RU2260001C2 - Способ получения 7-хинолинил-3,5-дигидроксигепт-6-еноата - Google Patents
Способ получения 7-хинолинил-3,5-дигидроксигепт-6-еноата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2260001C2 RU2260001C2 RU2003132440/04A RU2003132440A RU2260001C2 RU 2260001 C2 RU2260001 C2 RU 2260001C2 RU 2003132440/04 A RU2003132440/04 A RU 2003132440/04A RU 2003132440 A RU2003132440 A RU 2003132440A RU 2260001 C2 RU2260001 C2 RU 2260001C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- enoate
- compound represented
- dihydroxyhept
- alkyl group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- NEHKARMWCGDCNP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxy-7-quinolin-2-ylhept-6-enoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=CC(O)CC(O)CC(O)=O)=CC=C21 NEHKARMWCGDCNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- VGYFMXBACGZSIL-VAWYXSNFSA-N (e)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)CC(O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-VAWYXSNFSA-N 0.000 abstract description 2
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 n - propyl Chemical group 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 11
- MAUQAXOHCVNUMX-BUHFOSPRSA-N ethyl (e)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)CC(O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 MAUQAXOHCVNUMX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 10
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- VGYFMXBACGZSIL-VAWYXSNFSA-M (e)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)CC(O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-VAWYXSNFSA-M 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N diethyl(methoxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010808 liquid waste Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 0 *OC(CC(CC(C=Cc1c(-c(cc2)ccc2F)c(cccc2)c2nc1C1CC1)O)=O)=O Chemical compound *OC(CC(CC(C=Cc1c(-c(cc2)ccc2F)c(cccc2)c2nc1C1CC1)O)=O)=O 0.000 description 1
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 description 1
- RWZYEKXHAQMRIO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(O)CCCC=C RWZYEKXHAQMRIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108091007187 Reductases Proteins 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- BVBBICKLCGKYME-UHFFFAOYSA-N ethoxy(diethyl)borane Chemical compound CCOB(CC)CC BVBBICKLCGKYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBQVLWVWXLRGW-BUHFOSPRSA-N ethyl (e)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-5-hydroxy-3-oxohept-6-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CC(O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 DPBQVLWVWXLRGW-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N tributylborane Chemical compound CCCCB(CCCC)CCCC CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения 7-хинолинил-3,5-дигидроксигепт-6-еноата, представленного формулой (IV):
(в которой R представляет собой алкильную группу), заключающемуся в том, что соединение, представленное формулой (I):
(в которой R является таким, как определено выше), или соединение, представленное формулой (II):
(в которой R является таким, как определено выше), подвергают восстановлению боргидридом натрия в присутствии соединения бора, представленного формулой (III):
(в которой R' и R" независимо представляют собой алкильную группу), с последующей обработкой полученной реакционной смеси водным раствором пероксида водорода в присутствии неорганического основания, которую проводят в двухфазной системе с использованием органического растворителя, который отделяют от воды. 7-Хинолинил-3,5-дигидроксигепт-6-еноат может быть полезен в качестве промежуточного соединения для синтеза фармацевтических средств с высоким выходом и высокой чистоты. Технический результат - разработка простого и пригодного для использования в промышленности способа получения (Е)-7-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еноата. 1 н. и 4 з.п. ф-лы.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к способу получения 7-хинолинил-3,5-дигидроксигепт-6-еноата.
Более конкретно, оно относится к эффективному и применимому в промышленности способу получения (Е)-7-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еноата, который может быть полезен в качестве промежуточного соединения в синтезе ингибитора HMG-CoA-редуктазы в качестве средства, понижающего уровень холестерина.
