JPS5943959B2 - イソソルビド−５−ニトレ−トの選択的製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 およびイソゾルヒト−５−ニトレートなる国際一般名を
有する１・４−３・６−ジアンヒドロソルビトール−５
−ニトレートの新規な製造法に関する。

イソゾルヒト−２・５−ジニトレート（ＩＳＤ）は古く
から知られている生成物であり、多年にわたつて冠状動
脈性心臓病たとえば狭心症の治療に使用されてきた。

この化合物の多数の薬学的製剤は商品となつている。こ
の化合物は経口投与の際に肝臓で強い一次通過効果を受
ける。すなわち代謝物たとえばイソゾルヒト−２−モノ
ニトレート（２−１ＳＭ）、イソゾルヒト−５−モノニ
トレート（５−１ＳＭ）、イソゾルヒト、ソルビトール
ならびに対応する抱合体が生成される〔Ｓｉｓｅｎｗｉ
ｎｅおよびＲｕｅｌｉｕｓ両氏「Ｊ．ＰｈａｒｍａｃＯ
ｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒａｐ．」第１７６巻第２９６
頁（１９７０年）、Ｃｈａｓｓｅａｕ砥ら［ＥｕｒＯｐ
．Ｊ．Ｃｌｌｎ．ＰｈａｒｍａｃＯｌ．」第８巻第１５
７頁（１９７５年）、ＣｈａｓｓｅａｕｄおよびＤＯｗ
ｎ両氏「Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．」 第６３巻第１１
４７頁（１９７４年）を参照〕。

これらの研究においてイソゾルヒト−２−ニトレートお
よびイソゾルヒト−５−ニトレートはイソゾルヒト−２
・５−ジニトレートと同様の効果を及ぼし、従つて投与
されたイソゾルヒト−２・゛５−ジニトレートの活性は
・」部この代謝により生成されたモノニトレートにより
引き起こされるということが示された〔Ｒ．Ｌ．Ｗｅｎ
ｄｔ氏「Ｊ．ＰｈａｒｍａｃＯｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅ
ｒａｐ．」第１８０巻第７３２頁（１９７１年）、Ｍｉ
ｃｈｅｌ氏［Ｈｅｒｚ−Ｋｒｅｉｓｌａｌｌｆ」第８巻
第４４４頁（１９７６年）およびＳｔａｕｃｈ氏ら「Ｖ
ｅｒｈ．Ｄｔｓｃｈ．Ｇｅｓ．ＫｒｅｉｓｌａｕｆｆＯ
ｒｓｃｈｇ．」第４１巻第１８２頁（１９７５年）参照
〕。さらに上記の研究によりたとえばモノニトレートに
おいては一次通過効果があまり強くなく、代謝による変
換の程度における個々の変化がそれに応じて小さい場合
には、モノニトレート特にイソゾルヒト−５−ニトレー
トの投与はイソゾルヒト２・５−ジニトレートの投与よ
りも有利であるということが示された。

しかしながら今までに知られているこの化合物の複雑で
きわめて不経済な製造法は現在までその直接の適用に対
する障害となつていた。イソゾルヒト−５−ニトレート
は１．Ｇ．ＣｓｉｚｍａｄｉａおよびＤ．Ｌ．Ｈａｙｗ
ａｒｄ両氏〔「ＰｈＯｔＯｃｈｅｍ．ＰｈＯｔＯｂｉＯ
ｌ．」第４巻第６５７頁（１９６５年）参照〕によりイ
ソゾルヒト（１・４−３・６−ジアンヒドロソルビトー
ル）を直接ニトロ化することにより生成される。

それによりわずかに少量のイソゾルヒト−５−ニトレー
トを含有するニトレートの混合物が得られる。この化合
物は吸着クロマトグラフによる方法でその混合物から分
離される。イソゾルヒト−５−ニトレートの収率は極め
て低く、そしてその単離操作は非常に時間を費やし且つ
費用がかかるのでイソゾルヒト−５−ニトレートのこの
生成法は決して実際的な重要性を有しない。第二の方法
においてはまず最初にイソゾルヒト一２・５−ジニトレ
ートが既知の方法によりイソゾルヒトから生成される。

