JPH07165729A - 新規なベンゾスピロアルケン誘導体、それらの製造法 及びそれら誘導体を含有する製剤組成物 - Google Patents
新規なベンゾスピロアルケン誘導体、それらの製造法 及びそれら誘導体を含有する製剤組成物Info
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- JPH07165729A JPH07165729A JP6168030A JP16803094A JPH07165729A JP H07165729 A JPH07165729 A JP H07165729A JP 6168030 A JP6168030 A JP 6168030A JP 16803094 A JP16803094 A JP 16803094A JP H07165729 A JPH07165729 A JP H07165729A
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- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 α１−アドレナリン作動性作用薬として有用
な新規なベンゾスピロアルケン類を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ） （式中、−Ｘは−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ
＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−
ＣＨ２−又は−ＳＯ２−ＣＨ２−を表し、−Ｒ１は水素
原子若しくは塩素原子、又は直鎖状若しくは分枝鎖状の
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、−Ｒ２は直鎖状若
しくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は直鎖
状若しくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基を
表す。）で表される化合物、その異性体、及びその製剤
上許容し得る酸との付加塩。
な新規なベンゾスピロアルケン類を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ） （式中、−Ｘは−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ
＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−
ＣＨ２−又は−ＳＯ２−ＣＨ２−を表し、−Ｒ１は水素
原子若しくは塩素原子、又は直鎖状若しくは分枝鎖状の
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、−Ｒ２は直鎖状若
しくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は直鎖
状若しくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基を
表す。）で表される化合物、その異性体、及びその製剤
上許容し得る酸との付加塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なベンゾスピロアル
ケン類、それらの製造法及びそれらベンゾスピロアルケ
ン類を含有する製剤組成物、更にはα1 −アドレナリン
作動性作用薬としてのそれらベンゾスピロアルケン類の
使用に関する。
ケン類、それらの製造法及びそれらベンゾスピロアルケ
ン類を含有する製剤組成物、更にはα1 −アドレナリン
作動性作用薬としてのそれらベンゾスピロアルケン類の
使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】アドレナリン作動性の神経系は多数のレ
ベルで、例えば動脈、静脈、心臓、腎臓のレベルで、ま
た抹消及び中枢自律神経系のレベルで重要な役割を果た
す。従って、アドレナリン作動性レセプタと相互作用す
ることができる製品は血管収縮、血管拡張、心拍数の増
減及び心筋の収縮力と代謝活性の変動等、非常に多くの
生理的反応を誘発することができる。過去において、こ
れらの又は他の生理的反応を改善するために種々のアド
レナリン作動性化合物が使用された。
ベルで、例えば動脈、静脈、心臓、腎臓のレベルで、ま
た抹消及び中枢自律神経系のレベルで重要な役割を果た
す。従って、アドレナリン作動性レセプタと相互作用す
ることができる製品は血管収縮、血管拡張、心拍数の増
減及び心筋の収縮力と代謝活性の変動等、非常に多くの
生理的反応を誘発することができる。過去において、こ
れらの又は他の生理的反応を改善するために種々のアド
レナリン作動性化合物が使用された。
【０００３】中枢神経系では、アドレナリン作動性の刺
激が、年令、鬱病又は変性性疾病により青斑に誘発され
る神経伝達における衰えを償うのに特に有用である。
激が、年令、鬱病又は変性性疾病により青斑に誘発され
る神経伝達における衰えを償うのに特に有用である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明はα1 −アドレ
ナリン作動性作用薬として有用な新規なベンゾスピロア
ルケン類を提供することを目的とする。
ナリン作動性作用薬として有用な新規なベンゾスピロア
ルケン類を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明に記載される化合
物は、これら化合物が新規であると言う事実に加えて、
α1 −アドレナリン作動性作用薬としての側面も有す
る。この性質によって、これら化合物は、Ｐ．チンマー
マンス（Ｐ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ）等が“コンプレヘ
ンシブ・メディカル・ケミストリー（Ｃｏｍｐｒｅｈｅ
ｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）”
［第ＩＩＩ巻、第１３４〜１８５頁、１９９０年；Ｃ．
ハンシュ（Ｃ．Ｈａｎｓｈ）編、パーガモン社（Ｐｅｒ
ｇａｍｏｎ）、オックスフォード（Ｏｘｆｏｒｄ）、１
９９０年］において明らかにし、またＪ．ノズラク
（Ｊ．Ｎｏｚｕｌａｋ）が明らかにしたように（Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５、４８０−４８９、１９９
２）、低血圧症、過眠症、不眠及び記憶障害の治療にお
ける交感神経作用剤として、更には血管収縮剤として、
また変性性疾病、例えばアルツハイマー病、パーキンソ
ン病及びハンティングトン舞踏病に現れる症状を治療す
るのに有用なものとなる。本発明製品の治療上の有用性
はアドレナリン作動性レセプタの亜形に対するそれらの
選択性と種々の組織及び器官におけるアドレナリン作動
機能についてのそれらの選択的調整能に基づく。
物は、これら化合物が新規であると言う事実に加えて、
α1 −アドレナリン作動性作用薬としての側面も有す
る。この性質によって、これら化合物は、Ｐ．チンマー
マンス（Ｐ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ）等が“コンプレヘ
ンシブ・メディカル・ケミストリー（Ｃｏｍｐｒｅｈｅ
ｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）”
［第ＩＩＩ巻、第１３４〜１８５頁、１９９０年；Ｃ．
ハンシュ（Ｃ．Ｈａｎｓｈ）編、パーガモン社（Ｐｅｒ
ｇａｍｏｎ）、オックスフォード（Ｏｘｆｏｒｄ）、１
９９０年］において明らかにし、またＪ．ノズラク
（Ｊ．Ｎｏｚｕｌａｋ）が明らかにしたように（Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５、４８０−４８９、１９９
２）、低血圧症、過眠症、不眠及び記憶障害の治療にお
ける交感神経作用剤として、更には血管収縮剤として、
また変性性疾病、例えばアルツハイマー病、パーキンソ
ン病及びハンティングトン舞踏病に現れる症状を治療す
るのに有用なものとなる。本発明製品の治療上の有用性
はアドレナリン作動性レセプタの亜形に対するそれらの
選択性と種々の組織及び器官におけるアドレナリン作動
