JPH11322691A - ３，３−ジフルオロアラニン誘導体、その製造方法およびそれを用いた３，３−ジフルオロプロピオン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
３，３−ジフルオロアラニン誘導体、その製造方法およびそれを用いた３，３−ジフルオロプロピオン酸誘導体の製造方法Info
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- JPH11322691A JPH11322691A JP12549298A JP12549298A JPH11322691A JP H11322691 A JPH11322691 A JP H11322691A JP 12549298 A JP12549298 A JP 12549298A JP 12549298 A JP12549298 A JP 12549298A JP H11322691 A JPH11322691 A JP H11322691A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規で有用な３，３−ジフルオロアラニン誘
導体を提供する。 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3は水素原子、置換又は未置換の
アルキル基もしくはアリール基であり、ＸはＣｌ，Ｂ
ｒ，またはＩである）で表される３−ハロ−３，３−ジ
フルオロアラニン誘導体。
導体を提供する。 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3は水素原子、置換又は未置換の
アルキル基もしくはアリール基であり、ＸはＣｌ，Ｂ
ｒ，またはＩである）で表される３−ハロ−３，３−ジ
フルオロアラニン誘導体。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬品等の原料として
有用なジフルオロメチレン基を有する新規な３−ハロ−
３，３−ジフルオロアラニン誘導体及びその製造方法、
さらには３−ハロ−３，３−ジフルオロアラニン誘導体
を原料として用いる３，３−ジフルオロプロピオン酸誘
導体の製造方法に関するものである。
有用なジフルオロメチレン基を有する新規な３−ハロ−
３，３−ジフルオロアラニン誘導体及びその製造方法、
さらには３−ハロ−３，３−ジフルオロアラニン誘導体
を原料として用いる３，３−ジフルオロプロピオン酸誘
導体の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】医薬品、農薬をはじめとする各種生理活
性物質にフッ素原子を導入すると、フッ素原子の持つ強
い電子吸引性効果や脂溶性効果が反映され、しばしば新
たな薬理活性が発現することが知られるようになり、含
フッ素有機化合物の合成検討は、近年活発に行われるよ
うになってきている。特に含フッ素アミノ酸誘導体は、
その生理活性作用のみならず、各種含フッ素化合物の合
成に際して有効なビルディングブロックと成り得る事か
ら、その効果的な製造方法の開発が期待されている。
性物質にフッ素原子を導入すると、フッ素原子の持つ強
い電子吸引性効果や脂溶性効果が反映され、しばしば新
たな薬理活性が発現することが知られるようになり、含
フッ素有機化合物の合成検討は、近年活発に行われるよ
うになってきている。特に含フッ素アミノ酸誘導体は、
その生理活性作用のみならず、各種含フッ素化合物の合
成に際して有効なビルディングブロックと成り得る事か
ら、その効果的な製造方法の開発が期待されている。
【０００３】例えば、１）３，３−ジフルオロアラニン
誘導体及びその前駆体の製造方法に関しては、これまで
に、Ｌ−システインをフッ素ガスで処理する方法（J.Or
g.Chem.,Vol.41,3107(1976)）や、２）アラニンのシッ
フ塩基とジハロジフルオロメタンを反応させる方法（Te
trahedron Lett.,1215,(1978)）、３）アミノマロン酸
誘導体のハロフルオロメチル化を経由する方法（Tetrah
edron Lett.,2445,(1985)）等が知られている。しか
し、その収率は１）が３％、３）が３６％程度であり、
満足できる結果とは言い難い。また、２）に至っては収
率の記載が無いため、本発明者が追試したところによる
と、目的化合物は４３％の収率で得られるに止まった。
誘導体及びその前駆体の製造方法に関しては、これまで
に、Ｌ−システインをフッ素ガスで処理する方法（J.Or
g.Chem.,Vol.41,3107(1976)）や、２）アラニンのシッ
フ塩基とジハロジフルオロメタンを反応させる方法（Te
trahedron Lett.,1215,(1978)）、３）アミノマロン酸
誘導体のハロフルオロメチル化を経由する方法（Tetrah
edron Lett.,2445,(1985)）等が知られている。しか
し、その収率は１）が３％、３）が３６％程度であり、
満足できる結果とは言い難い。また、２）に至っては収
率の記載が無いため、本発明者が追試したところによる
と、目的化合物は４３％の収率で得られるに止まった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】前述したように、３，
