JPS62215590A

JPS62215590A - ２，６−ジオキサビシクロ〔３，３，０〕オクタン誘導体、その製造法及び循環系疾患抑制及び予防剤

Info

Publication number: JPS62215590A
Application number: JP62013916A
Authority: JP
Inventors: ペーター・ストス; マティアス・ライトルト
Original assignee: HEINRICH MC NATSUHAFUORUGERU
Current assignee: HEINRICH MC NATSUHAFUORUGERU
Priority date: 1986-01-24
Filing date: 1987-01-23
Publication date: 1987-09-22
Also published as: DK37787A; PT84176B; EP0230557A2; DK37787D0; PT84176A; DE3602067A1; EP0230557A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は２．６−　）オキサビシクロ（３．０〕オクタ
ン誘導体、その製造法及び循環系疾患抑制及び予防剤に
関する。

従来の技術１．４：３．６−ジアンヒドロへキシトールまたはイソ
ヘキシドという名称でよく知られている２、６−ジオキ
サビシクロ（３．０〕オクタン−４，８−ジオールとそ
の誘導体は、しばしば研究されている化合物である。然
るに、これから誘導される酸化生成物、すなわち２．６
−ジオキサビシクロ（３，３゜０〕オクタンのモノケト
ンとジケトンについては、現在まで殆んど発表されてい
ない。

ジエイ・アム・ケム・ツク（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。

５ｏａ）６８巻９３９頁（１９４６）　　のレホートは
この種類のケトンを推測に基づく中間体と仮定している
が、これらの中間体の単離または特性化は行われていな
い。

これが初めて行われたのはケムーベル（Ｃｈｅｍ。

Ｂｅｒ）９６巻、３１９５頁（１９６３）　　と、これ
に対応する西ドイツ特許第１．４４ａ３８５号とにおい
てであった。ジケトンはカーボヒド・レス（Ｃａｒｂｏ
ｈｙｄ、　Ｒｅａ）　１１巻、１９９頁（１９６９）に
も挙げられている。最近、前記ケトンの対応する第二ア
ルコールの陽極酸化による製造法を開示したヨーロッノ
特許出願第１２５９８６号も発表されている。同じ方法
がバイオマス（Ｂｉｏｍａｓｓ）６巻、１９３頁（１９
８５）の著者によって用いられている。

上記刊行物の全ては親代合物すなわち非置換ケトン、す
なわち８−エキソ−ヒドロキシ−２，６−ジオキサビシクロ（
３．０〕オクタン−４−オン（＝　１．．４：３，６−
ジアンヒドロ−Ｌ−ソルボース）８− エンド−ヒドロキシ−２，６−ジオキサビシクロ（３．
０〕オクタン−４−オン（＝　１．４：３．６−ジアン
ヒドロ−Ｄ−フルクトース）及び２．６−ジオキサビシ
クロ（３．０〕オクタン−４゜８−：）オン（＝１，４
：３，６−シアンヒト９０−Ｄ−スレオ−２，５−へキ
ンジウロース）に主として関するものである。

ＯＨ基がまだ分子内に存在するモノケトンは置換される
。またケト基における誘導体は、特性化に用いる２、４
−ジニトロフェニルヒト１ラジンｔ−別として、今まで
に知られていない。これと同様に、この種類の化合物の
治療的用途に関する入手可能な情報は全く存在しない。

問題を解決するための手段本発明による化合物は新規な構造を有し、貴重な薬理学
的性質によって画期的にすぐれた分子を入手可能にし、
これによって治療オプションの拡充に寄与する。

本発明は次の一般式■：（ＯＲ）２Ｒは炭素数１〜２０の直鎖または分枝鎖アル
キルラジカルを表す＝ＣＨ２−ＨａＪ、　−ＣＨ２−ＯＨまたは−ＣＨ５Ｏ
ＮＯ２−ｙ　）　カル’Ｆｒ：意味Ｌ、Ａは＝ＣＨ２，
＝ＣＨ−ＨａＪ、　＝ＣＨ−ＯＨまたは−ＣＥ（−ＯＮ
Ｏ２ラジカｈｔ意味し、ｍは０または１の数字を意味す
る。Ｈａｌはハロゲンラジカル、特に塩素、臭素またはヨウ素ラジカルを表す。

−０ＨＮ−ＮＨ−Ｒ２Ｈは水素または次のラジカル＝Ｃ０ＯＲ
Ｒは炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖アルキル基を表す　またはのいずれかを表すのいずれかを表す〕を有する新規な２，６−シオキサビシクロ（３．０〕オ
クタン誘導体ならびに、適当である場合には、無機酸も
しくは有機酸による、好ましくは薬剤学的に受容できる
酸によるその塩に関する。

一般式Ｉにおいて、環系と０２Ｎ−０基との間の結合は
エンドまたはエキソ形をとシ得る。このことは波線（−
）によって式に表す。

他に指示しないかぎり、アルキル基は炭素数１〜加、好
ましくは１〜７、特に好ましくは１〜３の基である。

適当な場合には本発明に含まれる塩は、無機酸及び有機
酸による塩、好ましくは薬剤学的に受容できる酸による
塩であると理解すべきである。このような塩の例は塩酸
塩、臭酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、シュ
ウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、乳酸塩
、リンゴ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩
、メタンスルホン酸ｍ、−ｓンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩及びナフタレンスルホン［［で６る。