機能についてのそれらの選択的調整能に基づく。
【０００６】更に具体的に述べると、本発明は式（Ｉ）
【化７】
【０００７】（式中、−Ｘは−ＣＨ2 −、−（ＣＨ2 ）
2 −、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ2 −、−Ｓ−ＣＨ2
−、−ＳＯ−ＣＨ2 −又は−ＳＯ2 −ＣＨ2 −を表し、
2 −、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ2 −、−Ｓ−ＣＨ2
−、−ＳＯ−ＣＨ2 −又は−ＳＯ2 −ＣＨ2 −を表し、
【０００８】−Ｒ1 は水素原子若しくは塩素原子、又は
直鎖状若しくは分枝鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基
を表し、
直鎖状若しくは分枝鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基
を表し、
【０００９】−Ｒ2 は直鎖状若しくは分枝鎖状の（Ｃ1
−Ｃ6 ）アルコキシ基又は直鎖状若しくは分枝鎖状の
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルチオ基を表す。）
−Ｃ6 ）アルコキシ基又は直鎖状若しくは分枝鎖状の
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルチオ基を表す。）
【００１０】で表される化合物、それらの異性体、及び
それらの製剤上許容し得る酸との付加塩に関する。
それらの製剤上許容し得る酸との付加塩に関する。
【００１１】製剤上許容し得る酸の内では、限定を意味
するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、
酢酸、乳酸、マロン酸、こはく酸、フマル酸、酒石酸、
マレイン酸、クエン酸及びメタンスルホン酸等を挙げる
ことができる。
するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、
酢酸、乳酸、マロン酸、こはく酸、フマル酸、酒石酸、
マレイン酸、クエン酸及びメタンスルホン酸等を挙げる
ことができる。
【００１２】式（Ｉ）の化合物の可能な異性体の内で
は、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー及び互変
異性体を挙げることができる。
は、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー及び互変
異性体を挙げることができる。
【００１３】本発明はまた式（Ｉ）の化合物の製造法に
も及び、それは式（ＩＩ）
も及び、それは式（ＩＩ）
【化８】
【００１４】（式中、Ｘ、Ｒ1 及びＲ2 は式（Ｉ）にお
ける意味と同じ意味を有する。）
ける意味と同じ意味を有する。）
【００１５】で表される化合物を出発物質として用い、
これをパラ−トルエンスルホン酸の存在下でベンジルア
ミンと反応させて式（ＩＩＩ）
これをパラ−トルエンスルホン酸の存在下でベンジルア
ミンと反応させて式（ＩＩＩ）
【化９】
【００１６】（式中、Ｘ、Ｒ1 及びＲ2 は式（Ｉ）にお
ける意味と同じ意味を有する。）
ける意味と同じ意味を有する。）
【００１７】で表される化合物となし、この化合物を不
活性雰囲気下、沃化亜鉛の存在下でシアン化トリメチル
シリルと反応させて式（ＩＶ）
活性雰囲気下、沃化亜鉛の存在下でシアン化トリメチル
シリルと反応させて式（ＩＶ）
【化１０】
【００１８】（式中、Ｘ、Ｒ1 及びＲ2 は式（Ｉ）にお
ける意味と同じ意味を有する。）
ける意味と同じ意味を有する。）
【００１９】で表される化合物となし、この化合物を水
素化リチウムアルミニウムを使用し、次いで接触水素化
することによって還元して式（Ｖ）
素化リチウムアルミニウムを使用し、次いで接触水素化
することによって還元して式（Ｖ）
【化１１】
【００２０】（式中、Ｘ、Ｒ1 及びＲ2 は式（Ｉ）にお
ける意味と同じ意味を有する。）
ける意味と同じ意味を有する。）
【００２１】で表される化合物となすか、又は
【００２２】前記式（ＩＩ）の化合物を塩化アルミニウ
ムの存在下、不活性媒体中でシアン化カリウムと反応さ
せるか、若しくは酸性媒体中でシアン化ナトリウムと反
応させるか、さもなければ沃化亜鉛の存在下でシアン化
トリメチルシリルと、次いで飽和アルコール性アンモニ
ア溶液と反応させて式（ＶＩ）
ムの存在下、不活性媒体中でシアン化カリウムと反応さ
せるか、若しくは酸性媒体中でシアン化ナトリウムと反
応させるか、さもなければ沃化亜鉛の存在下でシアン化
トリメチルシリルと、次いで飽和アルコール性アンモニ
ア溶液と反応させて式（ＶＩ）
【化１２】
【００２３】（式中、Ｘ、Ｒ1 及びＲ2 は式（Ｉ）にお
ける意味と同じ意味を有する。）
ける意味と同じ意味を有する。）
【００２４】で表される化合物となし、この化合物をを
水素化リチウムアルミニウムを使用して還元して前記式
（Ｖ）の化合物となし、
水素化リチウムアルミニウムを使用して還元して前記式
（Ｖ）の化合物となし、
【００２５】この式（Ｖ）の化合物をアルコール性媒体
若しくはアルキルホルメート中でホルムアミジンと反応
させて前記式（Ｉ）の化合物となし、
若しくはアルキルホルメート中でホルムアミジンと反応
させて前記式（Ｉ）の化合物となし、
【００２６】この式（Ｉ）の化合物を、もし適切と思う
ならば、常用の精製法により精製し、所望によっては、
常用の精製法によりその異性体を分離し、そして場合に
よっては、それら化合物又は異性体をそれらの製剤上許
容し得る酸との付加塩に転化する
ならば、常用の精製法により精製し、所望によっては、
常用の精製法によりその異性体を分離し、そして場合に
よっては、それら化合物又は異性体をそれらの製剤上許
容し得る酸との付加塩に転化する
【００２７】工程を含んで成る。
【００２８】本発明のもう１つの主題は、活性成分とし
て一般式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物又は
少なくとも１種の、前記化合物の薬理学的に許容し得る
酸との付加塩を単独で、又は１種又は２種以上の不活性
かつ無毒性の賦形剤又はビヒクルとの組み合わせで含有
する製剤組成物である。
て一般式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物又は
少なくとも１種の、前記化合物の薬理学的に許容し得る
酸との付加塩を単独で、又は１種又は２種以上の不活性
かつ無毒性の賦形剤又はビヒクルとの組み合わせで含有
する製剤組成物である。
【００２９】更に詳しくは、本発明による製剤組成物の
内では、経口、非経口又は経鼻の各投与に適したもの、
単純錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、ロゼ
ンジ、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル等々を特
に挙げることができる。
内では、経口、非経口又は経鼻の各投与に適したもの、
単純錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、ロゼ
ンジ、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル等々を特
に挙げることができる。
【００３０】その用量は患者の年令と体重、訴えられる
病状の性質とひどさ及び投与ルートに従って変わる。
病状の性質とひどさ及び投与ルートに従って変わる。
【００３１】投与ルートは経口、経鼻又は非経口である
ことができる。単位容量は一般に２４時間当たり１〜３
回行われる処置１回につき０．１〜１０００ｍｇの範囲
である。
ことができる。単位容量は一般に２４時間当たり１〜３
回行われる処置１回につき０．１〜１０００ｍｇの範囲
である。
【００３２】次の実施例は本発明を例証するものであ
る。使用される出発物質は公知の製品であるか、又は公
知の方法に従って製造された生成物である。
る。使用される出発物質は公知の製品であるか、又は公
知の方法に従って製造された生成物である。
【００３３】製造例Ａに記載される生成物は、本発明の
化合物の製造において有用な出発物質となるものであ
る。
化合物の製造において有用な出発物質となるものであ
る。
【００３４】製造例Ａ：５−メチルチオ−８−メトキシ