３−ジフルロアラニン及びその前駆体に関する従来の製
造方法では、フッ素化工程で非常に反応性が高く取扱い
に困難を極めるフッ素ガスを使用するものであったり、
反応収率が低いためにその単離精製に困難が予想される
ものであり、いずれの方法も効率的に合成するには致命
的な欠陥を有していた。
３−ジフルロアラニン及びその前駆体に関する従来の製
造方法では、フッ素化工程で非常に反応性が高く取扱い
に困難を極めるフッ素ガスを使用するものであったり、
反応収率が低いためにその単離精製に困難が予想される
ものであり、いずれの方法も効率的に合成するには致命
的な欠陥を有していた。
【０００５】本発明が解決しようとする課題は、工業的
に入手が容易でかつ安価な原料を使用し、副生成物が少
なく、効率的な合成が可能な３，３−ジフルオロアラニ
ン誘導体及びその前駆体の製造方法を提供することにあ
る。
に入手が容易でかつ安価な原料を使用し、副生成物が少
なく、効率的な合成が可能な３，３−ジフルオロアラニ
ン誘導体及びその前駆体の製造方法を提供することにあ
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者は、こうした現
状に鑑み、工業的に入手容易でかつ安価なジハロジフル
オロメタンを用いる３，３−ジフルオロアラニン誘導体
の製造方法について鋭意検討を行った。その結果、グリ
シンから誘導されるシッフ塩基をかさ高い塩基であるリ
チウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＬＴ
ＭＰ）で処理することにより生成するカルバニオンにジ
ハロジフルオロメタンを反応させると、相当する３−ハ
ロ−３，３−ジフルオロアラニン誘導体が高収率で生成
する事を見出した。また、この３−ハロ−３，３−ジフ
ルオロアラニン誘導体をトリブチルスズヒドリド／アゾ
ビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）存在下に加熱処理
すると、驚くべき事に３，３−ジフルオロプロピオン酸
誘導体がほぼ定量的に得られる事を見出し、本発明を完
成するに至った。
状に鑑み、工業的に入手容易でかつ安価なジハロジフル
オロメタンを用いる３，３−ジフルオロアラニン誘導体
の製造方法について鋭意検討を行った。その結果、グリ
シンから誘導されるシッフ塩基をかさ高い塩基であるリ
チウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＬＴ
ＭＰ）で処理することにより生成するカルバニオンにジ
ハロジフルオロメタンを反応させると、相当する３−ハ
ロ−３，３−ジフルオロアラニン誘導体が高収率で生成
する事を見出した。また、この３−ハロ−３，３−ジフ
ルオロアラニン誘導体をトリブチルスズヒドリド／アゾ
ビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）存在下に加熱処理
すると、驚くべき事に３，３−ジフルオロプロピオン酸
誘導体がほぼ定量的に得られる事を見出し、本発明を完
成するに至った。
【０００７】すなわち、請求項１に記載した本発明は、
一般式（１）
一般式（１）
【０００８】
【化５】
【０００９】（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3は水素原子、置換
又は未置換のアルキル基もしくはアリール基であり、Ｘ
はＣｌ，Ｂｒ，またはＩである）で表される３−ハロ−
３，３−ジフルオロアラニン誘導体に関するものであ
る。
又は未置換のアルキル基もしくはアリール基であり、Ｘ
はＣｌ，Ｂｒ，またはＩである）で表される３−ハロ−
３，３−ジフルオロアラニン誘導体に関するものであ
る。
【００１０】請求項２に記載した本発明は、一般式
（２）
（２）
【００１１】
【化６】
【００１２】（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3は水素原子、置換
又は未置換のアルキル基もしくはアリール基である）で
表されるシッフ塩基と、一般式（３） ＣＦ2Ｘ2 （３） （式中、Ｘ2はＣｌ，Ｂｒ，Ｉから成るいずれかの組合
わせを表す）で表されるジハロジフルオロメタンとを塩
基の存在下に反応させることを特徴とする、前記一般式
（１）で表される３−ハロ−３，３−ジフルオロアラニ
ン誘導体の製造方法に関するものである。
又は未置換のアルキル基もしくはアリール基である）で
表されるシッフ塩基と、一般式（３） ＣＦ2Ｘ2 （３） （式中、Ｘ2はＣｌ，Ｂｒ，Ｉから成るいずれかの組合
わせを表す）で表されるジハロジフルオロメタンとを塩
基の存在下に反応させることを特徴とする、前記一般式
（１）で表される３−ハロ−３，３−ジフルオロアラニ
ン誘導体の製造方法に関するものである。
【００１３】請求項３に記載した本発明は、塩基がリチ
ウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジンであるこ
とを特徴とする３−ハロ−３，３−ジフルオロアラニン
誘導体の製造方法に関するものである。
ウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジンであるこ
とを特徴とする３−ハロ−３，３−ジフルオロアラニン
誘導体の製造方法に関するものである。
【００１４】請求項４に記載した本発明は、前記一般式
（１）で表される３−ハロ−３，３−ジフルオロアラニ
ン誘導体を還元剤の存在下に加熱反応させることを特徴
とする、一般式（４） Ｒ−ＣＦ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ3 （４） （式中、Ｒ及びＲ3は水素原子、置換又は未置換のアル
キル基もしくはアリール基である）で表される３，３−
ジフルオロプロピオン酸誘導体の製造方法に関するもの
である。
（１）で表される３−ハロ−３，３−ジフルオロアラニ
ン誘導体を還元剤の存在下に加熱反応させることを特徴
とする、一般式（４） Ｒ−ＣＦ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ3 （４） （式中、Ｒ及びＲ3は水素原子、置換又は未置換のアル
キル基もしくはアリール基である）で表される３，３−
ジフルオロプロピオン酸誘導体の製造方法に関するもの
である。
【００１５】請求項５に記載した本発明は、還元剤がト
リブチルスズヒドリドであり、反応開始剤としてアゾビ
スイソブチロニトリルを用いることを特徴とする３，３
−ジフルオロプロピオン酸誘導体の製造方法に関するも
のである。
リブチルスズヒドリドであり、反応開始剤としてアゾビ
スイソブチロニトリルを用いることを特徴とする３，３
−ジフルオロプロピオン酸誘導体の製造方法に関するも
のである。
【００１６】
【発明の実施の形態】本発明によれば、グリシンから誘
導されるシッフ塩基をかさ高い塩基であるリチウム２，
２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＬＴＭＰ）で処
理することにより生成するカルバニオンにジハロジフル
オロメタンを反応させると、相当する３−ハロ−３，３
−ジフルオロアラニン誘導体が高収率で得られる。また
本発明によれば、３−ハロ−３，３−ジフルオロアラニ
ン誘導体をトリブチルスズヒドリド／アゾビスイソブチ
ロニトリル（ＡＩＢＮ）存在下に加熱処理すると、３，
３−ジフルオロプロピオン酸誘導体がほぼ定量的に得ら
れる。
導されるシッフ塩基をかさ高い塩基であるリチウム２，
２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＬＴＭＰ）で処
理することにより生成するカルバニオンにジハロジフル
オロメタンを反応させると、相当する３−ハロ−３，３
−ジフルオロアラニン誘導体が高収率で得られる。また
本発明によれば、３−ハロ−３，３−ジフルオロアラニ
ン誘導体をトリブチルスズヒドリド／アゾビスイソブチ
ロニトリル（ＡＩＢＮ）存在下に加熱処理すると、３，
３−ジフルオロプロピオン酸誘導体がほぼ定量的に得ら
れる。
【００１７】以下、本発明を詳細に説明する。
【００１８】本発明の新規な３−ハロ−３，３−ジフル
オロアラニン誘導体は、前記一般式（１）で表される化
合物である。一般式（１）のＲ1，Ｒ2，Ｒ3を構成する
アルキル基としては、炭素数１〜２０のアルキル基を意
味し、場合によってハロゲン原子、水酸基、ＳＨ基、ニ
トロ基、アミノ基、シアノ基、アリール基、アシル基、
アルコキシ基、チオアルコキシ基、アリールオキシ基、
アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールス
ルホニル基などの置換基により置換されていても良く、
Ｒ1及びＲ2を組み合わせて環状構造が形成されていても
良い。Ｒ1及びＲ2を組み合わせて形成され得る環状構造
の例としては、炭素数３〜２０から成る単環、双環又は
それ以上の多環の構造を示すことができ、環状骨格内に
ヘテロ原子を含んでいても良い。
オロアラニン誘導体は、前記一般式（１）で表される化
合物である。一般式（１）のＲ1，Ｒ2，Ｒ3を構成する
アルキル基としては、炭素数１〜２０のアルキル基を意
味し、場合によってハロゲン原子、水酸基、ＳＨ基、ニ
トロ基、アミノ基、シアノ基、アリール基、アシル基、
アルコキシ基、チオアルコキシ基、アリールオキシ基、
アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールス
ルホニル基などの置換基により置換されていても良く、
Ｒ1及びＲ2を組み合わせて環状構造が形成されていても
良い。Ｒ1及びＲ2を組み合わせて形成され得る環状構造
の例としては、炭素数３〜２０から成る単環、双環又は
それ以上の多環の構造を示すことができ、環状骨格内に
ヘテロ原子を含んでいても良い。
【００１９】また、一般式（１）のＲ1，Ｒ2，Ｒ3を構
成するアリール基としては、炭素数６〜１０の芳香族基
又はヘテロ芳香族基を意味し、場合によってハロゲン原
子、水酸基、ＳＨ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、
アリール基、アシル基、アルコキシ基、チオアルコキシ
基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカ
ルボニル基、アリールスルホニル基などの置換基により
置換されていても良い。
成するアリール基としては、炭素数６〜１０の芳香族基
又はヘテロ芳香族基を意味し、場合によってハロゲン原
子、水酸基、ＳＨ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、
アリール基、アシル基、アルコキシ基、チオアルコキシ
基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカ
ルボニル基、アリールスルホニル基などの置換基により
置換されていても良い。
【００２０】一般式（１）で示される３−ハロ−３，３
−ジフルオロアラニン誘導体を具体的に例示すれば、例
えば、３−ブロモ−３，３−ジフルオロ−２−〔ビス
（フェニル）ケチミノ〕−プロピオン酸エチルエステル
（１ａ）、３−ブロモ−３，３−ジフルオロ−２−〔ビ
ス（ｐ−フルオロフェニル）ケチミノ〕−プロピオン酸
エチルエステル（１ｂ）、３−ブロモ−３，３−ジフル
オロ−２−〔ビス（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）
ケチミノ〕−プロピオン酸エチルエステル（１ｄ）、３
−ブロモ−３，３−ジフルオロ−２−〔ビス（ｐ−メト
キシフェニル）ケチミノ〕−プロピオン酸エチルエステ
ル（１ｄ）、３−ブロモ−３，３−ジフルオロ−２−
〔ビス（ｐ−トリメチルフェニル）ケチミノ〕−プロピ
オン酸エチルエステル（１ｅ）、３−ブロモ−３，３−
ジフルオロ−２−〔ビス（フェニル）ケチミノ〕−プロ
ピオン酸ベンジルエステル（１ｆ）、３−ブロモ−３，
３−ジフルオロ−２−（（＋）−２−ヒドロキシピナイ
ミノ）−プロピオン酸エチルエステル（１ｇ）等を挙げ
ることができる。
−ジフルオロアラニン誘導体を具体的に例示すれば、例
えば、３−ブロモ−３，３−ジフルオロ−２−〔ビス
（フェニル）ケチミノ〕−プロピオン酸エチルエステル
（１ａ）、３−ブロモ−３，３−ジフルオロ−２−〔ビ
ス（ｐ−フルオロフェニル）ケチミノ〕−プロピオン酸
エチルエステル（１ｂ）、３−ブロモ−３，３−ジフル
オロ−２−〔ビス（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）
ケチミノ〕−プロピオン酸エチルエステル（１ｄ）、３
−ブロモ−３，３−ジフルオロ−２−〔ビス（ｐ−メト
キシフェニル）ケチミノ〕−プロピオン酸エチルエステ
ル（１ｄ）、３−ブロモ−３，３−ジフルオロ−２−
〔ビス（ｐ−トリメチルフェニル）ケチミノ〕−プロピ
オン酸エチルエステル（１ｅ）、３−ブロモ−３，３−
ジフルオロ−２−〔ビス（フェニル）ケチミノ〕−プロ
ピオン酸ベンジルエステル（１ｆ）、３−ブロモ−３，
３−ジフルオロ−２−（（＋）−２−ヒドロキシピナイ
ミノ）−プロピオン酸エチルエステル（１ｇ）等を挙げ
ることができる。
【００２１】一般式（１）で示される３−ハロ−３，３
−ジフルオロアラニン誘導体の原料となる一般式（２）
で示されるシッフ塩基は、例えばJ.Org.Chem.,Vol.47,2
663(1982)に記載されているようにアリールマグネシウ
ムブロミドとアリールシアニド及びグリシンエステルの
塩酸塩から容易に合成することができるが、その製造方
法によって本発明が限定されるものではない。
−ジフルオロアラニン誘導体の原料となる一般式（２）
で示されるシッフ塩基は、例えばJ.Org.Chem.,Vol.47,2
663(1982)に記載されているようにアリールマグネシウ
ムブロミドとアリールシアニド及びグリシンエステルの
塩酸塩から容易に合成することができるが、その製造方
法によって本発明が限定されるものではない。
【００２２】また、一般式（１）で示される３−ハロ−
３，３−ジフルオロアラニン誘導体の他の原料となる一
般式（２）で示されるジハロジフルオロメタンは古くか
らよく知られた化合物であり、例えばメタンの高次ハロ
ゲン化物である四塩化炭素や四臭化炭素を三フッ化アン
チモンでフッ素化することにより容易に合成できる（Ｓ
ｗａｒｔｓ法）。
３，３−ジフルオロアラニン誘導体の他の原料となる一
般式（２）で示されるジハロジフルオロメタンは古くか
らよく知られた化合物であり、例えばメタンの高次ハロ
ゲン化物である四塩化炭素や四臭化炭素を三フッ化アン
チモンでフッ素化することにより容易に合成できる（Ｓ
ｗａｒｔｓ法）。
【００２３】一般式（２）で示されるジハロジフルオロ
メタンの具体例としては、例えば、例えば１，１−ジク
ロロ−１，１−ジフルオロメタン、１−ブロモ−１−ク
ロロ−１，１−ジフルオロメタン、１−クロロ−１，１
−ジフルオロ−１−ヨードメタン、１，１−ジブロモ−
１，１−ジフルオロメタン、１−ブロモ−１，１−ジフ
ルオロ−１−ヨードメタン、１，１−ジフルオロ−１，
１−ジヨードメタンを挙げることができる。
メタンの具体例としては、例えば、例えば１，１−ジク
ロロ−１，１−ジフルオロメタン、１−ブロモ−１−ク
ロロ−１，１−ジフルオロメタン、１−クロロ−１，１
−ジフルオロ−１−ヨードメタン、１，１−ジブロモ−
１，１−ジフルオロメタン、１−ブロモ−１，１−ジフ
ルオロ−１−ヨードメタン、１，１−ジフルオロ−１，
１−ジヨードメタンを挙げることができる。
