JPH07165728A - 新規なベンゾスピロアルケン化合物、それらの製造法 及びそれら化合物を含有する製剤組成物 - Google Patents

新規なベンゾスピロアルケン化合物、それらの製造法 及びそれら化合物を含有する製剤組成物

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JPH07165728A
JPH07165728A JP6168029A JP16802994A JPH07165728A JP H07165728 A JPH07165728 A JP H07165728A JP 6168029 A JP6168029 A JP 6168029A JP 16802994 A JP16802994 A JP 16802994A JP H07165728 A JPH07165728 A JP H07165728A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 α２−アドレナリン作動性作用薬として有用
な新規なベンゾスピロアルケン類を提供する。 【構成】 式（Ｉ）で表される化合物，その異性体又は
それらの製剤上許容し得る酸との付加塩，それらの製造
方法，ならびに，当該化合物，その異性体又はそれらの
製剤上許容し得る酸との付加塩を含有する製剤組成物。 〔式中，Ｘは−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−，−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−，−Ｓ−ＣＨ２−等；ＹはＯ，Ｓ，ＮＲ５；
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３はＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｃ１−Ｃ６ア
ルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ等；Ｒ４はＨ，ＮＨ
２等；Ｒ５はＨ，Ｃ１−Ｃ６アルキル；を表し，あるい
はＲ１とＲ２が一緒になってベンゼン環を形成する〕 【効果】 式（Ｉ）の化合物を含む製剤組成物は，麻酔
薬，鎮痛薬，降圧剤，鎮静薬，血管収縮薬又はうっ血除
去薬として、及びアヘン剤禁断症状を克服するために使
用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なベンゾスピロアル
ケン類、それらの製造法及びそれらベンゾスピロアルケ
ン類を含有する製剤組成物、更にはα2 −アドレナリン
作動性作用薬としてのそれらベンゾスピロアルケン類の
使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】アドレナリン作動性の神経系は幾つかの
レベルで、例えば動脈、静脈、心臓及び腎臓のレベル
で、また中枢及び末梢自律神経系において重要な役割を
果たす。従って、アドレナリン作動性レセプタと相互作
用することができる製品は血管収縮、血管拡張、心拍数
の増減、心筋の収縮力の変動及び代謝活性の変動等、非
常に多くの生理的反応を誘発することができる。過去に
おいて、これらの生理的反応又は他の反応を改善するた
めに種々のアドレナリン作動性化合物が使用された。
【０００３】末梢神経系におけるアドレナリン作動性の
刺激は、血管の収縮が、例えば炎症や鼻、目又は眼（ｏ
ｐｔｉｃ又はｏｐｈｔｈａｍｉｃ）の充血において起こ
るときに治療上有用である。中枢神経系でのアドレナリ
ン作動性の刺激は痛覚脱失、感覚脱失及び利尿の誘発
に、また高血圧症やアヘン剤の禁断症状の治療に特に有
用である。このれらの効果は、特にＰ．チンマーマンス
（Ｐ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ）等の“コンプレヘンシブ
・メディカル・ケミストリー（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉ
ｖｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）”［第Ｉ
ＩＩ巻、第１３４〜１８５頁、１９９０年；編者：Ｃ．
ハンシュ（Ｃ．Ｈａｎｓｈ）、パーガモン社（Ｐｅｒｇ
ａｍｏｎ）、オックスフォード（Ｏｘｆｏｒｄ）］に記
載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明はα2 −アドレ
ナリン作動性作用薬として有用な新規なベンゾスピロア
ルケン類を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明に記載される化合
物は、これら化合物が新規であると言う事実に加えて、
α2 −アドレナリン作動性作用薬としての側面も有し、
それによって、これら化合物は、とりわけＰ．チンマー
マンス等が指摘するように（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、
２５、第１２号、１３８９−１４０１、１９８２）、又
はＳ．ムンク（Ｓ．Ｍｕｎｋ）等が指摘するように（Ｂ
ｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、４、
第３号、４５９−４６２、１９９４）、パニックの発作
や不安の一因となると思われる中枢神経系の過剰活性化
（ｏｖｅｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）の抑制剤として、麻
酔薬（吸入薬の必要を少なくし、また呼吸低下なしの血
行力学的安定性を促進するため）として、鎮痛剤（更に
詳しくは、神経障害性の痛みの治療における鎮痛剤）と
して、更には降圧剤、鎮静剤、血管収縮薬、うっ血除去
剤、眼の降圧剤として、またアヘン剤禁断症状を克服す
るのに有用なものとなる。本発明製品の治療用途はアド
レナリン作動性レセプタに対するそれらの選択性と種々
の組織及び器官におけるアドレナリン作動機能について
のそれらの選択的変調性に基づく。
【０００６】更に具体的に述べると、本発明は式（Ｉ）
【化１３】
【０００７】（式中、
【０００８】−Ｘは−ＣＨ2 −、−（ＣＨ2 ）2 −、−
ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ2 −、−Ｓ−ＣＨ2 −、−Ｓ
Ｏ−ＣＨ2 −又は−ＳＯ2 −ＣＨ2 −を表し、
【０００９】−Ｙは酸素若しくは硫黄原子又は基−ＮＲ
5 −を表し、
【００１０】−Ｒ1 はハロゲン原子、直鎖状若しくは分
枝鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基（置換されていない
か、又は１個若しくは２個以上のハロゲン原子で置換さ
れている）、ヒドロキシル基又は直鎖状若しくは分枝鎖
状の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基を表し、
【００１１】−Ｒ2 は水素若しくはハロゲン原子、直鎖
状若しくは分枝鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル基（置換
されていないか、又は１個若しくは２個以上のハロゲン
原子で置換されている）、ヒドロキシル基、直鎖状若し
くは分枝鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6）アルコキシ基又は直鎖状
若しくは分枝鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルチオ基を表
し、
【００１２】−Ｒ3 は水素若しくはハロゲン原子、直鎖
状若しくは分枝鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル基（置換