−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン
−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン
【００３５】工程Ａ：スピロ［（１，３−ジオキソラ
ン）−２，２’−（８’−メトキシ−１’，２’，
３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］ ８−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１
Ｈ）−オン６９ミリモル、エチレングリコール７５ミリ
モル及びｐ−トルエンスルホン酸１００ｍｇをトルエン
５００ｍＬ中に含有する溶液を、水／トルエン混合物の
共沸蒸留を行いながら３時間還流させる。冷却及び真空
下での蒸発後、その残分をエチルエーテル１００ｍＬに
吸収させる。水洗と蒸発後に、その残分の真空下での蒸
留により予想生成物が油状で得られる。沸点：１２２−
１２５℃（ｐ＝１．３３Ｐａ）。
ン）−２，２’−（８’−メトキシ−１’，２’，
３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］ ８−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１
Ｈ）−オン６９ミリモル、エチレングリコール７５ミリ
モル及びｐ−トルエンスルホン酸１００ｍｇをトルエン
５００ｍＬ中に含有する溶液を、水／トルエン混合物の
共沸蒸留を行いながら３時間還流させる。冷却及び真空
下での蒸発後、その残分をエチルエーテル１００ｍＬに
吸収させる。水洗と蒸発後に、その残分の真空下での蒸
留により予想生成物が油状で得られる。沸点：１２２−
１２５℃（ｐ＝１．３３Ｐａ）。
【００３６】工程Ｂ：スピロ［（１，３−ジオキソラ
ン）−２，２’−（５’−ヨード−８’−メトキシ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］ 沃素１０８ミリモルの酢酸１リットル中溶液と酢酸第二
水銀５６ミリモルの酢酸１リットル中溶液を、同時に、
前工程で得られた化合物３５ミリモルを酢酸２００ｍＬ
中に含有する、５０℃に加熱された溶液に５５℃を越え
ない温度で滴下する。この温度でその全混合物を３０分
間、次いで２０℃で２時間撹拌する。その酢酸を真空下
で蒸発させ、その残分を１０％沃化カリウム溶液に吸収
させる。濾過後、その残分をアンモニア溶液に吸収さ
せ、そしてジクロロメタンで抽出する。その有機相を乾
燥し、蒸発させると、予想生成物が固体形で得られる。
融点：８８−９０℃。
ン）−２，２’−（５’−ヨード−８’−メトキシ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］ 沃素１０８ミリモルの酢酸１リットル中溶液と酢酸第二
水銀５６ミリモルの酢酸１リットル中溶液を、同時に、
前工程で得られた化合物３５ミリモルを酢酸２００ｍＬ
中に含有する、５０℃に加熱された溶液に５５℃を越え
ない温度で滴下する。この温度でその全混合物を３０分
間、次いで２０℃で２時間撹拌する。その酢酸を真空下
で蒸発させ、その残分を１０％沃化カリウム溶液に吸収
させる。濾過後、その残分をアンモニア溶液に吸収さ
せ、そしてジクロロメタンで抽出する。その有機相を乾
燥し、蒸発させると、予想生成物が固体形で得られる。
融点：８８−９０℃。
【００３７】工程Ｃ：スピロ［（１，３−ジオキソラ
ン）−２，２’−（５’−メチルチオ−８’−メトキシ
−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］ ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）９０ｍＬ中の、前工
程で得られるた化合物１８ミリモルを、次いで酸化第一
銅２８６ミリモルを、製造したばかりのメタンチオール
酸リチウム１８４ミリモルをＤＭＳＯ・１８０ｍＬ中に
含有する懸濁液に加える。この混合物を窒素雰囲気下、
８０℃で５時間撹拌する。冷却後、その沈澱を濾別し、
その濾液を濃縮し、かくして得られた残分をジクロロメ
タンに吸収させる。その有機相を水で洗浄し、乾燥し、
そして蒸発させる。そうすると、その残分の、ジクロロ
メタンを溶離剤として使用しているシリカカラムでのク
ロマトグラフィーによる精製後に予想生成物が得られ
る。融点：４２−４４℃。
ン）−２，２’−（５’−メチルチオ−８’−メトキシ
−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］ ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）９０ｍＬ中の、前工
程で得られるた化合物１８ミリモルを、次いで酸化第一
銅２８６ミリモルを、製造したばかりのメタンチオール
酸リチウム１８４ミリモルをＤＭＳＯ・１８０ｍＬ中に
含有する懸濁液に加える。この混合物を窒素雰囲気下、
８０℃で５時間撹拌する。冷却後、その沈澱を濾別し、
その濾液を濃縮し、かくして得られた残分をジクロロメ
タンに吸収させる。その有機相を水で洗浄し、乾燥し、
そして蒸発させる。そうすると、その残分の、ジクロロ
メタンを溶離剤として使用しているシリカカラムでのク
ロマトグラフィーによる精製後に予想生成物が得られ
る。融点：４２−４４℃。
【００３８】工程Ｄ：５−メチルチオ−８−メトキシ−
３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン ３０％酢酸水溶液５０ｍＬ中に前工程で得られた化合物
２０ミリモルを含有する溶液を、９０℃で３時間加熱す
る。冷却後、その混合物を氷冷水に注ぐ。予想生成物は
その沈澱を濾別し、水洗することによって得られる。融
点：８８−９０℃。
３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン ３０％酢酸水溶液５０ｍＬ中に前工程で得られた化合物
２０ミリモルを含有する溶液を、９０℃で３時間加熱す
る。冷却後、その混合物を氷冷水に注ぐ。予想生成物は
その沈澱を濾別し、水洗することによって得られる。融
点：８８−９０℃。
【００３９】実施例１：スピロ［（１，３−ジアザシク
ロペンテ−１−エン）−５，２’−（５’，８’−ジメ
トキシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタ
レン）］フマレート
ロペンテ−１−エン）−５，２’−（５’，８’−ジメ
トキシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタ
レン）］フマレート
【００４０】工程Ａ：２−ベンジルアミノ−５，８−ジ
メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン ５，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２
（１Ｈ）−オン８２ミリモル、ベンジルアミン８２ミリ
モル及びｐ−トルエンスルホン酸０．２０ｇを含有する
混合物を水／トルエン混合物の共沸蒸留を行いながら還
流させる。２時間加熱した後、その混合物を冷却し、濾
過し、その溶媒を真空下で蒸発させると、予想生成物が
油状で得られる。
メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン ５，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２
（１Ｈ）−オン８２ミリモル、ベンジルアミン８２ミリ
モル及びｐ−トルエンスルホン酸０．２０ｇを含有する
混合物を水／トルエン混合物の共沸蒸留を行いながら還
流させる。２時間加熱した後、その混合物を冷却し、濾
過し、その溶媒を真空下で蒸発させると、予想生成物が
油状で得られる。
【００４１】工程Ｂ：２−ベンジルアミノ−２−シアノ
−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン ジクロロメタン４００ｍＬ中に前工程で得られた化合物
８０ミリモルを含有する、窒素下に保持されている溶液
に、シアン化トリメチルシリル８０ミリモルと沃化亜鉛
１ｇを順次添加する。この混合物を２０℃において一晩
撹拌し、次いで水洗する。その有機相を乾燥し、蒸発さ
せると、予想生成物が油状で得られる。
