JPH02135A - 多還式化合物とこれを含有する医薬組成物 - Google Patents

多還式化合物とこれを含有する医薬組成物

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JPH02135A
JPH02135A JP63255762A JP25576288A JPH02135A JP H02135 A JPH02135 A JP H02135A JP 63255762 A JP63255762 A JP 63255762A JP 25576288 A JP25576288 A JP 25576288A JP H02135 A JPH02135 A JP H02135A
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undecane
undecan
dodecane
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JP63255762A
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Der Schyf Cornelis Johannes Van
コーネリス　ヨハネス　バン　デル　シュイフ
Otto Snyckers Friedrich
フリードリック　オットー　スナイッカーズ
Theunis Gerhardus Fourie
テウニス　ゲーハーダス　フーリ
Theodor Gerhard Dekker
テオドール　ゲーハード　デッカー
Gerald James Squier
ジェラルド　ジェームス　スクワイアー
William Abraham Coetzee
ウイリアム　アブラハム　コエッジー
Der Walt Jurgens Johannes Van
ジューゲンズ　ヨハネス　バン　デル　ウオルト
Wilna Liebenberg
ウイルナ　リーベンベルグ
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Noristan Holdings Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の背景］ 本発明は多環性化合物、かかる化合物の製造法、かかる
化合物の使用およびかかる化合物を含む医薬組成物に関
するもので、特に本発明は８゜１１−オキソペンタシク
ロ［５，４，０４０２・６０３・１０．　０５．９　］
ウンデカンのアミノ誘導体、かかる化合物の製造法、拮
抗剤としてかかる化合物の使用、およびかかる化合物を
含有する医薬組成物に関するものである。
アマンタジンの抗ウイルス性、抗パーキンソン症の発見
以来、多環式化合物の薬効性を開発するためかなりの研
究が行われてきた。米国特許第３．４４９，４２２号は
ペンタシクロ［５，４゜０．０２・６．０３・１０，０
５，９］ウンデカンの成る種のアミノ誘導体、例えば８
−アミノ誘導体（Ａ）、かかる化合物の製造及びアジア
及びブタ　インフルエンザ　ウィルスに対するこれら化
合物の活性を記載している６構造Ａのペンタシクロウン
デカンアミンは更に抗パーキンソン性を示すことが開示
されている。
抗ウイルス性については、例えば米国特許第３．６２２
，６２８号、第３，５３６，７６１号、第３，６４１，
１４８号、第３，５３２，７４１号、第３，４５６，０
０８号、第３，５６２．３１７号に構造Ａに関するいく
つかの多環性炭化水素のアミノ銹導体またはいわゆる鳥
かご型化合物が報告されている。
ササキ等［丁ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　３０．　２７０７
　（１９７４）］は、イミノケトンＢはテトラヒドロフ
ラン／エタノール媒体中でホウ水素化ナトリウムで還元
し、反応生成物はヒドロキシアザ構造Ｃと名づけられた
ことをこれまでに報告している（以下の反応体系表参照
のこと）。数年後、ファン・デルシイフ等［Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、　、　　１８．　４
０７　（１９８６）］は上記の方法即ち化合物Ｂをホウ
水素化ナトリウムで還元して得られた生成物はカルシウ
ム拮抗性を示すことを報告している。
鳥かご型化合物への関心から本発明者等は例えばＣのよ
うなアザ化合物の薬効性の開発を行った。
意外にも本発明者等はＸ線結晶学を用いてホウ水素化ナ
トリウムでイミノケトンＢをササキ等の記載する方法で
還元するとアミノエーテル化合物りが生成し、これまで
信じられてきたのとは違いヒドロキシアザ化合物Ｃは生
成しないことを見出した。本発明者等は化合物Ｂをホウ
水素化ナトリラムで還元して得た生成物の構造はいまま
では間違ってきていたことを見出した。
イミノケトンＢをホウ水素化ナトリウムで還元している
間にアミンエーテル化合物りが生成することは化合物Ｂ
のケトン基が最初還元剤で攻撃されることを意味する。
Ｅ中の生成するアルコキシイオンがイミノ基に求核的攻
撃をしてエーテル橋ができる。この反応は虞らく協奏機
構で進むものと理解する必要がある。更に、アミノエー
テルＤは成る種の溶媒中でヒドロキシイミンＦと平衡に
あるとも考えられる。”ＣＮＭＲからクロロホルム溶液
中ではアミノエーテル型りのみで存在することが結論で
きた。
上記の本発明者等の発見以降、エイ−・ピー・マーチヤ
ントとその共同研究者等は各種還元剤でイミノケトンＢ
を還元した再調査報告を報告している［Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃ
ｈｅｗ、　、　　５３　、　２６４４−２６４７（１９
８８）］　、始めに、かれらはホウ水素化ナトリウムで
イミノケトンＢを還元するとアミノエーテルＤだけが生
成し、ヒドロキシアザ化合物Ｃは生成しないこと、即ち
、木発明者等の発明と一致する結果を結論として示した
。第２にマーチヤントとその共同研究者等は水素化リチ
ウム・アルミニウムでイミノケトンＢを還元してもササ
キ等が報告したようにアミノエーテルＤは主生成物にな
らず、アミノエーテルＤは１０％の収率であり、アミノ
アルコールＧが収率２９％で主生成物であることを見出
している。アミノアルコールＧの構造はマーチヤント等
はＸ線結晶学的分析で決定している。最後に、マーチヤ
ント等はヒドロキシアザ化合物Ｃ（この化合物はササキ
等がホウ水素化ナトリウムでイミノケトンＢを還元する
ことにより生成されると考えられてきた）の製造法を報
告している。この方法はシアノホウ水素化ナトリウムで
イミノケトンＢを還元する工程を含むものである。
本発明及びマーチヤント等の報告結果から、本発明者等
はイミノケトンＢのいろいろな還元生成物としてササキ
等が報告してきた構造は間違っていることを見出した。
従って、ホウ水素化ナトリウムでイミノケトンＢを還元
して得られる化合物の構造りは本発明以前に公知の構造
りの薬理ではない。上記の説明のため、反応体系表を以
下に示す。
（以下余白） ［発明の要旨コ 本発明の第一の態様は下記の一般式Ｉの化合物及びかか
る化合物の酸付加塩を提供することにある。
Ａ−ＮＨＲ（１） （式中、Ａは好ましくはアルキル、アリール、ヒドロキ
シ、ケトまたはアミン基から成る一種またはそれ以上の
