의 분석을 행했다. 분석 조건 및 분석의 결과 얻어진 유지 용량비를 표 1에 기재했다. 크로마토그램을 도 3에 표시했다.
합성예 1에서 제작한 충전제를 8개의 φ1.0㎝×Ll0㎝의 스테인레스제 컬럼에 슬러리 충전법으로 충전하고, 소형 유사이동마루방식 크로마토그래프 분취장치에 장착하여, 분취를 행했다. 조작 조건을 하기에 기재했다. 소형 유사이동마루방식 크로마토그래프 분취장치 운전의 결과 얻어진 앞의 성분(라피네이트)의 광학순도, 뒤의 성분(엑스트랙트)의 광학 순도 및 앞의 성분의 생산성을 표 2에 기재했다.
이동상(相): n-헥산/2-프로판올=68/32(v/v),
컬럼 온도: 40℃,
공급 유속: 1.15 ㎖/min.,
라피네이트 유속: 2.97 ㎖/min.,
엑스트랙트 유속: 10.43 ㎖/min.,
용리액 유속: 12.24 ㎖/min.,
스텝 시간(step time): 1.5 min.,
공급 농도: 20(㎎/㎖-이동상),
영역-I 유속: 14.40 ㎖/min.,
영역-II 유속: 3.97 ㎖/min.,
영역-III 유속: 5.13 ㎖/min.,
영역-IV유속: 2.16 ㎖/min.,
(실시예 2)
합성예 2에서 제작한 컬럼 및 충전제를 사용한 유지 용량비의 측정과 유사이동마루방식 크로마토그래피 분리
액체 크로마토그래프 장치를 이용해서, 합성예 2에서 제작한 HPLC용 컬럼에 의해 화학식(I)로 표시되는 (3R, 5S, 6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸의 분석을 행했다. 분석조건 및 분석의 결과 얻어진 유지 용량비를 표 1에 기재했다. 크로마토그램을 도 4에 표시했다.
합성예 2에서 제작한 충전제를 8개의 φ1.0㎝×L10㎝의 스테인레스제 컬럼에 슬러리 충전법으로 충전하고, 소형 유사이동마루방식 크로마토그래프 분취장치에 장착하여, 분취를 행했다. 조작 조건은 하기에 기재했다. 소형 유사이동마루방식 크로마토그래프 분취장치 운전의 결과 얻어진 앞의 성분(라피네이트)의 광학 순도, 뒤의 성분(엑스트랙트)의 광학 순도 및 앞의 성분의 생산성을 표 2에 기재했다. 크로마토그램을 도 4에 표시했다.
이동상: n-헥산/2―프로판올=68/32(v/v),
컬럼 온도: 40℃,
공급 유속: 1.18 ㎖/min.,
라피네이트 유속: 4.59㎖/min.,
엑스트랙트 유속: 17.15㎖/min.,
용리액 유속: 20.56㎖/min.,
스텝 시간: 1.5min.,
공급 농도: 20 (㎎/㎖-이동상),
영역-I 유속: 23.58㎖/min.,
영역-II 유속: 6.43 ㎖/min.,
영역-III 유속: 7.61㎖/min.,
영역-IV유속: 3.02 ㎖/min.,
(비교예 1)
합성예 1에서 제작한 컬럼 및 충전제를 사용한 유지 용량비의 측정과 유사이동마루방식 크로마토그래피 분리
액체 크로마토그래프 장치를 이용해서, 합성예 1에서 제작한 HPLC용 컬럼에 의해 화학식(I)로 표시되는 (3R, 5S, 6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸의 분석을 행했다. 분석 조건 및 분석의 결과 얻어진 유지 용량비를 표 1에 기재했다. 크로마토그램을 도 5에 표시했다.
합성예 1에서 제작한 충전제를 8개의 φ1.0㎝×L10㎝의 스테인레스제 컬럼에 슬러리 충전법으로 충전하고, 소형 유사이동마루방식 크로마토그래프 분취장치에 장착하여, 분취를 행했다. 조작 조건을 하기에 기재했다. 소형 유사이동마루방식 크로마토그래프 분취장치를 운전한 결과, 얻어진 앞의 성분(라피네이트)의 광학 순도, 뒤의 성분(엑스트랙트)의 광학 순도 및 앞의 성분의 생산성을 표 2에 기재했다.
이동상: n-헥산/2-프로판올=55/45(v/v),
컬럼 온도: 40℃,
공급 유속: 0.59 ㎖/min.,
라피네이트 유속: 1.90㎖/min.,
엑스트랙트 유속: 6.55㎖/min.,
용리액 유속: 7.87 ㎖/min.,
스텝 시간: 1.5 min.,
공급 농도: 20 (㎎/㎖-이동상),
영역-I 유속: 9.43 ㎖/min.,
영역-II 유속: 2.88 ㎖/min.,
영역-III 유속: 3.46 ㎖/min.,
영역-IV 유속: 1.56 ㎖/min.,
(비교예 2)
합성예 2에서 제작한 컬럼을 사용한 유지 용량비의 측정
액체 크로마토그래프 장치를 이용해서, 합성예 2에서 제작한 HPLC용 컬럼에 의해 화학식(I)로 표시되는 (3R, 5S, 6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸의 분석을 행했다. 분석 조건 및 결과를 표 1에 기재했다. 크로마토그램을 도 6에 표시했다.
도 6에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 분석조건에서는 에난티오머 분리를 실시할 수 없었다.