−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン ジクロロメタン４００ｍＬ中に前工程で得られた化合物
８０ミリモルを含有する、窒素下に保持されている溶液
に、シアン化トリメチルシリル８０ミリモルと沃化亜鉛
１ｇを順次添加する。この混合物を２０℃において一晩
撹拌し、次いで水洗する。その有機相を乾燥し、蒸発さ
せると、予想生成物が油状で得られる。
【００４２】工程Ｃ：２−ベンジルアミノ−２−アミノ
メチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン 無水のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍＬ中の前
工程で得られた化合物７０ミリモルを、無水のＴＨＦ３
５０ｍＬ中に水素化リチウムアルミニウム１４０ミリモ
ルを含有する懸濁液に２０℃を越えない温度で滴下す
る。２時間撹拌後、その混合物を０℃まで冷却し、次い
で水６ｍＬ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液６ｍＬおよび水
１２ｍＬを順次添加することによって加水分解する。得
られた懸濁液を濾過し、その濾液を濃縮する。かくして
得られた油状残分を酢酸エチル２００ｍＬに溶解させ
る。この溶液を水洗し、そして１Ｎ塩酸溶液で抽出す
る。その水性相を３５％水酸化ナトリウム溶液で塩基性
化し、そして酢酸エチルで抽出する。乾燥及び蒸発後、
予想生成物が油状で得られる。
メチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン 無水のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍＬ中の前
工程で得られた化合物７０ミリモルを、無水のＴＨＦ３
５０ｍＬ中に水素化リチウムアルミニウム１４０ミリモ
ルを含有する懸濁液に２０℃を越えない温度で滴下す
る。２時間撹拌後、その混合物を０℃まで冷却し、次い
で水６ｍＬ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液６ｍＬおよび水
１２ｍＬを順次添加することによって加水分解する。得
られた懸濁液を濾過し、その濾液を濃縮する。かくして
得られた油状残分を酢酸エチル２００ｍＬに溶解させ
る。この溶液を水洗し、そして１Ｎ塩酸溶液で抽出す
る。その水性相を３５％水酸化ナトリウム溶液で塩基性
化し、そして酢酸エチルで抽出する。乾燥及び蒸発後、
予想生成物が油状で得られる。
【００４３】工程Ｄ：２−アミノ−２−アミノメチル−
５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン 前工程で得られた化合物３０ミリモル、ギ酸アンモニウ
ム１２５ミリモル及び木炭担持１０％パラジウム６ｇを
メタノール２５０ｍＬ中に含有する懸濁液を、撹拌しな
がら９０分間加熱、還流させる。冷却し、触媒を濾別
し、溶媒を蒸発させた後、予想生成物が油状で得られ
る。
５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン 前工程で得られた化合物３０ミリモル、ギ酸アンモニウ
ム１２５ミリモル及び木炭担持１０％パラジウム６ｇを
メタノール２５０ｍＬ中に含有する懸濁液を、撹拌しな
がら９０分間加熱、還流させる。冷却し、触媒を濾別
し、溶媒を蒸発させた後、予想生成物が油状で得られ
る。
【００４４】工程Ｅ：スピロ［（１，３−ジアザシクロ
ペンテ−１−エン）−５，２’−（５’，８’−ジメト
キシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］フマレート 前工程で得られた化合物２６ミリモルと酢酸ホルムアミ
ジン２７ミリモルをエタノール１５０ｍＬ中に含有する
混合物を、窒素下で１０時間撹拌する。溶媒を蒸発させ
た後、その残分を１Ｎ塩酸１００ｍＬに吸収させる。そ
の有機相を酢酸エチルで洗浄し、そして３５％水酸化ナ
トリウム溶液で塩基性化する。酢酸エチルによる抽出
後、その有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃
縮すると、固体残分が得られる。この残分を、エタノー
ル５０ｍＬに溶解させた１当量のフマル酸で処理された
エタノール８０ｍＬに溶解させる。溶媒を蒸発させた
後、予想生成物をエタノールから結晶化させる。融点：
１８５−１８８℃。
ペンテ−１−エン）−５，２’−（５’，８’−ジメト
キシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］フマレート 前工程で得られた化合物２６ミリモルと酢酸ホルムアミ
ジン２７ミリモルをエタノール１５０ｍＬ中に含有する
混合物を、窒素下で１０時間撹拌する。溶媒を蒸発させ
た後、その残分を１Ｎ塩酸１００ｍＬに吸収させる。そ
の有機相を酢酸エチルで洗浄し、そして３５％水酸化ナ
トリウム溶液で塩基性化する。酢酸エチルによる抽出
後、その有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃
縮すると、固体残分が得られる。この残分を、エタノー
ル５０ｍＬに溶解させた１当量のフマル酸で処理された
エタノール８０ｍＬに溶解させる。溶媒を蒸発させた
後、予想生成物をエタノールから結晶化させる。融点：
１８５−１８８℃。
【００４５】 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５９．６６ ６．１２ ７．７３ 測定値 ５９．４１ ６．０７ ７．７４
【００４６】実施例２、３及び４の生成物は実施例１に
記載した方法に従い、対応する出発物質を用いて得た。
記載した方法に従い、対応する出発物質を用いて得た。
【００４７】実施例２：スピロ［（１，３−ジアザシク
ロペンテ−１−エン）−５，２’−（５’−エトキシ−
８’−メトキシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒド
ロナフタレン）］フマレート
ロペンテ−１−エン）−５，２’−（５’−エトキシ−
８’−メトキシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒド
ロナフタレン）］フマレート
【００４８】融点：１７４−１７８℃
【００４９】 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５８．０６ ６．０３ ６．４５ 測定値 ５８．０７ ６．１０ ６．５０
【００５０】実施例３：スピロ［（１，３−ジアザシク
ロペンテ−１−エン）−５，２’−（５’，８’−ジエ
トキシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタ
レン）］フマレート
ロペンテ−１−エン）−５，２’−（５’，８’−ジエ
トキシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタ
レン）］フマレート
【００５１】融点：１９６−１９８℃
【００５２】 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６１．５３ ６．７１ ７．１７ 測定値 ６１．４０ ６．９７ ７．０６
【００５３】実施例４：スピロ［（１，３−ジアザシク
ロペンテ−１−エン）−５，２’−（４’，７’−ジメ
トキシインダン）］１／２フマレート
ロペンテ−１−エン）−５，２’−（４’，７’−ジメ
トキシインダン）］１／２フマレート
【００５４】融点：２２４−２２８℃
【００５５】 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６２．０６ ６．２５ ９．６５ 測定値 ６１．５０ ６．２４ ９．４３
【００５６】実施例５：スピロ［（１，３−ジアザシク
ロペンテ−１−エン）−５，２’−（５’−メトキシ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
ロペンテ−１−エン）−５，２’−（５’−メトキシ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
【００５７】工程Ａ：２−アミノ−２−シアノ−５−メ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン シアン化カリウム１１２ミリモル及び塩化アンモニウム
