JPH0149701B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、抗不整脈作用を有する９−カルバモ
イル−９−アミノアルキレンフルオレン誘導体を
製造するための新規９−カルバモイル−９−（２
−シアノエチル）フルオレン中間体およびこの新
規中間体の製造方法に関する。 ９−置換フルオレン誘導体の製造方法に関して
は数多くの文献がある。例えば、米国特許第
3235544号には、９−（１−シアノエチル）−９−
ヒドロキシフルオレンを中間体とする９−ヒドロ
キシ−９−（１−アミノ−２−プロピル）フルオ
レンの製造方法が開示されている。 本発明は、式： で表わされる化合物を、 (a) 所望のR²およびR³置換基を有するアミンの
存在下に還元し、または (b) ニトリル基を第１級アミノ基に還元した後に
適当にアルキル化して、 式： で表わされる化合物またはその精薬的に許容され
得る塩を製造する方法において用いられる式で
示される化合物を提供するものである。 但し、ＲおよびR¹はそれぞれ独立して水素、
C₁〜C₄アルキル、フツ素もしくくは塩素、 R⁴およびR⁵はそれぞれ独立して水素もしくは
C₁〜C₆アルキル、 R²およびR³はそれぞれ独立して水素、C₁〜C₆
アルキル基、CH₂（C₂〜C₅アルケニル）、フエニ
ル（C₁〜C₃アルキル）、または互いに隣接する窒
素原子と一体となつて、 式： （但し、式中、R⁶は水素もしくはC₁〜C₄アル
キル、Ａは−CH₂−、酸素もしくは窒素原子、ｙ
は０もしくは１である。） で示される環状基をそれぞれ表わす。］ C₁〜C₄およびC₁〜C₆アルキルとは、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−
ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルブチル
などの基を意味する。 Ｒ，R¹，R⁴およびR⁵は、すべて水素であるこ
とが好ましい。本発明によつて得られる好ましい
化合物は、９−（３−イソプロピルアミノプロピ
ル５−９−カルバモイルフルオレンおよび製薬的
に許容され得るその塩である。 式で表わされる新規中間体は、対応する９−
カルバモイルフルオレンを塩基、好ましくはカチ
オン性塩基の存在下にアクリロニトリルと反応さ
せると得られる。９−カルバモイルフルオレン類
は有機化学関係の文献で良く知られている。この
反応は適切な温度で実施され、経済的に短時間で
完了する。 反応に用いられる塩基としては塩基性の水酸化
第４級アンモニウム塩が好ましく、その最も好ま
しい例は水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム
であつて、商標名Triton Ｂのもとに、Rohm
and Haas Corporationから販売されている。 他の塩基、例えば、水酸化テトラエチルアンモ
ニウム、水酸化フエニルトリメチルアンモニウ
ム、水酸化メチルトリブチルアンモニウムなども
好しい。水酸化第４級アンモニウム塩基は、触媒
量、即ち、生成物１モルに対して約0.01モル〜約
0.5モルだけ必要である。 第４級アンモニウム化合物以外の塩基、例えば
ナトリウム、カリウムおよびリチウムの水酸化
物、炭酸化合物および炭酸水素化合物のような無
機塩基、リチウムブトキシドおよびナトリウムメ
トキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、
ブチルリチウムおよびエチルリチウムのようなア
ルキルリチウム類、ならびに水素化ナトリウムお
よび水素化カリウムなどの水素化物も有用であ
る。このような塩基は、反応体と等モル量あるい
はわずかに過剰量を用いる。 反応は不活性有機溶媒中で実施される。溶媒の
選択は重要ではなく、エーテル、アルカン、ハロ
ゲン化炭化水素、エステル、アミドおよびケトン
から目的の溶媒を自由に選択できる。さらに詳し
くいえば、溶媒としてはジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ヘキ
サン、クロロベンゼン、ジ−およびトリ−クロロ
ベンゼン、ブロモメタン、アセトン、メチルアイ
ソブチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、エタノール、ブタノールなどが
適する。 反応は約０℃〜約100℃の間で効果的に実施さ
れる。反応混液の沸点において還流下に操作する
としばしば利点がある。反応は適温、およそ常温
から約75℃で実施するのが好ましく、より好まし
くは約35℃〜約75℃で実施する。 いずれかの反応体を実質的に過剰に用いる必要
はない。有機化学では常法であるように、経済的
に安価な試薬、一般にはアクリロニトリルの方を
わずかに過剰に用いて、高価な試薬の方が完全に
消費されるようにする。このためには、１〜10％
の範囲内で過剰に用いる。100％以上過剰に用い
ても製法に影響を及ぼすことはないし、所望であ
れば用いても良いが、必要要件ではない。 本発明方法における反応体の添加順序は重要で
はない。両反応体および塩基を溶媒中で混合し、
得られた混液を目的の温度に加熱するだけで充分
である。反応が実質的に完了するには、約１〜約
12時間を要する。ある場合、特に温度範囲の上限
において反応が実施された場合には、短時間で反
応が完了する。 好ましい操作は、化学量論量の反応体と塩基を
混合して得られた混液を約50℃において数時間加
熱し、次に過剰のアクリロニトリルおよび塩基を
さらに加えて約50℃において数時間あるいは一夜
撹拌することである。 以下の実施例は、式で表わされる化合物の製
造方法を詳述したものである。 実施例 １ ９−カルバモイル−９−（２−シアノエチル）
フルオレン ９−カルバモイルフルオレン4.2ｇを45℃にお
いてジオキサン300mlに溶解し、Triton Ｂ（40％
水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムのメタノ
ール溶液）0.4mlおよびアクリロニトリル1.1ｇを
加えた。混液を70℃で１時間撹拌し、常温に冷却
して一夜放置した。ジオキサンを減圧留去し、残
りの油状物質を酢酸エチル／水に溶かした。有機
層を分離して水で３回、さらに飽和食塩水で１回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、減
圧下に溶媒を留去し、得られた泡状物質を塩化メ
チレンに溶解した。溶液を煮沸し、結晶化が始ま
るまでヘキサンを加えた。混液を一夜冷却して結
晶を濾取し、ヘキサンで洗浄した後に40℃に減圧
乾燥し、目的生成物3.2ｇを得た。 融点：148〜152℃（143℃で半融） IR：（CHC₃） 2260（CN），3400（NH₂），3520（NH₂），1690
（CO）cm^-1 NMR：60mHz（CDC₃） 標準物質−テトラメチルシラン δ1.6，2.8（ｔ，2H，CH₂） 実施例 ２ ９−カルバモイル−９−（２−シアノエチル）
フルオレン 容積5Lのフラスコ内で９−カルバモイルフル
オレン100ｇをテトラヒドロフラン3375mlにスラ
リーして45℃に加熱撹拌し、Triton B10mlを加
えて一定温度で15分間撹拌し、アクリロニトリル
26.2ｇを加えた。混液を還流温度で３時間撹拌し
た後、室温に冷却し、減圧下に濃縮した。得られ
た固体を実施例１に記載の方法に従つて精製し、
実施例１のそれと分析的に同定される生成物110
ｇを得た。 実施例 ３ ９−カルバモイル−９−（２−シアノエチル）
フルオレン ９−カルバモイルフルオレン500ｇを窒素雰囲
気中、テトラヒドロフラン13Lにスラリーし、50
℃に加熱撹拌してTriton B50mlを加え、さらに
アクリロニトリル131ｇを加えた。混液を50℃で
６時間撹拌し、さらに65ｇのアクリロニトリルお
よび25mlのTriton Ｂを加えて、50℃で一夜撹拌
した。 混液を冷却し、濾過助剤を用いて濾過し、濾液
を減圧下に蒸発乾固した。固体を酢酸エチル／水
に溶解して層を分離し、実施例１に記載の方法に
従つて有機層を単離した。粗製生成物をメタノー
ルから再結晶し、実施例１と同一生成物433ｇを