Предшествующий уровень техники
(Е)-7-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еноат представляет собой промежуточное соединение, которое используется в качестве промежуточного соединения для синтеза ингибитора HMG-CoA-редуктазы, и способ его получения, в котором используют боргидрид натрия (NaBH4), раскрыт в JP-A-1-279866, в патенте США 5856336 или в ЕР 0304063 В1:
Кроме того, в настоящее время известно, что при получении 1,3-диола восстановлением β-гидроксикетона боргидридом натрия допускается присутствие соединения бора, как и в соответствии с настоящим изобретением, и при этом проходит селективная реакция восстановления, причем в (1) JP-A-61-40243 или в ЕР 0164049 А2 описана реакция, протекающая в присутствии триэтилборана, в (2) Chemistry Letters, 1980, 1415 описана реакция, протекающая в присутствии трибутилборана, а в (3) Chemistry Letters, 1987, 1923 описана реакция, протекающая в присутствии диэтилметоксиборана.
Кроме того, в настоящее время для обработки соединения бора после завершения реакции восстановления согласно (1) и (2) реакционный раствор, содержащий тетрагидрофуран в качестве растворителя, используемого для проведения реакции, непосредственно выливают в 30%-ный водный раствор пероксида водорода, после чего растворитель, который отделяется от воды, добавляют для проведения операции экстракции для получения продукта, а согласно (3) после завершения реакции добавляют метанол, и осуществляют азеотропную отгонку с метанолом, с проведением последующей обычной операции экстракции для получения продукта.
В соответствии с упомянутым ранее, при проведении реакции восстановления β-гидроксикетона в присутствии соединения бора необходимо осуществлять обработку соединения бора после завершения реакции восстановления для эффективного получения продукта.
При использовании способа обработки соединения бора после завершения реакции, которая описана в приведенных выше источниках информации (1), (2) и (3), в лабораторных условиях при проведении реакции на экспериментальном уровне для получения продукта в небольшом количестве особенно серьезных проблем не возникает, но при увеличении масштаба производства способами (1) и (2) присущи экологические проблемы, связанные с обработкой жидких отходов в результате использования большого количества водного раствора пероксида водорода, и способом (3) в том случае, если не использовать значительное количество метанола, обработка соединения бора не может быть осуществлена полностью, и это создает проблему, связанную с недостаточной эффективностью процесса получения продукта. Таким образом, такие способы вряд ли могут быть отнесены к успешно используемым в промышленности способам.
Кроме того, что касается соединения согласно настоящему изобретению, то было установлено, что для того, чтобы выделить желаемое соединение из продукта, получаемого после завершения реакции восстановления, необходимо проводить обработку соединения бора после завершения реакции восстановления, или же, другими словами, желаемое соединение не может быть легко выделено.
В соответствии с этим целью настоящего изобретения является создание простого и пригодного для использования в промышленности способа получения (Е)-7-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еноата.
Сущность изобретения
Авторы настоящего изобретения провели серьезные исследования для того, чтобы решить указанные проблемы, и в результате этого разработали способ получения, пригодный для использования в промышленности, с точки зрения обработки вышеупомянутых жидких отходов и эффективности производства, что составляет сущность настоящего изобретения.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения 7-хинолинил-3,5-дигидроксигепт-6-еноата, представленного формулой (IV):
(в которой R представляет собой алкильную группу или арильную группу), отличающемуся тем, что соединение, представленное формулой (I):
(в которой R является таким, как определено выше), или соединение, представленное формулой (II):
(в которой R является таким, как определено выше), подвергают восстановлению боргидридом натрия в присутствии соединения бора, представленного формулой (III):
R′OBR′′2 (III)
(в которой R' и R" независимо представляют собой алкильную группу), с последующей обработкой полученной реакционной смеси водным раствором пероксида водорода.
Наиболее предпочтительный способ осуществления изобретения
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.
Ниже приведены разъяснения относительно различных терминов, используемых в настоящем описании.
В настоящем описании "н" означает нормальный, "i" - изо, "втор" - вторичный, "трет" - третичный, "с" - цикло, "п" - пара и "о" - орто.
Заместитель R представляет собой алкильную группу или арильную группу.
Алкильная группа представляет собой линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу и может представлять собой, например, С1-4 алкильную группу, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклобутил, 1-метилциклопропил или 2-метилциклопропил.
Арильная группа может представлять собой, например, фенильную группу.