置換基で任意に置換された８、１１−オキソペンタシク
ロ［５，４，０，０２・６，０３・１０，０５，９］ク
ンデカンであり、Ｒは水素または未置換または置換芳香
族または未分岐または分岐アルキル基であり、該アルキ
ル基は好ましくはまたは任意に置換基としてアリールま
たはヒドロキシ基またはハロゲンを有するものである。
）本発明の好ましい態様は下記の一般構造式ＩＩの化合
物及びかかる化合物の酸付加塩を提供することにある。
（式中、Ｒは上記に定義したものと同一であり、Ｒ’　
、Ｒ″は前記Ｒで定義したものと同一である。） 好ましい化合物としては下記の一般構造式ＩＩＩの化合
物とかかる化合物の酸付加塩を含む：（式中、Ｒ，Ｒ’
　は上記の定義したものと同一である）。
上記の一般式ＩＩＩの特に好ましい化合物を第１表に示
す。
（以下余白） 第１表 ＣＨ３ （（Ｈ２）３　ＣＨｓ （ＣＨ２ｈＣＨ＊ Ｈ２ＱＨｓ （ＣＨ２）２　Ｃ５Ｈｓ （Ｃ）１２１３　Ｃ＠ＨＳ ＣＨ。
（ＣＨ２）３ＣＨｓ （Ｃ）Ｉ２ｈＣＨｓ ＣＨ２へＵＳ （Ｃ）１２ｂｃｇ）（ｓ （ＣＨ２））Ｃ＠Ｉｓ ＣＭ、ＣＨ。
（ＣＭ、　ｌ、、　ＣＨ。
Ｃ町ＣＨｔＣｔｓ１）　。
（ＣＨ，）、　Ｃ）Ｉ。
Ｃ（ＣＨ，１，Ｃｌ、Ｃ（ＣＩ、　）３（Ｃ８，）、　
（Ｊｌｓ Ｃ）Ｉ、ＣＨ，ＯＲ Ｃ，Ｈ。
第１表の化合物番号は本発明の各種化合物を詳述す、る
以下の実施例にも用いられるものである。
本発明の別の態様は下記の一般式ＩＶの化合物およびか
かる化合物の酸付加塩を提供するものである。
（式中、Ｒは水素または未置換または置換芳香族基また
は少なくとも炭素数が２の未分岐または分岐アルキル基
であって、該アルキル基は好ましくはまたは任意に置換
基としてアリールまたはヒドロキシ基またはハロゲンを
有し、Ｒ’　、Ｒ″は上記一般構造式！■で定義したも
のと同一である。）上記構造式ＩＶの好ましい化合物と
して下記の一般構造式■の化合物およびかかる化合物の
酸付加塩を含む： （式中、Ｒ，Ｒ’は上記−膜構造式■で定義したものと
同一である）。
上記構造式Ｖの特に好ましい化合物及びかかる化合物の
酸付加塩として、Ｒ，Ｒ’が第１表の化合物番号１〜３
．５〜２Ｑで定義したものと同一のものである化合物を
含む。
本発明の更に別の態様は下記の一般構造式■の化合物お
よびかかる化合物の酸付加塩を提供するものである。
（式中、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ″は上記−膜構造式■で定義し
たものと同一である。） 上記構造式■の好ましい化合物として下記の一般構造式
■の化合物およびかかる化合物の酸付加塩を含む。
（式中、Ｒ，Ｒ’　は上記−膜構造式■で定義したもの
と同一である。） 上記構造式■の特に好ましい化合物及びかかる化合物の
酸付加塩として、Ｒ，Ｒ’が上記構造式Ｖで定義したも
のと同一のものである化合物を含む。
本発明は上記化合物の位置及び光学異性体にも適用され
る。
本発明は更に適切なアミンで処理して親ジケトン■を対
応するヒドロキシンアミン■に好ましくはテトラヒドロ
フロン中冷所で変え、次いで好ましくは乾ベンゼン中で
還流して温和な条件下でヒドロキシアミン■をイミンケ
トンＸに脱水し、次いで選択性還元剤、例えばホウ水素
化ナトリウムで処理してアミノエーテルに還元する工程
を含む上記の本発明の化合物の製造法を提供するもので
ある。
Ｒ′　≠Ｈの場合、上記の方法では位置異性体（ＩＩＩ
　ａ　、　ＩＩＩ　ｂ　）の混合物が生成し、これは有
機化学技術で公知の任意の方法で分離してもよい。
本発明の化合物は非対称構造（ｍ　）を持ち、って鏡像
異性体型（光学異性体）を持つ。
従 対称性即ち光学的不活性である未置換ジケトン（■）、
Ｒ’＝Ｈを出発物質として用いるときは、本発明の方法
はＩＩＩ：Ｒ’＝Ｈのラセミ混合物が形成される。かか
る鏡像異性体分離技術で公知の任意の方法で分離できる
。しかし、Ｒ′≠Ｈのとぎは、親ジケトン（■：Ｒ′≠
１）はそれ自体キラルであり、本発明の方法で四種の立
体異性体即ち、ｌ１ｌａ；Ｒ’　≠Ｈの二種の鏡像異性
体とＩＩＩ　ｂ；Ｒ′≠Ｈの二種の鏡像異性体が生成す
る。■：Ｒ′≠Ｈの純粋な鏡像異性体を用いるときは、
本方法はキラル性を保ちながら進行する。即ち、ＩＩＩ
ａ；Ｒ’　≠Ｈまたはｌ１ｌｂ；Ｒ’　≠Ｈ（７）純粋
な鏡像異性体またはこれらの混合物が生成する。位置異
性体＋１１ａ；Ｒ’　≠Ｈと＋１１ｂ、Ｒ’　≠Ｈが化
合物■；Ｒ′≠Ｈから生成する比率は■；Ｒ′≠Ｈのカ
ルボニル基の反応性、Ｒ′基の立体的影響及び反応条件
によって決まることが判る。
本発明の鏡像異性体および／もしくはジアステレオマー
の混合物が上記の方法または任意の別の方法で生成する
ときはかかる混合物は当該技術分野で公知の任意の方法
で個々の成分に分離することができる。
また、本発明は上記の化合物のラセミ化合物をそれらの
鏡像異性体に分離する方法を提供するものである。この
方法はラセミ化合物（鏡像異性体の混合物）を光学的活
性酸塩化物好ましくは塩化Ｒ−アセチルマンゾロイルと
反応させてジアステレオマーＮ−アシル誘導体に変え、
次いで当該技術分野で公知の任意の方法例えばカラム・
クロマトグラフィ、フラシュ・クロマトグラフィ、また
は分離用液体クロマトグラフィでジアステレオマーＮ−
アシル誘導体を分離し、次いで分離したジアステレオマ
ーＮ−アシル誘導体を加水分解して対応する純粋の鏡像
異性体にする工程を含むものである。
本発明のこの方法を以下に詳述する。
本発明は化合物を本発明の方法で製造するときは当然こ
れらの化合物にも及びものである。
上記式の化合物は一般に有用なカルシウム拮抗性がある
。心筋細胞の電圧固定試験では更に化合物番号３がカル
シウム電流について顕著な周波数依存ブロック性を示す
ことが判った。また、抗高血圧活性も化合物番号３で得
られた。従って、本発明はかかる化合物をカルシウム拮
抗剤として、非抑制反復活性により沈降した心臓条件へ
のカルシウム拮抗剤として、また、高血圧剤として使用
することにも及び、またカルシウム拮抗剤として、また
、例えば上室頭脈性不整脈中に見出せる反復活性が生ず
る心臓組織中でのカルシウム拮抗剤として、また、抗高
血圧剤として用いられる場合のかかる化合物にも及ぶも
のである。換言すれば、本発明はカルシウム拮抗剤とし
て、または非抑制反復活性により沈降した心臓条件への
カルシウム拮抗剤として、または抗高血圧剤として用い
るとき及び抗拮抗剤として用いるときの前記式の少なく
とも一種の化合物にも及ぶものである。
本発明は更に前記一般式の化合物一種、またはそれ以上
から成るカルシウム拮抗剤、および／もしくは抗高血圧
剤にも及ぶものである。
本発明の更に別の態様は前記の一般式の少なくとも一種
の薬理的に許容できる化合物を医薬的に許容できる量を
活性成分として単独で、または適切な希釈剤または補助
剤と混合して成る医薬組成物を提供することにある。本
発明はこのような医薬組成物の製造法及びかかる方法で
製造した医薬組成物に及ぶものである。
本発明を実施例に基づき以下詳述するも、実施例は本発
明を限定するものではない。
［実施例］ 実施例１ ８−ｎ−才クチルアミノ−８，１１−オキソペンタシク
ロ［５，４，Ｏ，６，．０３・１０，０５，９］ウンデ
カン（化合物番号３） ペンタシクロ［５，４，Ｏ，６，．０３・１００５・９