得た。 実施例 ４ ９−（２−シアノエチル）−９−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイル）フルオレン 容積3Lのフラスコ内で９−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイル）フルオレン28ｇをテトラヒドロフ
ラン1Lにスラリーして45℃に加熱し、Triton
B10mlを加えて一定温度で15分間撹拌し、アクリ
ロニトリル８ｇを加えた。混液を還流温度で３時
間撹拌し、冷却して減圧下に濃縮し、油状物質
51.8ｇを得た。生成物を実施例１に記載の方法に
従つて単離し、ヘキサンから再結晶して第１次晶
15ｇを得た。 融点：109〜110℃ IR：1610（CO），2220（CN）cm^-1 実施例 ５ ９−（２−シアノエチル）−９−（Ｎメチルカル
バモイル）フルオレン 実施例４に記載のように、テトロヒドロフラン
中、Triton B10ｇの存在下に９−（Ｎ−メチルカ
ルバモイル）フルオレン36.8ｇをアクリロニトリ
ル10.6ｇを反応させ、得られた混液を減圧下に濃
縮した。得られた半固体を氷水／酢酸エチルに加
え、有機層を分離して水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶液を減圧下に蒸発乾固し、得られた
粗製生成物45.8ｇを酢酸エチル／ヘキサンから結
晶化して目的生成物30ｇを得た。 融点：185〜187℃ IR：1685（CO），2270（CN）cm^-1 すでに指摘したように、式で表わされる化合物
は式： ［式中、Ｒ，R¹，R⁴およびR⁵は前記と同意義
を有し、R²およびR³はそれぞれ独立して水素、
C₁〜C₆アルキル、CH₂（C₂〜C₅アルケニル）、フ
エニル（C₁〜C₃アルキル）、または互いに隣接す
る窒素原子と一体となつて、 式： （但し、式中、R⁶は水素もしくはC₁〜C₄アル
キル、Ａは−CH₂−、酸素もしくは窒素原子、ｙ
は０もしくは１である。） で表わされる一連の抗不整脈剤およびその製薬的
に許容され得る塩の有用な合成中間体である。 上記抗不整脈剤は、式で表わされる中間体
を、R²およびR³置換基を有するアミンの存在下
に還元することにより、または、ニトリル基を第
１級アミンに還元した後にR²およびR³を導入す
ることにより製造される。 まず、前者の１工程反応について述べる。この
製法は、R²またはR³がアルケニルの場合を除け
ば、すべての抗不整脈化合物の製造に適する。こ
の製法は、本発明化合物を、式：R²R³NH（但
し、R²およびR₃は前記と同意義である。）で表わ
されるアミンの存在下に水素化することにより実
施される。 本発明化合物のフエニル環に結合している塩素
（ＲおよびR¹）は相対的に感受性であつて、水素
化されやすい。従つて、このような置換基を有す
る化合物は、緩和な条件下、即ち、比較的低温か
つ低水素圧、好ましくは酸性の混液中、特に適当
なハロゲン化水素物を含む混液中で水素化する。 酸性条件下で実施するには１工程反応よりも２
工程反応の方が操作上適するので、２工程反応の
場合にはこのようなＲおよびR¹を有する抗不整
脈化合物を製造するのが好ましい。本発明におい
ては、一般にＲおよびR¹が水素であることが好
ましい。 １工程の還元−アミノ化は、水素圧約２気圧〜
約150気圧、温度および常温〜約100℃で実施され
る。普通の水素化触媒が有用であるが、白金、パ
ラジウム、ニツケル、ロジウムおよびルテニウム
触媒を用いるのが望ましい。比較的低温低圧の場
合は酸化白金触媒が、また、高温高圧の場合には
パラジウム一炭素触媒が好ましい。反応は有機溶
媒を用いて実施しても良いが、ニートに実施する
のが好ましく、充分に過剰量のアミンを用いて撹
拌可能な液体を調製する。しかしながら、所望で
あればエーテル類、アルコール類、芳香族類およ
びアミド類を溶媒として用いても良い。 １工程反応および２工程反応のいずれにおいて
も、水素化に用いる触媒量は出発物質の約１％〜
約25％である。この触媒量は重要ではないが、通
常は約５％〜約20％が好ましい。 抗不整脈化合物を合成する２工程反応は、ま
ず、式で表わされる化合物を水素化してシアノ
エチル基をアミノプロピル基に変換し、次にアミ
ノ基を目的のR²およびR³置換基が得られるよう
にアルキル化することにより実施される。この２