【００２４】一般式（１）で示される３−ハロ−３，３
−ジフルオロアラニン誘導体は一般式（２）のシッフ塩
基と一般式（３）のジハロジフルオロメタンとを塩基の
存在下に反応させることにより得られるが、本反応にお
ける溶媒の種類は、使用する塩基と反応しないものであ
れば制限されるものではなく、例えばハロゲン化炭化水
素（例えばペルフルオロヘキサン等）、エーテル（例え
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等）、アルカン（例えばヘキサン、オクタン、シクロヘ
キサン等）、アルケン（例えばベンゼン、エチルベンゼ
ン、トルエン、キシレン等）等、又はこれらの混合物を
用いることができる。中でもエーテル、アルカン、アル
ケンもしくはこれらの混合物が好ましい。
−ジフルオロアラニン誘導体は一般式（２）のシッフ塩
基と一般式（３）のジハロジフルオロメタンとを塩基の
存在下に反応させることにより得られるが、本反応にお
ける溶媒の種類は、使用する塩基と反応しないものであ
れば制限されるものではなく、例えばハロゲン化炭化水
素（例えばペルフルオロヘキサン等）、エーテル（例え
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等）、アルカン（例えばヘキサン、オクタン、シクロヘ
キサン等）、アルケン（例えばベンゼン、エチルベンゼ
ン、トルエン、キシレン等）等、又はこれらの混合物を
用いることができる。中でもエーテル、アルカン、アル
ケンもしくはこれらの混合物が好ましい。
【００２５】本反応における反応温度は、−１２０℃〜
＋１０℃の範囲内を適宜選択することができるが、反応
を収率良く、かつ効率的に進行させるためには−１００
℃〜０℃が好ましい。
＋１０℃の範囲内を適宜選択することができるが、反応
を収率良く、かつ効率的に進行させるためには−１００
℃〜０℃が好ましい。
【００２６】本反応に用いる塩基としては、一般式
（２）で表されるグリシン・シッフ塩基の活性メチレン
基上の水素原子を引き抜き、カルバニオンを生成せしめ
る塩基であれば特に限定されず、例えば、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、金属アルコラート（例えばナト
リウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウム−ｔ
−ブトキシド等）、有機リチウム（例えば、ｎ−ブチル
リチウム、リチウムジイソプロポキシド、リチウム２，
２，６，６−テトラメチルピペリジン等）等を挙げるこ
とができるが、生成物である一般式（１）で示される３
−ハロ−３，３−ジフルオロアラニン誘導体からの副反
応を抑え、一般式（１）の収率を向上させるためにはリ
チウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジンが好ま
しい。
（２）で表されるグリシン・シッフ塩基の活性メチレン
基上の水素原子を引き抜き、カルバニオンを生成せしめ
る塩基であれば特に限定されず、例えば、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、金属アルコラート（例えばナト
リウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウム−ｔ
−ブトキシド等）、有機リチウム（例えば、ｎ−ブチル
リチウム、リチウムジイソプロポキシド、リチウム２，
２，６，６−テトラメチルピペリジン等）等を挙げるこ
とができるが、生成物である一般式（１）で示される３
−ハロ−３，３−ジフルオロアラニン誘導体からの副反
応を抑え、一般式（１）の収率を向上させるためにはリ
チウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジンが好ま
しい。
【００２７】前記一般式（４）で示される３，３−ジフ
ルオロプロピオン酸誘導体は、前記一般式（１）の３−
ハロ−３，３−ジフルオロアラニン誘導体を、例えばト
リブチルスズヒドリドで代表される還元剤の存在下で加
熱反応させることにより容易に得られる。本反応はハロ
ゲン化炭化水素の還元反応として良く知られている有機
スズ水素化合物によるラジカル連鎖反応方法に準じて行
なえばよい。還元剤としては、例えば、ジフェニルスズ
ヒドリド、トリフェニルスズヒドリド、ジブチルスズヒ
ドリド、トリブチルスズヒドリド等を使用することがで
き、また反応開始剤としてラジカル開始剤（例えば、ア
ゾイソブチロニトリル、ジ−ｔ−ブチルパーオキシド、
過酸化ベンゾイル、ｍ−クロロ過酸化安息香酸等）を用
いてもよいが、温和な条件下で、一般式（４）を短時間
のうちに高収率で得るためには、還元剤としてトリブチ
ルスズヒドリドを使用し、ラジカル開始剤であるアゾイ
ソブチロニトリルを用いて反応することが好ましい。
ルオロプロピオン酸誘導体は、前記一般式（１）の３−
ハロ−３，３−ジフルオロアラニン誘導体を、例えばト
リブチルスズヒドリドで代表される還元剤の存在下で加
熱反応させることにより容易に得られる。本反応はハロ
ゲン化炭化水素の還元反応として良く知られている有機
スズ水素化合物によるラジカル連鎖反応方法に準じて行