Что касается заместителя R, то предпочтительными являются, например, метил и этил.
Заместители R′ и R′′ независимо представляют собой алкильную группу.
Указанная алкильная группа представляет собой линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу и может представлять собой, например, С1-4 алкильную группу, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклобутил, 1-метилциклопропил или 2-метилциклопропил.
Что касается заместителей R′ и R′′, то в качестве предпочтительных могут быть указаны, например, метил и этил.
Соединение, представленное формулой (I) или (II), используемое в качестве исходного вещества, может быть получено, например, по методике, описанной в JP-A-1-279866, JP-A-8-92217 и JP-A-8-127585.
Настоящее изобретение применяется для осуществления способа получения, в соответствии с которым соединение, представленное формулой (I) или (II) и используемое в качестве исходного вещества, представляет собой оптически активное вещество. В качестве такого оптически активного вещества могут быть указаны 5S-форма соединения (I) или 3R-форма соединения (II).
В качестве соединения бора формулы (III) обычно может быть использован коммерчески доступный продукт. Например, могут быть упомянуты диэтилметоксиборан, дибутилметоксиборан, диэтилэтоксиборан, дибутилэтоксиборан. В качестве предпочтительного соединения может быть указан диэтилметоксиборан.
Количество используемого соединения бора находится в интервале от 0,1 до 5-кратного мольного избытка, предпочтительно в интервале от 0,8 до 3-кратного мольного избытка, особенно предпочтительно, в интервале от 1 до 1,5-кратного мольного избытка, в расчете на субстрат - исходное вещество.
Количество боргидрида натрия, используемого в качестве восстанавливающего агента, находится в интервале от 0,5 до 5-кратного мольного избытка, предпочтительно в интервале от 0,8 до 2,5-кратного мольного избытка, в расчете на субстрат - исходное вещество.
Выбор растворителя, используемого для проведения реакции восстановления, особенно не ограничен, если только он инертен к реакционной системе. Например, могут быть указаны ароматический углеводород, например, такой как бензол, толуол, ксилол, мезителен, хлорбензол, или о-дихлорбензол, алифатический углеводород, например, такой как н-гексан, циклогексан, н-октан или н-декан, галогенированный углеводород, например, такой как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ или четыреххлористый углерод, простой эфир, например, такой как тетрагидрофуран (ТГФ), диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир или диметоксиэтан, или спирт, например, такой как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол или н-бутанол. В качестве предпочтительных растворителей могут быть указаны, например, толуол, тетрагидрофуран (ТГФ) или метанол. Более предпочтительным является смешанный растворитель, представляющий собой смесь тетрагидрофурана и метанола.
Количество растворителя, используемого для проведения реакции, находится в интервале от 2-х до 100-кратного избытка по массе, предпочтительно в интервале от 5- до 30-кратного избытка по массе, в расчете на субстрат - исходное вещество.
Температура реакции находится в интервале от -100°С до 0°С, предпочтительно, в интервале от -100°С до -30°С, более предпочтительно, в интервале от -90°С до -60°С.
В соответствии с настоящим изобретением восстановление боргидридом натрия может быть осуществлено либо таким образом, что субстрат формулы (I) или (II) и борсодержащее соединение формулы (III) растворяют в растворителе, после чего, при установленной температуре, добавляют боргидрид натрия, либо таким образом, что борсодержащее соединение формулы (III) и боргидрид натрия сначала помещают в растворитель, а затем по каплям добавляют субстрат формулы (I) или (II).
Настоящее изобретение отличается тем, что после завершения реакции восстановления проводят обработку водным раствором пероксида водорода, для обработки борсодержащего соединения. Однако в том случае, когда в качестве растворителя для проведения реакции используют ароматический углеводород, алифатический углеводород, галогенированный углеводород, нерастворимый в воде простой эфир или подобный им растворитель, предпочтительно, реакционную смесь один раз промыть водой, после чего для проведения обработки добавить водный раствор пероксида водорода.