工程反応は、R²およびR³が環状構造を形成する
場合を除けばすべての抗不整脈化合物の製造に有
用である。水素化工程は実質的に前記の如く実施
され得るが、比較的緩和な条件企、即ち、常温〜
約70℃で、水素圧約２〜約４気圧で操作するのが
望ましい。さらに、この反応は酸性媒質、最も好
ましくは氷酢酸中で実施するのが望ましい。前記
のような有機溶媒を用いることもできるが、酢酸
以外の溶媒は用いない方が好ましい。 R²が水素で、R³がアルキルもしくはフエニル
アルキルである化合物を製造するには、９−（３
−アミノプロピル）化合物を適当なアルデヒドも
しくはケトンと反応させてシツフ塩基
（Schiffbase）を形成し、次に、この塩基を比較
的緩和な条件下、例えば、常温〜約50℃、水素圧
約１〜４気圧においてパラジウム触媒を用いて水
素化するのが好ましい。 アルキルアミノプロピル化合物はまた、９−
（３−アミノプロピル）フルオレンを、R²および
R³置換基が導入されるような常法に従つてアル
キル化することにより製造される。このアルキル
化は、不活性有機溶媒中でアルキル化剤を塩基
（例えば、本発明化合物の合成に関する詳細に記
載したような塩基）の存在下、ピリジンもしくは
トリエチルアミンのような第３級アミンと合して
実施される。このアルキル化剤には、目的のR²
もしくはR³で形成され、式：R²XおよびR³X（但
し、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素または臭素で
ある。）で表わされる塩化物は臭化物などのハロ
ゲン化合物が含まれる。具体的には臭化アリル、
臭化ベンジル、１−ブロモブタンなどが含まれ
る。この反応に用いられる溶媒には、本発明化合
物の合成に関する詳細に記載の溶媒が含まれる。
R²およびR³が互いに異なる基であつて、いずれ
も水素でない場合には、R²およびR³置換基の一
方を導入し、次に他方を導入してアルキル化を実
施することは言うまでもないことである。 以下の参考例は、式で表わされる中間体を最
終生成物である抗不整脈化合物に変換する方法を
詳述したものである。 参考例 １ ９−カルバモイル−９−（２−シアノエチル）
フルオレン6.56ｇをイソプロピルアミン75mlと合
して、酸化白金２ｇの存在下、４気圧、60℃にお
いて16時間水素化した。反応には、理論量である
0.05モルの水素を要した。 混液を濾過した後、減圧下に蒸発乾固し、得ら
れた固体をテトラヒドロフランに溶解し、残存す
るイソプロピルアミンを除去するために３回蒸発
乾固した。固体残渣を酢酸エチルに溶解して1N
塩酸で２回抽出し、抽出液を合して酢酸エチルで
洗浄し、さらに酢酸エチルを加えてカバーした。 混液に50％水酸化ナトリウム溶液を加えて塩基
性にし、水層から析出した生成物を酢酸エチル層
に溶解した。アルカリ層を分離して酢酸エチルで
さらに２回抽出し、合併した有機層を水および飽
和食塩水で洗浄し、、硫酸ナトリウムで16時間乾
燥して濾過し、減圧下に蒸発乾固して９−カルバ
モイル−９−（３−イソプロピルアミノプロピル）
フルオレンを得た。融点94〜95℃。この固体をメ
タノールに溶解して濾過し、塩化水素で処理し
た。溶媒を減圧下に留去し、固体残渣をメタノー
ルに溶解し、２回蒸発に付して塩化水素をできる
限り留去した。この固体を熱クロロホルム10mlか
ら結晶化させて濾取し、冷クロロホルムで洗浄し
て60℃で減圧乾燥し、９−カルバモイル−９−
（３−イソプロピルアミノプロピル）フルオレ
ン・塩酸塩2.1ｇを得た。融点216.5〜217℃。 参考例 ２ ９−カルバモイル−９−（２−シアノエチル）
フルオレン500ｇ、イソプロピルアミン1400mlお
よび５％パラジウム−炭素触媒100ｇを、4L高圧
水素化装置内に入れ、100気圧で水素化した。混
液を100℃で10時間加熱撹拌し、冷却した。テト
ラヒドロフランを用いて反応器を洗い流し、混液
を濾過して濾液を蒸発乾固し、生成物を単離して
参考例１に記載のように塩酸塩に変換し、参考例
１と同一生成物である９−カルバモイル−９−
（３−イソプロピルアミノプロピル）フルオレ
ン・塩酸塩391ｇを得た。 参考例 ３ ９−カルバモイル−９−（２−シアノエチル）