されていないか、又は１個若しくは２個以上のハロゲン
原子で置換されている）、ヒドロキシル基、直鎖状若し
くは分枝鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6）アルコキシ基又は直鎖状
若しくは分枝鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルチオ基を表
し、
【００１３】−Ｒ4 は水素原子又はアミノ基（置換され
ていないか、又は１個若しくは２個の直鎖状若しくは分
枝鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基で置換されている）
を表し、
【００１４】−Ｒ5 は水素原子又は直鎖状若しくは分枝
鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基を表すか、或いは
【００１５】−Ｒ1 とＲ2 が炭素原子と一緒になってベ
ンゼン環を形成する。ただし、この場合Ｘは−ＣＨ2 −
又は−（ＣＨ2 ）2 −を表す。）
【００１６】で表される化合物、それらの異性体及びそ
れらの製剤上許容し得る酸との付加塩に関する。
【００１７】製剤上許容し得る酸の内では、限定するも
のではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、酢酸、
乳酸、マロン酸、こはく酸、フマル酸、酒石酸、マレイ
ン酸、クエン酸、メタンスルホン酸等を挙げることがで
きる。
【００１８】式（Ｉ）の化合物の可能な異性体の内で
は、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー及び互変
異性体を挙げることができる。
【００１９】本発明はまた式（Ｉ）の化合物の製造法に
も及ぶ。
【００２０】Ｙが基−ＮＲ5 を表す式（Ｉ）の化合物は
次の方法により得られる。即ち、使用される出発物質は
式（ＩＩ）
【化１４】
【００２１】（式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は式
（Ｉ）における意味と同じ意味を有する。）
【００２２】で表される化合物であり、この化合物をパ
ラ−トルエンスルホン酸の存在下でベンジルアミンと反
応させて式（ＩＩＩ）
【化１５】
【００２３】（式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は式
（Ｉ）における意味と同じ意味を有する。）
【００２４】で表される化合物となし、この化合物を不
活性雰囲気下、沃化亜鉛の存在下でシアン化トリメチル
シリルと反応させて式（ＩＶ）
【化１６】
【００２５】（式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は式
（Ｉ）における意味と同じ意味を有する。）
【００２６】で表される化合物となし、この化合物を水
素化リチウムアルミニウムを使用し、次いで接触水素化
することによって還元して式（Ｖ）
【化１７】
【００２７】（式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は式
（Ｉ）における意味と同じ意味を有する。）
【００２８】で表される化合物となすか、又は
【００２９】前記式（ＩＩ）の化合物を塩化アンモニウ
ムの存在下、不活性媒体中でシアン化カリウムと反応さ
せるか、若しくは酸性媒体中でシアン化ナトリウムと反
応させるか、又は別法として沃化亜鉛の存在下でシアン
化トリメチルシリルと、次いで飽和アルコール性アンモ
ニア溶液と反応させて式（ＶＩ）
【化１８】
【００３０】（式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は式
（Ｉ）における意味と同じ意味を有する。）
【００３１】で表される化合物となし、この化合物を水
素化リチウムアルミニウムを使用して還元して前記式
（Ｖ）の化合物となし、
【００３２】この式（Ｖ）の化合物をアルコール性媒体
中若しくはアルキルホルメート中でホルムアミジンと反
応させるか、又はハロゲン化シアンと反応させて（続い
て、製造しようとする前記式（Ｉ）の化合物の性質に依
存して、ハロゲン化アルキルを使用するアルキル化反応
を行う）前記式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式
（Ｉ／ａ）
【化１９】
【００３３】（式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及び
Ｒ5 は式（Ｉ）における意味と同じ意味を有する。）
【００３４】の化合物となし、
【００３５】この式（Ｉ／ａ）の化合物を、適切な場合
は標準的な精製法により精製し、また所望ならばそれら
の異性体を標準的な精製法により分離し、そして場合に
よってはそれら化合物又は異性体をそれらの製剤上許容
し得る酸との付加塩に転化する。
【００３６】Ｙが酸素又は硫黄原子を表す式（Ｉ）で表
される化合物は次の方法により得られる。即ち、前記式
（ＶＩ）の化合物を出発物質として使用し、
【００３７】この化合物を飽和した無水の塩酸媒体中で
ギ酸と反応させて式（ＶＩＩ）
【化２０】
【００３８】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸは式
（Ｉ）における意味と同じ意味を有する。）
【００３９】で表される化合物となし、この化合物を濃
塩酸媒体中で式（ＶＩＩＩ）
【化２１】
【００４０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸは式
（Ｉ）における意味と同じ意味を有する。）
【００４１】で表される対応する酸に転化し、この化合
物を不活性媒体中で水素化リチウムアルミニウムにより
還元して式（ＩＸａ）
【化２２】
【００４２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸは式
（Ｉ）における意味と同じ意味を有する。）
【００４３】で表される化合物となし、
【００４４】この式（ＩＸａ）の化合物を、製造しよう
とする式（Ｉ）の化合物の性質に依存して、ｐ−トルエ
ンスルホン酸を使用して対応するトシレート（ｔｏｓｙ
ｌａｔｅ）に転化し、そのトシレートを次いでチオ尿素
又はチオ酢酸と反応させて、加水分解後に式（ＩＸｂ）
【化２３】
【００４５】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸは式
（Ｉ）における意味と同じ意味を有する。）
【００４６】で表される化合物となし、
【００４７】前記式（ＩＸａ）又はこの式（ＩＸｂ）の
化合物をアルコール性媒体中若しくはアルキルホルメー
ト中でホルムアミジンと反応させるか、又はハロゲン化
シアンと反応させて（続いて、製造しようとする式
（Ｉ）の化合物の性質に依存して、ハロゲン化アルキル
を使用するアルキル化反応を行う）前記式（Ｉ）の化合
物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）
【化２４】
【００４８】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸは前記の
意味と同じ意味を有し、そしてＹ’は酸素又は硫黄原子
を表す。）
【００４９】の化合物となし、
【００５０】この式（Ｉ／ｂ）の化合物を、適切な場合
には標準的な精製法により精製し、また所望ならばそれ
らの異性体を標準的な精製法により分離し、そして場合
によってはそれら化合物又は異性体をそれらの製剤上許
容し得る酸との付加塩に転化する。
【００５１】製造しようとする式（Ｉ）の化合物が
Ｒ1 、Ｒ2 又はＲ3 の所にヒドロキシル基を有すると
き、これら化合物を得る好ましい方法は第一工程で