Кроме того, в том случае, когда в качестве растворителя для проведения реакции используют водорастворимый растворитель, такой как тетрагидрофуран или спирт, предпочтительно добавить растворитель, который отделяется от воды, например толуол, а растворитель, который растворим в воде, используемый для проведения реакции, отогнать, после чего для проведения обработки добавить водный раствор пероксида водорода.
В качестве растворителя для проведения обработки водным раствором пероксида водорода предпочтительным является растворитель, который отделяется от воды. Например, могут быть использованы ароматический углеводород, например, такой как бензол, толуол, ксилол, мезителен, хлорбензол или о-дихлорбензол, алифатический углеводород, например, такой как н-гексан, циклогексан, н-октан или н-декан, или галогенированный углеводород, например, такой как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ или четыреххлористый углерод. В качестве предпочтительного растворителя может быть указан, например, толуол.
Количество используемого растворителя находится в интервале от 2-х до 100-кратного избытка по массе, предпочтительно в интервале от 5- до 30-кратного избытка по массе, в расчете на субстрат - исходное вещество.
Что касается водного раствора пероксида водорода, то его концентрация особенно не ограничена, но с точки зрения эффективности операции и т. п. обычно предпочтителен коммерчески доступный 35%-ный водный раствор пероксида водорода, с которым удобно работать.
Количество водного раствора пероксида водорода, которое следует использовать, может составлять значительный избыток для ускорения реакции, но с точки зрения охраны окружающей среды, целесообразно, чтобы это количество находилось в интервале от эквимольного до 50-кратного мольного избытка, предпочтительно в интервале от эквимольного до 20-кратного мольного избытка, в расчете на субстрат.
Температура находится в интервале от 0°С до 100°С, предпочтительно в интервале от 10°С до 50°С.
Продолжительность обработки может значительно варьироваться в зависимости от используемого растворителя, количества пероксида водорода и температуры, но составляет от 1 до 100 часов.
Кроме того, возможно ускорить реакцию посредством введения неорганического основания во время обработки водным раствором пероксида водорода.
Неорганическое основание может, например, представлять собой гидроксид, например, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния или гидроксид кальция, или может представлять собой карбонат, например, такой как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат магния или карбонат кальция. Предпочтительно использовать карбонат натрия или карбонат калия.
Количество неорганического основания, которое следует использовать, находится в интервале от 0,1 до 20-кратного мольного избытка, предпочтительно в интервале от 0,5 до 5-кратного мольного избытка, в расчете на субстрат.
После завершения реакции водный раствор пероксида водорода отделяют, после чего дополнительно проводят промывку водой, и при необходимости, обработку восстанавливающим агентом, например, таким как сульфит натрия с последующей перекристаллизацией из толуола или смешанного растворителя, представляющего собой смесь толуола с другим растворителем, для выделения (Е)-7-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еноата.
Далее, при необходимости, осуществляют перекристаллизацию из смешанного растворителя, представляющего собой смесь этилацетата и н-гептана для получения (Е)-7-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еноата высокой чистоты.
Примеры
Далее настоящее изобретение описано более подробно с помощью примеров, но приведенные примеры никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.
В соответствии с примерами количественный анализ (Е)-7-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еноата осуществляли ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографией) в следующих условиях.
Колонка: L-колонка ODS, (изготовитель Foundation Chemical Evaluation and Research Institute, Япония).
Элюент: смесь этанол/ТГФ/0,01 М ацетат аммония в соотношении 45/3/52.
Температура колонки: 40°С. Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Длина волны, при которой проводят детектирование: 254 нм.
Время удерживания: приблизительно 27 минут.
Пример 1
После продувки колбы для проведения реакции азотом, этил- (Е)-7-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-5-гидрокси-3-оксогепт-6-еноат (далее обозначаемый как MOLE) (29,90 г, 66,8 ммоль) растворяют в ТГФ (148,7 г) и метаноле (54,9 г) с последующим охлаждением до -75°С.