新規な化合物のこれらの塩または例えばピクリン酸塩の
ような、他の塩は適当である場合には、遊離塩基の精製
に用いることができる、すなわち遊離塩基を塩に転化し
、塩を取り出し、適当である場合には塩を再結晶その他
の方法で精製し、再び塩から塩基を単離することができ
る。

２．６−１オキサビシクロ（３．０〕オクタンは約１２
００の角を間に形成してシス結合した、２個の実際に平
らなテトラヒドロフラン環から成る。

環系に関する配向に依存して、エンド置換基とエキソ置
換基の区別がなされる。従って、例えば、冒頭に挙げた
４、８−：）オールについては３個の可能な異性体の全
て、すなわちインマンニット（エンドＯＨ基２個）、イ
ソイシド（エキソＯＨ基２個）とインソルビド（エンド
Ｏｆ（基１個とエキソＯＨ基１個）が知られている。４
位置または８位置の第二アルコール基を酸化すると、こ
の異性が消失する。このため、８−ヒト９０キシ−２，
６−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン−４−オ
ンの２個の異性体、８−エンド−及び８−エキソ−ヒド
ロキシ形のみが存在する。同族体のジケトン、２．６−
　：）オキサビシクロ（３．０〕オクタン−４゜８−ジ
オンは１つの形でのみ存在する。これと同じことが誘導
体にも該当する。

本発明による化合物に対してここで用いるビシクロ命名
法の他に、これらを融合した環系として、ヘキサヒドロ
フロ（３，２−ｂ）フランと命名することも可能である
。

従って、ここでと９上げる化合物は次のような、一般式
ｌａ：〔式中、Ｘは上記の意味を有する〕を有する４−ケト−２，６−Ｖオキサビシクロ〔３゜３
．０〕オクタン−８−エンド−オール。ニトレートの異
性体誘導体と適当な場合にはその塩、及び一般弐Ｉｂ：〔式中、Ｘは上記の意味を有する〕を有する４−ケト−２，６−：）オキサビシクロ〔３゜
３．０〕オクタン−８−オキンーオールーニトレートの
異性体誘導体と適当々場合にはその塩を含む。

本発明はさらに、一般式Ｉの化合物の製造方法に関する
。

これらの化合物はそれ自体公知の方法で、（ＩＬ）　式
■：（Ｏｔ（基はエンドまたはエキソのいずれかの配置をと
夛得る〕を有する上記の４−ケト−２，６−９オキサビシクロ（
３．０〕オクタン−８−オールの１つを通常の方法によ
って弐■：〔式中、０２Ｎ−０基はエンドまたはエキソのいずれか
の配置をとり得る〕を有するニトレートに転化させ、適当な場合にはこれを
化合物Ｈ２Ｘ　（ＸはＯを除いた上記意味を有する）と
反応させることによって：（１））　　ｔ’１２Ｘヲ用イテ、式１１（７）上記４
−ヶ）　−２，６−シオキサビシクロ（３．０〕オクタ
ン−８−オー／Ｉ／（ＯＨ基はエンドまたはエキソの配
置をとり得る）の１つを一般式■：〔式中ｘＦｉｏを除いた上記置換基の全てを表す〕を有
する誘導体に転化させ、次にこれを通常の方法でニトレ
ートに転化させることによって；またＣＣ１式■：〔式中Ｏ□Ｎ−０基とＯＨ基に関して、１方がエンド配
置、他方がエキソ配置をとるか、または両方がエンドま
たはエキソのいずれかの配ｆを共にとることが可能であ
る）を有する上記の２．６−　）オキサビシクロ（ａ、　３
．０）オクタン−４，８−：）オール−モノニトレート
の１つを通常の方法で酸化し、生成する式■のケトン（
式中、Ｏ□Ｎ−０基はエンド９またはエキソのいずれか
の配置をと９得る）を、適当な場合には、化合物Ｆ（２
Ｘ　（式中、ＸはＯを除いて上記の意味を有する）と反
応させることによって、製造することができる。

（ｄ）　　式■の化合物〔式中Ｘは（ＯＲ”）２ラジカ
ル（Ｒ１はメチルまたはエチルを表す）に対して、次の
一般弐■：ｔ（ＯＲ”　　　　　　　　　　　Ｍ（Ｒはメチルとエチルを除いた上記の意味を有する）の
アルコールによる、または一般式■：〔式中、Ｒ，Ａとｍは上記意味を有する〕のジオールに
よるトランスアセタール化反応を行うことによって、一般式Ｉの化合物〔式中Ｘは（ＯＲ）２ラジカル（Ｒは
メチルまたはエチルを除いた上記の意味を有する）！！
たけ次のラジカル：（式中Ｒ，Ａとｍは上記意味を有する）を表す〕を製造することも可能である。

ｔｅｔ　　一般式■の化合物を次の一般式■：〔式中Ｒ
，Ａ、、：ｍは上記意味を有する〕を有するアセタール
と反応させることによって、一般式■の化合物（Ｘは次のラジカル：を表す）全製造することも可能である。

（ｆ）　　一般式■の化合物を一般式■：Ｈｅ（ＯＲ）
ａ　　　　　　　　　　　　　Ｄ（（各Ｒは上記意味を
有する）のトリアルキルオルトホーメートと反応させることによ
って、一般式Ｉの化合物（Ｘは（ＯＲ）２を表す）を製
造することも可能である。ニトレートは方法（ＩＬ）と
ｔｌ））によって、当業者に熟知の方法によって製造す
ることができる。このためには通常、対応する式■また
は式■の第二アルコールをニトロ化用の酸（硝酸と硫酸
の混合物）または硝酸と、任意に酢酸及び／または無水
酢酸中で任意に他の溶媒を添加して、反応させ、弐■ま
たは式Ｉのニトレートを適当な方法で単離する。このニ
トロ化は一１００℃〜＋１００℃、好ましくは一１０℃
〜＋１０℃の温度範囲において、１時間〜２４時間の時
間内に実施する。

