JPH0710878A - ハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体の製造法および中間体 - Google Patents
ハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体の製造法および中間体Info
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- JPH0710878A JPH0710878A JP17850093A JP17850093A JPH0710878A JP H0710878 A JPH0710878 A JP H0710878A JP 17850093 A JP17850093 A JP 17850093A JP 17850093 A JP17850093 A JP 17850093A JP H0710878 A JPH0710878 A JP H0710878A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 毒カエルの皮膚から抽出した非オピオイド性
鎮痛作用を有するエピバチジン（Epibatidine）等のハ
ロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体またはその塩
の製造法を提供する。 【構成】 スルホニル−N-保護アザビシクロヘプテン誘
導体をナトリウムアマルガムで還元してN-保護アザビシ
クロヘプテン誘導体とし、第二パラジウム塩の存在下ハ
ロゲン化ピリジンをカップリングさせてピリジル−N-保
護アザビシクロヘプタン誘導体とし、過酸化水素水等で
酸化してN-オキシハロピリジル−N-保護アザビシクロヘ
プタン誘導体とし、ハロゲン化剤と反応させてハロピリ
ジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体とし、さらに
保護基を脱離してハロピリジル−アザビシクロヘプタン
誘導体またはその塩を高収率で製造する方法。
鎮痛作用を有するエピバチジン（Epibatidine）等のハ
ロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体またはその塩
の製造法を提供する。 【構成】 スルホニル−N-保護アザビシクロヘプテン誘
導体をナトリウムアマルガムで還元してN-保護アザビシ
クロヘプテン誘導体とし、第二パラジウム塩の存在下ハ
ロゲン化ピリジンをカップリングさせてピリジル−N-保
護アザビシクロヘプタン誘導体とし、過酸化水素水等で
酸化してN-オキシハロピリジル−N-保護アザビシクロヘ
プタン誘導体とし、ハロゲン化剤と反応させてハロピリ
ジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体とし、さらに
保護基を脱離してハロピリジル−アザビシクロヘプタン
誘導体またはその塩を高収率で製造する方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はジャーナル・オブ・アメ
リカン・ケミカル・ソサエティ（J.Am.Chem.Soc.）,10
2,830-836,1980.および同誌,114,3475-3478,1992.等に
開示されている、毒カエルの皮膚から抽出した非オピオ
イド性鎮痛作用を有するエピバチジン（Epibatidine)等
のハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体またはそ
の塩の製造法、およびその製造にあたり有用な中間体に
関する。
リカン・ケミカル・ソサエティ（J.Am.Chem.Soc.）,10
2,830-836,1980.および同誌,114,3475-3478,1992.等に
開示されている、毒カエルの皮膚から抽出した非オピオ
イド性鎮痛作用を有するエピバチジン（Epibatidine)等
のハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体またはそ
の塩の製造法、およびその製造にあたり有用な中間体に
関する。
【０００２】
【従来の技術】エピバチジン（Epibatidine)は下記化学
構造式で表される。
構造式で表される。
【０００３】
【化１１】
【０００４】エピバチジンを代表例とするハロピリジル
−アザビシクロヘプタン誘導体は天然物であり、南米エ
クアドル産毒カエルの皮膚から抽出して得られる。
−アザビシクロヘプタン誘導体は天然物であり、南米エ
クアドル産毒カエルの皮膚から抽出して得られる。
【０００５】
【本発明が解決しようとする問題点】前述のように、エ
ピバチジン（Epibatidine)等のハロピリジル−アザビシ
クロヘプタン誘導体は非オピオイド性鎮痛作用を有する
ことから、モルヒネのような麻薬としての欠点を有しな
い、臨床上の有用性の高い鎮痛剤として期待されてい
る。しかしこれらの化合物が、天然に存在する量は極め
て微量であって大量に入手することはできず、これまで
薬理実験や臨床試験を進めることができなかった。一
方、エピバチジンがエクソ−２−（６’−クロロ−３’
−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ンの構造を有することは、前記文献［ジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（J.Am.Chem.So
c.）,114,3475-3478,1992.］に記載されているが、２位
の立体配置（ＲまたはＳ）を含めた完全な構造はまだ決
定されていない。
ピバチジン（Epibatidine)等のハロピリジル−アザビシ
クロヘプタン誘導体は非オピオイド性鎮痛作用を有する
ことから、モルヒネのような麻薬としての欠点を有しな
い、臨床上の有用性の高い鎮痛剤として期待されてい
る。しかしこれらの化合物が、天然に存在する量は極め
て微量であって大量に入手することはできず、これまで
薬理実験や臨床試験を進めることができなかった。一
方、エピバチジンがエクソ−２−（６’−クロロ−３’
−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ンの構造を有することは、前記文献［ジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（J.Am.Chem.So
c.）,114,3475-3478,1992.］に記載されているが、２位
の立体配置（ＲまたはＳ）を含めた完全な構造はまだ決
定されていない。
【０００６】しかしエピバチジンの２位の立体配置がＲ
またはＳいずれであっても、dl−体（±体）を合成し、
次いで光学分割すればよいので、これまでdl−エピバチ
ジンの合成が試みられてきたが、まだ成功した報告はな
かった。このため、高収率かつ簡便なルートで、エピバ
チジン（Epibatidine)等のハロピリジル−アザビシクロ
ヘプタン誘導体(II)またはその塩を製造できる工業的製
法が望まれていた。
またはＳいずれであっても、dl−体（±体）を合成し、
次いで光学分割すればよいので、これまでdl−エピバチ
ジンの合成が試みられてきたが、まだ成功した報告はな
かった。このため、高収率かつ簡便なルートで、エピバ
チジン（Epibatidine)等のハロピリジル−アザビシクロ
ヘプタン誘導体(II)またはその塩を製造できる工業的製
法が望まれていた。
【０００７】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、エ
ピバチジン（Epibatidine)等のハロピリジル−アザビシ
クロヘプタン誘導体(II)またはその塩を得る製造法につ
いて、鋭意研究を重ねてきた。その結果、公知化合物で
あるスルホニル−N-保護アザビシクロヘプテン誘導体(V
I)を、ナトリウムアマルガムで還元してN-保護アザビシ
クロヘプテン誘導体(V) とし、次いで第二パラジウム塩
の存在下にハロゲン化ピリジンをカップリングさせてピ
リジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(IV)とし、
次いで過酸化水素水、過酸または有機過酸化物で酸化し
てN-オキシハロピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン
誘導体(III) とし、次いでハロゲン化剤と反応させてハ
ロピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(I) と
し、さらに脱保護することにより、エピバチジン（Epib
atidine)等のハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導
体(II)またはその塩を高収率で製造できることを見い出
し、本発明を完成した。本発明における反応経路の概略
は、下記化学反応式で表される。
ピバチジン（Epibatidine)等のハロピリジル−アザビシ
クロヘプタン誘導体(II)またはその塩を得る製造法につ
いて、鋭意研究を重ねてきた。その結果、公知化合物で
あるスルホニル−N-保護アザビシクロヘプテン誘導体(V
I)を、ナトリウムアマルガムで還元してN-保護アザビシ
クロヘプテン誘導体(V) とし、次いで第二パラジウム塩
の存在下にハロゲン化ピリジンをカップリングさせてピ
リジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(IV)とし、
次いで過酸化水素水、過酸または有機過酸化物で酸化し
てN-オキシハロピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン
誘導体(III) とし、次いでハロゲン化剤と反応させてハ
ロピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(I) と
し、さらに脱保護することにより、エピバチジン（Epib
atidine)等のハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導
体(II)またはその塩を高収率で製造できることを見い出
し、本発明を完成した。本発明における反応経路の概略
は、下記化学反応式で表される。
【０００８】
【化１２】
【０００９】 ［発明の詳細な説明］従って本発明の目的は、スルホニ
ル−N-保護アザビシクロヘプテン誘導体(VI)、N-保護ア
ザビシクロヘプテン誘導体(V) 、ピリジル−N-保護アザ
ビシクロヘプタン誘導体(IV)、N-オキシハロピリジル−
N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(III) またはハロピ
リジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(I) から、
エピバチジン（Epibatidine)等のハロピリジル−アザビ
シクロヘプタン誘導体(II)またはその塩を、工業的に高
収率で製造する方法を提供するものである。また本発明
は、その製造にあたり有用な中間体も提供するものであ
る。
ル−N-保護アザビシクロヘプテン誘導体(VI)、N-保護ア
ザビシクロヘプテン誘導体(V) 、ピリジル−N-保護アザ
ビシクロヘプタン誘導体(IV)、N-オキシハロピリジル−
N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(III) またはハロピ
リジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(I) から、
エピバチジン（Epibatidine)等のハロピリジル−アザビ
シクロヘプタン誘導体(II)またはその塩を、工業的に高
収率で製造する方法を提供するものである。また本発明
は、その製造にあたり有用な中間体も提供するものであ
る。
【００１０】本発明におけるハロピリジル−アザビシク
ロヘプタン誘導体(II)の塩とは、例えば塩酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸
塩、リン酸塩などの無機酸の付加塩、シュウ酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩などの有機酸の付加
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、カンファー
スルホン酸塩などのスルホン酸の付加塩などを意味す
る。
ロヘプタン誘導体(II)の塩とは、例えば塩酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸
塩、リン酸塩などの無機酸の付加塩、シュウ酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩などの有機酸の付加
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、カンファー
スルホン酸塩などのスルホン酸の付加塩などを意味す
る。
【００１１】本発明におけるハロピリジル−N-保護アザ
ビシクロヘプタン誘導体(I) は下式で表される。
ビシクロヘプタン誘導体(I) は下式で表される。
【００１２】
【化１３】
【００１３】式中Ｒ1 はホルミル基、低級脂肪族アシル
基、芳香族アシル基、ビニル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリルオキシ
カルボニル基、アラルキル基またはトリ低級アルキルシ
リル基を、Ｒ2 はハロゲン原子を意味する。
基、芳香族アシル基、ビニル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリルオキシ
カルボニル基、アラルキル基またはトリ低級アルキルシ
リル基を、Ｒ2 はハロゲン原子を意味する。
【００１４】置換基Ｒ1 の定義にある低級脂肪族アシル
基とは、具体的には例えばアセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバ
レリル基、ピバロイル基等の炭素数１〜６の基を、芳香
族アシル基とは例えばベンゾイル基、トルオイル基、キ
シロイル基、フェニルアセチル基、ニトロベンゾイル
基、メトキシベンゾイル基、クロロベンゾイル基、ナフ
トイル基等を、低級アルコキシカルボニル基とは例えば
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポ
キシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等の、炭素数
１〜６の前記低級アルキル基を分子内に有する基を、ア
ラルキルオキシカルボニル基とは例えばベンジルオキシ
カルボニル基、メトキシベンジルオキシカルボニル基、
ニトロベンジルオキシカルボニル基、クロロベンジルオ
キシカルボニル基、ブロモベンジルオキシカルボニル基
等を、アリールオキシカルボニル基とは例えばフェノキ
シカルボニル基、ニトロフェノキシカルボニル基等を、
アラルキル基とはベンジル基、メトキシベンジル基、ニ
トロベンジル基、クロロベンジル基等を、トリ低級アル
キルシリル基とはトリメチルシリル基、トリエチルシリ
ル基、トリフェニルシリル基等を挙げることができる。
これらの基の中でもエトキシカルボニル基等の低級アル
コキシカルボニル基がより好ましい。
基とは、具体的には例えばアセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバ
レリル基、ピバロイル基等の炭素数１〜６の基を、芳香
族アシル基とは例えばベンゾイル基、トルオイル基、キ
シロイル基、フェニルアセチル基、ニトロベンゾイル
基、メトキシベンゾイル基、クロロベンゾイル基、ナフ
トイル基等を、低級アルコキシカルボニル基とは例えば
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポ
キシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等の、炭素数
１〜６の前記低級アルキル基を分子内に有する基を、ア
ラルキルオキシカルボニル基とは例えばベンジルオキシ
カルボニル基、メトキシベンジルオキシカルボニル基、
ニトロベンジルオキシカルボニル基、クロロベンジルオ
キシカルボニル基、ブロモベンジルオキシカルボニル基
等を、アリールオキシカルボニル基とは例えばフェノキ
シカルボニル基、ニトロフェノキシカルボニル基等を、
アラルキル基とはベンジル基、メトキシベンジル基、ニ
トロベンジル基、クロロベンジル基等を、トリ低級アル
キルシリル基とはトリメチルシリル基、トリエチルシリ
ル基、トリフェニルシリル基等を挙げることができる。
これらの基の中でもエトキシカルボニル基等の低級アル
コキシカルボニル基がより好ましい。
【００１５】またＲ2 の定義にあるハロゲン原子とは、
具体的には例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フ
ッ素原子等を挙げることができるが、塩素原子がより好
ましい。
具体的には例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フ
ッ素原子等を挙げることができるが、塩素原子がより好
ましい。
【００１６】ハロピリジル−N-保護アザビシクロヘプタ
ン誘導体(I) の具体的な一例としては、下記の化合物を
挙げることができるが、本発明におけるハロピリジル−
N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(I) はこれらに限定
されない。 (1) エクソ−２−（６’−クロロ−３’−ピリジル）−
７−エトキシカルボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン (2) エクソ−２−（６’−クロロ−３’−ピリジル）−
７−メトキシカルボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン (3) エクソ−２−（６’−クロロ−３’−ピリジル）−
７−ベンジルオキシカルボニルアザビシクロ［２．２．
１］ヘプタン (4) エクソ−２−（６’−クロロ−３’−ピリジル）−
７−ホルミルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (5) エクソ−２−（６’−クロロ−３’−ピリジル）−
７−アセチルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (6) エクソ−２−（６’−クロロ−３’−ピリジル）−
７−ベンジルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (7) エクソ−２−（５’−ブロモ−３’−ピリジル）−
７−トリメチルシリルアザビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン (8) エクソ−２−（４’−ブロモ−３’−ピリジル）−
７−トリエチルシリルアザビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン (9) エクソ−２−（２’−フルオロ−３’−ピリジル）
−７−ビニルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ン誘導体(I) の具体的な一例としては、下記の化合物を
挙げることができるが、本発明におけるハロピリジル−
N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(I) はこれらに限定
されない。 (1) エクソ−２−（６’−クロロ−３’−ピリジル）−
７−エトキシカルボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン (2) エクソ−２−（６’−クロロ−３’−ピリジル）−
７−メトキシカルボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン (3) エクソ−２−（６’−クロロ−３’−ピリジル）−
７−ベンジルオキシカルボニルアザビシクロ［２．２．
１］ヘプタン (4) エクソ−２−（６’−クロロ−３’−ピリジル）−
７−ホルミルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (5) エクソ−２−（６’−クロロ−３’−ピリジル）−
７−アセチルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (6) エクソ−２−（６’−クロロ−３’−ピリジル）−
７−ベンジルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (7) エクソ−２−（５’−ブロモ−３’−ピリジル）−
７−トリメチルシリルアザビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン (8) エクソ−２−（４’−ブロモ−３’−ピリジル）−
７−トリエチルシリルアザビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン (9) エクソ−２−（２’−フルオロ−３’−ピリジル）
−７−ビニルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【００１７】次にハロピリジル−アザビシクロヘプタン
誘導体(II)は下式で表される。
誘導体(II)は下式で表される。
【００１８】
【化１４】
【００１９】式中Ｒ2 はハロゲン原子であり、前記と同
様の具体例を挙げることができる。ハロピリジル−アザ
ビシクロヘプタン誘導体(II)の具体的な一例としては、
下記の化合物を挙げることができるが、本発明における
ハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体(II)はこれ
らに限定されない。 (1) エクソ−２−（６’−クロロ−３’−ピリジル）−
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (2) エクソ−２−（６’−ブロモ−３’−ピリジル）−
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (3) エクソ−２−（６’−フルオロ−３’−ピリジル）
−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (4) エクソ−２−（６’−クロロ−２’−ピリジル）−
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (5) エクソ−２−（６’−クロロ−４’−ピリジル）−
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (6) エクソ−２−（５’−クロロ−３’−ピリジル）−
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (7) エクソ−２−（４’−クロロ−３’−ピリジル）−
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (8) エクソ−２−（２’−クロロ−３’−ピリジル）−
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
様の具体例を挙げることができる。ハロピリジル−アザ
ビシクロヘプタン誘導体(II)の具体的な一例としては、
下記の化合物を挙げることができるが、本発明における
ハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体(II)はこれ
らに限定されない。 (1) エクソ−２−（６’−クロロ−３’−ピリジル）−
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (2) エクソ−２−（６’−ブロモ−３’−ピリジル）−
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (3) エクソ−２−（６’−フルオロ−３’−ピリジル）
−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (4) エクソ−２−（６’−クロロ−２’−ピリジル）−
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (5) エクソ−２−（６’−クロロ−４’−ピリジル）−
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (6) エクソ−２−（５’−クロロ−３’−ピリジル）−
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (7) エクソ−２−（４’−クロロ−３’−ピリジル）−
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (8) エクソ−２−（２’−クロロ−３’−ピリジル）−
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【００２０】またN-オキシハロピリジル−N-保護アザビ
シクロヘプタン誘導体(III) は下式で表される。
シクロヘプタン誘導体(III) は下式で表される。
【００２１】
【化１５】
【００２２】式中Ｒ1 、Ｒ2 は前記と同様の意味を有す
る。N-オキシハロピリジル−N-保護アザビシクロヘプタ
ン誘導体(III) の具体的な一例としては、下記の化合物
を挙げることができるが、本発明におけるN-オキシハロ
ピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(III) は
これらに限定されない。 (1) エクソ−２−（３’−Ｎ−オキシピリジル）−７−
エトキシカルボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン (2) エクソ−２−（３’−Ｎ−オキシピリジル）−７−
メトキシカルボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン (3) エクソ−２−（３’−Ｎ−オキシピリジル）−７−
ベンジルオキシカルボニルアザビシクロ［２．２．１］
ヘプタン (4) エクソ−２−（３’−Ｎ−オキシピリジル）−７−
フェノキシカルボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン (5) エクソ−２−（３’−Ｎ−オキシピリジル）−７−
ベンジルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (6) エクソ−２−（３’−Ｎ−オキシピリジル）−７−
トリメチルシリルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (7) エクソ−２−（３’−Ｎ−オキシピリジル）−７−
アセチルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (8) エクソ−２−（３’−Ｎ−オキシピリジル）−７−
ベンゾイルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
る。N-オキシハロピリジル−N-保護アザビシクロヘプタ
ン誘導体(III) の具体的な一例としては、下記の化合物
を挙げることができるが、本発明におけるN-オキシハロ
ピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(III) は
これらに限定されない。 (1) エクソ−２−（３’−Ｎ−オキシピリジル）−７−
エトキシカルボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン (2) エクソ−２−（３’−Ｎ−オキシピリジル）−７−
メトキシカルボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン (3) エクソ−２−（３’−Ｎ−オキシピリジル）−７−
ベンジルオキシカルボニルアザビシクロ［２．２．１］
ヘプタン (4) エクソ−２−（３’−Ｎ−オキシピリジル）−７−
フェノキシカルボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン (5) エクソ−２−（３’−Ｎ−オキシピリジル）−７−
ベンジルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (6) エクソ−２−（３’−Ｎ−オキシピリジル）−７−
トリメチルシリルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (7) エクソ−２−（３’−Ｎ−オキシピリジル）−７−
アセチルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (8) エクソ−２−（３’−Ｎ−オキシピリジル）−７−
ベンゾイルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【００２３】またピリジル−N-保護アザビシクロヘプタ
ン誘導体(IV)は下式で表される。
ン誘導体(IV)は下式で表される。
【００２４】
【化１６】
【００２５】式中Ｒ1 は前記と同様の意味を有する。ピ
リジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(IV)の具体
的な一例としては、下記の化合物を挙げることができる
が、本発明におけるピリジル−N-保護アザビシクロヘプ
タン誘導体(IV)はこれらに限定されない。 (1) エクソ−２−（３’−ピリジル）−７−エトキシカ
ルボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (2) エクソ−２−（３’−ピリジル）−７−メトキシカ
ルボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (3) エクソ−２−（３’−ピリジル）−７−ニトロベン
ジルカルボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (4) エクソ−２−（３’−ピリジル）−７−アニスオキ
シカルボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (5) エクソ−２−（３’−ピリジル）−７−ベンジルア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (6) エクソ−２−（３’−ピリジル）−７−トリフェニ
ルシリルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (7) エクソ−２−（３’−ピリジル）−７−ホルミルア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (8) エクソ−２−（３’−ピリジル）−７−プロピオニ
ルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
リジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(IV)の具体
的な一例としては、下記の化合物を挙げることができる
が、本発明におけるピリジル−N-保護アザビシクロヘプ
タン誘導体(IV)はこれらに限定されない。 (1) エクソ−２−（３’−ピリジル）−７−エトキシカ
ルボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (2) エクソ−２−（３’−ピリジル）−７−メトキシカ
ルボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (3) エクソ−２−（３’−ピリジル）−７−ニトロベン
ジルカルボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (4) エクソ−２−（３’−ピリジル）−７−アニスオキ
シカルボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (5) エクソ−２−（３’−ピリジル）−７−ベンジルア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (6) エクソ−２−（３’−ピリジル）−７−トリフェニ
ルシリルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (7) エクソ−２−（３’−ピリジル）−７−ホルミルア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (8) エクソ−２−（３’−ピリジル）−７−プロピオニ
ルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【００２６】またN-保護アザビシクロヘプテン誘導体
(V) は下式で表される。
(V) は下式で表される。
【００２７】
【化１７】
【００２８】式中Ｒ1 は前記と同様の意味を有する。N-
保護アザビシクロヘプテン誘導体(V) の具体的な一例と
しては、下記の化合物を挙げることができるが、本発明
におけるN-保護アザビシクロヘプテン誘導体(V) はこれ
らに限定されない。 (1) ７−エトキシカルボニルアザビシクロ［２．２．
１］−４−ヘプテン (2) ７−メトキシカルボニルアザビシクロ［２．２．
１］−４−ヘプテン (3) ７−ベンジルオキシカルボニルアザビシクロ［２．
２．１］−４−ヘプテン (4) ７−フェノキシカルボニルアザビシクロ［２．２．
１］−４−ヘプテン (5) ７−ベンジルアザビシクロ［２．２．１］−４−ヘ
プテン (6) ７−トリエチルシリルアザビシクロ［２．２．１］
−４−ヘプテン (7) ７−アセチルアザビシクロ［２．２．１］−４−ヘ
プテン (8) ７−トルオイルアザビシクロ［２．２．１］−４−
ヘプテン
保護アザビシクロヘプテン誘導体(V) の具体的な一例と
しては、下記の化合物を挙げることができるが、本発明
におけるN-保護アザビシクロヘプテン誘導体(V) はこれ
らに限定されない。 (1) ７−エトキシカルボニルアザビシクロ［２．２．
１］−４−ヘプテン (2) ７−メトキシカルボニルアザビシクロ［２．２．
１］−４−ヘプテン (3) ７−ベンジルオキシカルボニルアザビシクロ［２．
２．１］−４−ヘプテン (4) ７−フェノキシカルボニルアザビシクロ［２．２．
１］−４−ヘプテン (5) ７−ベンジルアザビシクロ［２．２．１］−４−ヘ
プテン (6) ７−トリエチルシリルアザビシクロ［２．２．１］
−４−ヘプテン (7) ７−アセチルアザビシクロ［２．２．１］−４−ヘ
プテン (8) ７−トルオイルアザビシクロ［２．２．１］−４−
ヘプテン
【００２９】さらにスルホニル−N-保護アザビシクロヘ
プテン誘導体(VI)は下式で表される。
プテン誘導体(VI)は下式で表される。
【００３０】
【化１８】
【００３１】式中Ｒ1 は前記と同様の意味を有し、Ｒ3
はメチル基、エチル基、フェニル基またはトルイル基を
意味する。なお本発明においてメシル(Ms)基とはメタン
スルホニル基を、またトシル(Ts)基とはp-トルエンスル
ホニル基を意味する。スルホニル−N-保護アザビシクロ
ヘプテン誘導体(VI)の具体的な一例としては、下記の化
合物を挙げることができるが、本発明におけるスルホニ
ル−N-保護アザビシクロヘプテン誘導体(VI)はこれらに
限定されない。 (1) エクソ−２−トシル−７−エトキシカルボニルアザ
ビシクロ［２．２．１］−４−ヘプテン (2) エクソ−２−メシル−７−エトキシカルボニルアザ
ビシクロ［２．２．１］−４−ヘプテン (3) エクソ−２−エタンスルホニル−７−エトキシカル
ボニルアザビシクロ［２．２．１］−４−ヘプテン (4) エクソ−２−ベンゼンスルホニル−７−エトキシカ
ルボニルアザビシクロ［２．２．１］−４−ヘプテン (5) エクソ−２−トシル−７−メトキシカルボニルアザ
ビシクロ［２．２．１］−４−ヘプテン (6) エクソ−２−トシル−７−ベンジルオキシカルボニ
ルアザビシクロ［２．２．１］−４−ヘプテン (7) エクソ−２−トシル−７−ベンジルアザビシクロ
［２．２．１］−４−ヘプテン (8) エクソ−２−トシル−７−トリメチルシリルアザビ
シクロ［２．２．１］−４−ヘプテン (9) エクソ−２−トシル−７−ホルミルアザビシクロ
［２．２．１］−４−ヘプテン (10)エクソ−２−トシル−７−アセチルアザビシクロ
［２．２．１］−４−ヘプテン
はメチル基、エチル基、フェニル基またはトルイル基を
意味する。なお本発明においてメシル(Ms)基とはメタン
スルホニル基を、またトシル(Ts)基とはp-トルエンスル
ホニル基を意味する。スルホニル−N-保護アザビシクロ
ヘプテン誘導体(VI)の具体的な一例としては、下記の化
合物を挙げることができるが、本発明におけるスルホニ
ル−N-保護アザビシクロヘプテン誘導体(VI)はこれらに
限定されない。 (1) エクソ−２−トシル−７−エトキシカルボニルアザ
ビシクロ［２．２．１］−４−ヘプテン (2) エクソ−２−メシル−７−エトキシカルボニルアザ
ビシクロ［２．２．１］−４−ヘプテン (3) エクソ−２−エタンスルホニル−７−エトキシカル
ボニルアザビシクロ［２．２．１］−４−ヘプテン (4) エクソ−２−ベンゼンスルホニル−７−エトキシカ
ルボニルアザビシクロ［２．２．１］−４−ヘプテン (5) エクソ−２−トシル−７−メトキシカルボニルアザ
ビシクロ［２．２．１］−４−ヘプテン (6) エクソ−２−トシル−７−ベンジルオキシカルボニ
ルアザビシクロ［２．２．１］−４−ヘプテン (7) エクソ−２−トシル−７−ベンジルアザビシクロ
［２．２．１］−４−ヘプテン (8) エクソ−２−トシル−７−トリメチルシリルアザビ
シクロ［２．２．１］−４−ヘプテン (9) エクソ−２−トシル−７−ホルミルアザビシクロ
［２．２．１］−４−ヘプテン (10)エクソ−２−トシル−７−アセチルアザビシクロ
［２．２．１］−４−ヘプテン
【００３２】そしてスルホニル−N-保護アザビシクロヘ
プタジエン誘導体(VII) は下式で表される。
プタジエン誘導体(VII) は下式で表される。
【００３３】
【化１９】
【００３４】式中Ｒ1 、Ｒ3 は前記と同様の意味を有す
る。スルホニル−N-保護アザビシクロヘプタジエン誘導
体(VII) の具体的な一例としては、下記の化合物を挙げ
ることができるが、本発明におけるスルホニル−N-保護
アザビシクロヘプタジエン誘導体(VII) はこれらに限定
されない。 (1) エクソ−２−トシル−７−エトキシカルボニルアザ
ビシクロ［２．２．１］−１，４−ヘプタジエン (2) エクソ−２−メシル−７−エトキシカルボニルアザ
ビシクロ［２．２．１］−１，４−ヘプタジエン (3) エクソ−２−エタンスルホニル−７−エトキシカル
ボニルアザビシクロ［２．２．１］−１，４−ヘプタジ
エン (4) エクソ−２−ベンゼンスルホニル−７−エトキシカ
ルボニルアザビシクロ［２．２．１］−１，４−ヘプタ
ジエン (5) エクソ−２−トシル−７−メトキシカルボニルアザ
ビシクロ［２．２．１］−１，４−ヘプタジエン (6) エクソ−２−トシル−７−ベンジルオキシカルボニ
ルアザビシクロ［２．２．１］−１，４−ヘプタジエン (7) エクソ−２−トシル−７−ベンジルアザビシクロ
［２．２．１］−１，４−ヘプタジエン (8) エクソ−２−トシル−７−トリメチルシリルアザビ
シクロ［２．２．１］−１，４−ヘプタジエン (9) エクソ−２−トシル−７−ホルミルアザビシクロ
［２．２．１］−１，４−ヘプタジエン (10)エクソ−２−トシル−７−ブチリルアザビシクロ
［２．２．１］−１，４−ヘプタジエン なお本発明における出発原料である上記化合物は、オー
ガノメタリックス・イン・ケミカル・シンセシス（Orga
nometal.Chem.Syn.),1,145,1970.に記載された方法によ
り製造したトシルアセチレン等を、アンゲバンテ・ケミ