１１６ミリモルを、エタノール９０ｍＬと水５０ｍＬと
の中に５−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２
（１Ｈ）−オン１１０ミリモルを含有する窒素下に撹拌
しながら保持されている溶液に順次添加する。この全混
合物を２０℃で２０時間撹拌し、次いで真空下で濃縮す
る。その残分を酢酸エチル２００ｍＬに吸収させる。こ
の相を次に水洗し、そして１Ｎ塩酸で抽出する。その酸
相を３５％水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、そして
酢酸メチルで抽出する。有機相を合わせ、乾燥し、真空
下で蒸発させると、固体形の予想生成物が得られる。融
点：９７℃。
トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン シアン化カリウム１１２ミリモル及び塩化アンモニウム
１１６ミリモルを、エタノール９０ｍＬと水５０ｍＬと
の中に５−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２
（１Ｈ）−オン１１０ミリモルを含有する窒素下に撹拌
しながら保持されている溶液に順次添加する。この全混
合物を２０℃で２０時間撹拌し、次いで真空下で濃縮す
る。その残分を酢酸エチル２００ｍＬに吸収させる。こ
の相を次に水洗し、そして１Ｎ塩酸で抽出する。その酸
相を３５％水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、そして
酢酸メチルで抽出する。有機相を合わせ、乾燥し、真空
下で蒸発させると、固体形の予想生成物が得られる。融
点：９７℃。
【００５８】工程Ｂ：２−アミノ−２−アミノメチル−
５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン 前工程に記載した化合物７０ミリモルをＴＨＦ８０ｍＬ
中に含有する溶液を、無水のＴＨＦ２００ｍＬ中に水素
化リチウムアルミニウム１６２ミリモルを含有する懸濁
液に２０℃を越えない温度で滴下する。１時間撹拌後、
その混合物を０℃まで冷却し、水５．５ｍＬ、２Ｎ水酸
化ナトリウム溶液５．５ｍＬ及び水９６ｍＬを順次添加
することによって加水分解する。得られた懸濁液を濾過
し、その濾液を蒸発させる。その油状残分を次に酢酸エ
チル２５０ｍＬに溶解させる。この相を水洗し、そして
１Ｎ塩酸で抽出する。その水性相を次に３５％水酸化ナ
トリウム溶液で塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出す
る。乾燥及び蒸発後、予想生成物が油状で得られる。
５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン 前工程に記載した化合物７０ミリモルをＴＨＦ８０ｍＬ
中に含有する溶液を、無水のＴＨＦ２００ｍＬ中に水素
化リチウムアルミニウム１６２ミリモルを含有する懸濁
液に２０℃を越えない温度で滴下する。１時間撹拌後、
その混合物を０℃まで冷却し、水５．５ｍＬ、２Ｎ水酸
化ナトリウム溶液５．５ｍＬ及び水９６ｍＬを順次添加
することによって加水分解する。得られた懸濁液を濾過
し、その濾液を蒸発させる。その油状残分を次に酢酸エ
チル２５０ｍＬに溶解させる。この相を水洗し、そして
１Ｎ塩酸で抽出する。その水性相を次に３５％水酸化ナ
トリウム溶液で塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出す
る。乾燥及び蒸発後、予想生成物が油状で得られる。
【００５９】工程Ｃ：スピロ［（１，３−ジアザシクロ
ペンテ−１−エン）−５，２’−（５’−メトキシ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］ 前工程に記載した化合物から実施例１の工程Ｅに記載し
た方法に従って予想生成物を得る。
ペンテ−１−エン）−５，２’−（５’−メトキシ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］ 前工程に記載した化合物から実施例１の工程Ｅに記載し
た方法に従って予想生成物を得る。
【００６０】融点：１８８−１９０℃
【００６１】 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６１．４４ ６．０７ ８．４３ 測定値 ６１．２３ ６．０２ ８．３４
【００６２】実施例６：スピロ［（１，３−ジアザシク
ロペンテ−１−エン）−５，２’−（５’−メチルチオ
−８’−メトキシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒ
ドロナフタレン）］フマレート
ロペンテ−１−エン）−５，２’−（５’−メチルチオ
−８’−メトキシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒ
ドロナフタレン）］フマレート
【００６３】工程Ａ：２−アミノ−２−シアノ−５−メ
チルチオ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン 濃塩酸１ｍＬを、水５０ｍＬとエチルエーテル４０ｍＬ
の中に製造例Ａに記載した化合物９ミリモル及びシアン
化ナトリウム２９ミリモルを含有する混合物に撹拌しな
がら滴下する。２０℃で１時間撹拌した後、その有機相
を沈降、分離し、水洗し、乾燥し、そして蒸発させる。
次いで、得られた油を撹拌しながら密閉環境中、２０℃
でメタノール性アンモニア溶液（３．５Ｍ）により６時
間処理する。溶媒を蒸発させた後、その油をエチルエー
テルに吸収させ、そして１Ｎ塩酸で抽出する。その水性
相を３５％水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、次いで
エチルエーテルで抽出する。そのとき、その有機相を乾
燥及び蒸発させると、予想生成物が固体形で得られる。
融点：１２８−１３０℃。
チルチオ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン 濃塩酸１ｍＬを、水５０ｍＬとエチルエーテル４０ｍＬ
の中に製造例Ａに記載した化合物９ミリモル及びシアン
化ナトリウム２９ミリモルを含有する混合物に撹拌しな
がら滴下する。２０℃で１時間撹拌した後、その有機相
を沈降、分離し、水洗し、乾燥し、そして蒸発させる。
次いで、得られた油を撹拌しながら密閉環境中、２０℃
でメタノール性アンモニア溶液（３．５Ｍ）により６時
間処理する。溶媒を蒸発させた後、その油をエチルエー
テルに吸収させ、そして１Ｎ塩酸で抽出する。その水性
相を３５％水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、次いで
エチルエーテルで抽出する。そのとき、その有機相を乾
燥及び蒸発させると、予想生成物が固体形で得られる。
融点：１２８−１３０℃。
【００６４】工程Ｂ：２−アミノ−２−アミノメチル−
５−メチルチオ−８−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン 予想化合物は前工程に記載した化合物を用いることによ
って、実施例５の工程Ｂに記載した方法により得られ
る。
５−メチルチオ−８−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン 予想化合物は前工程に記載した化合物を用いることによ
って、実施例５の工程Ｂに記載した方法により得られ
る。
【００６５】工程Ｃ：スピロ［（１，３−ジアザシクロ
ペンテ−１−エン）−５，２’−（５’−メチルチオ−
８’−メトキシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒド
ロナフタレン）］フマレート 予想化合物は前工程に記載した化合物を用いることによ
って、実施例５の工程Ｃに記載した方法により得られ
る。
ペンテ−１−エン）−５，２’−（５’−メチルチオ−
８’−メトキシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒド
ロナフタレン）］フマレート 予想化合物は前工程に記載した化合物を用いることによ
って、実施例５の工程Ｃに記載した方法により得られ
る。