フルオレン3.3ｇを、氷酢酸95ml中に、酸化白金
触媒1.5ｇの存在下に、常温、４気圧において２
時間水素化した。この反応では理論量（0.025モ
ル）の水素が消費された。減圧下に酢酸を除去
し、残渣を酢酸エチル−1N塩酸に浸した。水層
を分離して酢酸エチルで洗浄し、50％水酸化ナト
リウムで塩基性にし、酢酸エチルで２回抽出し
た。 有機層を合して水および飽和食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下に蒸発
に付して白色の固体2.3ｇを得た。融点146〜149
℃（分解）。この生成物はテトラメチルシランを
標準物質とするNMR（60mHz，CDC₃）で同定
した。アミンプロトンはδ1.0において幅広い一重
線（2H）として示され、D₂Oによる置換が可能
であつた。 固体の９−（３−アミノプロピル）−９−カルバ
モイルフルオレンを1N塩酸に溶かして濾過し、
水100mlで希釈した。溶液を凍結乾燥し、固体を
メタノール50mlに溶解し、メタノールを留去して
酢酸エチルに置き換えて一定容積に保持し得るよ
うにして結晶化した。固体を濾取して60℃で減圧
乾燥し、９−（３−アミノプロピル）−９−カルバ
モイルフルオレン・塩酸塩１ｇを得た。融点198
〜200℃。 参考例 ４ ９−（２−シアノエチル）−９−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイル）フルオレン13ｇをイソプロピ
ルアミン115mlおよび５％パラジウム一炭素触媒
３ｇの存在下、100℃、100気圧において10時間水
素化した。テトラヒドロフランを用いて反応器を
洗浄し、混液を濾過して減圧下に濃縮した。得ら
れた油状物質17ｇをジエチルエーテルに溶解し、
氷水に注加した。エーテル層を水洗して6N塩酸
で３回抽出し、抽出液を合して10％水酸化ナトリ
ウムにより塩基性にした。油状の沈澱をジエチル
ーテルに抽出し、抽出液を３回水洗して無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られ
た油状物質16.8ｇを無水ジエチルエーテルに溶解
し、塩化水素を導通した。析出した白色の沈澱を
濾取して真空オーブンで乾燥し、エタノール／ジ
エチルエーテルから再結晶して９−（３−イソプ
ロピルアミノプロピル）−９−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイル）フルオレン・塩酸塩8.9を得た。
融点170〜171℃（分解）。生成物はテトラメチル
シランを標準物質としてNMR（60mHz，CDC
_３）で同定した。結果として、δ7.5において間隔
の狭い一重線が２つ、そして、δ7.8において芳香
族の多重線が得られた。 イソプロピル基のメチル基に対応するスペクト
ルはδ1.2および1.3において一重線として得られ
た。 参考例 ５ ９−（３−アミノプロピル）−９−カルバモイル
フルオレン6.7ｇをエタノール90mlに溶解し、ア
セトン1.6ｇを加えて40℃で一夜撹拌した。 ５％パラジウム一炭素２ｇを加えて常温、４気
圧において２時間水素化した。水素の消費量は
0.05モル、理論量のとおりであつた。混液を濾過
して濾液を減圧下に濃縮し、得られた泡状物質を
酢酸エチルに溶解して1N塩酸で２回抽出した。 合併した抽出液を酢酸エチルで２回洗浄し、酢
酸エチルをさらに加えてカバーした。混液を撹拌
し、50％水酸化ナトリウムを加えて塩基性にし
た。 各層を分離し、水層を酢酸エチルで再び抽出し
た。 有機層を合して水で２回、さらに飽和食塩水で
１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、
減圧下に蒸発に付して９−カルバモイル−９−
（３−イソプロピルアミノプロピル）フルオレン
３ｇを得た。この生成物は参考例１の中間体と同
一物質であつた。 参考例 ６ ９−（Ｎ−メチルカルバモイル）−９−（２−シ
アノエチル）フルオレン24ｇをイソプロピルアミ
ン230mlに加え、100℃，100気圧において５％パ
ラジウム−炭素触媒５ｇの存在に10時間水素化し
た。混液を濾過して濾液を濃縮し、得られた油状