ー・インターナショナル・エディション・イングリッシ
ュ（Angew.Chem.Int.Ed.Engl.),21,778,1982. に記載さ
れた方法により、N-保護ピロールと反応させることによ
り得られる。
る。スルホニル−N-保護アザビシクロヘプタジエン誘導
体(VII) の具体的な一例としては、下記の化合物を挙げ
ることができるが、本発明におけるスルホニル−N-保護
アザビシクロヘプタジエン誘導体(VII) はこれらに限定
されない。 (1) エクソ−２−トシル−７−エトキシカルボニルアザ
ビシクロ［２．２．１］−１，４−ヘプタジエン (2) エクソ−２−メシル−７−エトキシカルボニルアザ
ビシクロ［２．２．１］−１，４−ヘプタジエン (3) エクソ−２−エタンスルホニル−７−エトキシカル
ボニルアザビシクロ［２．２．１］−１，４−ヘプタジ
エン (4) エクソ−２−ベンゼンスルホニル−７−エトキシカ
ルボニルアザビシクロ［２．２．１］−１，４−ヘプタ
ジエン (5) エクソ−２−トシル−７−メトキシカルボニルアザ
ビシクロ［２．２．１］−１，４−ヘプタジエン (6) エクソ−２−トシル−７−ベンジルオキシカルボニ
ルアザビシクロ［２．２．１］−１，４−ヘプタジエン (7) エクソ−２−トシル−７−ベンジルアザビシクロ
［２．２．１］−１，４−ヘプタジエン (8) エクソ−２−トシル−７−トリメチルシリルアザビ
シクロ［２．２．１］−１，４−ヘプタジエン (9) エクソ−２−トシル−７−ホルミルアザビシクロ
［２．２．１］−１，４−ヘプタジエン (10)エクソ−２−トシル−７−ブチリルアザビシクロ
［２．２．１］−１，４−ヘプタジエン なお本発明における出発原料である上記化合物は、オー
ガノメタリックス・イン・ケミカル・シンセシス（Orga
nometal.Chem.Syn.),1,145,1970.に記載された方法によ
り製造したトシルアセチレン等を、アンゲバンテ・ケミ
ー・インターナショナル・エディション・イングリッシ
ュ（Angew.Chem.Int.Ed.Engl.),21,778,1982. に記載さ
れた方法により、N-保護ピロールと反応させることによ
り得られる。
【００３５】次に本発明にかかる製法の各工程につい
て、以下に詳しく述べる（前記化学反応式［化１２］参
照）工程１ 本工程は、スルホニル−N-保護アザビシクロヘプタジエ
ン誘導体(VII) を金属水素錯化合物で還元してスルホニ
ル−N-保護アザビシクロヘプテン誘導体(VI)とする工程
である。一般的にはジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー（J.Org.Chem.),50,4340,1985.に記載され
た方法により行うことができるが、本発明における金属
水素錯化合物とは、具体的には例えば水素化ホウ素ナト
リウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素
カリウム、水素化ホウ素リチウム等を挙げることができ
るが、水素化ホウ素ナトリウムがより好ましい。金属水
素錯化合物の使用量は限定されないが、通常はスルホニ
ル−N-保護アザビシクロヘプタジエン誘導体(VII) の１
当量に対して約 1〜50当量を、好ましくは約 1〜20当量
を、さらに好ましくは約 1〜10当量を使用する。
て、以下に詳しく述べる（前記化学反応式［化１２］参
照）工程１ 本工程は、スルホニル−N-保護アザビシクロヘプタジエ
ン誘導体(VII) を金属水素錯化合物で還元してスルホニ
ル−N-保護アザビシクロヘプテン誘導体(VI)とする工程
である。一般的にはジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー（J.Org.Chem.),50,4340,1985.に記載され
た方法により行うことができるが、本発明における金属
水素錯化合物とは、具体的には例えば水素化ホウ素ナト
リウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素
カリウム、水素化ホウ素リチウム等を挙げることができ
るが、水素化ホウ素ナトリウムがより好ましい。金属水
素錯化合物の使用量は限定されないが、通常はスルホニ
ル−N-保護アザビシクロヘプタジエン誘導体(VII) の１
当量に対して約 1〜50当量を、好ましくは約 1〜20当量
を、さらに好ましくは約 1〜10当量を使用する。
【００３６】本反応においては溶媒を用いることが好ま
しい。その際に利用できる溶媒は、スルホニル−N-保護
アザビシクロヘプタジエン誘導体(VII) または金属水素
錯化合物に対して不活性なものであれば限定されない
が、具体的には例えばメタノール、エタノール、n-プロ
パノール、i-プロパノール、テトラヒドロフラン、1,2-
ジメトキシエタン、エチルエーテル、イソプロピルエー
テル、水等を挙げることができる。溶媒の使用量は限定
されないが、通常はスルホニル−N-保護アザビシクロヘ
プタジエン誘導体(VII) の１重量に対して約 0.2〜100
容を、好ましくは約 0.5〜50容を、さらに好ましくは約
1〜20容を用いる。
しい。その際に利用できる溶媒は、スルホニル−N-保護
アザビシクロヘプタジエン誘導体(VII) または金属水素
錯化合物に対して不活性なものであれば限定されない
が、具体的には例えばメタノール、エタノール、n-プロ
パノール、i-プロパノール、テトラヒドロフラン、1,2-
ジメトキシエタン、エチルエーテル、イソプロピルエー
テル、水等を挙げることができる。溶媒の使用量は限定
されないが、通常はスルホニル−N-保護アザビシクロヘ
プタジエン誘導体(VII) の１重量に対して約 0.2〜100
容を、好ましくは約 0.5〜50容を、さらに好ましくは約
1〜20容を用いる。
【００３７】本反応はスルホニル−N-保護アザビシクロ
ヘプタジエン誘導体(VII) を溶媒に溶解し、金属水素錯
化合物を加えて反応させる。その際の反応温度は限定さ
れず-80℃〜溶媒還流温度において実施することができ
るが、通常は氷冷下に行うことが好ましい。反応時間は
温度によって異なるが、通常は10分〜4 時間程度で終了
する。得られたスルホニル−N-保護アザビシクロヘプテ
ン誘導体(VI)の粗生成物は、カラムクロマトグラフィ
ー、再結晶等の定法によりさらに精製することができ
る。
ヘプタジエン誘導体(VII) を溶媒に溶解し、金属水素錯
化合物を加えて反応させる。その際の反応温度は限定さ
れず-80℃〜溶媒還流温度において実施することができ
るが、通常は氷冷下に行うことが好ましい。反応時間は
温度によって異なるが、通常は10分〜4 時間程度で終了
する。得られたスルホニル−N-保護アザビシクロヘプテ
ン誘導体(VI)の粗生成物は、カラムクロマトグラフィ
ー、再結晶等の定法によりさらに精製することができ
る。
【００３８】工程２ この工程は、スルホニル−N-保護アザビシクロヘプテン
誘導体(VI)をナトリウムアマルガムと反応させて、N-保
護アザビシクロヘプテン誘導体(V) を製造する工程であ
る。本工程はナトリウムアマルガムによる一般的な還元
法により行うことができる。ナトリウムアマルガムの濃
度は限定されず任意のものでよいが、一般的に市販され
ている5%濃度の製品を利用することもできる。またナト
リウムアマルガムの使用量は限定されず、通常はスルホ
ニル−N-保護アザビシクロヘプテン誘導体(VI)に対して
約 1〜50当量を、好ましくは約 1〜20当量を、さらに好
ましくは約 1〜10当量を使用する。
誘導体(VI)をナトリウムアマルガムと反応させて、N-保
護アザビシクロヘプテン誘導体(V) を製造する工程であ
る。本工程はナトリウムアマルガムによる一般的な還元
法により行うことができる。ナトリウムアマルガムの濃
度は限定されず任意のものでよいが、一般的に市販され
ている5%濃度の製品を利用することもできる。またナト
リウムアマルガムの使用量は限定されず、通常はスルホ
ニル−N-保護アザビシクロヘプテン誘導体(VI)に対して
約 1〜50当量を、好ましくは約 1〜20当量を、さらに好
ましくは約 1〜10当量を使用する。
【００３９】本反応においては溶媒を用いることが好ま
しい。その際に利用できる溶媒は、スルホニル−N-保護
アザビシクロヘプテン誘導体(VI)またはナトリウムアマ
ルガムに対して不活性なものであれば限定されないが、
具体的には例えばメタノール、エタノール、n-プロパノ
ール、i-プロパノール等を挙げることができる。溶媒の
使用量は限定されないが、通常はスルホニル−N-保護ア
ザビシクロヘプテン誘導体(VI)の１重量に対して約 0.2
〜100 容を、好ましくは約 0.5〜50容を、さらに好まし
くは約 1〜20容を用いる。
しい。その際に利用できる溶媒は、スルホニル−N-保護
アザビシクロヘプテン誘導体(VI)またはナトリウムアマ
ルガムに対して不活性なものであれば限定されないが、
具体的には例えばメタノール、エタノール、n-プロパノ
ール、i-プロパノール等を挙げることができる。溶媒の
使用量は限定されないが、通常はスルホニル−N-保護ア
ザビシクロヘプテン誘導体(VI)の１重量に対して約 0.2
〜100 容を、好ましくは約 0.5〜50容を、さらに好まし
くは約 1〜20容を用いる。
【００４０】本反応はスルホニル−N-保護アザビシクロ
ヘプテン誘導体(VI)とリン酸水素ナトリウム(Na2HPO4)
を溶媒に懸濁し、ナトリウムアマルガムを加えて反応さ
せる。その際の反応温度は限定されないが、通常は氷冷
下に行うことが好ましい。また反応は通常は30分〜12時
間程度で終了する。得られたN-保護アザビシクロヘプテ
ン誘導体(V) の粗生成物は、カラムクロマトグラフィ
ー、減圧蒸留等の定法によりさらに精製することができ
る。
ヘプテン誘導体(VI)とリン酸水素ナトリウム(Na2HPO4)
を溶媒に懸濁し、ナトリウムアマルガムを加えて反応さ
せる。その際の反応温度は限定されないが、通常は氷冷
下に行うことが好ましい。また反応は通常は30分〜12時
間程度で終了する。得られたN-保護アザビシクロヘプテ
ン誘導体(V) の粗生成物は、カラムクロマトグラフィ
ー、減圧蒸留等の定法によりさらに精製することができ
る。
【００４１】工程３ 本工程は、N-保護アザビシクロヘプテン誘導体(V) を、
第二パラジウム塩の存在下にハロゲン化ピリジンとカッ
プリングさせてピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン
誘導体(IV)とする工程である。本反応は一般的にはジャ
ーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・ケミカル・コ
ミュニケーション（J.Chem.Soc.Chem.Comm.),1368,198
9. に記載された方法に従って行うことができる。本発
明において用いるハロゲン化ピリジンとは、具体的には
例えば下記化合物を挙げることができる。 (1) ３−臭化ピリジン (2) ３ーヨウ化ピリジン (3) ３−塩化ピリジン (4) ２−臭化ピリジン (5) ４−臭化ピリジン ハロゲン化ピリジンの使用量は限定されないが、通常は
N-保護アザビシクロヘプテン誘導体(V) に対して約 1〜
50当量を、好ましくは約 1〜20当量を、さらに好ましく
は約 1〜10当量を使用する。
第二パラジウム塩の存在下にハロゲン化ピリジンとカッ
プリングさせてピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン
誘導体(IV)とする工程である。本反応は一般的にはジャ
ーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・ケミカル・コ
ミュニケーション（J.Chem.Soc.Chem.Comm.),1368,198
9. に記載された方法に従って行うことができる。本発
明において用いるハロゲン化ピリジンとは、具体的には
例えば下記化合物を挙げることができる。 (1) ３−臭化ピリジン (2) ３ーヨウ化ピリジン (3) ３−塩化ピリジン (4) ２−臭化ピリジン (5) ４−臭化ピリジン ハロゲン化ピリジンの使用量は限定されないが、通常は
N-保護アザビシクロヘプテン誘導体(V) に対して約 1〜
50当量を、好ましくは約 1〜20当量を、さらに好ましく
は約 1〜10当量を使用する。
【００４２】本発明における第二パラジウム塩とは、具
体的には例えば酢酸第二パラジウム、塩化第二パラジウ
ム、硝酸第二パラジウム、硫酸第二パラジウム等を挙げ
ることができるが、酢酸第二パラジウムがより好まし
い。酢酸第二パラジウムの使用量は限定されないが、通
常はN-保護アザビシクロヘプテン誘導体(V) に対して約
1〜50当量を、好ましくは約 1〜20当量を、さらに好ま
しくは約 1〜10当量を使用する。さらに本反応において
はテトラブチルアンモニウムクロリド等の層間移動触媒
とギ酸カリウムの存在下に行うことが好ましい。
体的には例えば酢酸第二パラジウム、塩化第二パラジウ
ム、硝酸第二パラジウム、硫酸第二パラジウム等を挙げ
ることができるが、酢酸第二パラジウムがより好まし
い。酢酸第二パラジウムの使用量は限定されないが、通
常はN-保護アザビシクロヘプテン誘導体(V) に対して約
1〜50当量を、好ましくは約 1〜20当量を、さらに好ま
しくは約 1〜10当量を使用する。さらに本反応において
はテトラブチルアンモニウムクロリド等の層間移動触媒
とギ酸カリウムの存在下に行うことが好ましい。