После продувки другой колбы для проведения реакции азотом в указанную колбу помещают ТГФ (43,2 г) и диэтилметоксиборан (1,0 М раствор в ТГФ, 80 мл) и далее добавляют боргидрид натрия (3,31 г, 87,5 ммоль). Полученную суспензию охлаждают до -75°С и добавляют по каплям приготовленный заранее раствор MOLE/ТГФ/метанол при температуре от -75°С до -70°С.
После завершения добавления по каплям перемешивание продолжают дополнительно в течение 1 часа при -75°С, после чего реакционный раствор добавляют по каплям в реакционную колбу, содержащую уксусную кислоту (6,5 мл) и толуол (10 г), добавленные для того, чтобы остановить реакцию.
Реакционный раствор нагревают до температуры от 35°С до 40°С, после чего отгоняют ТГФ и метанол при пониженном давлении. После завершения отгонки добавляют толуол (311 г) для растворения, и полученный органический слой дважды промывают водой (230 г).
В результате получают органический слой в количестве 379,6 г.
Полученный органический слой подвергают количественному анализу методом ВЭЖХ, при этом восстановленная форма продукта (включая координированную с бораном форму) содержится в количестве 27,93 г (выход: 93%).
После этого органический слой анализируют методом ЯМР для определения продукта этил-(Е)-7-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еноата (далее в настоящем описании обозначаемый как DOLE) и его координированной с бораном формы и при этом устанавливают, что присутствует 20% координированной с бораном формы.
После этого отбирают 17,7 г (с содержанием DOLE, составляющим 1,30 г, 2,9 ммоль) из полученного органического слоя и добавляют к нему безводный карбонат натрия (307 мг, 2,9 ммоль) и 35%-ный водный раствор пероксида водорода (2,8 г, 29 ммоль), с последующим перемешиванием при температуре от 30°С до 35°С в течение 3 часов.
Реакционный раствор анализируют методом ЯМР в отношении содержания координированной с бором формы, при этом в соответствии с полученными результатами содержание координированной с бором формы составляет 0%.
После завершения обработки водным раствором пероксида водорода осуществляют жидкостное разделение и затем добавляют воду (3,8 г) для промывки водой с последующей промывкой 4%-ным водным раствором пиросульфита натрия (4,0 г) и затем дважды промывают водой (3,8 г).
Полученный органический слой количественно исследуют методом ВЭЖХ и при этом устанавливают, что DOLE присутствует в количестве 1,28 г.
Органический слой нагревают до температуры от 40°С до 50°C, после чего отгоняют толуол при пониженном давлении.
После отгонки продукт перекристаллизовывают из этилацетата (2,56 г) и н-гептана (4,39 г), получая 1,22 г DOLE в виде кристаллов.
Пример 2
Из 379,6 г органического слоя, полученного в соответствии с примером 1 и содержащего 27,93 г продукта (включая 20% координированной с бором формы), отбирают 17,7 г (с содержанием DOLE, составляющим 1,30 г, 2,9 ммоль) и добавляют к этому продукту 50%-ный водный раствор карбоната натрия (800 мг, 2,9 ммоль) и 35%-ный водный раствор пероксида водорода (2,8 г, 29 ммоль) с последующим перемешиванием при температуре от 30°С до 35°С в течение 3 часов.
Реакционный раствор анализируют методом ЯМР на присутствие координированной с бораном формы, при этом в соответствии с полученными результатами содержание координированной с бораном формы составляет 0%.
После завершения обработки водным раствором пероксида водорода промывку водой и т.д. проводят таким же образом, как и в примере 1.
Полученный органический слой количественно исследуют методом ВЭЖХ, и при этом устанавливают, что DOLE содержится в количестве 1,20 г.
Органический слой нагревают до температуры от 40°С до 50°C, после чего отгоняют толуол при пониженном давлении.
После отгонки, продукт перекристаллизовывают из этилацетата (2,56 г) и н-гептана (4,39 г), получая 1,14 г DOLE в виде кристаллов.