(비교예 3)
합성예 3에서 제작한 컬럼 및 충전제를 사용한 유지 용량비의 측정과 유사이동마루방식 크로마토그래피 분리
액체 크로마토그래프 장치를 이용해서, 합성예 3에서 제작한 HPLC용 컬럼에 의해 화학식(I)로 표시되는 (3R, 5S, 6E)-7-[2-시클로 프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸의 분석을 행했다. 분석 조건 및 분석의 결과 얻어진 유지 용량비를 표 1에 기재했다. 크로마토그램을 도 7에 표시했다.
합성예 1에서 제작한 충전제를 8개의 φ1.0㎝×L10㎝의 스테인레스제 컬럼에 슬러리 충전법으로 충전하고, 소형 유사이동마루방식 크로마토그래프 분취장치에 장착하여, 분취를 행했다. 조작 조건을 하기에 기재했다. 소형 유사이동마루방식 크로마토그래프 분취장치를 운전한 결과, 얻어진 앞의 성분(라피네이트)의 광학 순도, 뒤의 성분(엑스트랙트)의 광학 순도 및 앞의 성분의 생산성을 표 2에 기재했다.
이동상: n-헥산/2-프로판올=68/32(v/v),
컬럼 온도: 40℃,
공급 유속: 1.05 ㎖/min.,
라피네이트 유속: 2.59 ㎖/min.,
엑스트랙트 유속: 9.32 ㎖/min.,
용리액 유속: 10.86 ㎖/min.,
스텝 시간: 1.5 min.,
공급 농도: 20 (㎎/㎖-이동상),
영역-I 유속: 12.80 ㎖/min.,
영역-II 유속: 3.48 ㎖/min.,
영역-III 유속: 4.53 ㎖/min.,
영역-IV유속: 1.94 ㎖/min.
컬럼 담지량(질량%) 분석조건 k1',k2' 크로마토그램
실시예1 합성예1제작 24 ① 1.06, 1.49 도3
실시예2 합성예2제작 30 ① 1.74, 2.36 도4
비교예1 합성예1제작 24 ② 0.51, 0.68 도5
비교예2 합성예1제작 30 ③ 0.88, - 도6
비교예3 합성예3제작 20 ① 0.91, 1.26 도7
분석 조건
① 이동상: n-헥산/2-프로판올=68/32, 유속: 1.0 ㎖/mjn, 온도: 40℃, 검출: 254 ㎚, 주입량: 1.5 ㎎/㎖(이동상)×2.5㎕
② 이동상: n-헥산/2-프로판올=55/45, 유속: 0.5 ㎖/min, 온도: 40℃, 검출: 254 ㎚, 주입량: 1.5 ㎎/㎖(이동상)×2.5㎕
③ 이동상: n-헥산/2-프로판올=55/45, 유속: 1.0 ㎖/min, 온도: 40℃, 검출: 254 ㎚, 주입량: 1.5 ㎎/㎖(이동상)×2.5㎕
k'는 다음 식으로부터 산출했다:
k'=(v-v0)/v0(식 중, v0는 트리-tert-부틸벤젠의 유지 용량, v는 당해 용질성분의 유지용량임).
실시예1 실시예2 비교예1 비교예2 비교예3
이동상 ① ① ② ② ①
라피네이트*1광학순도(%ee) 99.5 99.4 - -*4 99.5
엑스트랙트*2광학순도(%ee) 94.7 94.8 - -*4 94.6
생산성*3(㎏-Rac./㎏-CSP/day) 0.88 0.90 0.45 -*4 0.80
이동상
①: n-헥산/2-프로판올=68/32 (v/v),
②: n-헥산/2-프로판올=55/45 (v/v)
*1: 앞의 성분,
*2: 뒤의 성분,
*3: 충전제 1 ㎏당 1일에 처리가능한 라세미체 질량(kg),
*4: 단일컬럼에 있어서 분리하지 않았기 때문에 소형 유사이동마루방식 크로마토그래프 분취장치를 이용한 분취는 실시하지 않음.
본 발명에 의하면, 뛰어난 광학 분할 능력을 가지는 충전제를 광학 분할용 충전제로서 사용함에 따라서, 연속적으로 또한 생산성 양호하게 광학 활성인 (3R, 5S, 6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸의 유사이동마루방식 크로마토 분리 방법을 제공할 수 있어, 공업적으로 대폭적인 비용 감축이 가능하다.

Claims (5)

  1. 7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸의 광학 이성체 혼합물을, 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트)를 담체에, 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트)와 담체와의 합계 질량에 대해서 23 질량% 내지 60 질량%의 비율로 담지시켜서 이루어지는 액체 크로마토그래피용 충전제를 사용하는 유사이동마루방식 크로마토그래피에 의해, 이하의 식에 의해 산출되는 유지 용량비 kl' 및 k2' 중의 어느 한쪽 또는 양쪽 모두의 값이 1 이상으로 되는 조건으로 분리하는 것을 특징으로 하는 광학 활성인 (3R, 5S, 6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸의 제조방법:
    kl'=(v1-v0) /v0
    k2'=(v2-v0) /v0
    (단, v1 및 v2는 각 광학 이성체의 용질 성분의 유지 용량을 나타내고, v0는 데드 볼륨을 나타낸다.)
  2. 제 1항에 있어서, 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트)는, 그 셀룰로오스의 수평균 중합도가 5 이상인 광학 활성인 (3R, 5S, 6E)-7-[2-시클로 프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸의 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서, 셀룰로오스 트리스(4-클로로페닐카바메이트)는, 그 4-클로로페닐카바메이트의 도입률이 10~100%인 광학 활성인 (3R, 5S, 6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸의 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서, 담체가 다공질 무기 담체인 광학 활성인 (3R, 5S, 6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸의 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서, 담체가 실리카겔인 광학 활성인 (3R, 5S, 6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸의 제조방법.
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