【００４３】本反応においては溶媒を用いることが好ま
しい。その際に利用できる溶媒は、N-保護アザビシクロ
ヘプテン誘導体(V) に対して不活性なものであれば限定
されないが、具体的には例えば N,N,-ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド(HMPA)、ヘキサメチルホスホラストリアミ
ド(HMPT)、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタ
ン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキソラン等を挙げること
ができる。溶媒の使用量は限定されないが、通常はN-保
護アザビシクロヘプテン誘導体(V) の１重量に対して約
0.2〜100 容を、好ましくは約 0.5〜50容を、さらに好
ましくは約 1〜20容を用いる。
しい。その際に利用できる溶媒は、N-保護アザビシクロ
ヘプテン誘導体(V) に対して不活性なものであれば限定
されないが、具体的には例えば N,N,-ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド(HMPA)、ヘキサメチルホスホラストリアミ
ド(HMPT)、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタ
ン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキソラン等を挙げること
ができる。溶媒の使用量は限定されないが、通常はN-保
護アザビシクロヘプテン誘導体(V) の１重量に対して約
0.2〜100 容を、好ましくは約 0.5〜50容を、さらに好
ましくは約 1〜20容を用いる。
【００４４】本反応はN-保護アザビシクロヘプテン誘導
体(V) 、第二パラジウム塩、層間移動触媒とギ酸カリウ
ムを溶媒に溶解して反応させる。その際の反応温度は限
定されないが、通常は50〜60℃に加温して行うことが好
ましい。また反応は通常は６〜48時間程度で終了する。
得られたピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体
(IV)の粗生成物は、カラムクロマトグラフィー等の定法
によりさらに精製することができる。
体(V) 、第二パラジウム塩、層間移動触媒とギ酸カリウ
ムを溶媒に溶解して反応させる。その際の反応温度は限
定されないが、通常は50〜60℃に加温して行うことが好
ましい。また反応は通常は６〜48時間程度で終了する。
得られたピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体
(IV)の粗生成物は、カラムクロマトグラフィー等の定法
によりさらに精製することができる。
【００４５】工程４ 本工程は、ピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導
体(IV)を、過酸化水素水、過酸または有機過酸化物で酸
化してN-オキシハロピリジル−N-保護アザビシクロヘプ
タン誘導体(III) を製造する工程である。本反応は過酸
化水素水、過酸または有機過酸化物によりN-オキシドを
合成する際の、定法により実施することができる。本発
明における過酸とは、具体的には例えばm-クロロ過安息
香酸、過ギ酸、過酢酸、過フタル酸等を挙げることがで
きるが、m-クロロ過安息香酸がより好ましい。また本発
明における有機過酸化物とは、具体的には例えばt-ブチ
ルパーオキシド、アミルパーオキシド等を挙げることが
できる。過酸化水素水、過酸または有機過酸化物の使用
量は限定されないが、通常はピリジル−N-保護アザビシ
クロヘプタン誘導体(IV)に対して約 1〜50当量を、好ま
しくは約 1〜20当量を、さらに好ましくは約 1〜10当量
を使用する。
体(IV)を、過酸化水素水、過酸または有機過酸化物で酸
化してN-オキシハロピリジル−N-保護アザビシクロヘプ
タン誘導体(III) を製造する工程である。本反応は過酸
化水素水、過酸または有機過酸化物によりN-オキシドを
合成する際の、定法により実施することができる。本発
明における過酸とは、具体的には例えばm-クロロ過安息
香酸、過ギ酸、過酢酸、過フタル酸等を挙げることがで
きるが、m-クロロ過安息香酸がより好ましい。また本発
明における有機過酸化物とは、具体的には例えばt-ブチ
ルパーオキシド、アミルパーオキシド等を挙げることが
できる。過酸化水素水、過酸または有機過酸化物の使用
量は限定されないが、通常はピリジル−N-保護アザビシ
クロヘプタン誘導体(IV)に対して約 1〜50当量を、好ま
しくは約 1〜20当量を、さらに好ましくは約 1〜10当量
を使用する。
【００４６】本反応においては溶媒を用いることが好ま
しい。その際に利用できる溶媒は、ピリジル−N-保護ア
ザビシクロヘプタン誘導体(IV)、過酸または有機過酸化
物に対して不活性なものであれば限定されないが、具体
的には例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、1,2-ジクロロエタン、1,1,2-トリクロロエタン、1,
1,1-トリクロロエタン、トリクレン等を挙げることがで
きる。溶媒の使用量は限定されないが、通常はピリジル
−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(IV)の１重量に対
して約 0.2〜100 容を、好ましくは約 0.5〜50容を、さ
らに好ましくは約1〜20容を用いる。
しい。その際に利用できる溶媒は、ピリジル−N-保護ア
ザビシクロヘプタン誘導体(IV)、過酸または有機過酸化
物に対して不活性なものであれば限定されないが、具体
的には例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、1,2-ジクロロエタン、1,1,2-トリクロロエタン、1,
1,1-トリクロロエタン、トリクレン等を挙げることがで
きる。溶媒の使用量は限定されないが、通常はピリジル
−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(IV)の１重量に対
して約 0.2〜100 容を、好ましくは約 0.5〜50容を、さ
らに好ましくは約1〜20容を用いる。
【００４７】本反応はピリジル−N-保護アザビシクロヘ
プタン誘導体(IV)を溶媒に溶解し、過酸または有機過酸
化物を加えて反応させる。その際の反応温度は限定され
ないが、通常は氷冷下に行うことが好ましい。また反応
は通常は２〜48時間程度で終了する。得られたピリジル
−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(IV)の粗生成物
は、カラムクロマトグラフィー等の定法によりさらに精
製することができる。
プタン誘導体(IV)を溶媒に溶解し、過酸または有機過酸
化物を加えて反応させる。その際の反応温度は限定され
ないが、通常は氷冷下に行うことが好ましい。また反応
は通常は２〜48時間程度で終了する。得られたピリジル
−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(IV)の粗生成物
は、カラムクロマトグラフィー等の定法によりさらに精
製することができる。
【００４８】工程５ この工程は、N-オキシハロピリジル−N-保護アザビシク
ロヘプタン誘導体(III) を、ハロゲン化剤と反応させて
ハロピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(I)
とする工程である。本工程は一般的にはワイスバーガー
(Weissberger)著、複素環式化合物の化学「ピリジンお
よびその誘導体(Chemistry of Heterocyclic Compound
s, Pyridine and its Derivatives) 」, 第14巻増刊,
第２部,112頁. に記載された方法に従って行うことがで
きるが、本発明において用いるハロゲン化剤とは、具体
的には例えばオキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化スル
フリル、三塩化リン、五塩化リン、塩化オキザリル、ホ
スゲン、トリホスゲン、臭化チオニル、三臭化リン等を
挙げることができるが、オキシ塩化リンがより好まし
い。
ロヘプタン誘導体(III) を、ハロゲン化剤と反応させて
ハロピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(I)
とする工程である。本工程は一般的にはワイスバーガー
(Weissberger)著、複素環式化合物の化学「ピリジンお
よびその誘導体(Chemistry of Heterocyclic Compound
s, Pyridine and its Derivatives) 」, 第14巻増刊,
第２部,112頁. に記載された方法に従って行うことがで
きるが、本発明において用いるハロゲン化剤とは、具体
的には例えばオキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化スル
フリル、三塩化リン、五塩化リン、塩化オキザリル、ホ
スゲン、トリホスゲン、臭化チオニル、三臭化リン等を
挙げることができるが、オキシ塩化リンがより好まし
い。
【００４９】本反応においては溶媒を用いても無溶媒で
もいずれでもよいが、使用する場合には、ハロゲン化剤
に対して不活性なものであれば限定されな。具体的には
例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、二硫
化炭素、 N,N,-ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ヘキサン、オクタン等を挙げることが
できる。溶媒の使用量も限定されないが、通常はN-オキ
シハロピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(I
II) の１重量に対して約 0.2〜100 容を、好ましくは約
0.5〜50容を、さらに好ましくは約 1〜20容を用いる。
もいずれでもよいが、使用する場合には、ハロゲン化剤
に対して不活性なものであれば限定されな。具体的には
例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、二硫
化炭素、 N,N,-ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ヘキサン、オクタン等を挙げることが
できる。溶媒の使用量も限定されないが、通常はN-オキ
シハロピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(I
II) の１重量に対して約 0.2〜100 容を、好ましくは約
0.5〜50容を、さらに好ましくは約 1〜20容を用いる。
【００５０】またハロゲン化剤の使用量も限定されない
が、通常はN-オキシハロピリジル−N-保護アザビシクロ
ヘプタン誘導体(III) の１当量に対して約 1〜50当量
を、好ましくは約 1〜20当量を、さらに好ましくは約 1
〜10当量を使用する。
が、通常はN-オキシハロピリジル−N-保護アザビシクロ
ヘプタン誘導体(III) の１当量に対して約 1〜50当量
を、好ましくは約 1〜20当量を、さらに好ましくは約 1
〜10当量を使用する。
【００５１】本反応はN-オキシハロピリジル−N-保護ア
ザビシクロヘプタン誘導体(III) を必要に応じて溶媒に
溶解し、ハロゲン化剤を加えて反応させる。その際の反
応温度は限定されないが、通常は室温〜溶媒またはハロ
ゲン化剤の還流温度において実施することができる。反
応時間は温度によって異なるが、通常は30分〜24時間程
度で終了する。得られたハロピリジル−N-保護アザビシ
クロヘプタン誘導体(I) の粗生成物は、カラムクロマト
グラフィー等の定法によりさらに精製することができ
る。
ザビシクロヘプタン誘導体(III) を必要に応じて溶媒に
溶解し、ハロゲン化剤を加えて反応させる。その際の反
応温度は限定されないが、通常は室温〜溶媒またはハロ
ゲン化剤の還流温度において実施することができる。反
応時間は温度によって異なるが、通常は30分〜24時間程
度で終了する。得られたハロピリジル−N-保護アザビシ
クロヘプタン誘導体(I) の粗生成物は、カラムクロマト
グラフィー等の定法によりさらに精製することができ
る。
【００５２】本工程は、ハロピリジル−N-保護アザビシ
クロヘプタン誘導体(I) を脱保護して、ハロピリジル−
アザビシクロヘプタン誘導体(II)を製造する工程であ
り、有機合成における一般的な定法に従って酸加水分解
することにより実施することができる。その際に用いら
れる酸は限定されないが、通常は塩酸、硫酸、硝酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、リン酸などの無機
酸、またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファース
ルホン酸などのスルホン酸を用いることができる。
クロヘプタン誘導体(I) を脱保護して、ハロピリジル−
アザビシクロヘプタン誘導体(II)を製造する工程であ
り、有機合成における一般的な定法に従って酸加水分解
することにより実施することができる。その際に用いら