］クンデカン−８，１１−ジオン（■；Ｒ’　＝Ｈ）（
１７，４ｇ、０．１モル）のテトラヒドロフラン（１０
０ｍｆＬ）冷攪拌溶液にｎ−オクチルアミン（１２，９
ｇ、０．１モル）を３０分かけて添加した。この反応混
合物を冷水下更に１時間攪拌した。生じたヒドロキシア
ミンＩＸ、Ｒ＝Ｃ８Ｈ，、（ｎ）；Ｒ’　＝Ｈ（Ｄ沈殿
をろ過し、テトラヒドロフランで洗浄し、乾燥した。
化合物ＩＸ　；　Ｒ＝Ｃ８Ｈ４Ｆ（ｎ）：　Ｒ’　＝Ｈ
のベンゼン（２００ｍＪｌ）中で脱水条件下、例えばシ
ーンスターク（Ｄｅａｍ−５ｔａｒｋ）装置で反応水が
完全に除去されるまで還流した。真空下ベンゼンを蒸発
させるとワックス状または油状生成物としてイミノケト
ンＸ　：　Ｒ＝Ｃ８Ｈ４Ｆ（ｎ）；　Ｒ’　＝Ｈのが得
られた。
このイミノケトンＸ　：　ＲｗＣ，Ｈ，、（ｎ）：Ｒ’
　＝Ｈ（６ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍ℃）とエ
タノール（１０ｍＪＺ）中５時間還流条件下ホウ水素化
下ナトリウム（２ｇ）で処理して還元し。溶媒を真空下
除去し、水（１００ｍＡ）を添加し、この混合物をジク
ロルメタン（５回、５０ｍ℃）で抽出した。抽出液を一
緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、
化合物３を油として得た。この油をシリカ・ゲル・クロ
マトグラフィで精製した。化合物３は質量スペクトルで
ｍ　／　ｅ　２８７の分子質量を示した。この化合物３
の”ＣＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＪＺ３　）は下記の信
号を示した（ＴＭＳからのｐｐｍ）：１０９．８．８２
．４．５５．２．５４．８．４４．８．４４．７．４４
．５．４３．８．４３゜２．４３．０．４１．９．４１
，５．３１．８．３１．０，２９．４．２９．２．２７
．３．２２．６．１４．０ 実施例２〜２０ 実施例２〜２０に記載の化合物は適切なジケトン■を１
モル当量の適切なアミンと反応させて実施例１に記載の
方法で製造した。
実施例２ ■、Ｒ’＝Ｈとメチルアミンとから８−メチルアミノ−
８，１１−オキソペンタシクロ［５゜４．０．０２・６
．０３・ｌｊ□Ｉｓ・９］ウンデカン実施例３ ■、Ｒ’＝Ｈとｎ−ブチルアミンとから８−ｎ−ブチル
アミノ−８，１１−オキソペンタシクロ［５，４，Ｏ，
６，．０３・ＩＣ１，□８・ｇ］ラウンカン（２）：１
０９．０１８１．６．５４．６．５４、１　、４４．８
、４４．１　、４３．９、４２７　、４，０２，６，４
２．４、４１　、３、４０゜９、３２６６、１９．８、
１３．３ 実施例４ ■、Ｒ’＝Ｈとベンジルアミンとから８−ベンジルアミ
ノ−８，１１−オキソペンタシクロ［５４、Ｏ，Ｏ’・
ＩＩ　、　０！、１０．　□５・９］ウンデカン（４）
。化合物４の”ＣＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｕｓ　）は
下記の信号を示した（ＴＭＳからのｐｐｍ）：　１４０
．８．１２８．３　（Ｘ２）、１２７．７　（Ｘ２）、
１２６．８．１１０．０．８２．５．５５．３．５４．
８．４７．８．４４゜９　（Ｘ２）、４４．６．４３．
３．４３．２．４２、０、４１　、６ 実施例５ ■、Ｒ’＝Ｈと２−フェニルエチルアミンとから８−（
２−フェニルエチル）−アミノ−８，１１−オキソペン
タシクロ［５，４，０，０２・６０３・１０，０５，ｇ
］ラウンカン（５）。
実施例６ ■；Ｒ’＝Ｈと３−フェニルプロピルアミンとから８−
（３−フェニルプロピル）−アミノ−８１１−オキソペ
ンタシクロ［５，４，Ｏ，６，　、　　，０３，．１０
．　　（）Ｓ・９コウンデカン（６）。
実施例７ ■：Ｒ’＝ＣＨ，とメチルアミンとから１　（または７
）−メチル−８−メチルアミノ−８，１１−オキソペン
タシクロ［５，４，０，０２・６．０３・１０．Ｏ８・
９］ウンデカン（７）。
実施例８ ■；Ｒ’＝ＣＩ（３とｎ−ブチルアミンとから１（また
は７）−メチル−８−ｎ−ブチルアミノ−８，１１−オ
キソペンタシクロ［５，４，０，０２・６　、０１＋０
．０５・９］ウンデカン（８）。
実施例９ ■：Ｆｔ’＝ＣＨ３とｎ−オクチルアミンとから１　（
または７）−メチル−８−ｎ−オクチルアミノ−８，１
１−オキソペンタシクロ［５，４，００２・ＩＩ　、　
０！、１０．　□５・９］ウンデカン（９）。
実施例１０ ■、Ｒ’＝ＣＨ３とベンジルアミンとから１（または７
）−メチル−８−ベンジルアミノ−８１１−オキソペン
タシクロ［５，４，０，０２６、，０３，．１０．　（
）Ｓ・９］ウンデカン（１０）。
実施例１１ ■；Ｒ’＝ＣＨ３と２−フェニルエチルアミンとから１
　（または７）−メチル−８−（２−フェニルエチル）
アミノ−８，１１−オキソペンタシクロ［５，４，Ｏ，
６，　、０３．１０．０５・９］ウンデカン（１１）。
実施例１２ ■：Ｒ’＝Ｃ）！３と３−フェニルプロピルアミンとか
ら１（または７）−メチル−８−（３−フェニルプロピ
ル）アミノ−８，１１−オキソペンタシクロ［５，４，
Ｏ，６，．０３，１０，０５・９］ウンデカン（１２）
。
実施例１３ ■、Ｒ’＝Ｈとエチルアミンとから８−エチルアミノ−
８，１１−オキソペンタシクロ［５゜４、　　ｏ、　ｏ
２．８　、　ｏ３．ＩＱ、　ｏｓ、９　］ウンデカン（
１３）、化合物１３の１３ＣＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ
ＪＺｓ　Ｌは下記の信号を示した（ＴＭＳからのｐｐｍ
）：１０９．２．８２．０，５５゜０．５４．４．４４
．５．４４，３．４４．２．４３　、０、４２．７、４
１　、６、４１　、２、３７、７、１５．９ 実施例１４ ■、Ｒ’＝Ｈとｎ−ドデンシルアミンとから８−ｎ−ド
デンシルアミノー８．１１−オキソペンタシクロ［５，
４，０，０２・６　、　０３．１０．　　□５・９］ウ
ンデカン（１４）。化合物１４の１３ＣＮＭＲスペクト
ル（ＣＤＣＪＺｓ　）は下記の信号を示した（ＴＭＳか
らのｐｐｍ）：　１０９．３．８２゜０．５５．０．５
４．５．４５．５．４４．５．４４．２．４３．−４．
４３．０．４２，８．４１．７．４１．２．３１．６．
３０．８．２９゜３（ｘ３）、２９．０１２７．０．２
２．４．１３．８゜ 実施例１５ ■、Ｒ’＝Ｈとイソブチルアミンとから８−インブチル
アミノ−８，１１−オキソペンタシクロ［５，４，０，
０２・６　，０３，１０．０５・９］ウンデカン（１５
）。化合物１５の”ＣＮＭＲスペクトル（ＣＯＣｌ、）
は下記の信号を示した（ＴＭＳからのｐｐｍ）：１０９
．０１８２．１．５４．９．５４．６．５１．５．４４
゜８．４４゜７．４４．４．４３．１１４３．０１４１
．８．４１．４．２９．１．２０．４　（Ｘ２）。
実施例１６ ■、Ｒ’＝）（とｎ−ヘキシルアミンとから８−〇−へ
キシルアミノ−８，１１−オキソペンタシクロ［５，４
，０，０２・６　、０３１０．　（Ｉｓ・９］ウンデカ
ン（１６）。
実施例１７ ■、Ｒ’＝Ｈとｔｅｒｔ−オクチルアミンとから８−　
ｔｅｒｔ−才クチルアミノ−８，１１−オキソペンタシ
クロ口［５，４，０，０２・’　、０３１０．Ｏ’−’
］ラウンカン（１））。
実施例１８ ■、Ｒ’＝Ｈとｎ−デシルアミンとから８−ｎ−一デシ