Ссылочный пример 1
Из 379,6 г органического слоя, полученного в соответствии с примером 1 и содержащего 27,93 г продукта (включая 20% координированной с бораном формы), отбирают 17,7 г (с содержанием DOLE, составляющим 1,30 г, 2,9 ммоль) и непосредственно нагревают при температуре от 40°С до 50°С, не подвергая обработке водным раствором пероксида водорода в соответствии с настоящим изобретением, после чего отгоняют толуол при пониженном давлении.
После отгонки полученный продукт пытаются перекристаллизовать из этилацетата (2,56 г) и н-гептана (4,39 г), но продукт не кристаллизуется, а просто отделяется маслянистый слой, при этом выделить DOLE в виде кристаллов невозможно.
Промышленная применимость
В соответствии с настоящим изобретением предоставляется возможность получения (Е)-7-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еноата, который может быть полезен в качестве промежуточного соединения для синтеза ингибитора HMG-CoA-редуктазы, с высоким выходом и возможностью использования в промышленности.
Claims (5)
1. Способ получения 7-хинолинил-3,5-дигидроксигепт-6-еноата, представленного формулой (IV)
(в которой R представляет собой алкильную группу), отличающийся тем, что соединение, представленное формулой (I)
(в которой R является таким, как определено выше), или соединение, представленное формулой (II)
(в которой R является таким, как определено выше), подвергают восстановлению боргидридом натрия в присутствии соединения бора, представленного формулой (III)
(в которой R' и R" независимо представляют собой алкильную группу), с последующей обработкой полученной реакционной смеси водным раствором пероксида водорода в присутствии неорганического основания, которую проводят в двухфазной системе с использованием органического растворителя, который отделяют от воды.
2. Способ по п.1, где соединение, представленное формулой (I) или (II), представляет собой оптически активное вещество.
3. Способ по п.1, где в формуле (III) R' представляет собой метильную группу, a R" представляет собой этильную группу.
4. Способ по п.1, где неорганическое основание представляет собой карбонат натрия или карбонат калия.
5. Способ по п.1, где органический растворитель, который отделяют от воды, представляет собой толуол.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001-106820 | 2001-04-05 | ||
| JP2001106820 | 2001-04-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003132440A RU2003132440A (ru) | 2005-01-10 |
| RU2260001C2 true RU2260001C2 (ru) | 2005-09-10 |
Family
ID=18959261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003132440/04A RU2260001C2 (ru) | 2001-04-05 | 2002-03-22 | Способ получения 7-хинолинил-3,5-дигидроксигепт-6-еноата |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7038056B2 (ru) |
| EP (1) | EP1375485B1 (ru) |
| JP (1) | JP4380160B2 (ru) |
| KR (1) | KR100838135B1 (ru) |
| CN (1) | CN1241914C (ru) |
| AT (1) | ATE506349T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002241271B2 (ru) |
| CA (1) | CA2442713C (ru) |
| CZ (1) | CZ20032633A3 (ru) |
| DE (1) | DE60239793D1 (ru) |
| HU (1) | HUP0401401A3 (ru) |
| IL (2) | IL158151A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA03009095A (ru) |
| NO (1) | NO326089B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ528149A (ru) |
| RU (1) | RU2260001C2 (ru) |
| SK (1) | SK287922B6 (ru) |
| TW (1) | TWI317356B (ru) |
| UA (1) | UA76984C2 (ru) |