【００６６】融点：１８８−１９０℃
【００６７】 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５７．１３ ５．８６ ７．４０ ８．４７ 測定値 ５７．０５ ６．０１ ７．５０ ８．５３
【００６８】実施例７：スピロ［（１，３−ジアザシク
ロペンテ−１−エン）−５，２’−（５’，８’−ジメ
トキシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタ
レン）］フマレート、異性体α 予想化合物は、実施例１に記載した化合物を［＋］−ジ
ベンゾイル−Ｄ−酒石酸を用いて分割し、そしてエタノ
ールから順次再結晶化することによって得られる。この
鏡像異性体の純度を、溶離剤としてイソプロパノール／
ｎ−ヘプタン／ジエチルアミン（２０／８０／０．１）
混合物を用いるダイアセログ（Ｄｉａｃｅｌｏｇ）キラ
ルカラムクロマトグラフィーで監視する。その塩を次に
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間に分
配させる。その水性相をジクロロメタンで抽出する。そ
の有機相を乾燥及び蒸発させた後、その残分をフマル酸
１当量を含有するエタノール性溶液に吸収させ、その全
混合物を還流させる。冷却及び濾過すると、予想生成物
が白色の固体形で得られる。融点：１８７−１８８℃。
ロペンテ−１−エン）−５，２’−（５’，８’−ジメ
トキシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタ
レン）］フマレート、異性体α 予想化合物は、実施例１に記載した化合物を［＋］−ジ
ベンゾイル−Ｄ−酒石酸を用いて分割し、そしてエタノ
ールから順次再結晶化することによって得られる。この
鏡像異性体の純度を、溶離剤としてイソプロパノール／
ｎ−ヘプタン／ジエチルアミン（２０／８０／０．１）
混合物を用いるダイアセログ（Ｄｉａｃｅｌｏｇ）キラ
ルカラムクロマトグラフィーで監視する。その塩を次に
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間に分
配させる。その水性相をジクロロメタンで抽出する。そ
の有機相を乾燥及び蒸発させた後、その残分をフマル酸
１当量を含有するエタノール性溶液に吸収させ、その全
混合物を還流させる。冷却及び濾過すると、予想生成物
が白色の固体形で得られる。融点：１８７−１８８℃。
【００６９】 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５９．６６ ６．１２ ７．７３ 測定値 ５９．５９ ６．０８ ７．６５
【００７０】実施例８：スピロ［（１，３−ジアザシク
ロペンテ−１−エン）−５，２’−（５’，８’−ジメ
トキシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタ
レン）］フマレート、異性体β 予想化合物は、実施例１に記載した化合物を［−］−ジ
ベンゾイル−Ｌ−酒石酸を用いて分割することによっ
て、実施例７に記載した方法に従って得られる。融点：
１８７−１８８℃。
ロペンテ−１−エン）−５，２’−（５’，８’−ジメ
トキシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタ
レン）］フマレート、異性体β 予想化合物は、実施例１に記載した化合物を［−］−ジ
ベンゾイル−Ｌ−酒石酸を用いて分割することによっ
て、実施例７に記載した方法に従って得られる。融点：
１８７−１８８℃。
【００７１】 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５９．６６ ６．１２ ７．７３ 測定値 ５９．３６ ６．０９ ７．７４
【００７２】本発明化合物の薬理学的研究
【００７３】実施例９：イヌの大腿動脈と伏在静脈に関
するインビトロでの研究 使用した方法はフォーラー（Ｆｏｗｌｅｒ）等が記載す
るもの（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ
ｒ．、２２９、７１２−７１８、１９８４）に基づく。
体重約１５〜２５ｋｇの雄又は雌のモングレル・イヌを
器官源として用いた。これらのイヌをペントロバービタ
ル（ｐｅｎｔｒｏｂａｒｂｉｔａｌ）で麻酔する（静脈
内、３０ｍｇ／ｋｇ）。足を切開し、血管を取り出す。
それらの血管を室温においてクレブス−リンゲル液（Ｎ
ａＣｌ・１１８ｍＭ、ＮａＨＣＯ3 ・２５ｍＭ、グルコ
ース１０ｍＭ、ＫＣｌ・４．７ｍＭ、ＣａＣｌ2 ・１．
２５ｍＭ、ＭｇＳＯ4 ・１．１９ｍＭ、ＫＨ2 ＰＯ4 ・
１．１４ｍＭ）にカルボジェン（Ｏ2 ・９５％、ＣＯ2
・５％）で泡立てながら入れる。次に、これらの血管の
脂肪を注意深く取り除き、次いでそれら血管を幅２ｍｍ
の輪に切り、それらを、カルボジェンで絶え間なく泡立
てられているクレブス−リンゲル液が入っている、サー
モスタットで３７℃に制御された容器の中に４ｇ（大腿
動脈）又は１ｇ（伏在静脈）の基準張力（ｂａｓｅ ｔ
ｅｎｓｉｏｎ）下で固定する。下部のフックは設定点
（ｓｅｔ ｐｏｉｎｔ）を構成するものであり、これに
対して上部のフックはこれを同尺性の力センサー（ｉｓ
ｏｍｅｔｒｉｃ ｆｏｒｃｅ ｓｅｎｓｏｒ）に接続す
るものである。張力の変動量をデジタル化し、ディスク
に記憶し、そしてコンピューターシステムで処理する。
固定後、それら器官を９０分間静置するが、３０分毎に
濯ぎ洗いを行う。基準張力を再調整した後、単一用量
（ｓｉｎｇｌｅｄｏｓｅ）のＫＣｌ（１００ｍＭ）で収
縮を起こさせる。安定化させ、洗浄し、そして基線（ｂ
ａｓｅ ｌｉｎｅ）に戻した後、次の収縮を調節するた
めに単一用量のフェニレフリン（最大濃度より低い濃
度）で収縮を誘発する。洗浄し、基線に戻した後、蓄積
用量の作用薬を添加することによって濃度／効果曲線を
作る（各用量間の間隔は半対数である）。この実験によ
り、次のやり方で５０％有効濃度（ＥＣ50）の計算が可
能になる。即ち、まず張力値をＫＣｌ・１００ｍＭで引
き起こされる最大効果に対する百分率に換算する。この
ＥＣ50は、Ｌ．ミカエリス（Ｌ．Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ）
及びＭ．Ｌ．メンテン（Ｍ．Ｌ．Ｍｅｎｔｅｎ）の質量
作用の法則モデル（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｚｅｉｔｓｃｈｒ
ｉｆｆｔ、４９、３３３−３６９、１９１３）に従って
計算されるシンプレックス（Ｓｉｍｐｌｅｘ）法［Ｍ．
Ｓ．カセッチ（Ｍ．Ｓ．Ｃａｃｅｃｉ）のＢｙｔｅ、３
４０−３６２、１９８４］による非線形回帰法で求めら
れる。
するインビトロでの研究 使用した方法はフォーラー（Ｆｏｗｌｅｒ）等が記載す
るもの（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ
ｒ．、２２９、７１２−７１８、１９８４）に基づく。
体重約１５〜２５ｋｇの雄又は雌のモングレル・イヌを
器官源として用いた。これらのイヌをペントロバービタ
ル（ｐｅｎｔｒｏｂａｒｂｉｔａｌ）で麻酔する（静脈
内、３０ｍｇ／ｋｇ）。足を切開し、血管を取り出す。
それらの血管を室温においてクレブス−リンゲル液（Ｎ
ａＣｌ・１１８ｍＭ、ＮａＨＣＯ3 ・２５ｍＭ、グルコ
ース１０ｍＭ、ＫＣｌ・４．７ｍＭ、ＣａＣｌ2 ・１．
２５ｍＭ、ＭｇＳＯ4 ・１．１９ｍＭ、ＫＨ2 ＰＯ4 ・
１．１４ｍＭ）にカルボジェン（Ｏ2 ・９５％、ＣＯ2
・５％）で泡立てながら入れる。次に、これらの血管の
脂肪を注意深く取り除き、次いでそれら血管を幅２ｍｍ
の輪に切り、それらを、カルボジェンで絶え間なく泡立
てられているクレブス−リンゲル液が入っている、サー
モスタットで３７℃に制御された容器の中に４ｇ（大腿
動脈）又は１ｇ（伏在静脈）の基準張力（ｂａｓｅ ｔ
ｅｎｓｉｏｎ）下で固定する。下部のフックは設定点
（ｓｅｔ ｐｏｉｎｔ）を構成するものであり、これに
対して上部のフックはこれを同尺性の力センサー（ｉｓ
ｏｍｅｔｒｉｃ ｆｏｒｃｅ ｓｅｎｓｏｒ）に接続す
るものである。張力の変動量をデジタル化し、ディスク
に記憶し、そしてコンピューターシステムで処理する。
固定後、それら器官を９０分間静置するが、３０分毎に
濯ぎ洗いを行う。基準張力を再調整した後、単一用量
（ｓｉｎｇｌｅｄｏｓｅ）のＫＣｌ（１００ｍＭ）で収