Ｒ1 、Ｒ2 又はＲ3 の所にアルコキシ基を有する式
（Ｉ）の誘導体を合成し、この誘導体をジクロロメタン
媒体中での三臭化ホウ素の作用で対応するヒドロキシル
基に転化することより成る。
【００５２】本発明のもう１つの主題は、活性成分とし
て一般式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物又は
その薬理学的に許容し得る酸との付加塩の１種を単独
で、又は１種又は２種以上の不活性、無毒性の賦形剤又
はビヒクルとの組み合わせで含有する製剤組成物であ
る。
【００５３】更に詳しくは、本発明による製剤組成物の
内では、経口、非経口及び経鼻の各投与に適したもの、
単純錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、ロゼ
ンジ、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル等々を挙
げることができる。
【００５４】用量は患者の年令と体重、訴えられる病状
の性質とひどさ及び投与ルートに応じて変わる。
【００５５】投与ルートは経口、経鼻又は非経口である
ことができる。一般的に言えば、単位用量は２４時間当
たり１〜３回行われる処置１回につき０．１〜１０００
ｍｇの間で変わる。
【００５６】次に示す実施例は本発明を例証するもので
ある。使用される出発物質は公知の製品であるか、又は
公知の実験法に従って製造される。
【００５７】実施例１：スピロ［（１，３−ジアザシク
ロペンテ−１−エン）−５：２’−（８’−クロロ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
フマレート
【００５８】工程Ａ：２−アミノ−２−シアノ−８−ク
ロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン ８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ナフタレ
ノン４３ミリモルをエタノール６０ｍＬ及び水３０ｍＬ
の中に含有している、窒素下に保持され、激しく撹拌さ
れている溶液に、シアン化カリウム４４ミリモルと塩化
アンモニウム４４ミリモルを順次添加する。２０℃で２
０時間撹拌した後、その混合物を真空下で濃縮し、その
残分を酢酸エチル８０ｍＬに吸収させる。この有機相を
水で洗浄し、次いで１Ｎ塩酸で抽出する。その水性相を
３５％水酸化ナトリウムで塩基性化し、そして酢酸エチ
ルで抽出する。その有機相を乾燥し、蒸発させた後、予
想生成物が固体として得られる。融点：６７−６９℃。
【００５９】工程Ｂ：２−アミノ−２−アミノメチル−
８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン テトラヒドロフラン５０ｍＬ中に水素化リチウムアルミ
ニウム４３ミリモルを含有する懸濁液に、前工程で得ら
れた化合物１９ミリモルを含有する溶液を２０℃を越え
ない温度に維持しながら滴下する。この混合物を３０分
間撹拌し、０℃まで冷却し、次に水１．６ｍＬ、２Ｎ水
酸化ナトリウム１．６ｍＬ、次いで水３．５ｍＬを添加
することによって加水分解する。得られた懸濁液を濾過
し、その濾液を蒸発させると、予想生成物が油状で得ら
れる。
【００６０】工程Ｃ：スピロ［（１，３−ジアザシクロ
ペンテ−１−エン）−５：２’−（８’−クロロ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
フマレート エタノール６０ｍＬ中に前工程で得られた化合物１４ミ
リモルと酢酸ホルムアミジン１４ｍＬを含有する混合物
を、窒素雰囲気下、２０℃で１０時間撹拌する。次い
で、その溶媒を蒸発させて除き、その残分を１Ｎ塩酸に
吸収させる。この酸性相を酢酸エチルで洗浄し、そして
３５％水酸化ナトリウムで塩基性化する。この混合物を
次いで酢酸エチルで抽出し、その有機相を飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、そして蒸発させる。かくして得ら
れた固体残分をエタノール２０ｍＬに溶解し、そしてエ
タノールに溶解した１当量のフマル酸で処理する。溶媒
の蒸発後、その残分のエタノール中での再結晶化で予想
生成物が得られる。融点：２１３−２１５℃。
【００６１】 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ５７．０６ ５．０９ ８．３２ １０．５３ 測定値 ５６．８８ ５．２１ ８．３０ １０．４７
【００６２】実施例２、３及び４の予想生成物は実施例
１に記載した方法に従い、対応する出発物質を用いて合
成した。
【００６３】実施例２：スピロ［（１，３−ジアザシク
ロペンテ−１−エン）−５：２’−（８’−フルオロ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
フマレート
【００６４】融点：１８７−１９０℃
【００６５】 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６０．００ ５．３５ ８．７５ 測定値 ５９．８９ ５．６０ ８．４６
【００６６】実施例３：スピロ［（１，３−ジアザシク
ロペンテ−１−エン）−５：２’−（８’−メトキシ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
フマレート
【００６７】融点：１８６−１８８℃
【００６８】 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６１．４４ ６．０７ ８．４３ 測定値 ６１．３０ ５．９７ ８．５５
【００６９】実施例４：スピロ［（１，３−ジアザシク
ロペンテ−１−エン）−５：２’−（６’，８’−ジク
ロロ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］フマレート
【００７０】融点：１９４−１９５℃
【００７１】 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ５１．７７ ４．３４ ７．５５ １９．１０ 測定値 ５１．８０ ４．３７ ７．４３ １８．５４
【００７２】実施例５：スピロ［（１，３−ジアザシク
ロペンテ−１−エン）−５：２’−（８’−ヒドロキシ
−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］フマレート
【００７３】実施例３に記載した化合物４．５ミリモル
をジクロロメタン３０ｍＬ中に含有している、窒素下に
保持されている溶液に、三臭化ホウ素のジクロロメタン
中１Ｍ溶液１６．６ｍＬを滴下する。この反応媒体の温
度を２０℃にし、次いでその混合物を、冷却した重炭酸
ナトリウム溶液に注ぎ込む。水性相の蒸発後、その残分
をイソプロパノールに吸収させる。その溶媒を蒸発して
除き、得られた油を溶離剤として水／ジオキサン／アン
モニア水溶液の混合物（９０／１０／１）を使用してシ
リカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。単離
した固体をエタノールに溶解し、そしてエタノールに溶
解した１当量のフマル酸で処理する。蒸発とその残分の
エタノール中での再結晶化後に予想生成物が得られる。
融点：２４０−２４２℃。
【００７４】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６４．６０ ６．２０ １０．７６ 測定値 ６３．９５ ６．１１ １０．５８
【００７５】実施例６：スピロ［（１，３−ジアザシク
ロペンテ−１−エン）−５：２’−（８’−クロロ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