ルアミノー８．１１−オキソベンタシク′口［５，４，
Ｏ，６，．０３・１０，０５，９］ウンデカン（１８）
。
実施例１９ ■、Ｒ’＝Ｈとエタノールアミンとから８−（２−ホド
ロキシエチルアミノ）−８，１１−オキソペンタシクロ
［５，４，０，０２・６．０′ｌ・１０、（）５・９］
ウンデカン（１９）。化合物１９の”ＣＮＭＲスペクト
ル（ＣＤＣＩＬｓ　）は下記の信号を示した（ＴＭＳか
らのｐｐｍ）：１１０゜０．８２．０．５４．８．５４
，４．４６．０．４４．６．４４．０．４３．０．４２
．８．４１．６．４１．２゜ 実施例２０ ■、Ｒ’＝Ｈとフェニルアミンとから８−フェニルアミ
ノ−８，１１−オキソペンタシクロ［５４、Ｏ，Ｑ２．
６　，０３，Ｉｊ　ＯＬ９　］　ウンデカン（２０）。
化合物２０の”ＣＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩＡ、）は
下記の信号を示した（ＴＭＳからのｐｐｍ）：１４４．
５．１２８．８（ｘ２）、　１１９．　１　　（Ｘ２）
　、　１１６．５、１０５５、８２．７、５５．９、５
４．５、４４゜９、４４．５、４４．４、４３．４、４
２．９．４１　、６、４１　、５゜ 実施例２１ ８−ｎ−ブチルアミノ−８，１１−オキソペンタシクロ
［５，４，Ｏ，Ｏ’６．０’・１０，０５，９］ウンデ
カン（２）の分割 ８−ｎ−ブチルアミノ−８，１１−オキソペンタシクロ
［５，４，０，０’・６．０３・１０．０５・９］ウン
デカン（２）（４，５ｇ：１９．４８ミリモル）と重炭
酸ナトリウム（等モル量）とのジクロメタン（１００ｍ
ｌの混合物を良く攪拌して、これに塩化Ｒ−アセチルマ
ンゾロイル（４゜７６ｇ、２２．３９ミリモル）を加え
た。この反応混合物を３０分間攪拌し、ろ過した。ジク
ロルメタンを真空蒸発して、化合物２の二種ジアステレ
オマー誘導体、即ち、化合物２とＲ−アセチルマンデル
酸のＲ−鏡像異性体から話導したアミドと化合物２のＳ
−鏡像異性体とＲ−アセチルアマンデル酸から誘導した
アミドから種として成る油状生成物を得た。この油状生
成物をエーテルに溶解した。このエーテル溶液をろ過し
、水酸化ナトリウム希水液と木で洗浄し、次いで硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。エーテルを蒸発させて上記の
化合物２の二種のジアステレオマー説導体のみから成る
油を得た。
このジアステレオマーをシリカ・ゲルを用いるカラムま
たはフラッシュ・クロマトグラフィで分離した。この分
離は薄層クロマトグラフィでモニターした。このように
して分離したジアステレオマーの１３０と　’ＨＮＭＲ
スペクトルから高純度であることを確認した。
上記方法で調製し、分離した化合物２のジアステレオマ
ー話導体は下記の方法で加水分解して化合物２の対応物
とＲ−マンデル酸を得た。純粋なジアステレオマー（１
ｇ）をメタノール（５０ｍｇに溶解した。水酸化カリの
溶液（５０ｍＪＬ５％）を加え、この反応混合物を各加
水分解が完了するまで（約７時間）還流下加熱した。こ
の反応混合物を室温まで冷却し、ジクロルメタンで描出
した（４回、２５ｍｆｔ）、ジクロルメタン抽出液を水
洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下濃縮して化
合物２の純粋鏡像異性体を油として得た。
化合物２の純粋鏡像異性体は下記の光学的性質を示した
。
［２］Ｄ”（エタノール）−３，３°および＋３６３゜ 実施例２２ ラセミ化合物８−ｎ−オクチル−８，１１−オキソペン
タシクロ［５，４，０，０２・６．０３・ｌ００５・９
コウンデカン（３）を実施例２１に記載した方法で塩化
Ｒ−アセチルマンゾロイルを用いてその純粋な鏡像異性
体、［α］　ｏ２０−４　、　１（エタノール）（油）
と［α］　ｏ”　＋４．１　（エタノール）（油）とに
分離した。
実施例２３ ラセミ化合物８−ベンジルアミノ−８，１１−オキソペ
ンタシクロ［５，４，Ｏ，Ｏ’・ａ、０３゜１０、（）
５・ｇ］タウンカン（４）を実施例２１に記載した方法
で塩化Ｒ−アセチルマンゾロイルを用いてその純粋は鏡
像異性体、［α］　Ｄ２１−１４゜３（エタノール）（
結晶、融点ニア７〜８１°）と［α］。”＋１４．３（
エタノール）（結晶、融点ニア５〜７９＠）とに分離し
た。
化合物４の構造を標準方法でＸ線結晶分析で決定した。
化合物４の斜視構造を下記する。部分座標を第２表に示
す。
（以下余白） 第２表 化合物４の部分座標（ｘ　ｔ　ｏ’ 熱パラメーター（Ｘ　１０３Ａ０２） ＣＩ Ｃ（２ Ｃ（３ Ｃ（４ Ｃ（５ Ｃ（６ Ｃ（７ Ｃ（８ Ｃ（９ Ｃ（１０ Ｃ（１１ Ｃ（１２ ＩＳ Ｃ（ｌフ ７３９５＋４１ ７４７４＋４ ５９５４＋４ ７４０２＋２ １４１０（Ｓ −７４１＋５ Ｊ３５９（４ １２０３＋４ ２３４７＋２ １６３４＋３ ２６８Ｂ（４） ３１８Ｂ（６１ １１＋５５（５１ と等優等方性 ２５８６＋６） ３２７４＋６１ ２４３４＋５１ ２３６６（Ｓ） ４００フ（５） ３９８フ（６） ３６１９＋５１ 電気生理学的試験 電気生理学的検討をモルモットの乳頭筋について実施し
た。
マイクロ電極技術を用いて、作用電位を０モルモット乳
頭筋から測定した。作用電位は電気的刺激（白金電極、
Ｇｒａｓｓ　５８８刺激器、ＩＨｚ刺激頻度；電圧：１
０％閾値以上）で発生させた。潅流は下記組成のＫｒｅ
ｂｓ−１（ｅｎｓｅｌｅｉｔ液で行った（ミリモル／Ｊ
２）：Ｎａｃｌｌ　１８．５．ＫｃＩ１４．７、Ｃａｃ
ＩＬ２２．５．に２　ＰＯ４、ＭｇＳＯ４１゜１９、Ｎ
ａＨＣＯｓ　２５．グルコース１０．９５％０□、５％
ＣＯ２でガス処理、３５＋１℃、ｐＨ７，３３〜７．４
７、試料を電気的に作動した（間隔：ＩＳ、持続時間２
〜３ｍ５）、緩速（Ｃａ２＋仲介）作用電位を０．３５
Ｈｚ刺激周波数で分極性溶液（２２ミリモル／ｊＺＫ”
　　５ミリモル／　Ｉｔ　Ｃａ　”）中で発生させて緩
速内向性電流の不活性の完全除去を確実にした。
試験結果を下記の第３表と第４表に示す。
（以下余白） ′Ｍ３表 モルモット乳頭筋の作用電位への本発明の化合物の効果 第４表 モルモット乳頭筋の作用電位への化合物２゜３．４の光
学異性体の効果 （ａ）作用電位抑制するための化合物の最小濃度（ｂ）
抑制を達成するのに必要な最小時間（ｃ）化合物を洗出
することによる効果の逆転に必要な最小時間 ウサギの耳の潅流試験 ニューシーラント・メス白ウサギ（約４Ｋｇ）をサガタ
ール（Ｓａｇａｔａｌ　　（商標）　：　０．５ｍｌ／
にｇ）で麻酔をかけた。生写動脈を２０Ｇカテーテルを
用いてカニユーレ挿入し、耳をその元で切り離した。ベ
パリン化（５ａ＋１，２０（ｌｌｕ／ｍｌ）重炭酸クレ
ープス溶液で耳を潅流して血液を排出した。この耳を３
７゛Ｃの加熱外套内に入れ、動脈カテーテルを経由して
潅流ポンプに接続した。この耳の潅流を通気（９５零〇
２１５零〇ｏｚ　）重炭酸クレープス溶液（３７℃）を
用いてワトソン・マーロウ（ＷａｔｓｏｎＭａｒｌｏｗ
）嬬動ポンプで６．５ｍｌ／分の流量で開始した。潅流
圧力は装置記録計と組み合せた圧力変換（タイプ４−３
２７−１２２１．コンワリデーテッド・ニレクロダイナ
ミックス社製）を用いて連続的にモニターした。
１５分の平衡化期間の後、アドレナリン（ｌμｇ／ｍＩ
Ｌ）を潅流液に添加して試料中の緊張を増強させた。