これらの方法は化合物ＩＶ（Ｘが酸に不安定な基を表さ
ない）の場合にのみ、当絶使用可能である。

適当な場合には、式■または■の化合物と化合物Ｈ２ｘ
（ｘはＯを除いた上記意味を有する）との望ましい反応
を、Ｘの特定の意味に依存して、当業者に周知の種々な
方法によって行うことができる。従って、例えば、アセ
タール化ならびにオキシム及びヒドラゾン形成のための
通常の方法が用いられる。これらの方法はこれ以上説明
を必要としないものである。

変更態様Ｃの方法による酸化は触媒作用と化学的酸化剤
の両方によって実施される。触媒作用による脱水素反応
の場合には、適当な触媒とともに空気または酸素が用い
られる。銀、白金、パラジウム、コバルト、ニッケル、
銅、クロム等カコのような触媒として、純粋な形でまた
は適当表担体付きで用いられる。反応は任意に、特定の
酸化剤に依存して適当な溶媒中ですなわち水、例えばア
セトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等の低級
ケトンの中で、室温〜１５０℃の範囲の温度、好ましく
は用いる溶媒の沸点において、１〜２４時間の反応時間
で行われる。

使用可能な化学的酸化剤は第二アルコールをケトンに転
化させることのできる全ての酸化剤である。このために
特に適した酸化剤は、例えばニクロム酸のアルカリ金属
塩にクロム酸ナトリウムまたにニクロム酸カリウム）、
クロム酸、ニクロム酸ピリジンまたはクロロクロム酸ピ
リジンのような、無機及び有機のクロム化合物ならびに
二酸化マンガン、四酸化ルテニウム、次亜ハロゲン酸塩
等である。このために適した溶媒は用いる酸化剤に依存
するが、例えば硫酸、酢酸、水、ベンゼン、トルエン、
キシレン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、アセトン等である。

酸化は等モル量または過剰量の酸化剤を用いて。

０℃から使用溶媒の沸点までの温度範囲において、１〜
２４時間の反応時間で通常実施される。

酸化の適当な方法の詳細な説明はホーベンーヴｘ　イ／
Ｉ／　（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）のメンーデン　デ　
オーガニツシエン　ケミ−（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅ　
Ｏｒｇａｎｉｓ−ｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　（Ｍｅｔｈ
ｏｄｓ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ−８ｔｒｙ
））■／２ａ巻、６９９頁以降（１９７３年シーメ（Ｔ
ｈｉｅｍｅ）によって発行）に述べられている。

方法ｔｄ）によるトランスアセタール化は当業者に周知
の方法によシ、一般式ＩＣＸは２個のアルコキシラジカ
ル（ＯＲ）２（Ｒはメチルまたはエチルを意味する）を
表す〕のジメチルまたはジエチルアセタールを一般弐■
のアルコールまたは一般式■のジオールを用いて処理す
ることによって行われる。この方法において、アルコー
ル■とジオール■を単に反応物としてまたは反応物であ
ると同時に溶媒として用いることが可能である。前者の
場合には、はぼ等モル量で充分であるが、任意に、反応
条件下で不活性な溶媒が加えられる。ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒト９０フラン、ジオキサン、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン、クロロホルム等をそれ自体とし
て用いることができる。後者の場合には、アルコール■
またはジオール■を過剰に用いる。両方の場合に、反応
は一般に室温〜１５０℃の範囲で、特に５０℃からアル
コール、ジオールまたは使用溶媒の沸点までの範囲にお
いて行われる。また、適当なアセタール化触媒の添加に
よって、反応は促進する。例えば硫酸、塩酸、臭酸及び
リン酸のような無機酸、例えば安息香酸、ベンゼンスル
ホン酸、トルエンスルホン酸及びショウツクスルホン酸
のような有機カルボン酸とスルホン酸、ならびに例えば
硫酸水素カリウム、塩化鉄（１）、三７ツ化水素等のよ
うな他の酸触媒がこのために適している。この反応は一
般に１〜５０時間後に完了する。

トランスアセタール化を含めたアセタール製造法の概要
は、ホーベンーヴエイルによるメソーゲン　デ　オーガ
ニツシエン　ケミ−■／３巻。

１９９頁以降（１９６５年にシータによって発行）に述
べられている。

方法（８１によるトランスアセタール化はそれ自体公知
の方法により、弐■のケトンを一般式■のアセタールと
反応させることによって行われる。このための反応条件
はｄ）に示した反応条件に相当する。

変更態様ｆによる反応に関しては、式■の化合物をそれ
自体公知の方法で、一般式■のトリアルキルオルトホー
メートと反応させる。この場合にも、トリアルキルオル
トホルメートを単に反応物としてまたは反応物であると
同時に溶媒として用いることができる。前者の場合には
、はぼ等モル量で充分であり、任意に適当な溶媒が加え
られる。