Ｌ−（＋）−タータレート、α異性体 実施例１の化合物をＬ−［＋］−酒石酸を用い、メタノ
ール中での遂次再結晶化により分割する。この鏡像異性
体の純度は、溶離剤としてＮａ2 ＨＰＯ4 ・０．０１Ｍ
水溶液／ＮａＨ2 ＰＯ4 ・０．０１Ｍ水溶液／ｎ−プロ
パノール（６０／４０／１）混合物を用いて1-ＡＧＰキ
ラル・カラム（ｃｈｉｒａｌ ｃｏｌｕｍｎ）によるク
ロマトグラフィーで確かめる。融点：２１８−２２１
℃。
【００７６】 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ５１．８３ ５．１６ ７．５６ ９．５６ 測定値 ５１．２７ ５．０２ ７．５４ ９．５６
【００７７】実施例７：スピロ［（１，３−ジアザシク
ロペンテ−１−エン）−５：２’−（８’−クロロ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
Ｄ−（−）−タータレート、β異性体 標題予想化合物は、実施例１の化合物とＤ−（−）−酒
石酸から実施例６に記載した方法に従って得られる。融
点：２１８−２２１℃。
【００７８】 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ５１．８３ ５．１６ ７．５６ ９．５６ 測定値 ５１．８８ ５．１６ ７．６４ ９．６４
【００７９】実施例８：スピロ［（１，３−ジアザシク
ロペンテ−１−エン）−５：３’−（１’，２’，
３’，４’−テトラヒドロフェナントレン）］フマレー
ト
【００８０】工程Ａ：３−アミノ−３−シアノ−１，
２，３，４−テトラヒドロフェナントレン １，２−ジヒドロ−３（４Ｈ）−フェナントレン１３ミ
リモルとシアン化ナトリウム４０ミリモルとを、水７０
ｍＬとエチルエーテル１０ｍＬの中に含有している、撹
拌されている溶液に、濃塩酸１ｍＬを滴下する。２０℃
で１時間撹拌した後、その有機相を沈降が起こった後に
分離し、水洗し、乾燥し、そして真空下で濃縮する。そ
の残留油を、撹拌しながら、密閉媒体中、２０℃におい
て４時間メタノール性アンモニア溶液（３．５Ｍ）２０
ｍＬで処理する。溶媒を蒸発させた後、得られた油をエ
チルエーテル３０ｍＬに吸収させ、そして１Ｎ塩酸で抽
出する。その水性相を３５％水酸化ナトリウムで塩基性
化し、次いでエチルエーテルで抽出する。乾燥し、蒸発
させた後、予想生成物が固体形で得られる。融点：７５
−７８℃。
【００８１】工程Ｂ：３−アミノ−３−アミノメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロフェナントレン 前工程に記載した化合物から実施例１の工程Ｂに記載し
た方法に従って表題予想生成物を得る。
【００８２】工程Ｃ：スピロ［（１，３−ジアザシクロ
ペンテ−１−エン）−５：３’−（１’，２’，３’，
４’−テトラヒドロフェナントレン）］フマレート 前工程に記載した化合物から実施例１の工程Ｃに記載し
た方法に従って表題予想生成物を得る。融点：２１２−
２１５℃。
【００８３】 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６８．１７ ５．７２ ７．９５ 測定値 ６７．７８ ５．６３ ７．９３
【００８４】実施例９：スピロ［（１−オキサ−２−ア
ミノ−３−アザシクロペンテ−２−エン）−４：２’−
（８’−クロロ−１’，２’，３’，４’−テトラヒド
ロナフタレン）］塩酸塩
【００８５】工程Ａ：２−アミノ−２−シアノ−８−ク
ロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン ８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ナフタレ
ノン２７７ミリモルをメタノール３５０ｍＬ及び水１７
０ｍＬの中に含有している、窒素下に保持され、激しく
撹拌されている溶液に、シアン化カリウム２８２ミリモ
ルと塩化アンモニウム２９０ミリモルを順次添加する。
２０℃で４８時間撹拌した後、その混合物を濃縮する。
その残分を酢酸エチルに吸収させる。これらの有機相を
水洗し、そして１Ｎ塩酸で抽出する。それらの酸性相を
３５％水酸化ナトリウムで塩基性化し、そして酢酸エチ
ルで抽出する。それらの有機相を乾燥し、蒸発させた
後、予想生成物が固体形で得られる。融点：６７−６９
℃。
【００８６】工程Ｂ：２−アミノ−２−アミノカルボニ
ル−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン塩酸塩 ギ酸１１０ｍＬ中に前工程で得られた化合物１１４ｍＬ
を含有する溶液を０℃まで冷却し、そして無水の塩化水
素酸ガスを３時間にわたり飽和させる。この混合物を次
に２０℃で１６時間撹拌し、その溶媒を蒸発させて除
き、そしてその残分をアセトン１５０ｍＬに吸収させ
る。予想生成物は結晶化したその白色固体を濾別するこ
とによって得られる。
【００８７】工程Ｃ：２−アミノ−８−クロロ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸 ６Ｎ塩酸１２５ｍＬ中に前工程で得られた化合物７９ミ
リモルを含有する懸濁液を、完全な溶解が達成されるま
で還流させる。次いで、その溶媒を蒸発させて除き、そ
の残分をイソプロパノールに吸収させ、そしてその溶液
のｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムの添加により７にする。
沈殿したその白色固体を濾別し、乾燥することによって
予想生成物を得る。
【００８８】工程Ｄ：２−アミノ−２−ヒドロキシメチ
ル−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン 前工程で得られた化合物３５．４ミリモルをテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）１００ｍＬ中に含有する溶液に、窒
素雰囲気下、室温で水素化リチウムアルミニウム７９ミ
リモルの無水ＴＨＦ・１５０ｍＬ中懸濁液を滴下する。
この混合物を１時間還流させる。０℃まで冷却した後、
その媒体を水３ｍＬ、２．５Ｎ水酸化ナトリウム３ｍＬ
及び水６ｍＬを順次添加することによって加水分解す
る。生成した白色固体を濾別し、ＴＨＦで洗浄する。そ
の濾液を真空下で濃縮した後、予想生成物が油状で得ら
れる。
【００８９】工程Ｅ：スピロ［（１−オキサ−２−アミ
ノ−３−アザシクロペンテ−２−エン）−４：２’−
（８’−クロロ−１’，２’，３’，４’−テトラヒド
ロナフタレン）］塩酸塩 臭化シアン３３．５ミリモルをジクロロメタン１５ｍＬ
中に含有する溶液を、前工程で得られた化合物２９．５
ミリモルをジクロロメタン６０ｍＬ中に含有する溶液に
０℃において加える。この混合物を２０℃で１６時間撹
拌し、次いで生成した固体を濾別し、そしてジクロロメ
タンで洗浄する。それらの濾液を重炭酸カリウム溶液で
洗浄し、乾燥し、そして蒸発させる。その残分を溶離剤
としてジクロロメタン／エタノール／アンモニア水溶液
の混合物（９２．５／７／０．５）を使用して、シリカ
カラムによるクロマトグラフィーで精製することによっ
て予想生成物が得られる。得られた油をエチルエーテル
に吸収させ、そして塩酸酸性エーテル溶液（４Ｎ）で処
理する。生成した沈殿を濾別し、イソプロパノール／エ
チルエーテル混合物中で再結晶化させる。融点：２１０
−２１４℃。
【００９０】 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ５２．７６ ５．１７ １０．２６ ２５．９６ 測定値 ５２．９９ ５．１０ １０．１６ ２５．７１
【００９１】実施例１０：スピロ［（１−オキサ−２−
アミノ−３−アザシクロペンテ−２−エン）−４：２’
−（７−８’−ジクロロ−１’，２’，３’，４’−テ