れる酸は限定されないが、通常は塩酸、硫酸、硝酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、リン酸などの無機
酸、またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファース
ルホン酸などのスルホン酸を用いることができる。
【００５３】次に下記一般式で表されるN-保護アザビシ
クロヘプタン誘導体(VIII)は、新規化合物であり、ハロ
ピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体(II)の製造にあ
たり中間体として有用である。
クロヘプタン誘導体(VIII)は、新規化合物であり、ハロ
ピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体(II)の製造にあ
たり中間体として有用である。
【００５４】
【化２０】
【００５５】式中Ｒ1 はホルミル基、低級アシル基、芳
香族アシル基、ビニル基、低級アルコキシカルボニル
基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカ
ルボニル基、アリルオキシカルボニル基、アラルキル基
またはトリ低級アルキルシリル基を、Ｒ4 は水素原子、
低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基また
は下式で表される基
香族アシル基、ビニル基、低級アルコキシカルボニル
基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカ
ルボニル基、アリルオキシカルボニル基、アラルキル基
またはトリ低級アルキルシリル基を、Ｒ4 は水素原子、
低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基また
は下式で表される基
【００５６】
【化２１】
【００５７】（式中Ｒ2 はハロゲン原子を意味する。）
を意味する。これらの基の具体例は前記と同様である。
また nは０または１を、式
を意味する。これらの基の具体例は前記と同様である。
また nは０または１を、式
【００５８】
【化２２】
【００５９】で表される結合は、単結合または二重結合
を意味する。
を意味する。
【００６０】N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(VIII)
の具体的な一例としては、下記の化合物を挙げることが
できるが、本発明におけるスルホニル−N-保護アザビシ
クロヘプタジエン誘導体(VIII)はこれらに限定されな
い。 (1) エクソ−２−トシル−７−エトキシカルボニルアザ
ビシクロ［２．２．１］−４−ヘプテン (2) エンド−２−トシル−７−エトキシカルボニルアザ
ビシクロ［２．２．１］−４−ヘプテン (2) ７−エトキシカルボニルアザビシクロ［２．２．
１］−４−ヘプテン (3) エクソ−２−（３’−ピリジル）−７−エトキシカ
ルボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (4) エクソ−２−（３’−Ｎ−オキシピリジル）−７−
エトキシカルボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン (5) エクソ−２−（６’−クロロ−３’−ピリジル）−
７−エトキシカルボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン
の具体的な一例としては、下記の化合物を挙げることが
できるが、本発明におけるスルホニル−N-保護アザビシ
クロヘプタジエン誘導体(VIII)はこれらに限定されな
い。 (1) エクソ−２−トシル−７−エトキシカルボニルアザ
ビシクロ［２．２．１］−４−ヘプテン (2) エンド−２−トシル−７−エトキシカルボニルアザ
ビシクロ［２．２．１］−４−ヘプテン (2) ７−エトキシカルボニルアザビシクロ［２．２．
１］−４−ヘプテン (3) エクソ−２−（３’−ピリジル）−７−エトキシカ
ルボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン (4) エクソ−２−（３’−Ｎ−オキシピリジル）−７−
エトキシカルボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン (5) エクソ−２−（６’−クロロ−３’−ピリジル）−
７−エトキシカルボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン
【００６１】次に、本発明の実施にあたり必要な出発物
質を製造するための製造例を、実施例に先立って掲げ
る。
質を製造するための製造例を、実施例に先立って掲げ
る。
【００６２】製造例１ ２−トシル−７−エトキシカル
ボニルアザビシクロ［２．２．１］−１，４−ヘプタジ
エンの合成
ボニルアザビシクロ［２．２．１］−１，４−ヘプタジ
エンの合成
【００６３】
【化２３】
【００６４】前記オーガノメタリックス・イン・ケミカ
ル・シンセシス(Organometal.Chem.Syn.),1,145,1970.
に記載された方法により合成したトシルアセチレン 41.
0g(0.226mol)と、１−エトキシカルボニルピロール 1.8
g(0.113mol) を、窒素気流下100℃で４時間加熱した。
冷却後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：n-ヘキサン系）で精製して無色油状の標
題化合物 27gを得た。（収率；75％）
ル・シンセシス(Organometal.Chem.Syn.),1,145,1970.
に記載された方法により合成したトシルアセチレン 41.
0g(0.226mol)と、１−エトキシカルボニルピロール 1.8
g(0.113mol) を、窒素気流下100℃で４時間加熱した。
冷却後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：n-ヘキサン系）で精製して無色油状の標
題化合物 27gを得た。（収率；75％）
【００６５】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.0-1.
2(3H,m)、2.4(3H,s)、3.7-4.0(1H,m)、5.2(1H,s)、5.4(1H,
s)、6.9(1H,s)、7.0(1H,s)、7.4(2H,s)、7.6(1H,s)、7.8(2H,
s)
2(3H,m)、2.4(3H,s)、3.7-4.0(1H,m)、5.2(1H,s)、5.4(1H,
s)、6.9(1H,s)、7.0(1H,s)、7.4(2H,s)、7.6(1H,s)、7.8(2H,
s)
【００６６】続いて本発明を具体的に説明するために、
以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されな
いことは言うまでもない。
以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されな
いことは言うまでもない。
【実施例】実施例１ ２−トシル−７−エトキシカルボニルアザビ
シクロ［２．２．１］− ４−ヘプテンの合成
シクロ［２．２．１］− ４−ヘプテンの合成
【００６７】
【化２４】
【００６８】２−トシル−７−エトキシカルボニルアザ
ビシクロ［２．２．１］−１，４−ヘプタジエン 34.0g
(0.106mol)をエタノール（300ml)に溶解し、氷冷下、水
素化ホウ素ナトリウム 4.0g(0.105mol) を加えて１時間
反応させた。反応液にアセトンを加えた後、水中に注
ぎ、エチルエーテルで抽出し標題化合物の粗生成物を得
た（エクソ体：エンド体＝約４：３の混合物）。粗生成
物は精製せずとも次反応に十分な純度を有する。
ビシクロ［２．２．１］−１，４−ヘプタジエン 34.0g
(0.106mol)をエタノール（300ml)に溶解し、氷冷下、水
素化ホウ素ナトリウム 4.0g(0.105mol) を加えて１時間
反応させた。反応液にアセトンを加えた後、水中に注
ぎ、エチルエーテルで抽出し標題化合物の粗生成物を得
た（エクソ体：エンド体＝約４：３の混合物）。粗生成
物は精製せずとも次反応に十分な純度を有する。
【００６９】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； エクソ体 δ(p
pm) 1.1-1.3(3H,br-t)、1.6(1H,br-S)、2.4(3H,br-s)、3.0
(1H,br-s)、4.1(2H,br-q)、4.8(1H,br-s)、5.1(1H,br-s)、
6.3(1H,br-s)、6.4(1H,br-s)、7.4(2H,d,J=8.2Hz)、7.8(2
H,br-d) 。 エンド体 δ(ppm) 1.2(3H,t,J=7.1Hz)、1.7(1H,m)、2.2
(1H,m)、2.4(3H,s)、3.7(1H,m)、4.0(2H,q,J=7.1Hz)、4.8(2
H,m)、6.4(1H,m)、6.5(1H,m)、7.4(2H,d,J=8.2Hz)、7.8(2H,
d,J=8.2Hz)
pm) 1.1-1.3(3H,br-t)、1.6(1H,br-S)、2.4(3H,br-s)、3.0
(1H,br-s)、4.1(2H,br-q)、4.8(1H,br-s)、5.1(1H,br-s)、
6.3(1H,br-s)、6.4(1H,br-s)、7.4(2H,d,J=8.2Hz)、7.8(2
H,br-d) 。 エンド体 δ(ppm) 1.2(3H,t,J=7.1Hz)、1.7(1H,m)、2.2
(1H,m)、2.4(3H,s)、3.7(1H,m)、4.0(2H,q,J=7.1Hz)、4.8(2
H,m)、6.4(1H,m)、6.5(1H,m)、7.4(2H,d,J=8.2Hz)、7.8(2H,
d,J=8.2Hz)
【００７０】実施例２ ７−エトキシカルボニルアザビ
シクロ［２．２．１］−４−ヘプテンの合成
シクロ［２．２．１］−４−ヘプテンの合成
【００７１】
【化２５】
【００７２】２−トシル−７−エトキシカルボニルアザ
ビシクロ［２．２．１］−４−ヘプテン 10.0g(0.0311m
ol) とリン酸水素ナトリウム(Na2HPO4) 17.6g(0.124mo
l) をメタノール（100ml)に溶解し、０℃に冷却する。
攪拌下ここに 5%-ナトリウムアマルガム 200.0g(0.894m
ol) を加え、そのまま３時間反応させた。反応液を水中
に注ぎ、エチルエーテルで抽出後、水洗、乾燥して標題
化合物の粗生成物を得た。濃縮残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン系）で精
製して標題化合物 2.0g を得た。（収率； 38%）
ビシクロ［２．２．１］−４−ヘプテン 10.0g(0.0311m
ol) とリン酸水素ナトリウム(Na2HPO4) 17.6g(0.124mo
l) をメタノール（100ml)に溶解し、０℃に冷却する。
攪拌下ここに 5%-ナトリウムアマルガム 200.0g(0.894m
ol) を加え、そのまま３時間反応させた。反応液を水中
に注ぎ、エチルエーテルで抽出後、水洗、乾燥して標題
化合物の粗生成物を得た。濃縮残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン系）で精
製して標題化合物 2.0g を得た。（収率； 38%）
【００７３】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.1(2
H,d,J=8.8Hz)、1.2(3H,t,J=7.1Hz)、1.8(2H,d,J=8.8Hz)、
4.0(2H,q,J=7.1Hz)、4.7(2H,s)、6.2(2H,s)
H,d,J=8.8Hz)、1.2(3H,t,J=7.1Hz)、1.8(2H,d,J=8.8Hz)、
4.0(2H,q,J=7.1Hz)、4.7(2H,s)、6.2(2H,s)
【００７４】実施例３ エクソ−２−（３’−ピリジ
ル）−７−エトキシカルボニルアザビシクロ［２．２．
１］ヘプタンの合成
ル）−７−エトキシカルボニルアザビシクロ［２．２．
１］ヘプタンの合成
【００７５】
【化２６】
【００７６】７−エトキシカルボニルアザビシクロ
［２．２．１］−４−ヘプテン 4.0g(23.8mmol) 、３−
臭化ピリジン 3.76g(23.8mmol)、テトラn-ブチルアンモ
ニウムクロリド 6.62g(23.8mmol)、ギ酸カリウム 6.0g
(71.4mmol) と酢酸第二パラジウム280mg(1.25mmol)をN,
N-ジメチルホルムアミド（50ml) に溶解し、60℃で24時
間反応させた。反応液を冷却後、水中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。乾燥後、濃縮して標題化合物の粗生成物
を得た。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（トルエン：酢酸エチル系）で精製して標題化合物
3.1g を得た。（収率； 53%）
［２．２．１］−４−ヘプテン 4.0g(23.8mmol) 、３−
臭化ピリジン 3.76g(23.8mmol)、テトラn-ブチルアンモ
ニウムクロリド 6.62g(23.8mmol)、ギ酸カリウム 6.0g
(71.4mmol) と酢酸第二パラジウム280mg(1.25mmol)をN,