安定した緊張が観察されてから、試験化合物をいろいろ
な濃度で潅流液中に注入し、潅流圧力へのその効果を試
験した。媒体（０，２１１１１，５０％Ｆクレープス１
５０＊エタノール）の効果も耳試料で試験した。
ウサギ耳潅流試験で得た本発明の選択した化合物につい
ての結果を第５〜８表に示す。
（以下余白） 第５表 化合物３．１３，２．１５のウサギ隔頗耳試料への効果 第６表 化合物３とニフェジピンのウサギ隔離耳試料への効果の
比較 組織 組織 媒体の潅流圧力の 平均均変化（％） 第８表 化合物４と３のウサギ隔離耳試料への効果アドレナリン
１　ｇ／Ｋｇ含有重炭酸クレーりス溶液の潅流により緊
張がウサギの耳に生じた。
数値は二種の組織の平均である。
−は温液圧力の減少を示す。
＋は温液圧力の増加を示す。
心筋細胞でのカルシウム電流ブロック性実験法 筋細胞の単離　心室筋細胞をミトラーモラド（Ｍｉ　ｔ
ｒａ−Ｍｏｒａｄ）が用いた方法と同じ方法で細胞の酵
素的分散によりモルモットの心臓から単離した。ランゲ
ンドルフ装置で３７°Ｃの潅流を５分行ったのち、ティ
ロード（Ｔｙｒｏｄｅ）溶液を５分間Ｃａを含まない溶
液に取換え、その後で、心臓を１２ｍｇのコラゲナーゼ
（タイプＩＩ、シグマ社製）と１０ｍｇのプロテアーゼ
（タイプＸＩＶ、シグマ社製）を含有する４０ｍ１のＣ
ａを含まない溶液で潅流した。酵素含有溶液を用いる潅
流は通常５分以内、または心室に暗領域が現われ次第中
止した。
心臓を次いで、　０．８ｍＭＣａを含有するタイロード
溶液で数分間潅流し、次いで心室を小片に切断し、単離
した細胞をタイロード溶液を含有する５０ｍ１ビー力で
自由振盪した。
Ｕ　タイロード溶液は５．４１１１ＭＫに１．１．８ｆ
ｆ１ＭＣａＣ１２０，５ｍＭＭｇＣ１ｚ、１３７．６ｍ
ＭＮａＣ１，５ｍＭグルコース、１１、．６ｍＭ　ＨＥ
ＰＥＳ含有する溶液を用いた。ｐＨはＮａＯＨで７．４
に調整した。実験中、温度は室温（２５℃）に−足保持
した。化合物４は少量の５％）ＩＣＩに溶解し、２Ｘ１
０−’Ｍ、または１０−’Ｍの濃度になるようにタイロ
ード溶液に加えた。この添加後、タイロード溶液のｐＨ
変化がないことを測定できた。サクション・ピペット用
溶液は１２５ｍＭのＣｓＣ１２，５ｍＭＭｇＣ１２，０
，５ａ＋ＭＣａＣ１ｚ　、２０ｍＭ　ＴＥＡ−Ｃ１，４
ｍＭＥＧＴ八、５ｍＭＮａａ八ＴＰ、１へｍＭ　ＨＥＰ
ＥＳを含有するものであった。ｐＨはＮａＯＨで７．２
に調整した。ＣｓＣ１２とＴＥＡ−ＣＩはカリウム電流
を除くために用いた。
記録技術　抵抗値が２〜５ＭΩのサクション・ピペット
はホウケイ酸塩ガラス（Ｊｅｎｃｏｎｓ、旧５／１０）
から引き抜き、熱研磨した。ＧΩシール形成後、バッチ
を破壊して少なくとも１５分内部透析を行ない内部平衡
に達せしめた。内部透析は隔膜破壊後、比較的急速な分
極により示した。電圧固定は連続、または小刻みの固定
法を用いて行った。ナトリウム電流は隔膜を４００ｍ５
間ＯｍＶに固定してカルシウム電流を活性化する前に隔
膜を一４０ｍＶに前固定して除いた。結果は磁器テープ
、またはフロッピー・ディスクに記録した。計算はニコ
レット（Ｎｉｃｏｌｅｔ）　ＸＦ−４４デイジタル・オ
シロスコープで再生したのち行なった。カルシウム電流
は最大緩速内向電流と４００ｍ５後の記録電流との差と
して測定した。試験はすべて前薬物対照を実施し、カル
シウム電流の有意減少を示さなかった試料のみ化合物４
を用いる試験に供した。
結果を第１〜２図に示す。
第１図は対照タイロード溶液（ａｔとＣ７）、および化
合物４をｌＸｌ０−’Ｍ（Ｎｌ〜Ｎ７）を含有するタイ
ロード溶液中で記録したカルシウム電流の対時間変化を
示す、ＣｔとＮ１は静止期間後第一のカルシウム電流と
して得られ、一方Ｃ７とＮ７はＩＨｚの割合で７回連続
分極後に得られた電流である。矢印は５０％不活性化点
を示す。
第２図は対照溶液と化合物４を２Ｘ１０−’Ｍ金含有る
溶液でのカルシウム電流の周波数依存性を示す（Ａ＝周
波数依存ブロック、Ｂ＝周周波数値依存ブロック、水平
方向の点線は１分以上の活性化期間で実験的に決定した
カルシウム電流について得られた定常状態を示す。
抗高血圧試験 平均動脈圧への化合物３の効果を自然高血圧ラット（Ｓ
ＨＲ）について直接血圧変換により測定した。体重２１
０〜３００ｇの６匹のオスのラット群を用い、血圧測定
を１０回行ないその平均を用いた。正常血圧（ＢＤ−９
）ラットを動物対照として用い、一方標準生理食塩水（
試験化合物の溶解を助けるための痕跡量のポリエチレン
グリコールとエタノールを含有する）を溶媒として、ま
た溶媒対照として用いた。
試験方法 動物の体重を測定したのち、δＯｏｇ／ＸＨのベンドパ
ルビトン［サガタール（Ｓａｇａｔａｌ、商標）Ｊを腹
腔内に投与して通常の麻酔を行った。気管と頚動脈の両
方を切開して露出した。インストラニュールを気管内に
補助通気用に導入した。頚動脈は穿溝して、感圧針に接
続する。収縮期、拡張期、平均動脈圧をスペースラブ（
Ｓｐａｃｅｌａｂ）　５１４患者モニターでモニターし
、ビタテック（Ｖｉｔａｔｅｋ）　５５１プロツターに
記録した。実験中、ラットの露出組織はガーゼで覆い、
標準生理食塩水で湿らせた。
薬物と溶媒対照°を血圧（Ｂ　Ｐ）が安定してから静脈
経由で背面陰基静脈中に投入した。薬物投与後、ＢＰを
３０分間５分間隔で記録した。
試験結果を第９〜１３表に示す。
平均値の標準誤差を括弧内に示す。
第１０表 ニフェジピン（１ｍｇ／にｇ）をＢＤ−９ラツト（正常
血圧）に静脈内投与後の平均動脈ＢＰの変化時間（分） 第９表 ０．９亀ＮａＣ１溶液をＳＨＲに静脈内投与後の平均動
脈ＢＰの変化 時間（分） 第１１表 ５ｔ（Ｒヘニフェジビン（１ｍｇ／にｇ）を静脈内投与
後の平均動脈ＢＰの変化 平均値の標準誤差を括弧内に示す。
時間（分） 第１３表 ５ＩＩＲへ化合物４　（ｔｏｍｇ／Ｋｇ）を静脈内投与
後の平均動脈ＢＰの変化 時間（分） 第１２表 正常血圧ＢＤ−９ラットへ化合物４　（ｔｏｍｇ／Ｋｇ
）を静脈内投与後の平均動脈ＢＰの変化 医薬組成物については上記の適切な化合物を一種、また
はこれ以上患者、また疾患動物に投与するための医薬組
成物に含有できる。かかる組成物の調製法は化合物が望
ましくない不純物を含んでいないこと（これには繰返し
再結晶、または洗浄が必要である）を確かめ、化合物を
所要の粒径に粉砕し、例えば固形状（粉末、錠剤または
カプセル形状）、または液状（注射可能、または液状医
薬）として内服用、例えば懸濁液、またはクリーム状、
または（溶解）ゼリー状で患者への投与のため適切な補
助剤、または希釈剤と一緒に所要の形状で化合物を含有
、供給する工程を含むものである。
本発明をいくつかの好ましい態様で上記の如く述べてき
たが、本発明のいろいろな変形、および／もしくは変更
が可能であることは当業者にとって容易に考えられるこ
とであり、本発明のかかる変形、および／もしくは変更
は本発明の一部を形成し、ここに記載の本発明の範囲内
に含まれるものであることは明らかである。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明の化合物と対照化合物のカルシウム電流
の対時間変化を示すグラフ、第２図は本発明の化合物と
対照化合物のカルシウム電流の周波数依存性を示すグラ
フである。 第 図