後者の場合には、過剰量が用いられる。実際には、トリ
アルキルオルトホーメートのアルキル基に対応するアル
ー−ルを加えることも適当であるとわかっている。反応
は一般に０℃からアルコール、トリアルキルオルトホー
メートまたは使用溶媒の沸点までの温度において、好ま
しくは室温において実施される。必要な反応時間は１〜
５０時間である。この反応は適当な触媒の添加によって
促進される。このために適しているのは１例えば硫酸。

塩酸、臭酸及びリン酸のような無機酸、例えば安息香酸
、シュウ酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸及びショウノウスルホ／酸のような有機カルボン
酸とスルホン酸、ならびに硫酸水素カリウム、塩化第二
鉄、塩化アンモニウム、硝酸アンモニウム及びモノ、ジ
、トリエチルアミンとピリジンの塩酸塩のような、他の
酸触媒である。

これらの方法の概要は上記文献（ホーベンーヴエイル）
■７３巻に同様に述べられている。

作用本発明による化合物は注目すべき薬理学的性質と良好に
寛容されることによ・りて画期的にすぐれており、貴重
な薬剤である。特に、これらの化合物は例えば狭心症、
心筋梗塞、高血圧等のような、心障害と循環障害の予防
と治療に用いられる。これらの化合物は、新規な作用プ
ロフィルのために、これらの適応症に対する他の公知の
薬物とは異なシ、薬剤術の拡充に寄与する。

従って、本発明は一般式Ｉの化合物の薬物としての使用
にも関する。この種類の薬物は本発明の化合物を０．１
〜９９．９％ｔで含有することができる。用量は実際の
使用と障害の重症度に依存し、目的に応じて選択するこ
とができる。用量は通常１〜５００ηの範囲であるが、
１日に１回〜数回投与することが可能である。適当な剤
形は例えば粉末、錠剤、顆粒、カプセル剤、生薬、懸濁
剤、液剤、注射薬及び経皮系のような、当業者に周知の
全ての形態である。固体、半固体または液体の賦形剤ま
たは希釈剤を剤形の製造に用いることも可能である。こ
れらには、矯正剤、結合剤、潤滑剤、乳化剤等も含まれ
る。このような種類の作用剤の例は、ジャガイモま念は
穀類殿粉のような殿粉、ラクトース、スクロース、クル
コース、マンニトール及びンルビトールのような糖類、
結晶セルロース、メチルセルロース、カルシウムカルボ
キシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース及ヒヒドロキシプロビルセルロースのようなセ
ルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カ
ルシウム及びタルクのような無機物質、ゼラチン、アラ
ビヤゴム、ポリビニルピロリドン、脂肪酸グリセリド、
脂肪酸ソルビタンエステル、スクロースの脂肪酸エステ
ル、ホリグリセロール等のような界面活性物質である。

本発明の化合物を用いた薬剤の幾つかの例を下記に挙げ
る：錠剤：組成　　　　　　　　　　　　　　Ｗ／錠木本発明化合
物　　　　　　　　　　　３ミクロ結晶セルロース　　
　　　　　　２５ラクトース　　　　　　　　　　　　
　　１７カルシウムカルボキシメチルセルロース　　　
　　　　　４．５ステアリン酸ナトリウム　　　　　　
　　　　　０．５上記成分を細心にふるいにかけ、充分
に混合し、適当な錠剤プレスで圧縮成形する。

カプセル剤：組成：　　　　　　　　　　　　　　　　岬／力へ本発
明の化合物　　　　　　　　　　　　　１０ラクトース
　　　　　　　　　　　　　　　　　４０ミクロ結晶セ
ルロース　　　　　　　　　　　３０タルク　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１０上記成分を細心にふ
るいにかけ、充分に混合し、適当なカプセル充てん機に
おいて硬質ゼラチンカプセルに分配する。

本発明はまた、本発明による一般式Ｉの化合物の疾患、
特に心障害及び循環障害の予防と治療への使用にも関す
る。

以下の実施例によって１本発明をさらに詳しく説明する
。

実施例１４−オキソ−２，６−ジオキサビシクロ〔３．３，３，
０ｗｌオクタン−８−工゛ント９−オール・ニトレート
６５％硝酸１３．０ｇと無水酢酸４０ｄとからニトロ化
用混合物を冷却しながら調製し、５〜１０℃において攪
拌しながら、４−オキソ−２，６−シオキサビシクロ（
３．０〕オクタン−８−エンド−、？−ル（ケＡ　１１
−：ｈ　（Ｃｈｅｗ、　Ｂａｒ、　）　９６巻。

３１６５頁（１９６３））１４．４９を少量ずつ加える
。ついで混合物を水浴中で１時間攪拌し、次に室温で１
０時間攪拌する。次に混合物を氷−水約２００ｗＪ中に
注入し、混合物をジクロロメタンによって数回抽出する
。−緒にした有機相を含炭酸ナトリウム水溶液で中性に
なるまで細心に洗浄し、次に飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥させ、回転蒸発器内で濃縮する。残留物を
ジイソプロピルエーテルから再結晶する。