N-ジメチルホルムアミド（50ml) に溶解し、60℃で24時
間反応させた。反応液を冷却後、水中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。乾燥後、濃縮して標題化合物の粗生成物
を得た。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（トルエン：酢酸エチル系）で精製して標題化合物
3.1g を得た。（収率； 53%）
【００７７】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.2(3
H,m)、1.6(2H,m)、1.8(3H,m)、2.0(1H,m)、2.9(1H,m)、4.1(2
H,q,J=7.3Hz)、4.3(1H,s)、4.5(1H,s)、7.2(1H,m)、7.6(1H,
d,J=7.9Hz)、8.5(2H,m)
H,m)、1.6(2H,m)、1.8(3H,m)、2.0(1H,m)、2.9(1H,m)、4.1(2
H,q,J=7.3Hz)、4.3(1H,s)、4.5(1H,s)、7.2(1H,m)、7.6(1H,
d,J=7.9Hz)、8.5(2H,m)
【００７８】実施例４ エクソ−２−（３’−Ｎ−オキ
シピリジル）−７−エトキシカルボニルアザビシクロ
［２．２．１］ヘプタンの合成
シピリジル）−７−エトキシカルボニルアザビシクロ
［２．２．１］ヘプタンの合成
【００７９】
【化２７】
【００８０】エクソ−２−（３’−Ｎ−オキシピリジ
ル）−７−エトキシカルボニルアザビシクロ［２．２．
１］ヘプタン 5.82g(23.6mmol)を塩化メチレン（50ml)
に溶解し、氷冷下、80%-m-クロロ過安息香酸 7.64g(35.
4mmol)を加えて、そのまま24時間反応させた。反応液を
室温に戻し、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン：エタノール系）で精製して標題化
合物 4.8g を得た。（収率； 77%）
ル）−７−エトキシカルボニルアザビシクロ［２．２．
１］ヘプタン 5.82g(23.6mmol)を塩化メチレン（50ml)
に溶解し、氷冷下、80%-m-クロロ過安息香酸 7.64g(35.
4mmol)を加えて、そのまま24時間反応させた。反応液を
室温に戻し、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン：エタノール系）で精製して標題化
合物 4.8g を得た。（収率； 77%）
【００８１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.2(3
H,t,J=7.1Hz)、1.6(2H,m)、1.8(3H,m)、2.0(1H,m)、2.8(1H,
m)、4.1(2H,m)、4.3(1H,s)、4.5(1H,s)、7.2(1H,m)、7.4(1H,
m)、8.2(1H,d,J=7.9Hz)、8.3(1H,s)
H,t,J=7.1Hz)、1.6(2H,m)、1.8(3H,m)、2.0(1H,m)、2.8(1H,
m)、4.1(2H,m)、4.3(1H,s)、4.5(1H,s)、7.2(1H,m)、7.4(1H,
m)、8.2(1H,d,J=7.9Hz)、8.3(1H,s)
【００８２】実施例５ エクソ−２−（６’−クロロ−
３’−ピリジル）−７−エトキシカルボニルアザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタンの合成
３’−ピリジル）−７−エトキシカルボニルアザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタンの合成
【００８３】
【化２８】
【００８４】エクソ−２−（３’−Ｎ−オキシピリジ
ル）−７−エトキシカルボニルアザビシクロ［２．２．
１］ヘプタン 4.8g(18.3mmol) をオキシ塩化リン 10.0m
l(108mmol)に溶解し、80℃に加熱して１時間反応させ
た。反応液を冷却後、氷水中に注ぎ中和した。pHを弱塩
基性に調整し、酢酸エチルで抽出した。乾燥後、濃縮し
て標題化合物の粗生成物を得た。濃縮残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン
系）で精製して標題化合物 1.5g を得た。（収率； 29
%）
ル）−７−エトキシカルボニルアザビシクロ［２．２．
１］ヘプタン 4.8g(18.3mmol) をオキシ塩化リン 10.0m
l(108mmol)に溶解し、80℃に加熱して１時間反応させ
た。反応液を冷却後、氷水中に注ぎ中和した。pHを弱塩
基性に調整し、酢酸エチルで抽出した。乾燥後、濃縮し
て標題化合物の粗生成物を得た。濃縮残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン
系）で精製して標題化合物 1.5g を得た。（収率； 29
%）
【００８５】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.2(3
H,t,J=7.2Hz)、1.6(3H,m)、1.8(3H,m)、2.0(1H,m)、2.9(1H,
q,J=5.2Hz)、4.1(1H,q,J=7.2Hz)、4.2(1H,s)、4.4(1H,s)、
7.2(1H,s)、7.6(1H,d,J=8.4Hz)、8.2(1H,s)
H,t,J=7.2Hz)、1.6(3H,m)、1.8(3H,m)、2.0(1H,m)、2.9(1H,
q,J=5.2Hz)、4.1(1H,q,J=7.2Hz)、4.2(1H,s)、4.4(1H,s)、
7.2(1H,s)、7.6(1H,d,J=8.4Hz)、8.2(1H,s)
【００８６】実施例６ エクソ−２−（２’−クロロ−
３’−ピリジル）−７−エトキシカルボニルアザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタンおよびエクソ−２−（４’−
クロロ−３’−ピリジル）−７−エトキシカルボニルア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの合成
３’−ピリジル）−７−エトキシカルボニルアザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタンおよびエクソ−２−（４’−
クロロ−３’−ピリジル）−７−エトキシカルボニルア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの合成
【００８７】
【化２９】
【００８８】
【化３０】
【００８９】実施例５の粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製する際に、副生成物として標記
の２化合物を得た。
ロマトグラフィーで精製する際に、副生成物として標記
の２化合物を得た。
【００９０】(1) エクソ−２−（２’−クロロ−３’−
ピリジル）−７−エトキシカルボニルアザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン（収率； 28%）1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.2(3H,br-t)、1.6-
2.2(6H,m)、3.3(1H,br-s)、4.1(2H,br-q)、4.4(1H,br-s)、
7.2(1H,dd,J=7.9, 4.8Hz)、7.8(1H,br-s)、8.2(1H,dd,J=
4.8, 1.8Hz) MS; m/z 280(MH+)
ピリジル）−７−エトキシカルボニルアザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン（収率； 28%）1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.2(3H,br-t)、1.6-
2.2(6H,m)、3.3(1H,br-s)、4.1(2H,br-q)、4.4(1H,br-s)、
7.2(1H,dd,J=7.9, 4.8Hz)、7.8(1H,br-s)、8.2(1H,dd,J=
4.8, 1.8Hz) MS; m/z 280(MH+)
【００９１】(2) エクソ−２−（４’−クロロ−３’−
ピリジル）−７−エトキシカルボニルアザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン（収率； 10%）1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.2(3H,t,J=7.2Hz)、
1.6-2.0(5H,m)、2.1(1H,dd,J=12.2, 9.7Hz)、3.3(1H,dd,J
=9.7, 4.8Hz)、4.1(2H,q,J=7.2Hz)、4.4-4.5(2H,m)、7.3(1
H,d,J=5.4Hz)、8.4(1H,d,J=5.4Hz)、8.6(1H,br-s) MS; m/z 280(M+H+)
ピリジル）−７−エトキシカルボニルアザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン（収率； 10%）1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.2(3H,t,J=7.2Hz)、
1.6-2.0(5H,m)、2.1(1H,dd,J=12.2, 9.7Hz)、3.3(1H,dd,J
=9.7, 4.8Hz)、4.1(2H,q,J=7.2Hz)、4.4-4.5(2H,m)、7.3(1
H,d,J=5.4Hz)、8.4(1H,d,J=5.4Hz)、8.6(1H,br-s) MS; m/z 280(M+H+)
【００９２】実施例７ エクソ−２−（６’−クロロ−
３’−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン・２塩酸塩の合成
３’−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン・２塩酸塩の合成
【００９３】
【化３１】
【００９４】エクソ−２−（６’−クロロ−３’−ピリ
ジル）−７−エトキシカルボニルアザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン 820mg(2.91mmol)を 5N-塩酸（5ml)に
加え、24時間加熱還流した。反応液を冷却後、減圧濃縮
して標題化合物 780mgを得た。（収率； 95%）
ジル）−７−エトキシカルボニルアザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン 820mg(2.91mmol)を 5N-塩酸（5ml)に
加え、24時間加熱還流した。反応液を冷却後、減圧濃縮
して標題化合物 780mgを得た。（収率； 95%）
【００９５】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 1.7-2.1
(5H,m)、2.3(1H,dd,J=13.6, 9.6Hz)、3.3(1H,dd,J=9.6,
6.0Hz)、4.2(1H,t,J=4.4Hz)、4.4(1H,d,J=4.4Hz)、7.3(1H,
d,J=8.4Hz)、7.7(1H,dd,J=8.4, 2.8Hz)、8.2(1H,d,J=2.8H
z)
(5H,m)、2.3(1H,dd,J=13.6, 9.6Hz)、3.3(1H,dd,J=9.6,
6.0Hz)、4.2(1H,t,J=4.4Hz)、4.4(1H,d,J=4.4Hz)、7.3(1H,
d,J=8.4Hz)、7.7(1H,dd,J=8.4, 2.8Hz)、8.2(1H,d,J=2.8H
z)
【００９６】実施例８ エクソ−２−（２’−クロロ−
３’−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン・２塩酸塩の合成
３’−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン・２塩酸塩の合成
【００９７】
【化３２】
【００９８】実施例７と同様にして、エクソ−２−
（２’−クロロ−３’−ピリジル）−７−エトキシカル
ボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン 82mg(0.29
mmol) から標題化合物 78mg を得た。（収率； 95%）
（２’−クロロ−３’−ピリジル）−７−エトキシカル
ボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン 82mg(0.29
mmol) から標題化合物 78mg を得た。（収率； 95%）
【００９９】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 1.7-2.0
(5H,m)、2.4(1H,dd,J=13.6, 9.2Hz)、3.5(1H,dd,J=9.2,
6.0Hz)、4.2(1H,t,J=4.4Hz)、4.4(1H,d,J=4.4Hz)、7.3(1H,
dd,J=8.0, 4.8Hz)、7.8(1H,dd,J=8.0Hz, 1.6Hz)、8.1(1H,
dd,J=4.8, 1.6Hz) MS; m/z 208(M+H+)
(5H,m)、2.4(1H,dd,J=13.6, 9.2Hz)、3.5(1H,dd,J=9.2,