トラヒドロナフタレン）］塩酸塩 表題予想生成物は実施例９に記載した方法に従い、対応
する出発物質を使用することによって得られる。融点：
＞２６０℃。
【００９２】 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ４６．８６ ４．２６ ９．１１ ３４．５８ 測定値 ４６．６３ ４．４５ ８．８９ ３４．９７
【００９３】実施例１１：スピロ［（１−オキサ−２−
アミノ−３−アザシクロペンテ−２−エン）−４：２’
−（７−８’−ジメチル−１’，２’，３’，４’−テ
トラヒドロナフタレン）］塩酸塩 表題予想生成物は実施例９に記載した方法に従い、対応
する出発物質を使用することによって得られる。融点：
２４６−２４９℃。
【００９４】 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６３．０３ ７．１８ １０．５０ １３．２９ 測定値 ６２．００ ７．０３ １０．３１ １３．０８
【００９５】実施例１２：スピロ［（１−オキサ−２−
アミノ−３−アザシクロペンテ−２−エン）−４：２’
−（８’−クロロ−１’，２’，３’，４’−テトラヒ
ドロナフタレン）］塩酸塩、α異性体
【００９６】工程Ａ：２−アミノ−８−ヒドロキシメチ
ル−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レンフマレート、α異性体 実施例９の工程Ｄで得られた化合物を［＋］−ジベンゾ
イル−Ｄ−酒石酸を用い、エタノール中での遂次再結晶
化により分割することによって表題予想生成物が得られ
る。この鏡像異性体の純度は、溶離剤としてイソプロパ
ノール／ｎ−ヘプタン／ジエチルアミン混合物（４０／
１０００／０．８）を用いるダイアセル（ＤＩＡＣＥ
Ｌ）−ＡＤカラムによるキラル・クロマトグラフィーに
よりチェックする。その塩を次いで９Ｎ水酸化ナトリウ
ムとジクロロメタンとの間に分配させる。その有機相を
ジクロロメタンで抽出する。それら有機相を乾燥し、蒸
発させた後、その残分を１当量のフマル酸と共にエタノ
ールに溶解し、その混合物を還流させる。そうすると、
冷却後に予想生成物が白色固体の形で得られ、これを濾
別する。
【００９７】工程Ｂ：スピロ［（１−オキサ−２−アミ
ノ−３−アザシクロペンテ−２−エン）−４：２’−
（８’−クロロ−１’，２’，３’，４’−テトラヒド
ロナフタレン）］塩酸塩、α異性体 表題予想生成物は前工程で得られた化合物から実施例９
の工程Ｅに記載した方法に従って得られる。融点：２１
２−２１４℃。
【００９８】 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ５２．７６ ５．１７ １０．２６ ２５．９６ 測定値 ５２．０９ ５．１８ １０．０１ ２５．８８
【００９９】実施例１３：スピロ［（１−オキサ−２−
アミノ−３−アザシクロペンテ−２−エン）−４：２’
−（８’−クロロ−１’，２’，３’，４’−テトラヒ
ドロナフタレン）］塩酸塩、β異性体
【０１００】工程Ａ：２−アミノ−８−ヒドロキシメチ
ル−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レンフマレート、β異性体 表題予想生成物は実施例１２の工程Ａに記載した方法に
従い、（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を分割用に用
いることによって得られる。
【０１０１】工程Ｂ：スピロ［（１−オキサ−２−アミ
ノ−３−アザシクロペンテ−２−エン）−４：２’−
（８’−クロロ−１’，２’，３’，４’−テトラヒド
ロナフタレン）］塩酸塩、β異性体 表題予想生成物は前工程で得られた化合物から実施例９
の工程Ｅに記載した方法に従って得られる。融点：２１
２−２１４℃。
【０１０２】 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ５２．７６ ５．１７ １０．２６ ２５．９６ 測定値 ５２．５１ ５．２０ １０．０３ ２５．６２
【０１０３】本発明化合物の薬理学的研究
【０１０４】実施例１４：イヌの大腿動脈と伏在静脈に
関するインビトロでの研究 使用した方法はフォーラー（Ｆｏｗｌｅｒ）等が記載す
るもの（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ
ｒ．、２２９、７１２−７１８、１９８４）に基づく。
約１５〜２５ｋｇの雄又は雌のモングレル・イヌを器官
源として用いた。これらのイヌをペントバービタル（ｐ
ｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ）で麻酔する（静脈内、３０
ｍｇ／ｋｇ）。足を切開し、その血管を取り出す。それ
らの血管を、室温において、クレブス−リンゲル液（Ｎ
ａＣｌ・１１８ｍＭ、ＮａＨＣＯ3 ・２５ｍＭ、グルコ
ース１０ｍＭ、ＫＣｌ・４．７ｍＭ、ＣａＣｌ2 ・１．
２５ｍＭ、ＭｇＳＯ4 ・１．１９ｍＭ、ＫＨ2 ＰＯ4 ・
１．１４ｍＭ）に、カルボジェン（Ｏ2 ・９５％、ＣＯ
2 ・５％）の散布下で入れる。次に、これらの血管の脂
肪を注意深く取り除き、次いでそれら血管を幅２ｍｍの
輪に切り、それらを、クレブス−リンゲル液が入ってい
る、３７℃に温度調節され、カルボジェンが絶え間なく
散布されている槽の中に４ｇ（大腿動脈）又は１ｇ（伏
在静脈）の基準張力（ｂａｓｅ ｔｅｎｓｉｏｎ）下で
固定する。下部のフックは固定点（ｆｉｘｅｄ ｐｏｉ
ｎｔ）を構成するものであり、これに対して上部のフッ
クはこれを同尺性力センサー（ｉｓｏｍｅｔｒｉｃ ｆ
ｏｒｃｅ ｓｅｎｓｏｒ）に接続するものである。張力
の変動量をデジタル化し、ディスクに記憶し、そして情
報処理技術システムで処理する。固定後、それら器官を
９０分間静置するが、その場合３０分毎に濯ぎ洗いを行
う。基準張力を再調整した後、単一用量（ｓｉｎｇｌｅ
ｄｏｓｅ）のＫＣｌ（１００ｍＭ）で収縮を誘発させ
る。安定化させ、洗浄し、そして基線（ｂａｓｅ ｌｉ
ｎｅ）に戻した後、次の収縮を調節するために単一用量
のフェニレフリン（最大濃度より低い濃度）で収縮を誘
発する。洗浄し、基線に戻した後、蓄積用量の作用薬を
添加することによって効果／濃度曲線を作る（各用量間
の間隔は半対数である）。この実験により、次のやり方
で５０％有効濃度（ＥＣ50）の計算が可能になる。即
ち、まず張力値をＫＣｌ・１００ｍＭで誘発される最大
効果に対する百分率に換算する。このＥＣ50は、Ｌ．ミ
カエリス（Ｌ．Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ）及びＭ．Ｌ．メン
テン（Ｍ．Ｌ．Ｍｅｎｔｅｎ）の質量作用の法則モデル
（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ、４９、３
３３−３６９、１９１３）に従って計算される、シンプ
レックス（ＳＩＭＰＬＥＸ）法［Ｍ．Ｓ．カセッチ
（Ｍ．Ｓ．Ｃａｃｅｃｉ）のＢｙｔｅ、３４０−３６
２、１９８４］による非線形回帰法で求められる。
【０１０５】
【数１】Ｅ＝（Ｅmax * Ｃn ）（ＥＣn ＋Ｃn ）
【０１０６】ただし、Ｅ＝効果、Ｅmax ＝最大効果、Ｃ
＝濃度、ＥＣ＝ＥＣ50及びｎ＝ヒル数（Ｈｉｌｌ ｎｕ
ｍｂｅｒ）である。
【０１０７】本発明の生成物はイヌの動脈と静脈を収縮
させる。これら収縮の最大値はＫＣｌで得られる値に迫
るものである。得られた結果を下記の表に示す。
【０１０８】
【表１】 動 脈 静 脈 ＥＣ50 最大値 ＥＣ50 最大値 実施例 （μＭ） （ＫＣｌ、％） （μＭ） （ＫＣｌ、％） １ １ ９４ ０．２ ９５ ３ ３ ９４ ０．４ １００ ６ ２ ９１ ７ ９６
【０１０９】実施例１５：脊髄破壊（ａｍｙｅｌａｔｅ