融点５９〜６２℃、〔α）　　＋２１２．６°（ｃ　−
０，８９６。

アセトン）　　Ｃ６Ｈ７Ｎｏ、　（１８９，１３）実施
例２４−オキソ−２，６−シオキサビシクロ（３．０〕オク
タン−８−エキソ−オール・ニトレートクロロクロム酸
ピリジン６４．’ｌをベンゼン５００−中に懸濁させ、
激しく攪拌しながら、沸とりするまで加熱する。これに
、ベンゼン３３０ｙｉｌ中ｚ、ｅ−ジオキサビシクロ〔
３．３．０〕オクタン−４（エキソ）、８−（エンド）
−ジオール４−ニトレート（イソソルビド２−ニトレー
ト）１９．１９の沸とう溶液を加える。激しい発熱反応
が起り、反応中に形成された水が反応器に取付けた受器
に集まり始める。混合物を１．５時間還流加熱した後に
、これを吸引しながらセライトを通して熱濾過□し、黒
色残渣を各回ベンゼン１００−とともに、３回以上、沸
とうさせる。−緒にしたベンゼン相を短いシリカゲル充
てんカラムを通してテ遇すると、有色物質は完全に保留
される。次に量を約１５−に減じて、生成物を冷所に放
置して完全に結晶化させる。

融点６９〜７２℃、〔α〕。＋８０．３°（ｃ＝０．６
９１アセトン）　　Ｃ，ｌ１７Ｎｏ、　（１８９，１３
）実施例３４−ヒドロキシイミノ−２，６−ジオキサビシクロ〔３
．３．０〕オクタン−８−エンド−オール・ニトレート炭酸カリウム６．９９を水１２０ｍＪ中ヒドロキシルア
ンモニウムクロリｙ６．９５ｇの溶液に加え、塩基を遊
離させる。これに、メタノール２００ｄ中４−オキソ−
２，６−シオキサビシクロ（３．０〕オクタン−８−工
／ト９−オール−ニトレー）１８．９９の溶液を攪拌し
ながら滴加する。混合物を室温において３時間反応させ
、次にメタノールを真空蒸留によって除去する。残りの
水相を塩化ナトリウムで飽和させ、クロロホルムで３回
抽出する。

−緒にした有機相を乾燥させ、濃縮し、残留物をジイソ
ブチルエーテルから再結晶する。

融点１１１〜１１５℃、〔α）、＋２８０．４°　（Ｃ
＝Ｑ、９２９．アセトン）Ｃ，Ｈ３Ｎ２０６（２０４，’ｌ　５　）実施例４４−ヒドロキシイミノ−２，６−ジオキサビシクロ〔３
．３，３，０〕オクタン−８−エキソ−オール・ニトレ
ート４−オキンー２．６−：）オキサビシクロ［：３．３．
０）オクタン−８−エキソ−オール・ニトレート１８．
９９を、実施例３と同様に、ヒドロキシルアンモニウム
クロリ）”６．９５ｇと反応さ、せ、反応生成物をトル
エンから再結晶する。

融点１１３〜１１５℃、〔α）、＋１１４．６°　（Ｃ
＝０．８２５．メタノール）　　Ｃ６Ｈ３Ｎ２０６（２
０４，１５）実施例５４−セミカルバゾン−２，６−ジオキサビシクロ〔３．
３．０〕オクタン−８−エンド−オール−ニトレート水８０−中４−オキソ−２，６−ジオキサビシクロ〔３
．３．０〕オクタン−８−エンド９−オール拳ニトレー
ト９．５９．塩酸セミカルノｔ：）’ｆ５．６９と酢酸
ナトリウム８．２ｇの溶液を調製する。この溶液を短時
間５０〜６０℃に加熱すると、無色沈殿が析出する。冷
却後、沈殿を炉別し、メタノールから再結晶する。

融点１９０℃ Ｃ７Ｈ１ｏＮ４０．　（２４６，１９）実施例６４−セミカルバゾン−２，６−シオキサビシクロ（３．
０〕オクタン−８−エキソ−オール曝ニトレート４−オキソ−２，６−：）オキサビシクロＣ３．０〕オ
クタン−８−エキソ−オール・ニトレート９．５９を塩
酸セミカルバジド５．６ｇ及び酢酸ナトリウム８．２９
と、実施例５と同様に、反応させ、反応生成物をメタノ
ールから再結晶する。

融点１９６〜１９７℃（分解）、〔α〕。＋８７．８゜
（Ｑ−（）、５６４．　ＤＭＩ’　）。

Ｃ，Ｈ□。Ｎ４０．　（２４６，１９）実施例７４．４−ジメトキシ−２，６−シオキサビシクロ〔３゜
３．０〕オクタン−８−エンド−オール・ニトレート４−オキソ−２，６−シオキサビシクロ（３．０〕オク
タン−８−エンド−オール・ニトレー）１８．９９ｔ−
トリメチルオルトホーメート２１．２ｇ及び触媒作用量
のｐ−トルエンスルホン酸とともに、無水メタノール２
００ｍｅ中で室温において２０時間攪拌する。次に混合
物を真空濃縮し、残留物をジクロロメタン中に加え入れ
、この溶液を水とともに娠と９しながら２回抽出する。

有機相の濃縮後の残留物をメタノールから再結晶する。

融点：１０３〜１０４℃、〔α）、＋２１４．７゜（Ｑ
＝０．９２７．アセトン）。

Ｃ８Ｈ□３Ｎｏ７（２３５，１９）実施例８４．４−　：）メトキシ−２，６−：）オキサビシクロ
〔３゜３．０〕オクタン−８−エキソ−オール−ニトレ
ート実施例７と同様に、４−オキソ−２，６−ジキサビシク
ロ（３，３，Ｏｆオクタン−８−エキソ−オール・ニト
レート１８．９９とトリメチルオルトホーメート２１．
２ｇとから無水メタノール２００ｄ中’中において判造
を行う。油伏残渣を真空蒸留する。