なえばよい。還元剤としては、例えば、ジフェニルスズ
ヒドリド、トリフェニルスズヒドリド、ジブチルスズヒ
ドリド、トリブチルスズヒドリド等を使用することがで
き、また反応開始剤としてラジカル開始剤（例えば、ア
ゾイソブチロニトリル、ジ−ｔ−ブチルパーオキシド、
過酸化ベンゾイル、ｍ−クロロ過酸化安息香酸等）を用
いてもよいが、温和な条件下で、一般式（４）を短時間
のうちに高収率で得るためには、還元剤としてトリブチ
ルスズヒドリドを使用し、ラジカル開始剤であるアゾイ
ソブチロニトリルを用いて反応することが好ましい。
【００２８】本反応に使用できる溶媒の種類は、反応開
始剤によって還元されないものであれば制限されず、例
えばハロゲン化炭化水素（例えばペルフルオロヘキサン
等）、エーテル（例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等）、アルカン（例えばヘキサ
ン、オクタン、シクロヘキサン等）、アルケン（例えば
ベンゼン、エチルベンゼン、トルエン、キシレン等）
等、又はこれらの混合物を用いることができる。中でも
エーテル、アルカン、アルケンもしくはこれらの混合物
が好ましい。
始剤によって還元されないものであれば制限されず、例
えばハロゲン化炭化水素（例えばペルフルオロヘキサン
等）、エーテル（例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等）、アルカン（例えばヘキサ
ン、オクタン、シクロヘキサン等）、アルケン（例えば
ベンゼン、エチルベンゼン、トルエン、キシレン等）
等、又はこれらの混合物を用いることができる。中でも
エーテル、アルカン、アルケンもしくはこれらの混合物
が好ましい。
【００２９】本反応における反応温度は、使用する原料
（３−ハロ−３，３−ジフルオロアラニン誘導体）によ
って変化するので一律に規定する事はできないが、６０
℃〜２００℃の範囲内で選択することができる。
（３−ハロ−３，３−ジフルオロアラニン誘導体）によ
って変化するので一律に規定する事はできないが、６０
℃〜２００℃の範囲内で選択することができる。
【００３０】以下、本発明を実施例により詳細に説明す
るが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものでは
ない。
るが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものでは
ない。
【００３１】
【実施例】実施例１ 窒素雰囲気下、テトラメチルピペリジン０．１３ｍｌ
（０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１．０ｍｌ溶液に、ｎ−
ブチルリチウムのＴＨＦ溶液０．４５ｍｌ（０．７５ｍ
ｍｏｌ）を氷冷下滴下して調整したリチウム２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン（ＬＴＭＰ）溶液に、
−７８℃で表１に示したシッフ塩基（２ａ）のＴＨＦ
１．０ｍｌ溶液を加え、同温度で１時間撹拌した。この
反応液にジフルオロジブロモメタン０．６ｍｌ（０．２
５ｍｍｏｌ）を滴下し、更に５時間同温度で撹拌した
後、塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。
反応液を水中に開け、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／
１）で３回抽出し、抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリ
ウムをろ別除去し、溶媒を留去して得られる粗生成物を
ｎ−ヘキサンで再結晶して、３−ブロモ−３，３−ジフ
ルオロアラニン誘導体（１ａ）を９３％の収率で得た。
（０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１．０ｍｌ溶液に、ｎ−
ブチルリチウムのＴＨＦ溶液０．４５ｍｌ（０．７５ｍ
ｍｏｌ）を氷冷下滴下して調整したリチウム２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン（ＬＴＭＰ）溶液に、
−７８℃で表１に示したシッフ塩基（２ａ）のＴＨＦ
１．０ｍｌ溶液を加え、同温度で１時間撹拌した。この
反応液にジフルオロジブロモメタン０．６ｍｌ（０．２
５ｍｍｏｌ）を滴下し、更に５時間同温度で撹拌した
後、塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。
反応液を水中に開け、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／
１）で３回抽出し、抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリ
ウムをろ別除去し、溶媒を留去して得られる粗生成物を
ｎ−ヘキサンで再結晶して、３−ブロモ−３，３−ジフ
ルオロアラニン誘導体（１ａ）を９３％の収率で得た。
【００３２】実施例２〜７ 表１および表２に示した各種シッフ塩基（２ｂ）、（２
ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）、（２ｆ）、（２ｇ）を用い
て実施例１と同様の条件で反応を行い、それぞれ相当す
る３−ブロモ−３，３−ジフルオロアラニン誘導体を得
た。
ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）、（２ｆ）、（２ｇ）を用い
て実施例１と同様の条件で反応を行い、それぞれ相当す
る３−ブロモ−３，３−ジフルオロアラニン誘導体を得
た。
【００３３】各実施例の収率及び物性値を表１および表
２にまとめて示す。
２にまとめて示す。
【００３４】
【表１】
【００３５】
【表２】
【００３６】実施例８ 塩基として、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジン（ＬＴＭＰ）の代わりにリチウム ジイソプロ
ピルアミド（ＬＤＡ）を使用した以外は、実施例１と同
条件で反応を行った。
ペリジン（ＬＴＭＰ）の代わりにリチウム ジイソプロ
ピルアミド（ＬＤＡ）を使用した以外は、実施例１と同
条件で反応を行った。
【００３７】実施例９ 塩基として、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジン（ＬＴＭＰ）の代わりに水素化ナトリウムを使
用した以外は、実施例１と同条件で反応を行った。
ペリジン（ＬＴＭＰ）の代わりに水素化ナトリウムを使
用した以外は、実施例１と同条件で反応を行った。
【００３８】結果を表３に示す。
【００３９】
【表３】
【００４０】実施例１０ ３−ブロモ−３，３−ジフルオロアラニン誘導体（１
ａ）１９９ｍｇ （０．５ｍｍｏｌ）、トリブチルスズ
ヒドリド３４９ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ
１０ｍｇ （０．０６ｍｍｏｌ）のベンゼン２０ｍｌ溶
液を、ガラス製反応管中１１０℃で２．５時間加熱し
た。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン
／酢酸エチル）で単離生成し、相当する３，３−ジフル
オロプロピオン誘導体（４ａ）１００ｍｇ（収率９３
％）を得た。
ａ）１９９ｍｇ （０．５ｍｍｏｌ）、トリブチルスズ
ヒドリド３４９ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ
１０ｍｇ （０．０６ｍｍｏｌ）のベンゼン２０ｍｌ溶
液を、ガラス製反応管中１１０℃で２．５時間加熱し
た。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン
／酢酸エチル）で単離生成し、相当する３，３−ジフル
オロプロピオン誘導体（４ａ）１００ｍｇ（収率９３
％）を得た。
【００４１】実施例１１〜１４ ３−ブロモ−３，３−ジフルオロアラニン誘導体（１
ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、（１ｅ）を、それぞれ実施
例１０と同様の方法で処理し、相当する３，３−ジフル
オロプロピオン誘導体（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）、
（４ｅ）を得た。結果を表４にまとめて示す。
ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、（１ｅ）を、それぞれ実施
例１０と同様の方法で処理し、相当する３，３−ジフル
オロプロピオン誘導体（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）、
（４ｅ）を得た。結果を表４にまとめて示す。
【００４２】
【表４】
【００４３】
【発明の効果】グリシンから誘導される種々の一般式
（２）のシッフ塩基をＬＴＭＰで処理して発生させたカ
ルバニオンとジハロジフルオロメタンとを反応させる本
発明によって、相当する一般式（１）のハロジフルオロ
アラニン誘導体を高収率で合成することが可能になっ
た。本発明によって、一般式（１）のハロジフルオロア
ラニン誘導体が一般式（４）の３，３−ジフルオロプロ
ピオン酸誘導体の原料として有用であることが明らかと
なった。また、一般式（１）のハロジフルオロアラニン
誘導体をトリブチルスズヒドリド／アゾビスイソブチロ
ニトリル（ＡＩＢＮ）存在下に加熱反応させる本発明に
よって、一般式（４）の３，３−ジフルオロプロピオン
酸誘導体をほぼ定量的に合成することが可能になった。
（２）のシッフ塩基をＬＴＭＰで処理して発生させたカ
ルバニオンとジハロジフルオロメタンとを反応させる本
発明によって、相当する一般式（１）のハロジフルオロ
アラニン誘導体を高収率で合成することが可能になっ
た。本発明によって、一般式（１）のハロジフルオロア
ラニン誘導体が一般式（４）の３，３−ジフルオロプロ
ピオン酸誘導体の原料として有用であることが明らかと
なった。また、一般式（１）のハロジフルオロアラニン
誘導体をトリブチルスズヒドリド／アゾビスイソブチロ
ニトリル（ＡＩＢＮ）存在下に加熱反応させる本発明に
よって、一般式（４）の３，３−ジフルオロプロピオン