ｄ）ラットに関するインビボでの研究 雄のスプラグ−ドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙ）ラット（３００〜４００ｇ）をエーテルで麻酔す
る。カニューレを気管に挿入し、ステンレス鋼杆を使っ
て脊柱を破壊し、そして直ちにそのラットを人工呼吸下
に置く。迷走神経を切り離す。頚動脈を結さくし、その
１つにカテーテルを入れ、動脈血圧を記録するのに役立
てる。他の３本のカテーテルを頚静脈とペニスの静脈に
入れ、注射に役立てる。これらラットの体温を３６℃に
維持する。ラットに、タータトロール（ｔｅｒｔａｔｏ
ｌｏｌ）（１００ｇ／ｋｇ）を注射する予備処理を施
す。本発明生成物のアルファー1-又はアルファー2-アド
レナリン作動性を測定したいときは、前記予備処理の１
０分後にラットにプラゾシン（１００ｇ／ｋｇ）又はヨ
ヒンビン（１ｍｇ／ｋｇ）による予備処理を施す。１０
分後に、２０秒毎に生成物の蓄積用量を増して注射す
る。動脈血圧の変動をスタッサムＰ２３ＸＬ血圧セル
（Ｓｔａｔｈａｍ Ｐ２３ＸＬ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｃ
ｅｌｌ）を用いて調べ、記録する。血圧値はｍｍＨｇで
表す。この実験で、血圧を２０ｍｍＨｇ（Ｃ20）高め
る、前記のミカエリス−メンテンの質量作用の法則モデ
ルによる非線形回帰法での濃度計算が可能になる。得ら
れる最大効果を、続いて、フェニレフリンで誘発される
最大効果に対する百分率に換算する。本発明生成物のア
ルファー1-又はアルファー2-アドレナリン作動性成分
を、プラゾシン又はヨヒンビンの存在下で得られるＣ20
値の、これら拮抗薬の非存在下で得られる値に対する比
を用いて評価する。脊髄破壊ラットでは、本発明の生成
物はプラゾシンに対して、及びヨヒンビンに対して感受
性である高血圧を生む。結果を以下の表に示す。
【０１１０】
【表２】 Ｃ20 比 ( μｇ/ ｋｇ) 処理Ｃ20/ 対照Ｃ20 実施例 対照 プラゾシン ヨヒンビン １ ０．２ １．９ ６．０ ５ ４．８ ０．９ １２．０ ６ ０．１ １．７ ４．０
【０１１１】実施例１６：ラットの海馬におけるノルア
ドレナリンの合成活性に対するα2−アドレナリン作動
性リガンドの効果 ２００〜２２０ｇの雄のウィスターラット［イッファ・
クレド（Ｉｆｆａ Ｃｒｅｄｏ）、イルスキッシェン
（Ｉｌｌｓｋｉｓｃｈｅｎ）、フランス（Ｆｒａｎｃ
ｅ）］を個別にかごに、餌と飲料水に自由に近付けるよ
うにして入れる。実験室温度は２１．１℃、湿度は６
０．５％である。昼／夜のサイクルは１２時間である
（朝の７時３０分に明かりを付ける）。
【０１１２】神経化学分析 ノルアドレナリンの再生率に対する製品分子の効果を、
それら分子の皮下ルートでの投与６０分後に測定する。
本発明化合物の活性をＵＫ１４，３０４［ライフ・サイ
エンセス（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第４３巻、
第２２号、１８０５−１８１２、１９８８］の参照α2
−作用薬の活性と比較する。犠牲にする３０分前に、そ
れらラットに脱カルボキシ化酵素であるＮＳＤ１０１５
の抑制剤を与える（１００ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）。次
に、ラットを断頭し、それらの脳を取り出し、その海馬
を解剖する。海馬を、続いて、Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ5 ・０．５
％及びＥＤＴＡ二ナトリウム０．５％を含有する０．１
Ｍ ＨＣｌＯ4 ・５００Ｌ中で均質化し、そして１５０
００ｇ、４℃で１５分間遠心分離する。存在するノルア
ドレナリンの前駆体であるＬ−ジヒドロキシフェニルア
ラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）の量を測定するために、それら
の上澄み液をクロマトグラフィーの移動相中で２０倍に
薄め、１００Ｌを電気化学的検出法［ウォータース（Ｗ
ａｔｅｒｓ）Ｍ４６０デテクタ、作動電極の電位：８５
０ｍＶ］を用いて、高性能液体クロマトグラフィーによ
り分析する。カラム［ハイパーシル（Ｈｙｐｅｒｓｉ
ｌ）ＯＤＳ ５ｍ、Ｃ１８，１５０、４．６ｍｍ、スペ
クトラ・フィジックス社（Ｓｐｅｃｔｒａ Ｐｈｙｓｉ
ｃｓ）］を２５℃に温度調節する。移動相はＫＨ2 ＰＯ
4・１００ｍＭ、Ｎａ2 ＥＤＴＡ・０．１ｍＭ、オクチ
ルスルホン酸ナトリウム０．５ｍＭ及びメタノール５％
から構成され、これを濃Ｈ4 ＰＯ4 でｐＨ３．１５に調
整する。流量は１ｍＬ／分である。Ｌ−ＤＯＰＡの量は
外部検量値に対比して求め、海馬に存在する蛋白質の量
と比較する。蛋白質は標準としてウシの血清アルブミン
［ＭＯ、セント・ルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）のシグマ
・ケミカル社（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃ
ｏ．）］を使用してスミス（Ｓｍｉｔｈ）等の方法（Ａ
ｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１５０、７６−８５、１９
８５）に従って定量化する。溶媒で処理されたこれらラ
ット中のＬ−ＤＯＰＡの平均分析量は対照値（１００
％）と考えられる。製品分子で処理されたラット中の分
析量を、次に、この対照値に対する百分率として表す。
【０１１３】統計処理 対照ラットと処理ラットについて得られたデーターを分
散分析（ＡＮＯＶＡ）と比較し、続いてダンネット（Ｄ
ｕｎｎｅｔｔ）試験を行う。その有意限界（ｓｉｇｎｉ
ｆｉｃａｎｃｅ ｌｉｍｉｔ）をｐ＜０．０５において
設定する。データーは平均標準偏差として表す。
【０１１４】化合物 容量１．０ｍＬ／ｋｇで皮下注射する。物質を滅菌水
に、必要あれば数滴の乳酸と共に溶解し、次いでｐＨを
水酸化ナトリウムでできるだけ中性に近い値に再調整す
る。ＮＳＤ−１０１５を生理的血清に溶解する。用量は
自由基準のラットの体重に対して表す。
【０１１５】実施例９の化合物及びＵＫ１４，３０４に
ついて得られた結果を以下に示す。
【０１１６】
【表３】 用量 Ｌ−ＤＯＰＡの蓄積 （ｍｇ／ｋｇ） 対対照百分率 実施例９ ０．０１ ５１±７＊ （ｎ＝４） ０．０４ ５０±７＊ （ｎ＝４） ０．１６ ４４±２＊ （ｎ＝２） ０．６３ ３４±２＊ （ｎ＝４） ＵＫ１４，３０４ ０．０１ ９８±１３＊（ｎ＝４） ０．０４ ７０±２＊ （ｎ＝４） ０．１６ ４０±３＊ （ｎ＝４） ０．６３ ４８±７＊ （ｎ＝４） ビヒクル １００±５ （ｎ＝４）
【０１１７】＊ビヒクルに対してｐ＜０．０５ Ｌ−ＤＯＰＡについての絶対値： ４７６．４±１６．８ｐｇ／ｍｇ蛋白質
【０１１８】実施例１７：ラットにおける立ち直り反射
の喪失試験
【０１１９】材料と方法 動物及び環境 使用した動物は雄のウィスターラット（イッファ・クレ
ド）である。それらラットの体重は実験の時点で２００
〜２５０ｇである。ラットは動物小屋としてのかご（１
つのかごに対して４匹）で、餌と飲料水に自由に近づけ
るようにして１週間飼い、その後に研究に供する。実験
の２４時間前にはラットに餌を与えないようにする。ラ
ットを実験の数時間前に実験室に移す。動物小屋と実験
室の温湿度は温度２１．１℃、湿度５５．５％に制御す
る。照明サイクルは１２時間／１２時間で、午前７．０
時から午後７．０時まで明かりを付けておく。ラットを
１度に実験するだけである。
【０１２０】試験の説明 個別のかごに入れられているラットに化合物を皮下注射
する。注射３０分後に立ち直り反射（ｒｉｇｈｔｉｎｇ
ｒｅｆｌｅｘ）に対するこれら製品の効果を観察し、
評価値を付ける。その直後に、ラットにキシラジン（ｘ