縮を起こさせる。安定化させ、洗浄し、そして基線（ｂ
ａｓｅ ｌｉｎｅ）に戻した後、次の収縮を調節するた
めに単一用量のフェニレフリン（最大濃度より低い濃
度）で収縮を誘発する。洗浄し、基線に戻した後、蓄積
用量の作用薬を添加することによって濃度／効果曲線を
作る（各用量間の間隔は半対数である）。この実験によ
り、次のやり方で５０％有効濃度（ＥＣ50）の計算が可
能になる。即ち、まず張力値をＫＣｌ・１００ｍＭで引
き起こされる最大効果に対する百分率に換算する。この
ＥＣ50は、Ｌ．ミカエリス（Ｌ．Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ）
及びＭ．Ｌ．メンテン（Ｍ．Ｌ．Ｍｅｎｔｅｎ）の質量
作用の法則モデル（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｚｅｉｔｓｃｈｒ
ｉｆｆｔ、４９、３３３−３６９、１９１３）に従って
計算されるシンプレックス（Ｓｉｍｐｌｅｘ）法［Ｍ．
Ｓ．カセッチ（Ｍ．Ｓ．Ｃａｃｅｃｉ）のＢｙｔｅ、３
４０−３６２、１９８４］による非線形回帰法で求めら
れる。
【００７４】
【数１】Ｅ＝（Ｅmax ＊Ｃn ）（ＥＣn ＋Ｃn ）
【００７５】ただし、Ｅ＝効果、Ｅmax ＝最大効果、Ｃ
＝濃度、ＥＣ＝ＥＣ50及びｎ＝ヒル数（Ｈｉｌｌ ｎｕ
ｍｂｅｒ）である。
＝濃度、ＥＣ＝ＥＣ50及びｎ＝ヒル数（Ｈｉｌｌ ｎｕ
ｍｂｅｒ）である。
【００７６】本発明の生成物はイヌの動脈と静脈を収縮
させる。これら収縮の最大値はＫＣｌで得られる値に迫
るものである。得られた結果を下記の表に示す。
させる。これら収縮の最大値はＫＣｌで得られる値に迫
るものである。得られた結果を下記の表に示す。
【００７７】
【表１】 動 脈 静 脈 ＥＣ50 最大値 ＥＣ50 最大値 実施例 （μＭ） （ＫＣｌ、％） （μＭ） （ＫＣｌ、％） １ ０．１６ ７２ ０．２ １００ ５ １．５ ９３ ６．４ １００ ６ ０．０８ ８５ ０．８ ９８ ７ ０．０３ ９５ ０．１２ １０９
【００７８】実施例１０：無脊髄ラットに関するインビ
ボでの研究 雄のスプラグ−ドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙ）ラット（３００〜４００ｇ）をエーテルで麻酔す
る。カニューレを気管に挿入し、鋼杆を使って脊髄を破
壊し、そして直ちにそのラットを人工呼吸下に置く。迷
走神経を切断する。頚動脈を結さくし、その１つにカテ
ーテルを入れ、動脈血圧を記録するのに使用する。他の
３本のカテーテルを頚静脈とペニスの静脈に入れ、注入
用とする。これらラットの体温を３６℃に維持する。ラ
ットに、タータトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）（１
００ｇ／ｋｇ）を注入する予備処理を施す。本発明生成
物の 1-又は2-アドレナリン作動性を測定したいときは、
前記予備処理の１０分後にプラゾシン（１００ｇ／ｋ
ｇ）又はヨヒンビン（１ｍｇ／ｋｇ）による予備処理を
施す。１０分後に、２０秒毎に生成物の蓄積用量を増し
て注入する。動脈血圧の変動をＰ２３ＸＬスタッサム血
圧セル（Ｓｔａｔｈａｍ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｃｅｌ
ｌ）を用いて調べ、記録する。血圧値はｍｍＨｇで表
す。この実験で、血圧を２０ｍｍＨｇ（Ｃ20）高める、
前記のミカエリス−メンテンの質量作用の法則モデルに
よる非線形回帰法での濃度計算が可能になる。得られる
最大効果を、次に、フェニレフリンで引き起こされる最
大効果に対する百分率に換算する。本発明生成物の1-又
は2-アドレナリン作動性成分を、プラゾシン又はヨヒン
ビンの存在下で得られるＣ20値の、これら拮抗薬の非存
在下で得られる値に対する比を用いて評価する。無脊髄
ラットでは、本発明の生成物は、ヨヒンビンによるより
もプラゾシンでより抑制される高血圧を誘発する。結果
を以下の表にまとめて示す。
ボでの研究 雄のスプラグ−ドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙ）ラット（３００〜４００ｇ）をエーテルで麻酔す
る。カニューレを気管に挿入し、鋼杆を使って脊髄を破
壊し、そして直ちにそのラットを人工呼吸下に置く。迷
走神経を切断する。頚動脈を結さくし、その１つにカテ
ーテルを入れ、動脈血圧を記録するのに使用する。他の
３本のカテーテルを頚静脈とペニスの静脈に入れ、注入
用とする。これらラットの体温を３６℃に維持する。ラ
ットに、タータトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）（１
００ｇ／ｋｇ）を注入する予備処理を施す。本発明生成
物の 1-又は2-アドレナリン作動性を測定したいときは、
前記予備処理の１０分後にプラゾシン（１００ｇ／ｋ
ｇ）又はヨヒンビン（１ｍｇ／ｋｇ）による予備処理を
施す。１０分後に、２０秒毎に生成物の蓄積用量を増し
て注入する。動脈血圧の変動をＰ２３ＸＬスタッサム血
圧セル（Ｓｔａｔｈａｍ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｃｅｌ
ｌ）を用いて調べ、記録する。血圧値はｍｍＨｇで表
す。この実験で、血圧を２０ｍｍＨｇ（Ｃ20）高める、
前記のミカエリス−メンテンの質量作用の法則モデルに
よる非線形回帰法での濃度計算が可能になる。得られる
最大効果を、次に、フェニレフリンで引き起こされる最
大効果に対する百分率に換算する。本発明生成物の1-又
は2-アドレナリン作動性成分を、プラゾシン又はヨヒン
ビンの存在下で得られるＣ20値の、これら拮抗薬の非存
在下で得られる値に対する比を用いて評価する。無脊髄
ラットでは、本発明の生成物は、ヨヒンビンによるより
もプラゾシンでより抑制される高血圧を誘発する。結果
を以下の表にまとめて示す。
【００７９】
【表２】 Ｃ20 比 ( μｇ/ ｋｇ) Ｃ20処理/ Ｃ20対照 実施例 対照 プラゾシン ヨヒンビン １ ０．００９ ９７ １１ ２ ０．０６ ２２ ５ ３ ０．６ ２４ ８
【００８０】実施例１１：製剤組成物 用量１０ｍｇを含有する錠剤１０００個についての製剤
処方：
処方：
【００８１】
【表３】 実施例の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ コムギ澱粉 １０ｇ ラクトース １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 491/107 7019−4Ｃ 495/10 (72)発明者 トニィ ヴェルブラン フランス国ヴェルヌイユ，リュ アリスチ ド ブリアン 60ビ (72)発明者 ジャン − ジャック デスコンブ フランス国ニュイリー − プレザンス, リュ デ カウェット 41ビ
Claims (6)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、 −Ｘは−ＣＨ2 −、−（ＣＨ2 ）2 −、−ＣＨ＝ＣＨ
−、−Ｏ−ＣＨ2 −、−Ｓ−ＣＨ2 −、−ＳＯ−ＣＨ2
−又は−ＳＯ2 −ＣＨ2 −を表し、 −Ｒ1 は水素原子若しくは塩素原子、又は直鎖状若しく
は分枝鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基を表し、 −Ｒ2 は直鎖状若しくは分枝鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アル
コキシ基又は直鎖状若しくは分枝鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6 ）
アルキルチオ基を表す。）で表される化合物、その異性
体、及びその製剤上許容し得る酸との付加塩。 - 【請求項２】 Ｘが−（ＣＨ2 ）2 −を表す、請求項１
に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、及びその製剤
上許容し得る酸との付加塩。 - 【請求項３】 スピロ［（１，３−ジアゾシクロペンテ
−１ーエン）−５，２’−（５’，８’−ジメトキシ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性
体、及びその製剤上許容し得る酸との付加塩。 - 【請求項４】 請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化