得られたイソゾルヒト２・５−ジニトレートはその後部
分的にけん化されて今度もイソゾルヒト−２・５−ジニ
トレート、イソゾルヒト−２−ニトレート、イソゾルヒ
ト−５−ニトレートおよびイソゾルヒトの混合物が得ら
れ、この場合も上記の時間を費やし且つ費用のかかる方
法でそれらを分離し且つ単離しなければならない〔Ａｎ
ｔｅｕｎｉｓ氏ら「０ｒｇ．ＭａｇｎｅｔｉｃＲｅｓ０
ｎａｎｃｅ−１第３巻第３６３頁（１９７１年）および
Ｄ．Ｌ．Ｈａｙｗａｒｄ氏ら「Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．
］第４５巻第２１９１頁（１９６７年）参照〕。最後に
ドイツ特許出願公告第Ｐ２７５ｌ９３４号および対応す
る米国特許第４０６５４８８号明細書には、第一段階で
イソゾルヒトを低級アルカン酸無水物、クロリドまたは
プロミド特に無水酢酸との反応によりエステル化する方
法が記載されている。

第二段階においては、つぎのニトロ化反応で爆発性を有
するために危険であるイソゾルヒト−２・５−ジニトレ
ートの生成を避けるためにイソゾルヒトをこの混合物か
ら抽出する。第三段階ではイソゾルヒト−２−アンレー
ト、イソゾルヒト−５−アンレートおよびイソゾルヒト
−２・５−ジアンレートの混合物を硝酸を用いてニトロ
化に付し、そして得られたイソゾルヒト−２−アンレー
ト−５−ニトレート、イソゾルヒト−５アンレート−２
−ニトレートおよびイソソルビドー２・５−ジアンレー
トの混合物を部分的けん化に付してイソゾルヒト−２−
ニトレート、イソゾルヒト−５−ニトレートおよびイソ
ゾルヒトの混合物を得る。最後にイソゾルヒト−５−ニ
トレートを適当な溶媒からの再結晶によりこの混合物か
ら分離する。したがつてこの方法もまた反応段階が多い
ことを特徴とし、そしてさらに最初の反応段階で得られ
た混合物に含まれているイソゾルヒトは、つぎのニトロ
化反応において爆発性のイソゾルヒト−２・５−ジニト
レートの生成を避けるために抽出されなければならない
という不利点を有する。イソゾルヒト−５−ニトレート
を選択的に生成することはできないが、常に混合物が得
られ、それを適当な分離操作たとえば吸着クロマトグラ
フイ一または再結晶により分離しなければならないとい
うことがすべての既知の方法に共通している。