ｙｌａｚｉｎｅ）の腹腔内注射を用量４０ｍｇ／ｋｇで
施す。キシラジンの注射３０分後（＝被試験化合物の注
射６０分後）に、新しい立ち直り反射の評価値を付け
る。立ち直り反射を評価するために、それらラットを仰
向けにして、静かに置き、次いで離す。迅速、完全な立
ち直りに対して評価値０を付け、正常位置の回復なしで
の立ち直りに対しては評価値１を付け、立ち直りの試み
はあるが、ラットはその背中を付けて伸びたままである
状態に対しては評価値２を付け、そして再指向性反射の
完全喪失に対しては評価値３を付ける。
【０１２１】査定基準 試験した化合物の立ち直り反射の喪失に対する効果を評
価するために、評価値１以上は作動性効果ありと見な
す。１以上の評価値を有する動物の百分率を用量当たり
で計算する。この用量はＥＤ50（＝動物の５０％が作動
性効果を示す用量）である。
【０１２２】試験した化合物の、キシラジンで誘発され
る立ち直り反射の喪失に対する効果を評価するために、
評価値２以下を拮抗性効果ありと見なす。２以下の評価
値を有する動物の百分率を用量当たりで計算する。この
用量はＥＤ50（＝動物の５０％が拮抗性効果を示す用
量）である。ＥＤ50はリッチフィールド（Ｌｉｔｃｈｆ
ｉｅｌｄ）とウィルコキソン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）の方
法に従って計算する。
【０１２３】被試験製品 製品を蒸留水か、溶解が困難な場合は数滴の乳酸を加え
た蒸留水に溶解する。次いで、それら溶液のｐＨを水酸
化ナトリウム溶液を用いて５にする。製品は全て１０ｍ
Ｌ／ｋｇの容量で投与する。
【０１２４】結果 蒸留水の皮下注射３０分後では、対照ラットには立ち直
り反射の喪失は認められなかった。即ち、平均±ＳＤ評
価値は０±０（Ｎ＝１０）であった。キシラジンの注射
３０分後（及び、予備処理における蒸留水の注射６０分
後）では、対照ラット（Ｎ＝１０）は全て立ち直り反射
を失った。即ち、平均±ＳＤ評価値は３±０であった。
以下の表は被試験製品の、立ち直り反射の喪失を誘発す
るか、又はキシラジンで誘発される立ち直り反射の喪失
を相殺するそれらそれぞれの能力についてのＥＤ50値を
示すものである。キシラジン、ＵＫ１４，３０４の参照
α 2 −作用薬並びに実施例９、１１及び１３の化合物
は、不活性なα2 −拮抗薬であるイダゾキサン（ｉｄａ
ｚｏｘａｎ）を除き、再指向性反射の喪失を誘発するこ
とによって作用薬として挙動する。
【０１２５】
【表４】 キシラジンで誘発 立ち直り反射 される立ち直り反射 喪失の誘発 喪失の拮抗作用 化合物 ＥＤ50 ＥＤ50 キシラジン ６．１ − ＵＫ１４，３０４ ０．２４ ＞１０ イダゾキサン ＞１０．０ ０．２４ 実施例９ ０．１７ ＞０．６３ 実施例１１ １．１４ ＞２．５０ 実施例１３ ０．１５ ＞０．６３
【０１２６】実施例１８：製剤組成物 用量１０ｍｇを含有する錠剤１０００個についての製剤
処方：
【０１２７】
【表５】 実施例９の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ コムギ澱粉 １０ｇ ラクトース １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＥＤ 31/42 ＡＢＴ ＡＢＵ 31/425 ＡＤＲ Ｃ０７Ｄ 263/52 277/60 491/107 7019−4Ｃ 493/10 Ｃ 495/10 498/10 Ａ 513/10 (72)発明者 トニィ ヴェルブラン フランス国ヴェルヌイユ，リュ アリスチ ド ブリアン 60ビ (72)発明者 ジャン − ジャック デスコンブ フランス国ニュイリー − プレザンス, リュ デ カウェット 41ビ (72)発明者 マルク ミラン フランス国パリ，ブールヴァール マルシ ェルブ 179

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、 −Ｘは−ＣＨ2 −、−（ＣＨ2 ）2 −、−ＣＨ＝ＣＨ
    −、−Ｏ−ＣＨ2 −、−Ｓ−ＣＨ2 −、−ＳＯ−ＣＨ2
    −又は−ＳＯ2 −ＣＨ2 −を表し、 −Ｙは酸素若しくは硫黄原子又は基−ＮＲ5 −を表し、 −Ｒ1 はハロゲン原子、直鎖状若しくは分枝鎖状の（Ｃ
    1 −Ｃ6 ）アルキル基（置換されていないか、又は１個
    若しくは２個以上のハロゲン原子で置換されている）、
    ヒドロキシル基又は直鎖状若しくは分枝鎖状の（Ｃ1 −
    Ｃ6 ）アルコキシ基を表し、 −Ｒ2 は水素若しくはハロゲン原子、直鎖状若しくは分
    枝鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル基（置換されていない
    か、又は１個若しくは２個以上のハロゲン原子で置換さ
    れている）、ヒドロキシル基、直鎖状若しくは分枝鎖状
    の（Ｃ1 −Ｃ6）アルコキシ基又は直鎖状若しくは分枝
    鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルチオ基を表し、 −Ｒ3 は水素若しくはハロゲン原子、直鎖状若しくは分
    枝鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル基（置換されていない
    か、又は１個若しくは２個以上のハロゲン原子で置換さ
    れている）、ヒドロキシル基、直鎖状若しくは分枝鎖状
    の（Ｃ1 −Ｃ6）アルコキシ基又は直鎖状若しくは分枝
    鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルチオ基を表し、 −Ｒ4 は水素原子又はアミノ基（置換されていないか、
    又は１個若しくは２個の直鎖状若しくは分枝鎖状の（Ｃ
    1 −Ｃ6 ）アルキル基で置換されている）を表し、 −Ｒ5 は水素原子又は直鎖状若しくは分枝鎖状の（Ｃ1
    −Ｃ6 ）アルキル基を表すか、或いは−Ｒ1 とＲ2 が炭
    素原子と一緒になってベンゼン環を形成する。ただし、
    この場合Ｘは−ＣＨ2 −又は−（ＣＨ2 ）2 −を表
    す。）で表される化合物、その異性体又はそれらの製剤
    上許容し得る酸との付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｘが−（ＣＨ2 ）2 −を表す、請求項１
    に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体又はそれらの製
    剤上許容し得る酸との付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｙが−ＮＨ−を表す、請求項１に記載の
    式（Ｉ）の化合物、その異性体又はそれらの製剤上許容
    し得る酸との付加塩。
  4. 【請求項４】 Ｙが酸素原子を表す、請求項１に記載の
    式（Ｉ）の化合物、その異性体又はそれらの製剤上許容
    し得る酸との付加塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ2 とＲ3 とが同時に水素原子を表す、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体又はそ
    れらの製剤上許容し得る酸との付加塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ4 が水素原子を表す、請求項１に記載
    の式（Ｉ）の化合物、その異性体又はそれらの製剤上許
    容し得る酸との付加塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ4 がアミノ基を表す、請求項１に記載