6.0Hz)、4.2(1H,t,J=4.4Hz)、4.4(1H,d,J=4.4Hz)、7.3(1H,
dd,J=8.0, 4.8Hz)、7.8(1H,dd,J=8.0Hz, 1.6Hz)、8.1(1H,
dd,J=4.8, 1.6Hz) MS; m/z 208(M+H+)
【０１００】実施例９ エクソ−２−（４’−クロロ−
３’−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン・２塩酸塩の合成
３’−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン・２塩酸塩の合成
【０１０１】
【化３３】
【０１０２】実施例７と同様にして、エクソ−２−
（４’−クロロ−３’−ピリジル）−７−エトキシカル
ボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン 82mg(0.29
mmol) から標題化合物 76mg を得た。（収率； 93%）
（４’−クロロ−３’−ピリジル）−７−エトキシカル
ボニルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン 82mg(0.29
mmol) から標題化合物 76mg を得た。（収率； 93%）
【０１０３】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 1.5-1.8
(5H,m)、2.0(1H,dd,J=13.5, 9.0Hz)、3.0(1H,s)、3.2(1H,
m)、3.8(1H,m)、3.9(1H,m)、7.3(1H,m)、8.3(1H,m)、8.8(1H,
s) MS; m/z 208(M+H+)
(5H,m)、2.0(1H,dd,J=13.5, 9.0Hz)、3.0(1H,s)、3.2(1H,
m)、3.8(1H,m)、3.9(1H,m)、7.3(1H,m)、8.3(1H,m)、8.8(1H,
s) MS; m/z 208(M+H+)
【０１０４】実施例１０ エクソ−２−（３’−ピリジ
ル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・２塩
酸塩の合成
ル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・２塩
酸塩の合成
【０１０５】
【化３４】
【０１０６】実施例７と同様にして、エクソ−２−
（３’−ピリジル）−７−エトキシカルボニルアザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン 96mg(0.39mmol) から標題
化合物 78mg を得た。（収率； 81%）
（３’−ピリジル）−７−エトキシカルボニルアザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン 96mg(0.39mmol) から標題
化合物 78mg を得た。（収率； 81%）
【０１０７】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 1.7-2.1
(5H,m)、2.4(1H,dd,J=14.0, 10.0Hz)、3.6(1H,dd,J=10.0,
6.0Hz)、4.3(1H,t,J=4.4Hz)、4.6(1H,d,J=4.4Hz)、7.9(1
H,dd,J=8.4, 5.6Hz)、8.4(1H,d,J=8.4Hz)、8.6(1H,d,J=5.
6)、8.7(1H,s) MS; m/z 174(M+H+)
(5H,m)、2.4(1H,dd,J=14.0, 10.0Hz)、3.6(1H,dd,J=10.0,
6.0Hz)、4.3(1H,t,J=4.4Hz)、4.6(1H,d,J=4.4Hz)、7.9(1
H,dd,J=8.4, 5.6Hz)、8.4(1H,d,J=8.4Hz)、8.6(1H,d,J=5.
6)、8.7(1H,s) MS; m/z 174(M+H+)
Claims (8)
- 【請求項１】 下記一般式を有するハロピリジル−N-保
護アザビシクロヘプタン誘導体(I) を 【化１】 ［式中Ｒ1 はホルミル基、低級脂肪族アシル基、芳香族
アシル基、ビニル基、低級アルコキシカルボニル基、ア
ラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニ
ル基、アリルオキシカルボニル基、アラルキル基または
トリ低級アルキルシリル基を、Ｒ2 はハロゲン原子を意
味する。］脱保護することを特徴とする、下記一般式で
表されるハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体(I
I)またはその塩の製造法。 【化２】 ［式中Ｒ2 は前記と同様の意味を有し、Ｘ- は陰イオン
を意味する。］ - 【請求項２】 下記一般式を有するN-オキシハロピリジ
ル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(III) を 【化３】 ［式中Ｒ1 は前記と同様の意味を有する。］ハロゲン化
剤と反応させてハロピリジル−N-保護アザビシクロヘプ
タン誘導体(I) とし、次いで脱保護することを特徴とす
る、ハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体(II)ま
たはその塩の製造法。 - 【請求項３】 下記一般式で表されるピリジル−N-保護
アザビシクロヘプタン誘導体(IV)を 【化４】 ［式中Ｒ1 は前記と同様の意味を有する。］過酸化水素
水、過酸または有機過酸化物で酸化してN-オキシハロピ
リジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(III) と
し、次いでハロゲン化剤と反応させてハロピリジル−N-
保護アザビシクロヘプタン誘導体(I) とし、さらに脱保
護することを特徴とする、ハロピリジル−アザビシクロ
ヘプタン誘導体(II)またはその塩の製造法。 - 【請求項４】 下記一般式で表されるN-保護アザビシク
ロヘプテン誘導体(V)を 【化５】 ［式中Ｒ1 は前記と同様の意味を有する。］第二パラジ
ウム塩の存在下にハロゲン化ピリジンと反応させてピリ
ジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(IV)とし、次
いで過酸化水素水、過酸または有機過酸化物で酸化して
N-オキシハロピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘
導体(III) とし、次いでハロゲン化剤と反応させてハロ
ピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(I) と
し、さらに脱保護することを特徴とする、ハロピリジル
−アザビシクロヘプタン誘導体(II)またはその塩の製造
法。 - 【請求項５】 下記一般式で表されるスルホニル−N-保
護アザビシクロヘプテン誘導体(VI)を 【化６】 ［式中Ｒ1 は前記と同様の意味を有し、Ｒ3 はメチル
基、エチル基、フェニル基またはトルイル基を意味す
る。］ナトリウムアマルガムと反応させてN-保護アザビ
シクロヘプテン誘導体(V) とし、次いで第二パラジウム
塩の存在下にハロゲン化ピリジンと反応させてピリジル
−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(IV)とし、次いで
過酸化水素水、過酸または有機過酸化物で酸化してN-オ
キシハロピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体
(III) とし、次いでハロゲン化剤と反応させてハロピリ
ジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(I) とし、さ
らに脱保護することを特徴とする、ハロピリジル−アザ
ビシクロヘプタン誘導体(II)またはその塩の製造法。 - 【請求項６】下記一般式で表されるスルホニル−N-保護
アザビシクロヘプタジエン誘導体(VII) を 【化７】 ［式中Ｒ1 、Ｒ3 は前記と同様の意味を有する。］金属
水素錯化合物で還元してスルホニル−N-保護アザビシク
ロヘプテン誘導体(VI)とし、次いでナトリウムアマルガ
ムと反応させてN-保護アザビシクロヘプテン誘導体(V)
とし、次いで第二パラジウム塩の存在下にハロゲン化ピ
リジンと反応させてピリジル−N-保護アザビシクロヘプ
タン誘導体(IV)とし、次いで過酸化水素水、過酸または
有機過酸化物で酸化してN-オキシハロピリジル−N-保護
アザビシクロヘプタン誘導体(III) とし、次いでハロゲ
ン化剤と反応させてハロピリジル−N-保護アザビシクロ
ヘプタン誘導体(I) とし、さらに脱保護することを特徴
とする、ハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体(I
I)またはその塩の製造法。 - 【請求項７】 ハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘
導体(II)がエクソ−２−（６’−クロロ−３’−ピリジ
ル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンである
請求項１ないし６記載の製造法。 - 【請求項８】 下記一般式で表されるN-保護アザビシク
ロヘプタン誘導体(VIII) 【化８】 ［式中Ｒ1 はホルミル基、低級脂肪族アシル基、芳香族
アシル基、ビニル基、低級アルコキシカルボニル基、ア
ラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニ
ル基、アリルオキシカルボニル基、アラルキル基または
トリ低級アルキルシリル基を、Ｒ4 は水素原子、低級ア
ルキルスルホニル基、アリールスルホニル基または下式
で表される基を 【化９】 （式中Ｒ2 はハロゲン原子を意味する。）、 nは０また
は１を、式 【化１０】 で表される結合は、単結合または二重結合を意味す
る。］
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17850093A JP3446899B2 (ja) | 1993-06-28 | 1993-06-28 | ハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体の製造法および中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP17850093A JP3446899B2 (ja) | 1993-06-28 | 1993-06-28 | ハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体の製造法および中間体 |
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|---|---|---|---|
| JP2002126874A Division JP2002326991A (ja) | 2002-04-26 | 2002-04-26 | ハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体の製造のための中間体 |
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|---|---|
| JPH0710878A true JPH0710878A (ja) | 1995-01-13 |
| JP3446899B2 JP3446899B2 (ja) | 2003-09-16 |
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| JP17850093A Expired - Fee Related JP3446899B2 (ja) | 1993-06-28 | 1993-06-28 | ハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体の製造法および中間体 |
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5726189A (en) * | 1996-05-03 | 1998-03-10 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Method for imaging nicotinic acetylcholinergic receptors in the brain using radiolabeled pyridyl-7-azabicyclo 2.2.1!heptanes |
| US5817679A (en) * | 1993-04-01 | 1998-10-06 | University Of Virginia | 7-Azabicyclo 2.2.1!-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands |
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1993
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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