しかしながらそのような分離操作特にクロマトグラフ法
は時間および費用を費やす。それらは単にかなり低収率
で所望の最終生成物を与えるだけである。したがつてそ
のような方法によるイソゾルヒト−５−ニトレートの生
成はかなり高価である。本発明はイソゾルヒト−５−ニ
トレートの選択的製造法に関する。それはつぎのことに
より特徴づけられる。すなわち（ａ）イソマンニド（１
・４−３・６−ジアンヒドロマンニトール）は当量の一
般式１〔ただし式中、Ａはベンゼンまたはナフタレン環
（好ましくはベンゼン環）であり、Ｒは１〜４個の炭素
原子を有する低級アルキル（好ましくはメチル）、１〜
４個の炭素原子を有する低級アルコキシ（好ましくはメ
トキシ）または・・ロゲン（好ましくは塩素または臭素
）であり、そしてｎはＯから３までの数である〕の芳香
族スルホン酸、または１〜４個の炭素原子を有するペル
フルオロ低級アルカンスルホン酸（好ましくは１個また
は２個の炭素原子を有するもの特にトリフルオロメチル
スルホン酸）、または１〜４個の炭素原子を有する低級
アルカンスルホン酸（好ましくは１個または２個の炭素
原子を有するもの、特にメタンスルホン酸）、またはそ
のアルカン基に１〜４個の炭素原子を有するペルフルオ
ロ低級アルカン酸（好ましくはそのアルカン基に１個ま
たは２個の炭素原子を有するもの、特にトリフルオロ酢
酸）、またはカルバミン酸、または亜硫酸の酸ハロゲン
化物（好ましくは酸クロリドまたはプロミド、最も好ま
しくは酸クロリド）とともに酸結合剤の存在下に加熱す
ることにより反応に付されるか、または当量の一般式１
を有する上記の芳香族スルホン酸、ペルフルオロ低級ア
ルカンスルホン酸、アルカンスルホン酸またはペルフル
オロアルカン酸の無水物とともに加熱することにより反
応に付され、（ｂ）得られたイソマンニド一２−エステ
ルは溶媒の存在下に、そしておそらくは加熱することに
より一般式〔ただし式中、Ｒ牡１〜４個の炭素原子を有
する低級アルキル基（好ましくはメチル）、１〜４個の
炭素原子を有する低級アルコキシ基（好ましくはメトキ
シ）またはハロゲン（好ましくは弗素、塩素または臭素
、特に塩素または臭素）であり、そしてｍはＯ〜３の数
（好ましくはＯまたは１）である〕を有する安息香酸ま
たはそのアルカン基に１〜４個の炭素原子を有する低級
アルカン酸（好ましくはそのアルカン基に１個または２
個の炭素原子を有するもの特に酢酸）または蟻酸のアル
カリ金属塩またはアンモニウム塩との反応に付され、（
ｃ）得られたイソゾルヒト−２−エステルの５位におけ
る遊離のヒドロキシ基はニトロ化される。

すなわちそれ自体既知の方法で硝酸を用いて硝酸エステ
ル基−０Ｎ０２に変換され、そして（ｄ）得られたイソ
ゾルヒト−２−エステル−５ニトレートはそれ自体既知
の方法により有機または水性有機溶媒中でアルカリ金属
水酸化物を用いて選択的に加水分解され、そして／また
は再度エステル化され、したがつてイソソルビドー２−
エステル−５−ニトレートのエステル基を解裂させると
同時にイソゾルヒト−５−ニトレート分子から解裂され
た安息香酸のもう一つのエステルを部分的にか、または
完全に生成する（たとえばイソゾルヒト−２−ベンゾエ
ート５−ニトレートはイソゾルヒト−５−ニトレートの
ほかにもう一つの安息香酸エステルに変換される。最初
の反応段階においてイソマンニドをｐ−トルエンスルホ
ン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン
酸またはトリフルオロ酢酸の酸クロリド、プロミドまた
は無水物との反応に付すのが好ましい。

本発明の方法の好ましい具体例によりイソマンニドは第
一段階で生成したイソマンニド一２−エステルが実質的
に完全に沈澱するような量のそのような有機溶媒または
水性有機反応媒質中で反応せしめられる。

このことにより収率は驚くほど増大する。最も好ましい
ｐ−トルエンスルホン酸を使用した場合には、水性−有
機反応媒質は水と混和しない有機水性媒質であり、その
有機相は容量比９：１の四塩化炭素ＣＯｌ４およびメチ
レンジクロリドＣＨ２Ｃｌ２の混合物である。また本発
明の方法の第二段階で使用されるアンモニウム塩は第４
級アンモニウム塩を含む。

好ましいアンモニウム塩はアンモニアＮＨ３およびアミ
ンＮ（Ｒ２）３〔ただし式中、Ｒ２は水素またはＣ１〜
４の低級アルキル（好ましくはＣ１〜２の低級アルキル
）であり、そしてＲ２のうちの少なくとも１つはそのよ
うな低級アルキル基である〕の塩およびテトラ−（Ｃ１
〜４の低級アルキル）アンモニウム塩（好ましくはテト
ラ−ｎ−ブチル−アンモニウム塩）である。本発明の方
法のもう一つの好ましい具体例により最初の反応段階で
得られたイソマンニド一２一エステルは安息香酸のアル
カリ金属塩好ましくは安息香酸のカリウム塩とか、また
はテトラブチルアンモニウムアセテートまたはホルミエ
ートとの反応に付される。