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）下記の一般式 I の化合物およびかかる化合物の
    酸付加塩： Ａ−ＮＨＲ（ I ） （式中、Ａは好ましくはアルキル、アリール、ヒドロキ
    シ、ケトまたはアミン基から成る一種またはそれ以上の
    置換基で任意に置換された８，１１−オキソペンタシク
    ロ［５，４，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０
    ，０＾５＾，＾９］ウンデカンであり、Ｒは水素または
    未置換または置換芳香族または未分岐または分岐アルキ
    ル基であり、該アルキル基は好ましくはまたは任意に置
    換基としてアリールまたはヒドロキシ基またはハロゲン
    を有するものである）。 （２）下記の一般構造式IIの化合物およびかかる化合物
    の酸付加塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″は請求項第１項のＲで定義した
    ものと同一である）。 （３）下記の一般構造式IIIの化合物およびかかる化合
    物の酸付加塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ、Ｒ′は請求項第１項のＲで定義したものと
    同一である）。 （４）８−ｎ−オクチルアミノ−８，１１−オキソペン
    タシクロ［５，４，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾
    １＾０，＾５＾，＾９］ウンデカン。 （５）８−ｎ−メチルアミノ−８，１１−オキソペンタ
    シクロ［５，４，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１
    ＾０，０＾５＾，＾９］ウンデカン。 （６）８−ｎ−ブチルアミノ−８，１１−オキソペンタ
    シクロ［５，４，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１
    ＾０，０＾５＾，＾９］ウンデカン。 （７）８−ベンジルアミノ−８，１１−オキソペンタシ
    クロ［５，４，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾
    ０，０＾５＾，＾９］ウンデカン。 （８）８−（２−フェニルエチル）−アミノ−８，１１
    −オキソペンタシクロ［５，４，０，０＾２＾，＾６，
    ０＾３＾，＾１＾０，０＾５＾，＾９］ウンデカン。 （９）８−（３−フェニルプロピル）−アミノ−８，１
    １−オキソペンタシクロ［５，４，０，０＾２＾，＾６
    ，０＾３＾，＾１＾０，０＾５＾，＾９］ウンデカン。 （１０）１（または７）−メチル−８−メチルアミノ−
    ８，１１−オキソペンタシクロ［５，４，０，０＾２＾
    ，＾６，０＾３＾，＾１＾０，０＾５＾，＾９］ウンデ
    カン。 （１１）１（または７）−メチル−８−ｎ−ブチルアミ
    ノ−８，１１−オキソペンタシクロ［５，４，０，０＾
    ２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０，０＾５＾，＾９］ウ
    ンデカン。（１２）１（または７）−メチル−８−ｎ−
    オクチルアミノ−８，１１−オキソペンタシクロ［５，
    ４，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０，０＾５
    ＾，＾９］ウンデカン。 （１３）１（または７）−メチル−８−ベンジルアミノ
    −８，１１−オキソペンタシクロ［５，４，０，０＾２
    ＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０，０＾５＾，＾９］ウン
    デカン。 （１４）１（または７）−メチル−８−（２−フェニル
    エチル）−アミノ−８，１１−オキソペンタシクロ［５
    ，４，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０，０＾
    ５＾，＾９］ウンデカン。 （１５）１（または７）−メチル−８−（３−フェニル
    プロピル）−アミノ−８，１１−オキソペンタシクロ［
    ５，４，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０，０
    ＾５＾，＾９］ウンデカン。 （１６）８−エチルアミノ−８，１１−オキソペンタシ
    クロ［５，４，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾
    ０，０＾５＾，＾９］ウンデカン。 （１７）８−ｎ−ドデシルアミノ−８，１１−オキソペ
    ンタシクロ［５，４，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，
    ＾１＾０，０＾５＾，＾９］ウンデカン。 （１８）８−イソブチルアミノ−８，１１−オキソペン
    タシクロ［５，４，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾
    １＾０，０＾５＾，＾９］ウンデカン。 （１９）８−ｎ−ヘルキシルアミノ−８，１１−オキソ
    ペンタシクロ［５，４，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾
    ，＾１＾０，０＾５＾，＾９］ウンデカン。 （２０）８−ｔｅｒｔ−オクチルアミノ−８，１１−オ
    キソペンンタシクロ［５，４，０，０＾２＾，＾６，０
    ＾３＾，＾１＾０，０＾５＾，＾９］ウンデカン。 （２１）８−ｎ−デシルアミノ−８，１１−オキソペン
    タシクロ［５，４，０，０＾２＾，６，０＾３＾，＾１
    ＾０，０＾５＾，＾９］ウンデカン。 （２２）８−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−８，１
    １−オキソペンタシクロ［５，４，０，０＾２＾，＾６
    ，０＾３＾，＾１＾０，０＾５＾，＾９］ウンデカン。 （２３）８−フェニルアミノ−８，１１−オキソペンタ
    シクロ［５，４，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１
    ＾０，０＾５＾，＾９］ウンデカン。 （２４）下記の一般構造式IVの化合物およびかかる化合
    物の酸付加塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒは水素または未置換または置換芳香族基また
    は少なくとも炭素数が２の未分岐または分岐アルキル基
    であって、該アルキル基は好ましくはまたは任意に置換
    基としてアリールまたはヒドロキシ基またはハロゲンを
    有し、Ｒ′、Ｒ″は請求項第１項のＲで定義したものと
    同じである）。 （２５）下記の一般構造式Ｖの化合物およびかかる化合