酸誘導体をほぼ定量的に合成することが可能になった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｃ 51/377 Ｃ０７Ｃ 51/377 53/21 53/21 57/58 57/58
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3は水素原子、置換又は未置換の
アルキル基もしくはアリール基であり、ＸはＣｌ，Ｂ
ｒ，またはＩである）で表される３−ハロ−３，３−ジ
フルオロアラニン誘導体。 - 【請求項２】 一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3は水素原子、置換又は未置換の
アルキル基もしくはアリール基である）で表されるシッ
フ塩基と、一般式（３） ＣＦ2Ｘ2 （３） （式中、Ｘ2はＣｌ，Ｂｒ，Ｉから成るいずれかの組合
わせを表す）で表されるジハロジフルオロメタンとを塩
基の存在下に反応させることを特徴とする、一般式
（１） 【化３】 （式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3は水素原子、置換又は未置換の
アルキル基もしくはアリール基であり、ＸはＣｌ，Ｂ
ｒ，またはＩである）で表される３−ハロ−３，３−ジ
フルオロアラニン誘導体の製造方法。 - 【請求項３】 塩基がリチウム２，２，６，６−テトラ
メチルピペリジンであることを特徴とする請求項２に記
載の３−ハロ−３，３−ジフルオロアラニン誘導体の製
造方法。 - 【請求項４】 一般式（１） 【化４】 （式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3は水素原子、置換又は未置換の
アルキル基もしくはアリール基であり、ＸはＣｌ，Ｂ
ｒ，またはＩである）で表される３−ハロ−３，３−ジ
フルオロアラニン誘導体を還元剤の存在下に加熱反応さ
せることを特徴とする、一般式（４） Ｒ−ＣＦ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ3 （４） （式中、Ｒ及びＲ3は水素原子、置換又は未置換のアル
キル基もしくはアリール基である）で表される３，３−
ジフルオロプロピオン酸誘導体の製造方法。 - 【請求項５】 還元剤がトリブチルスズヒドリドであ
り、反応開始剤としてアゾビスイソブチロニトリルを用
いることを特徴とする請求項４に記載の３，３−ジフル
オロプロピオン酸誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12549298A JPH11322691A (ja) | 1998-05-08 | 1998-05-08 | ３，３−ジフルオロアラニン誘導体、その製造方法およびそれを用いた３，３−ジフルオロプロピオン酸誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12549298A JPH11322691A (ja) | 1998-05-08 | 1998-05-08 | ３，３−ジフルオロアラニン誘導体、その製造方法およびそれを用いた３，３−ジフルオロプロピオン酸誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11322691A true JPH11322691A (ja) | 1999-11-24 |
Family
ID=14911447
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12549298A Pending JPH11322691A (ja) | 1998-05-08 | 1998-05-08 | ３，３−ジフルオロアラニン誘導体、その製造方法およびそれを用いた３，３−ジフルオロプロピオン酸誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11322691A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9433211B2 (en) | 2012-02-13 | 2016-09-06 | Taiyo Corporation | Antimicrobial agent |
-
1998
- 1998-05-08 JP JP12549298A patent/JPH11322691A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9433211B2 (en) | 2012-02-13 | 2016-09-06 | Taiyo Corporation | Antimicrobial agent |
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|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20080401 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Effective date: 20080930 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 |