| WO (1) | WO2002081451A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200307704B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100445267C (zh) * | 2005-10-21 | 2008-12-24 | 上海医药工业研究院 | 4-(4-氟-苯基)-3-羟甲基-2-环丙基-喹啉的制备方法 |
| KR101160152B1 (ko) * | 2009-02-24 | 2012-06-27 | 한미사이언스 주식회사 | 스타틴 화합물 또는 그 염의 신규 제조방법, 및 이에 사용되는 중간체 화합물 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4248882A (en) * | 1980-02-12 | 1981-02-03 | Pfizer Inc. | Treating diabetes-associated complications with hydantoin amines |
| US4645854A (en) * | 1985-04-25 | 1987-02-24 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing HMG-CoA reductase inhibitors with a 3,5-dihydroxypentanoate subunit |
| DE3580863D1 (de) * | 1984-06-04 | 1991-01-24 | Merck & Co Inc | Herstellungsverfahren von hemmstoffen der hmg-coa-reduktase mit einer 3,5-dihydroxypentanoatteilstruktur. |
| JP2569746B2 (ja) * | 1987-08-20 | 1997-01-08 | 日産化学工業株式会社 | キノリン系メバロノラクトン類 |
| CA1336714C (en) | 1987-08-20 | 1995-08-15 | Yoshihiro Fujikawa | Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US5753675A (en) * | 1989-03-03 | 1998-05-19 | Novartis Pharmaceuticals Corporation | Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| JP3528186B2 (ja) * | 1991-06-24 | 2004-05-17 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩 |
| JP3554036B2 (ja) | 1994-09-06 | 2004-08-11 | 宇部興産株式会社 | 光学活性な７−置換キノリル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体の製造方法 |
| KR100668575B1 (ko) | 1997-12-19 | 2007-01-17 | 워너-램버트 익스포트 리미티드 | 1,3-디올의 합성방법 |
| EP1334967A4 (en) * | 2000-10-13 | 2008-05-07 | Daicel Chem | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE ETHYL (3R, 5S, 6E) -7-2-CYCLOPROPYL-4- (4-FLUOROPHENYL) QUINOLIN-3-YL-3,5-DIHYDROXY-6-HEPTENOATE |
| AU2002228413B8 (en) * | 2001-02-02 | 2007-03-22 | Mitsubishi Chemical Corporation | Process for producing (3R,5S)-(E)-7-[2-Cyclopropyl-4-(4-Fluorophenyl)-Quinolin-3-yl]-3,5-Dihydroxyhept -6-enic acid esters |
-
2002
- 2002-03-22 CN CNB028078454A patent/CN1241914C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-22 AT AT02707129T patent/ATE506349T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 NZ NZ528149A patent/NZ528149A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 EP EP02707129A patent/EP1375485B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-22 SK SK1237-2003A patent/SK287922B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 KR KR1020037012898A patent/KR100838135B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 CA CA2442713A patent/CA2442713C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-22 JP JP2002579439A patent/JP4380160B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-22 US US10/473,132 patent/US7038056B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-22 RU RU2003132440/04A patent/RU2260001C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 HU HU0401401A patent/HUP0401401A3/hu unknown
- 2002-03-22 MX MXPA03009095A patent/MXPA03009095A/es active IP Right Grant
- 2002-03-22 IL IL15815102A patent/IL158151A0/xx unknown
- 2002-03-22 AU AU2002241271A patent/AU2002241271B2/en not_active Ceased
- 2002-03-22 UA UA2003098877A patent/UA76984C2/uk unknown
- 2002-03-22 CZ CZ20032633A patent/CZ20032633A3/cs unknown
- 2002-03-22 WO PCT/JP2002/002779 patent/WO2002081451A1/ja active IP Right Grant
- 2002-03-22 DE DE60239793T patent/DE60239793D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-02 TW TW091106610A patent/TWI317356B/zh active
-
2003