本発明の方法の第二段階における適当な溶媒は完全に水
性のか、水性−有機のか、または完全に有機の溶媒特に
アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまた
はグリコールまたはジグリコールエーテル（いわゆるグ
ライム溶媒）または数種のそのような溶媒の混合物であ
る。最も好ましくはイソマンニド一２−エステルはジメ
チルホルムアミド中で安息香酸ナトリウムと反応せしめ
られる。イソゾルヒト−２−エステルの５位における遊
離のヒドロキシ基のニトロ化は、たとえばそのエステル
を酢酸および無水酢酸の混合物中で濃硝酸との反応に付
すことにより行なわれる。

そのような反応はたとえばＨａｙｗａｒｄ氏ら〔１−“
Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．」第４５巻第２１９１頁（１９
６７年）参照〕により知られている。２−エステル基の
加水分解的解裂または再度のエステル化反応はそれぞれ
たとえばドイツ特許出願公告第Ｐ２７５ｌ９３４号に他
のポリヒドロキシ化合物とともに詳細に記載されている
ように水酸化ナトリウムまたはカリウムの存在下に有機
または水性一有機反応媒質中でか、またはナトリウムま
たはカリウムエチレートの存在下にエチルアルコール中
で行なわれるｏ本発明をさらによく理解せしめるために
以下に実施例をあげて説明するが、本発明はそれらによ
り限定されるものではない。

実施例 １ （ａ） イソマンニド一２−ｐ−トルエンスルホン酸エ
ステノレイソマンニド７３０．７１および水酸化カリウ
ム３０８．６７を水４．６１に溶解する。

四塩化炭素３，６１およびメチレンジクロリド０．４１
１］ｐ−トルエンスルホン酸クロリド１０７０．０ｔの
溶液を＋５℃でそれに加える。この混合物を＋５℃で６
時間強く攪拌する。イソマンニド２−ｐ−トルエンスル
ホン酸エステルは継続的に沈澱する。その後この反応生
成物を吸引濾過し、四塩化炭素０．４１およびメチレン
ジクロリド０．１ｆの混合物で洗浄し、そして水流ポン
プ真空下で乾燥する。イソマンニド一２−ｐトルエンス
ルホン酸エステル１０７３．０７が得られ、それは１０
５．５℃で融解する。収率は出発物質であるイソマンニ
ドの量に対して計算して理論値の７１．５％である。こ
の生成物はまたイソマンニドを水３．３５１に溶解し、
ｐ−トルエンスルホニルクロリドの溶液をそれに加え、
そしてつぎに水１．２５１に溶解された水酸化カリウム
を＋５℃で強く攪拌しながらそれに滴加することにより
得られる。

攪拌を＋５℃で３時間続行し、そして得られた反応混合
物をさらに上記のようにしで後処理する。Ｍ．ｐ．ｌＯ
５６５℃ｏ収率は出発物質であるイソマンニドの量に対
して計算して理論値の７４．９％である。（ｂ） イソ
ゾルヒト−２−ベンゾエートジメチルホルムアミド２．
８１中のイソマンニド一２−ｐ−トルエンスルホン酸エ
ステル１０７３．０ｙおよび安息香酸カリウム５７４，
７７を攪拌しながら２〜４時間還流する。

得られた反応混合物を１００〜１１０℃に冷却し、そし
て氷水１０ｆ，に注ぐ。この混合物をメチレンジクロリ
ド２１ずつで３回抽出する。合した抽出液を飽和の水性
炭酸水素ナトリウムＮａＨＣＯ３溶液１．５１ずつで２
回、そして１Ｎ塩酸１．５１で１回洗浄する。