沸点８４〜８５℃／　０．２　ｔｏｒｒ、　（α）、＋
８．１０゜（ｃ−０，７３アセトン）Ｃ８ｔ（１３Ｎｏ７（２３５，１９）実施例９４．４−：）エトキシ−２，６−シオキサビシクロ〔３
゜３．０）オクタン−８−エンド−オール・ニトレート実施例７と同様に、４−オキソ−２，６−ジオキサビシ
クロ〔３．３．０〕オクタン−８−エンド−オール拳二
トレー）１８．９９と）ＩＪエチルオルトホーメート１
６．３９とから無水エタノール２０〇−中において製造
を行う。

融点４４〜４５℃（ｎ−へブタンから）、〔α〕。

＋１８５．３°（ｃ＝０．６１９．アセトン）Ｃ１ｏＨ
，Ｎｏ７（２６３，２５’）実施例１０４．４−ジェトキシ−２，６−シオキサビシクロ〔３゜
３．０）オクタン−８−エキソ−オール・ニトレート実施例７と同様に、４−オキソ−２，６−シオキサビシ
クロ（３．０〕オクタン−８−エキソ−オール・ニトレ
ー）１８．９９と）ＩＪエチルオルトホーメート１６．
：ｌとから無水エタノール２００ｍｅ中において製造を
行う。油状残渣を真空蒸留する。

沸点８５〜８７℃／　０．２　ｔｏｒｒ、　（α）、＋
６．１０゜（ｃ−０，９７８アセトン）Ｃ１゜Ｈ□７Ｎｏ、　（２６３，２５）実施例１１４．４−エチレンジオキシ−２，６−シオキサビシクロ
（３．０〕オクタン−８−エンド−オール・ニトレート４−オキソ−２，６−シオキサビシクロ（３．０〕オク
タン−８−エンド−オール・ニトレート９．４５９をエ
チレングリコール８０ｄ及び濃塩酸３ｄとともに７０℃
において、２日間攪拌する。次に混合物を水約１００ｍ
Ｊによって希釈し、ジクロロメタンによって３回抽出す
る。−緒にした有機相を飽和塩化す）　ＩＪウム水溶液
で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をジイソプロピルエ
ーテルから再結晶する。

融点＝１００〜１０１℃、〔α〕。＋２０６．７゜（’
ｃ　＝０．７１６＊　　アセトン）Ｃ８ｔ（□１Ｎｏ□
（２３３，１８）実施例１２４．４−エチレンジオキシ−２，６−シオキサビシクロ
（３．０〕オクタン−８−エキソ−オール・ニトレート４．４−　）エトキシ−２，６−ジオキサビシクロ〔３
．３．０〕オクタン−８−エキソ−オール・ニトレート
（実施例１０）１３．１６９をエチレングリコール５０
Ｒ１と触媒作用量の１）−）ルエンスルホン酸とともに
１００℃において、水流ポンプ真空下で５時間攪拌する
。次に混合物を水１００ｍｊで希釈し、ジクロロメタン
で２回抽出する。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、油状
残渣を真空蒸留する。

沸点１０１〜１０２℃／　０．１５　ｔｏｒｒ、　（α
〕。

＋６７．２０°（ｃ−０，９６，アセトン）Ｃ８Ｈ□１
Ｎｏ、　（２３３，１８）実施例１３４．４−　（１，３−プロピレンジオキシ）　−２，６
−シオキサビシクロ（３．０〕オクタン−８−エンド−
オール・ニトレート実施例１２と同様に、４．４−　：）エトキシ−２，６
−シオキサビシクロ（３．０〕オクタン−８−エンド−
オール・ニトレート（実施例９）１３．１６９と１，３
−プロパンジオール５０ｔ！Ｌｔとから、触媒作用量の
ｐ−）ルエンスルホン酸を加えて、製造を行う。

融点８５℃（ジイソプロピルエーテルから）、〔α）”
　＋　２１６．３°（ｃ　−９，７３５，アセトン）Ｃ
０Ｈ□３ＮＯ□（２４７，２１）実施例１４４．４−　（１，３−プロピレンジオキシ）　−２，６
−シオキサビシクロ（３．０〕オクタン−８−エキソ−
オールφニトレート実施例１２と同様に、４．４−　：）エトキシ−２゜６
−シオキサビシクロ（３．０〕オクタン−８−エキンー
オール・ニトレート（実施例１０）１３．１６９．と１
，３−プロパンジオール５０−とから、触媒作用量のｐ
−）ルエンスルホン酸を加えて製造を行う。最初に残渣
を真空蒸留し、次に固化した留出物をジイソプロピルエ
ーテルから再結晶する。

沸点１１２〜１１５℃／　Ｑ、２　ｔｏｒｒ、融点７０
〜７１℃、〔α〕。＋７８．２０°（ｃ　−０，８４４
，アセトン）Ｃ，Ｈ，Ｎｏ７（２４７，２１）実施例１５４．４−ビス（オクタデカニルオキシ）　−２，６−シ
オキサビシクロ（３．０〕オクタン−８−エキソ−オー
ル・ニトレート４．４−　：）エトキシ−２，６−：）オキサビシクロ
〔３゜３．０）オクタン−８−エキソ−オール・ニトレ
ート（実施例１０）５．３９を１−オクタデカノール２
７．０９．！：触媒作用食のｐ−トルエンスルホン酸と
ともに８０℃において、水流ポンプ真空下で５時間攪拌
する。過剰なステアリルアルコールを熱メタノールによ
って、これに不溶な油状残渣から数回抽出する。この残
渣は冷却すると固化する、これをイソプロパツールから
再結晶する。