- 2003-09-29 IL IL158151A patent/IL158151A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-02 ZA ZA200307704A patent/ZA200307704B/xx unknown
- 2003-10-03 NO NO20034438A patent/NO326089B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ20032633A3 (cs) | 2003-12-17 |
| CN1241914C (zh) | 2006-02-15 |
| HUP0401401A2 (hu) | 2004-12-28 |
| UA76984C2 (en) | 2006-10-16 |
| IL158151A0 (en) | 2004-03-28 |
| EP1375485A4 (en) | 2005-03-23 |
| US7038056B2 (en) | 2006-05-02 |
| CA2442713A1 (en) | 2002-10-17 |
| NO326089B1 (no) | 2008-09-15 |
| HUP0401401A3 (en) | 2012-05-02 |
| NO20034438D0 (no) | 2003-10-03 |
| CA2442713C (en) | 2010-05-18 |
| KR100838135B1 (ko) | 2008-06-13 |
| JPWO2002081451A1 (ja) | 2004-07-29 |
| JP4380160B2 (ja) | 2009-12-09 |
| TWI317356B (ru) | 2009-11-21 |
| US20050014947A1 (en) | 2005-01-20 |
| NZ528149A (en) | 2005-05-27 |
| KR20030086342A (ko) | 2003-11-07 |
| MXPA03009095A (es) | 2004-02-12 |
| NO20034438L (no) | 2003-10-03 |
| RU2003132440A (ru) | 2005-01-10 |
| DE60239793D1 (de) | 2011-06-01 |
| ZA200307704B (en) | 2004-10-04 |
| IL158151A (en) | 2009-09-22 |
| SK287922B6 (sk) | 2012-04-03 |
| SK12372003A3 (sk) | 2004-04-06 |
| EP1375485A1 (en) | 2004-01-02 |
| ATE506349T1 (de) | 2011-05-15 |
| AU2002241271B2 (en) | 2007-01-25 |
| CN1500079A (zh) | 2004-05-26 |
| WO2002081451A1 (fr) | 2002-10-17 |
| EP1375485B1 (en) | 2011-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO1994026751A1 (en) | Enantioselective oxazaborolidine catalysts | |
| EP1466905B1 (en) | Process for producing optically active oxoheptenoic acid ester | |
| RU2260001C2 (ru) | Способ получения 7-хинолинил-3,5-дигидроксигепт-6-еноата | |
| EP1478650B1 (en) | Novel boronate esters | |
| US20030232989A1 (en) | Process for the preparation of specific aromatic aldehydes | |
| JPH07267931A (ja) | スルホンアミド誘導体の製造方法 | |
| EP1807401B1 (en) | Process for the preparation of phenyl 2-pyrimidinyl ketones and their novel intermediates | |
| Hethcox et al. | Diastereoselective addition of monoorganocuprates to a chiral fumarate: reaction development and synthesis of (−)-dihydroprotolichesterinic acid | |
| JPWO2002081451A6 (ja) | ７−キノリニル−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸エステルの製造法 | |
| Hayes et al. | Aziridinyl anions from a chiral, nonracemic 2-isopropylidineaziridine: surprisingly diastereoselective alkylation reactions | |
| EP0931059B1 (fr) | Procede pour la preparation d'un cyanobiphenyle | |
| JP3432880B2 (ja) | 光学活性アザスピロ化合物の製法 | |
| CA2534892A1 (en) | A process for the preparation of phenyltetrazole derivatives | |
| JP4084501B2 (ja) | α−メルカプトカルボン酸およびその製造方法 | |
| JP2004244398A (ja) | ベンジルイソニトリルの製法 | |
| WO2005014508A1 (ja) | 水酸基保護試薬およびそれを用いた水酸基の保護方法 | |
| Wengryniuk | Regioselective, Asymmetric α, α-Bisalkylation of Ketones via N-Amino Cyclic Carbamate Chiral Auxiliaries: Methodology Development and Application to the Total Synthesis of both (+)-and (-)-Stigmolone and Apratoxin D | |
| EP1856104A1 (en) | Processes and compounds for the preparation of substituted naphthylindole derivatives | |
| CA2008988A1 (en) | Process for the preparation of an n-substituted 3,4,5,6-tetrahydrophthalimide | |
| JPH11322691A (ja) | ３，３−ジフルオロアラニン誘導体、その製造方法およびそれを用いた３，３−ジフルオロプロピオン酸誘導体の製造方法 | |
| JPH08157481A (ja) | 光学活性オキサザボラナフタレン類 | |
| JPH05294931A (ja) | 新規中間体及び２−クロロ−５−（アミノメチル）ピリジンの製造方法 | |
| JPH04112861A (ja) | 環状ホスト化合物 | |
| KR20120059148A (ko) | 피타바스타틴의 제조를 위한 키랄 중간체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130323 |