得られたメチレンジクロリド溶液を活性炭８８ｙととも
に沸騰するまで加熱し、濾過し、そして蒸発させる。油
状の黄褐色のイソゾルヒト−２−ベンゾエート約８５０
７が得られる。→ イソゾルヒト−２−ベンゾエート−
５−ニトレート無水酢酸４３２．９ｔおよび１００％酢
酸２５４．６ｙの混合物を約−５℃に冷却し、そして１
００％硝度２４４．４７をその混合物の温度を５℃〜０
℃に保持するようにそれに滴加する。

上記の油状のイソゾルヒト−２−ベンゾエート８５０７
をメチレンジクロリド１４００ＣＣに溶解し、そしてそ
の溶液を約１５℃に冷却する。上記の硝酸の混合物を得
られた反応混合物の温度が２５℃を越えないようにそれ
に滴加する。この混合物を室温で一夜放置し、その後攪
拌しがら氷水２。５１に注ぐ。

得られた混合物の有機相を分離し、そして水相をメチレ
ンジクロリド１０００ＣＣで１回抽出する。合したメチ
レンジクロリド抽出液を水１ｆで１回、そして飽和の水
性炭酸水素ナトリウム溶液１１ずつで２回洗浄する。得
られた溶液を蒸発させると油状残留物が得られる。収量
イソゾルヒト−２−ベンゾエート−５−ニトレート９５
５，８７０１） イソゾルヒト−５−ニトレート イソソノレビド一２−ベンゾエート−５−ニトレート９
５５，８７を５０℃で攪拌しながらエタノール４５００
ＣＣに溶解する。

エタノール５００ＣＣ中水酸化カリウム４５．５′？の
溶液をそれに加え、そしてその混合物を５０℃の温度で
１５〜３０分間攪拌する。室温まで冷却したのちＰＨが
６，５〜７．５になるまで２５％塩酸を撹拌しながら加
える。その反応混合物を蒸発乾固し、そして残留物を飽
和の水性炭酸水素ナトリウム溶液１１に加熱して溶解す
る。この溶液をメチレンジクロリド３１で１回、そして
同一溶媒１１ずつで４回抽出する。合したメチレンジク
ロリド抽出液を蒸発乾固する。油状残留物を加熱し且つ
強く攪拌することによりへキサンまたは四塩化炭素１．
５１と混合して安息香酸エチルエステルを除去する。つ
ぎに得られた混合物を継続的に攪拌しながら室温まで冷
却する。沈澱した生成物を吸引濾過し、へキサンまたは
四塩化炭素で洗浄し且つ乾燥する。得られた粗イソゾル
ヒト−５−ニトレート（約５３２７）を沸騰クロロホル
ム１０００ＣＣに溶解し、そして四塩化炭素１０００Ｃ
Ｃを沸騰温度でそれに徐々に加える。得られた溶液から
室温でインソルビド一５−ニトレート４７５，１ｔが結
晶化により分離される。その生成物は無色針状晶（Ｍ．
ｐ．９ｌ．Ｏ℃）として結晶化する。収率はイソマンニ
ド一２−ｐ−トルエンスルホン酸エステルに対して計算
して理論値の６９．５％であり、またイソマンニドに対
して計算して理論値の４９．７％である。実施例 ２ イソマンニド一２−ｐ−トルエンスルホン酸エステノレ
イソマンニド１４６７をピリジン１７４７およびメチレ
ンジクロリド９００ＣＣに溶解する。

＋５℃に冷却したのちメチレンジクロリド９００ＣＣに
溶解したｐ−トルエンスルホニルクロリド２０８ｙを４
時間以内でそれに滴加し、そして得られた反応混合物を
一夜放置する。その後この溶液を２５％塩酸４３０ＣＣ
および飽和の水性炭酸水素ナトリウム溶液４３０ＣＣで
洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。蒸発
させたのちその油状残留物を沸騰メタノールに溶解する
。冷却するとイソマンニド一２・５−ジ一ｐ−トルエン
スルホン酸エステルが沈澱する。この生成物を吸引濾過
し、そして水を加えることによりその濾液の容量を２倍
にする。生成した沈澱生成物を濾別する。１０５．８℃
で融解するイソマンニド一２−ｐ−トルエンスルホン酸
エステル１１３７が得られ、それは実施例１ｂ〜１ｄに
記載されたようにしてさらに反応せしめられてイソゾル
ヒト−５−ニトレートを与える。