    の式（Ｉ）の化合物、その異性体又はそれらの製剤上許
    容し得る酸との付加塩。
  8. 【請求項８】 スピロ［（１，３−ジアザシクロペンテ
    −１ーエン）−５；２’−（８’−クロロ−１’，
    ２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］であ
    る、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体又
    はそれらの製剤上許容し得る酸との付加塩。
  9. 【請求項９】 スピロ［（１−オキサ−２−アミノ−３
    −アザシクロペンテ−２ーエン）−４：２’−（８’−
    クロロ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタ
    レン）］である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、
    その異性体又はそれらの製剤上許容し得る酸との付加
    塩。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載される、Ｙが基−ＮＲ
    5 −を表す式（Ｉ）で表される化合物の製造法にして、
    式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は式（Ｉ）における意
    味と同じ意味を有する。）で表される化合物を出発物質
    として用い、 この化合物をパラ−トルエンスルホン酸の存在下でベン
    ジルアミンと反応させて式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は式（Ｉ）における意
    味と同じ意味を有する。）で表される化合物となし、こ
    の化合物を不活性雰囲気下、沃化亜鉛の存在下でシアン
    化トリメチルシリルと反応させて式（ＩＶ） 【化４】 （式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は式（Ｉ）における意
    味と同じ意味を有する。）で表される化合物となし、こ
    の化合物を水素化リチウムアルミニウムを使用し、次い
    で接触水素化することによって還元して式（Ｖ） 【化５】 （式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は式（Ｉ）における意
    味と同じ意味を有する。）で表される化合物となすか、
    又は前記式（ＩＩ）の化合物を塩化アンモニウムの存在
    下、不活性媒体中でシアン化カリウムと反応させるか、
    若しくは酸性媒体中でシアン化ナトリウムと反応させる
    か、又は別法として沃化亜鉛の存在下でシアン化トリメ
    チルシリルと、次いで飽和アルコール性アンモニア溶液
    と反応させて式（ＶＩ） 【化６】 （式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は式（Ｉ）における意
    味と同じ意味を有する。）で表される化合物となし、こ
    の化合物を水素化リチウムアルミニウムを使用して還元
    して前記式（Ｖ）の化合物となし、 この式（Ｖ）の化合物をアルコール性媒体中若しくはア
    ルキルホルメート中でホルムアミジンと反応させるか、
    又はハロゲン化シアンと反応させて（続いて、製造しよ
    うとする前記式（Ｉ）の化合物の性質に依存して、ハロ
    ゲン化アルキルを使用するアルキル化反応を行う）前記
    式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ） 【化７】 （式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は式
    （Ｉ）における意味と同じ意味を有する。）の化合物と
    なし、 この式（Ｉ／ａ）の化合物を、適切な場合は標準的な精
    製法により精製し、また所望ならばそれらの異性体を標
    準的な精製法により分離し、そして場合によってはそれ
    ら化合物又は異性体をそれらの製剤上許容し得る酸との
    付加塩に転化する工程を含んで成る前記方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１に記載される、Ｙが酸素又は
    硫黄原子を表す式（Ｉ）で表される化合物の製造法にし
    て、請求項１０に記載の式（ＶＩ）の化合物を出発物質
    として使用し、 この化合物を、飽和した無水の塩酸媒体中でギ酸と反応
    させて式（ＶＩＩ） 【化８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸは式（Ｉ）における意
    味と同じ意味を有する。）で表される化合物となし、こ
    の化合物を濃塩酸媒体中で式（ＶＩＩＩ） 【化９】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸは式（Ｉ）における意
    味と同じ意味を有する。）の対応する酸に転化し、この
    化合物を不活性媒体中で水素化リチウムアルミニウムに
    より還元して式（ＩＸａ） 【化１０】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸは式（Ｉ）における意
    味と同じ意味を有する。）で表される化合物となし、 この式（ＩＸａ）の化合物を、製造しようとする式
    （Ｉ）の化合物の性質に依存して、ｐ−トルエンスルホ
    ン酸を使用して対応するトシレートに転化し、そのトシ
    レートを次いでチオ尿素又はチオ酢酸と反応させて、加
    水分解後に式（ＩＸｂ） 【化１１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸは式（Ｉ）における意
    味と同じ意味を有する。）で表される化合物となし、 前記式（ＩＸａ）又はこの式（ＩＸｂ）の化合物をアル
    コール性媒体中若しくはアルキルホルメート中でホルム
    アミジンと反応させるか、又はハロゲン化シアンと反応
    させて（続いて、製造しようとする式（Ｉ）の化合物の
    性質に依存して、ハロゲン化アルキルを使用するアルキ
    ル化反応を行う）前記式（Ｉ）の化合物の特定の場合で
    ある式（Ｉ／ｂ） 【化１２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸは前記の意味と同じ意
    味を有し、そしてＹ’は酸素又は硫黄原子を表す。）の
    化合物となし、 この式（Ｉ／ｂ）の化合物を、適切な場合には標準的な
    精製法により精製し、また所望ならばそれらの異性体を
    標準的な精製法により分離し、そして場合によってはそ
    れら化合物又は異性体をそれらの製剤上許容し得る酸と
    の付加塩に転化する工程を含んで成る前記方法。
  12. 【請求項１２】 活性成分として請求項１〜９のいずれ
    か１項に記載される少なくとも１種の化合物を単独で、
    又は１種又は２種以上の、不活性、無毒性の製剤上許容
    し得る賦形剤又はビヒクルとの組み合わせで含有する製
    剤組成物。
  13. 【請求項１３】 麻酔薬、鎮痛薬、降圧剤、鎮静薬、血
    管収縮薬又はうっ血除去薬として、及びアヘン剤禁断症
    状を克服するために使用される、請求項１〜９のいずれ
    か１項に記載される少なくとも１種の活性成分をα2 −
    アドレナリン作動性作用薬として含有する、請求項１２
    に記載の製剤組成物。
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