    物の酸付加塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ、Ｒは請求項１のＲで定義したものと同一で
    ある）。 （２６）一般構造式Ｖの化合物およびかかる化合物の酸
    付加塩（式中、Ｒ、Ｒ′は請求項１のＲで定義したもの
    と同一、但しＲがベンジル基とＲ′が水素の化合物は除
    く）。 （２７）４−ｎ−オクチル−４−アザヘキサシクロ［５
    ，４，１，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０，０＾
    ５＾，＾９，０＾８＾，＾１＾１］ドデカン−３−オ−
    ル。 （２８）４−メチル−４−アザヘキサシクロ［５，４，
    １，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０，０＾５＾，
    ＾９，０＾８＾，＾１＾１］ドデカン−３−オール。 （２９）４−ｎ−ブチル−４−アザヘキサシクロ［５，
    ４，１，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０，０＾５
    ＾，＾９，０＾８＾，＾１＾１］ドデカン−３−オール
    。 （３０）４−（２−フェニルエチル）−４−アザヘキサ
    シクロ［５，４，１，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１
    ＾０，０＾５＾，＾９，０＾８＾，＾１＾１］ドデカン
    −３−オール。 （３１）４−（３−フェニルプロピル）−４−アザヘキ
    サシクロ［５，４，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾
    １＾０，０＾５＾，＾９，０＾８＾，＾１＾１］ドデカ
    ン−３−オール。 （３２）９（または１０），４−ジメチル−４−アザヘ
    キサシクロ［５，４，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，
    ＾１＾０，０＾５＾，＾９，０＾８＾，＾１＾１］ドデ
    カン−３−オール。 （３３）９（または１０）−メチル−４−ｎ−ブチル−
    ４−アザヘキサシクロ［５，４，０，０＾２＾，＾６，
    ０＾３＾，＾１＾０，０＾５＾，＾９，０＾８＾，＾１
    ＾１］ドデカン−３−オール。 （３４）９（または１０）−メチル−４−ｎ−オクチル
    −４−アザヘキサシクロ［５，４，０，０＾２＾，＾６
    ，０＾３＾，＾１＾０，０＾５＾，＾９，０＾８＾，＾
    １＾１］ドデカン−３−オール。 （３５）９（または１０）−メチル−４−ベンジル−４
    −アザヘキサシクロ［５，４，０，０＾２＾，＾６，０
    ＾３＾，＾１＾０，０＾５＾，＾９，０＾８＾，＾１＾
    １］ドデカン−３−オール。 （３６）９（または１０）−メチル−４−（２−フェニ
    ルエチル）−４−アザヘキサシクロ［５，４，０，０＾
    ２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０，０＾５＾，＾９，０
    ＾８＾，＾１＾１］ドデカン−３−オール。 （３７）９（または１０）−メチル−４−（３−フェニ
    ルプロピル）−４−アザヘキサシクロ［５，４，０，０
    ＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０，０＾５＾，＾９，
    ０＾８＾，＾１＾１］ドデカン−３−オール。 （３８）４−エチル−４−アザヘキサシクロ［５，４，
    ０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０，０＾５＾，
    ＾９，０＾８＾，＾１＾１］ドデカン−３−オール。 （３９）４−ドデシル−４−アザヘキサシクロ［５，４
    ，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０，０＾５＾
    ，＾９，０＾８＾，＾１＾１］ドデカン−３−オール。 （４０）４−イソブチル−４−アザヘキサシクロ［５，
    ４，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０，０＾５
    ＾，＾９，０＾８＾，＾１＾１］ドデカン−３−オール
    。 （４１）４−ｎ−ヘキシル−４−アザヘキサシクロ［５
    ，４，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０，０＾
    ５＾，＾９，０＾８＾，＾１＾１］ドデカン−３−オー
    ル。 （４２）４−ｔｅｒｔ−オクチル−４−アザヘキシクロ
    ［５，４，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０，
    ０＾５＾，＾９，０＾８＾，＾１＾１］ドデカン−３−
    オール。 （４３）４−ｎ−デシル−４−アザヘキサシクロ［５，
    ４，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０，０＾５
    ＾，＾９，０＾８＾，＾１＾１］ドデカン−３−オール
    。 （４４）４−（２−ヒドロキシエチル）−４−アザヘキ
    サシクロ［５，４，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾
    １＾０，０＾５＾，＾９，０＾８＾，＾１＾１］ドデカ
    ン−３−オール。 （４５）４−フェニル−４−アザヘキサシクロ［５，４
    ，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０，０＾５＾
    ，＾９，０＾８＾，＾１＾１］ドデカン−３−オール。 （４６）下記の一般構造式VIの化合物およびかかる化合
    物の酸付加塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″は請求項１のＲで定義したもの
    と同一である）。 （４７）下記の一般構造式VIIの化合物およびかかる化
    合物の酸付加塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ、Ｒ′は請求項１のＲで定義したものと同一
    である。） （４８）一般構造式VIIの化合物およびかかる化合物の
    酸付加塩（式中、Ｒ、Ｒ′は請求項１のＲで定義したも
    のと同一、但しＲがベンジル基とＲ′が水素の化合物は
    除く）。 （４９）１１−ｎ−オクチルアミノペンタシクロ［５，
    ４，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０，０＾５
    ＾，＾９］ウンデカン−８−オール。 （５０）１１−メチルアミノペンタシクロ［５，４，０
    ，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０，０＾５＾，＾
    ９］ウンデカン−８−オール。 （５１）１１−ｎ−ブチルアミノペンタシクロ［５，４
    ，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０，０＾５＾