融点４７℃、〔α）、＋２９．６°（ｃ　ｍ９．６７５
゜クロロホルム）Ｃ４□Ｈ，１Ｎｏ□（７１２，０１）実施例１６４．４−ビス（２，２−ジメチル−１−プロポキシ）−
２，６−シオキサビシクロ（３．０〕オクタン−８−エ
キソ−オール争ニトレート４、ａ−：）エトキシ−２，６−シオキサビシクロ〔３゜３
．０）オクタン−８−エキソ−オール−ニトレート（実
施例１０）１３．２９を２．２−　：）メチル−１−プ
ロパツール４４．０９と触媒作用量のｐ−トルエンスル
ホン酸とともに、約５００　ｔｏｒｒの真空下で１００
℃において５時間攪拌する。混合物が冷却した後、混合
物をジクロロメタン２００ｄによって希釈し、水で１回
洗浄し、希炭酸ナトリウム水溶液で２回、次に水でさら
に２回洗浄し、溶媒と過剰な２，２−ジメチル−１−プ
ロパツールを回転蒸発器中で真空留去する。残渣をメタ
ノールから再結晶する。

融点１０４〜１０５℃、〔α）、＋３７．４°　（（７
ｍ８１６、アセトン）Ｃ□、Ｈ２，Ｎｏ、　（３４７，４１）実施例１７４−チオセミカルバシノー２，６−シオキサビシクロ（
３．０〕オクタン−８−エキソ−オール・ニトレートエタノール１００−中４−オキソー２，６−シオキサビ
シクロ（３．０〕オクタン−８−エキソ−オール・ニト
レート１８．９９の溶液トエタノール５００ｓｔｌ中チ
オセミカルバジド９．ｉの溶液を一緒にし、室温におい
て１時間攪拌すると、沈殿が析出する。後者を吸引濾過
し、メタノールから再結晶する。

融点１８９−１９０℃、〔α〕。　＋１００．７゜（Ｃ
箇０．６Ｂ、　　アセトン）。

Ｃ，Ｈｌ。Ｎ４０．Ｓ　（２６２，２４）実施例１８４−アミジノヒドラゾノー２，６−シオキサビシクロ〔
３，３，０〕オクタン−８−エキソ−オール・ニトレー
トエタノール１００ｄ中４−オキソ−２，６−シオキサビ
シクロ（３．０〕オクタン−８−エキソ−オール・ニト
レート３．８９の溶液に、炭酸水素アミノグアニジ７２
．７ｇを加える。この攪拌した懸濁液に室温において、
濃塩酸２０ｍ’５徐々に滴加する。最初に透明な液体が
形成され、これから無色沈殿が析出する。１時間後に、
沈殿を吸引濾過し、氷−水で洗浄し、エタノールから再
結晶する。

塩酸塩：融点１９６℃（分解）〔α）”　＋　１２２．８°（ｃ−ｏ、ａａｓ、水）Ｃ
，Ｈ１□Ｎ５０．・Ｈ（Ｊ（２８１，６６）実施例１９４−（Δ−イミダシリンー２−イルヒドラゾノ）−２，
６−シオキサビシクロ（３．０〕オクタン−８−エキソ
−オール−ニトレート４− オキソ−２，６−シオキサビシクロ（３．０〕オクタン
−８−エキソ−オール争ニトレート３．８９と２−ヒド
ラジノ−２−イミダシリン臭酸３．６９とをエタノール
２００ｄ中に溶解し、溶ｉを室温において１５時間攪拌
する。溶媒を真空蒸留によって除去する。残渣を水に加
え入れ、溶液をアルカリ性にする。これによって塩基が
析出する。

これを吸引濾過し、再結晶する。

融点１８９〜１９０℃（分解）、〔α）、＋１７０．５
゜（ｃ−ｏ、７ｓ９．　　アセトン）。

Ｃ３Ｅ（，３Ｎ５０５（２７１，２３）実施例２０４．４−　（４−ニトロオキシメチルエチにンジオキシ
）−２，６−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン
−８−エキソ−オールφニトレート４ −オキソ−２，６−シオキサビシクロ（３．０〕オクタ
ン−８−エキソ−オールψニトレート３．８９をグリセ
ロール１−ニトレート２．７ｇとともにベン４フ２００
ｍＪ中において、触媒作用量のｐ−トルエンスルホ／酸
を加え、水受器を装備して、８時間還流加熱する。混合
物が冷却した後に、各回水５０−とともに３回振とりす
ることによって抽出し、ベンゼン相を乾燥させ、真空濃
縮する。

残渣をシリカゲルカラムにおいて、クロロホルム／メタ
ノール９８：２ｔ−用いてクロマトグラフィ分析する。

無色油状物、〔α〕。＋６８．７°（ｃｗｌ、１８６゜
メタノール）Ｒｆ＝９．５６（プレーコート　シリカダル　６０ＴＬ
Ｃプレート、　Ｆ’１ｕｋａ、移動相クロロホルム／メ
タノール　９９／１　）Ｃ０Ｈ１□Ｎ２０１ｏ（３０８，２１）実施例２１４．４−（４−１０ロメチルエチレンジオキシ）−２，
６−シオキサビシクロ（３，３，０’ｌオクタン−８−
エキンーオール拳ニトレートベン４フ１５０ｍＡ！中において、４−オキソ−２゜６
−シオキサビシクロ（３．０〕オクタン−８−エキソ−
オール・ニトレート３．８Ｓ１３−クロロ−１，２−プ
ロパンジオール２．２１）とともに、触媒作用量のｐ−
トルエンスルホン酸を加え、水受器をつけて、１２時間
還流加熱する。混合物が冷却した後に、各回水５０−と
ともに３回振とうして抽出し、ベンゼン相を乾燥させ、
真空濃縮する。