物質36.4ｇをジエチルエーテルに溶解して氷水に
加えた。有機層を水洗し、6N塩酸で３回抽出し
た。酸性層を合して10％水酸化ナトリウムで塩基
性にし、得られた白色の沈澱をジエチルエーテル
に抽出した。抽出液を水洗して硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮して粗製の９−（３−イソプロピル
アミノプロピル）−９−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）フルオレン23ｇを得た。 ９−アミノアルキルフルオレン化合物は抗不整
脈剤として有用である。このような有用性は、抗
不整脈作用を調べる生物学的アツセイを用いて代
表的な化合物を評価して決められた。このような
アツセイの一つに、実験的に心不整脈を誘発させ
たイヌに化合物を投与し、不整脈が正常な洞律動
に変わるか否か、そして変わるとすればその持続
時間がどれほどあるかを観察する方法がある。 化合物の作用を決定する代表的な実験において
は、１匹以上のモングレル犬（mongrel dog）
（雌雄両方）にペントバルビタールナトリウムを
与えて麻酔をかけた。不整脈を誘発させるための
ウーアバイン（充分量）、およびテスト化合物を
投与するために、イヌの撓骨静脈にA23ゲージの
バタフライ注入針を差し込んだ。各イヌは実験を
通じて心電図でモニターした。ウーアバインで誘
発させた心不整脈が30分間継続したならば、バタ
フライ注入針を経て１分間あたり、イヌの体重１
Kg当り200μｇの化合物を投与した。テスト化合
物の投与を開始してから10分以内に、心電図で正
常洞律動が認められなかつた場合には、テスト化
合物の投与量を500μｇ／Kg／分に増やした。 不整脈を正常な洞律動に変えるために必要な投
与量は“変換量”として記録した。テスト化合物
の投与後、再び抗不整脈が認められるまで心電図
でモニターし、また、実験時間は最高２時間とし
た。正常律動時間は分単位で記録した。 いくつかの実験結果を下記表にまとめた。実験
動物数の欄に示したように、殆んどの化合物は１
回以上評価した。平均変換量は動物の体重１Kg当
りのmg数で表わし、平均保持時間は分単位で表わ
した。

【表】 もう一つの生物学的アツセイは、この分野でイ
ヌのヒス束電位曲線図（HIS bundle
electrogram）として知られているものであつ
て、心臓の様々な領域において伝導間隔
（conduction intervals）と不応期（refractory
periods）に及ぼす抗不整脈剤の効果を検定した。
イヌのヒス束電位曲線図で９−（３−イソプロピ
ルアミノプロピル）−９−カルバモイルフルオレ
ン・塩酸塩と抗不整脈剤であるアプリンジンとを
比較すると、前者の方が伝導間隔と不応期の延長
に少なくとも２倍の作用を示す。 本発明化合物は、一つ以下アミノアルキルフル
オレンの抗不整脈有効量を動物に投与することに
より、心不整脈の治療に用い得る。化合物を、動
物の心臓血管系に導入するように投与すると抗不
整脈剤として効果的である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式Ｉで表わされる化合物。 ［式中、ＲおよびR¹はそれぞれ独立して水素、
   C₁〜C₄アルキル、フツ素もしくは塩素、R⁴およ
   びR⁵はそれぞれ独立して水素もしくはC₁〜C₆ア
   ルキルを表わす。］ ２ ＲおよびR¹が水素である特許請求の範囲１
   に記載の化合物。 ３ R⁴およびR⁵が水素である特許請求の範囲１
   または２に記載の化合物。 ４ ９−カルバモイル−９−（２−シアノエチン）
   フルオレンである特許請求の範囲１に記載の化合
   物。 ５ 式： で表わされる９−カルバモイルフルオレンを、塩
   基の存在下にアクリロニトリルと反応させて 式： で表わされる化合物または製薬的に許容され得る
   その塩を得ることを特徴とする製造方法。 ［上記式中、ＲおよびR¹はそれぞれ独立して
   水素、C₁〜C₄アルキル、フツ素もしくくは塩素、
   R⁴およびR⁵はそれぞれ独立して水素もしくはC₁
   〜C₆アルキルを表わす。］