合物の製造法にして、式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｘ、Ｒ1 及びＲ2 は式（Ｉ）における意味と同
じ意味を有する。）で表される化合物を出発物質として
用い、これをパラ−トルエンスルホン酸の存在下でベン
ジルアミンと反応させて式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｘ、Ｒ1 及びＲ2 は式（Ｉ）における意味と同
じ意味を有する。）で表される化合物となし、この化合
物を不活性雰囲気下、沃化亜鉛の存在下でシアン化トリ
メチルシリルと反応させて式（ＩＶ） 【化４】 （式中、Ｘ、Ｒ1 及びＲ2 は式（Ｉ）における意味と同
じ意味を有する。）で表される化合物となし、この化合
物を水素化リチウムアルミニウムを使用し、次いで接触
水素化することによって還元して式（Ｖ） 【化５】 （式中、Ｘ、Ｒ1 及びＲ2 は式（Ｉ）における意味と同
じ意味を有する。）で表される化合物となすか、又は前
記（ＩＩ）の化合物を塩化アンモニウムの存在下、不活
性媒体中でシアン化カリウムと反応させるか、若しくは
酸性媒体中でシアン化ナトリウムと反応させるか、さも
なければ沃化亜鉛の存在下でシアン化トリメチルシリル
と、次いで飽和アルコール性アンモニア溶液と反応させ
て式（ＶＩ） 【化６】 （式中、Ｘ、Ｒ1 及びＲ2 は式（Ｉ）における意味と同
じ意味を有する。）で表される化合物となし、この化合
物を水素化リチウムアルミニウムを使用して還元して前
記式（Ｖ）の化合物となし、この式（Ｖ）の化合物をア
ルコール性媒体若しくはアルキルホルメート中でホルム
アミジンと反応させて前記式（Ｉ）の化合物となし、こ
の化合物を、もし適切と思うならば常用の精製法により
精製し、所望ならば常用の精製法によりその異性体を分
離し、そして場合によってはそれら化合物又は異性体を
それらの製剤上許容し得る酸との付加塩に転化する工程
を含んで成る前記方法。 - 【請求項５】 活性成分として請求項１〜３のいずれか
１項に記載される少なくとも１種の化合物を単独で、又
は１種又は２種以上の製剤上許容し得る無毒性かつ不活
性な賦形剤又はビヒクルとの組み合わせで含有する製剤
組成物。 - 【請求項６】 請求項１〜３のいずれか１項に記載され
る少なくとも１種の活性成分を含有する、低血圧症、過
眠症、不眠及び記憶障害並びに変性性疾病に現れる症状
の治療においてα1 −アドレナリン作動性作用薬として
使用される、請求項５に記載の製剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9308860 | 1993-07-20 | ||
| FR9308860A FR2707982B1 (fr) | 1993-07-20 | 1993-07-20 | Nouveaux dérivés de benzospiroalcène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07165729A true JPH07165729A (ja) | 1995-06-27 |
| JP3105135B2 JP3105135B2 (ja) | 2000-10-30 |
Family
ID=9449387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP06168030A Expired - Fee Related JP3105135B2 (ja) | 1993-07-20 | 1994-07-20 | 新規なベンゾスピロアルケン誘導体、それらの製造法 及びそれら誘導体を含有する製剤組成物 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5464859A (ja) |
| EP (1) | EP0635496B1 (ja) |
| JP (1) | JP3105135B2 (ja) |
| AT (1) | ATE165599T1 (ja) |
| AU (1) | AU673439B2 (ja) |
| CA (1) | CA2128287C (ja) |
| DE (1) | DE69409877T2 (ja) |
| DK (1) | DK0635496T3 (ja) |
| ES (1) | ES2118340T3 (ja) |
| FR (1) | FR2707982B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ264049A (ja) |
| ZA (1) | ZA945331B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014520822A (ja) * | 2011-07-09 | 2014-08-25 | スンシネ ルアケ プハルマ カンパニー リミテッド | Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤としてのスピロ化合物 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2707981B1 (fr) * | 1993-07-20 | 1995-09-01 | Adir | Nouveaux dérivés de benzospiroalcène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2787450B1 (fr) * | 1998-12-18 | 2001-01-26 | Adir | Nouveaux derives spiroimidazoliniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993005045A1 (en) * | 1991-08-28 | 1993-03-18 | The Upjohn Company | Spirocyclic benzopyran imidazolines |
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1993
- 1993-07-20 FR FR9308860A patent/FR2707982B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
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- 1994-07-06 DE DE69409877T patent/DE69409877T2/de not_active Expired - Fee Related
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- 1994-07-18 AU AU67549/94A patent/AU673439B2/en not_active Ceased
- 1994-07-19 US US08/276,909 patent/US5464859A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-20 NZ NZ264049A patent/NZ264049A/en unknown
- 1994-07-20 JP JP06168030A patent/JP3105135B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-20 ZA ZA945331A patent/ZA945331B/xx unknown
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| ATE165599T1 (de) | 1998-05-15 |
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| EP0635496A3 (fr) | 1995-02-22 |
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| EP0635496A2 (fr) | 1995-01-25 |
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