残渣をシリカダルカラムにおいてクロロホルム／メタノ
ール９９：１を用いて、クロマトグラフィ分析する。

無色油状物、〔α）、　　＋６５．９°（ｃ　−ｏ、ｓ
　ｓ　ｓ。

メタノール）Ｒｔ−ｏ、ｓ３（プレコート　シリカダル６０ＴＬＣプ
ｖ−ト、　Ｆ’１ｕｋａ、　移動相クロロホルム／メタ
ノールＣＦ（ＣＩ　Ｎｏ７（２８１，６５）実施例２２４−エチルカルバシノー２．６−　：）オキサビシクロ
（３．０〕オクタン−８−エキソ−オール・ニトレートジクロロメタン１５０ｄ中４−オキソ−２，６−シオキ
サビシクロ（３．０〕オクタン−８−エキンーオール・
ニトレート９．５ｇの溶液と水１５０ｄ中エチルヒドラ
ジンカルボキシレー）５．２９の溶液とを一緒にし、室
温において激しく４５分間激しく攪拌する。水相を分離
し、有機相を最初に０．０ＩＮ塩酸１００ｄとともに、
次に０．ＯＩＮ水酸化ナトリウム溶液各回１００−とと
もに３回振とりすることによって抽出する。乾燥、濃縮
後の残渣は標題化合物のシン形とアンチ形との混合物で
ある。

無色油状物、〔α）　ｏ　　＋　ｇ　ｏ、ｓｏ（ａ　＝
１．１１４ｔメタノール）ｔ　Ｒｆ−０，５３１０，８
０（プレコート。

シリカダル　６０ＴＬＣプレート、　Ｆ’１ｕｋａ、　
　移動相　クロロホルム／メタノール　９５１５）。

Ｃ９Ｈ１３Ｎ３０７（２７５，２２）実施例２３４．４−　（４−ヒｒロキシメチルエチレンジオキシ）
−２，ｓ−ジオキサビシクロ〔３．３，３，０’ｌオク
タン−８−エキソ−オール−ニトレート４−オキソ−２，６−シオキサビシクロ（３．０〕オ
クタン−８−エキソーオールニトレー）９．５９を１．
２−インプロピリデングリセロール６６．０ｇと触媒作
用量のｐ−トルエンスルホンｉｌｌ：と４に、油浴中で
１３０℃において８時間攪拌する。混合物が冷却した後
に、水５００ＷＬｌで希釈し、メチレンクロリドで抽出
する。抽出物を乾燥させ、回転蒸発器中で４縮し、残渣
をシリカダルカラムでのクロマトグラフィによって、メ
チレンクロリド／エーテル１　：　ｌｆ？ｃ用いて精製
する。これによって、異性体混合物が淡黄色油状物とし
て得られ、これから、しばらくすると、結晶が析出する
二この結“　晶をジイソプロピルエーテルから再結晶す
る。

融点１２９〜１３０℃（異性体混合物）。

〔α）、＋８２．９°（ｃ　＝０．８０２＊　メタノー
ル）。

Ｃ８Ｈ，Ｎｏ８（２６３，２１）（外５名）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次の一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、環系とＯ＿２Ｎ−Ｏ基との間の結合はエンドと
エキソの両方の配置をとり得る；Ｘは次の置換基：Ｏま
たは（ＯＲ＾１）＿２（式中Ｒ＾１は炭素数１〜２０の
直鎖または分枝鎖アルキルラジカルである）； ▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾２は水素
または −ＣＨ＿２−Ｈａｌ、−ＣＨ＿２−ＯＨまたは−ＣＨ＿
２ＯＮＯ＿２ラジカル、Ａは＝ＣＨ＿２、＝ＣＨ−Ｈａ
ｌ、＝ＣＨ−ＯＨまたは＝ＣＨ−ＯＮＯ＿２ラジカル、
ｍは０または１の数字であり、Ｈａｌはハロゲンラジカ
ル、特に塩素、臭素またはヨウ素ラジカルである）；Ｎ
−ＯＨまたはＮ−ＮＨ−Ｒ＾３（式中、Ｒ＾３は水素ま
たはＣ＝Ｙ（ＹはＯ、ＳまたはＮＨである）または▲数
式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾４は炭素数１〜５
の直鎖または分枝鎖アルキル基である）または▲数式、
化学式、表等があります▼（ｎは１〜４の数字を意味する）のラジカルを表す）を意味
する〕を有する２，６−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オク
タン誘導体ならびに無機酸及び有機酸によるこれらの塩。
（２）次の一般式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ〔式中、Ｘは上記の意味を有する〕を有する２，６−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オク
タン−８−エンド−オール・ニトレートの誘導体である
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の２，６−
ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン誘導体。
（３）次の一般式 I ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂを有する２，６−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オク
タン−８−エキソ−オール・ニトレートの誘導体である
ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の２，６
−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン誘導体。
（４）特許請求の範囲第１項記載の２，６−ジオキサビ
シクロ〔３．３．０〕オクタン誘導体からなる心障害と
循環障害の抑制及び予防用薬剤。