収率はイソマンニドに対して計算して理論値の３７．７
％である。実施例 ３ イソソビド一５−ニトレート 実施例１ｃに記載されたようにして製造された油状のイ
ソゾルヒト−２−ベンゾエート−５−ニトレート６９０
．９７を攪拌しながら５０℃でエタノール２．８１に溶
解する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するイソソルビド−５−ニトレートを選択的に製造
   するにあたり、（ａ）イソマンニドを有機溶媒または水
   性有機反応媒質中で当量の一般式 I ▲数式、化学式、
   表等があります▼ （ただし式中、Ａはベンゼンまたはナフタレン環であり
   、Ｒは１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基、１
   〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシ基またはハロ
   ゲンであり、そしてｎは０から３までの数である）の芳
   香族スルホン酸、１〜４個の炭素原子を有するペルフル
   オロアルカンスルホン酸、１〜４個の炭素原子を有する
   アルカンスルホン酸、そのアルカン基において１〜４個
   の炭素原子を有するペルフルオロアルカン酸、カルバミ
   ン酸または亜硫酸の酸ハロゲン化物との、または当量の
   これらの芳香族スルホン酸、ペルフルオロアルカンスル
   ホン酸、アルカンスルホン酸およびペルフルオロアルカ
   ン酸のうちの一つの酸無水物との反応に付し、（ｂ）得
   られたイソマンニド−２−エステルを溶媒の存在下に、
   そして場合により加熱することにより一般式II▲数式、
   化学式、表等があります▼ （ただし式中、Ｒ′は１〜４個の炭素原子を有する低級
   アルキル基、１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキ
   シ基またはハロゲンであり、そしてｍは０から３までの
   数である）の安息香酸またはそのアルカン基に１〜４個
   の炭素原子を有する低級アルカン酸または蟻酸のアルカ
   リ金属塩またはアンモニウム塩との反応に付し、（ｃ）
   得られたイソソルビド−２−エステルの５位におけるヒ
   ドロキシ基をそれ自体既知の方法で硝酸と反応させるこ
   とにより硝酸エステル基に変換してイソソルビド−２−
   エステル−５−ニトレートを得、そして（ｄ）このイソ
   ソルビド−２−エステル−５−ニトレートを有機または
   水性−有機溶媒中アルカリ金属水酸化物を用いて選択的
   加水分解に付すことを特徴とする前記イソソルビド−５
   −ニトレートの選択的製造法。 ２ イソマンニドをｐ−トルエンスルホン酸、トリフル
   オロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフ
   ルオロ酢酸の酸クロリド、ブロミドまたは無水物との反
   応に付すことを特徴とする前記特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 ３ 最初の反応段階においてその有機相が容量比９：１
   の四塩化炭素とメチレンジクロリドとの混合物よりなる
   水非混和性有機−水性反応媒質中でイソマンニドをｐ−
   トルエンスルホン酸の酸クロリドまたは無水物と反応せ
   しめることを特徴とする前記特許請求の範囲第２項記載
   の方法。 ４ 最初の反応段階から得られたイソマンニド−２−エ
   ステルを安息香酸のアルカリ金属塩またはテトラブチル
   アンモニウムアセテートまたはテトラブチルアンモニウ
   ムホルミエートとの反応に付すことを特徴とする前記特
   許請求の範囲第１〜３項のいずれか一つに記載の方法。 ５ イソマンニド−２−エステルをジメチルホルムアミ
   ド中で安息香酸カリウムとの反応に付すことを特徴とす
   る前記特許請求の範囲第４項記載の方法。