    ，＾９］ウンデカン−８−オール。 （５２）１１−（２−フェニルエチル）アミノペンタシ
    クロ［５，４，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾
    ０，０＾５＾，＾９］ウンデカン−８−オール。 （５３）１１−（３−フェニルプロピル）アミノペンタ
    シクロ［５，４、０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１
    ＾０，０＾５＾，＾９］ウンデカン−８−オール。 （５４）１（または７）−メチル−１１−メチルアミノ
    ペンタシクロ［５，４，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾
    ，＾１＾０，０＾５＾，＾９］ウンデカン−８−オール
    。 （５５）１（または７）−メチル−１１−ｎ−ブチルア
    ミノペンタシクロ［５，４，０，０＾２＾，＾６，０＾
    ３＾，＾１＾０，０＾５＾，＾９］ウンデカン−８−オ
    ール。 （５６）１（または７）−メチル−１１−ｎ−オクチル
    アミノペンタシクロ［５，４、０，０＾２＾，＾６，０
    ＾３＾，＾１＾０，０＾５＾，＾９］ウンデカン−８−
    オール。 （５７）１（または７）−メチル−１１−ベンジルアミ
    ノペンタシクロ［５，４、０，０＾２＾，＾６，０＾３
    ＾，＾１＾０，０＾５＾，＾９］ウンデカン−８−オー
    ル。 （５８）１（または７）−メチル−１１−（２−フェニ
    エチル）アミノペンタシクロ［５，４，０，０＾２＾，
    ＾６，０＾３＾，＾１＾０，０＾５＾，＾９］ウンデカ
    ン−８−オール。 （５９）１（または７）−メチル−１１−（３−フェニ
    ルプロピル）アミノペンタシクロ［５，４，０，０＾２
    ＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０，０＾５＾，＾９］ウン
    デカン−８−オ−ル。 （６０）１１−エチルアミノペンタシクロ［５，４，０
    ，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０，０＾５＾，＾
    ９］ウンデカン−８−オール。 （６１）１１−ドデシルアミノペンタシクロ［５，４，
    ０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０，０＾５＾，
    ＾９］ウンデカン−８−オール。 （６２）１１−イソブチルアミノペンタシクロ［５，４
    ，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０，０＾５＾
    ，＾９］ウンデカン−８−オール。 （６３）１１−ｎ−ヘキシルアミノペンタシクロ［５，
    ４，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０，０＾５
    ＾，＾９］ウンデカン−８−オール。 （６４）１１−ｔｅｒｔ−オクチルアミノペンタシクロ
    ［５，４，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０，
    ０＾５＾，＾９］ウンデカン−８−オール。 （６５）１１−ｎ−デシルアミノペンタシクロ［５，４
    ，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０，０＾５＾
    ，＾９］ウンデカン−８−オール。 （６６）１１−（２−ヒドロキシエチル）アミノペンタ
    シクロ［５，４，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１
    ＾０，０＾５＾，＾９］ウンデカン−８−オール。 （６７）１１−フェニルアミノペンタシクロ［５，４，
    ０、０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０，０＾５＾，
    ＾９］ウンデカン−８−オール。 （６８）請求項第１項〜第６７項のいずれか一項に記載
    の化合物の位置および／もしくは光学的異性体。 （６９）（−）−８−ｎ−ブチルアミノ−８，１１−オ
    キソペンタシクロ［５，４，０，０＾２＾，＾６，０＾
    ３＾，＾１＾０，０＾５＾，＾９］ウンデカン、（＋）
    −８−ｎ−ブチルアミノ−８，１１−オキソペンタシク
    ロ［５，４，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０
    ，０＾５＾，＾９］ウンデカン、（−）−８−ｎ−オク
    チルアミノ−８，１１−オキソペンタシクロ［５，４，
    ０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０，０＾５＾，
    ＾９］ウンデカン、（＋）−８−ｎ−オクチルアミノ−
    ８，１１−オキソペンタシクロ［５，４、０，０＾２＾
    ，＾６，０＾３＾，＾１＾０，０＾５＾，＾９］ウンデ
    カン、（−）−８−ベンジルアミノ−８，１１−オキソ
    ペンタシクロ［５，４，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾
    ，＾１＾０，０＾５＾，＾９］ウンデカン、（＋）−８
    −ベンジルアミノ−８，１１−オキソペンタシクロ［５
    ，４，０，０＾２＾，＾６，０＾３＾，＾１＾０，０＾
    ５＾，＾９］ウンデカンを含む請求項第６８項の化合物
    。 （７０）好ましくはテトラヒドロフラン中で冷所適切な
    アミンで処理して親ジケトンを対応するヒドロキシルア
    ミンに変え、次いで好ましくは乾ベンゼン中で還流して
    温和な条件下でヒドロシキルアミンをイミノアミンに脱
    水し、次いで選択性還元剤で処理してアミノエーテルに
    還元する工程を含む一般式（ I ）〜（VII）の化合物の
    製造法。 （７１）前記化合物のラセミ体を鏡像異性体に分離する
    工程を含む請求項第７０項に記載の方法。 （７２）光学活性酸塩化物と反応させて鏡像異性体混合
    物をジアステレオマーＮ−アシル誘導体に変え、次いで
    公知の方法でジアステレオマーＮ−アシル誘導体を分離
    し、次いで分離したジアステレオマーＮ−アシル誘導体
    を加水分解して対応する純鏡像異性体にする工程を含む
    請求項第７１項に記載の製造法。 （７３）カルシウム拮抗剤として、および／もしくは抗
    高血圧剤として用いた請求項第１項〜第６９項のいずれ
    か一つに記載の一般式（ I ）〜（VII）の化合物。 （７４）請求項第１項〜第６９項のいずれか一つに記載
    の一般式（ I ）〜（VII）の一種、またはそれ以上の化
    合物から成るカルシウム拮抗剤および／もしくは抗高血
    圧剤。 （７５）請求項第１項〜第６９項のいずれか一つに記載
    の一般式（ I ）〜（VII）の少なくとも一種の薬理的に
    許容できる化合物を医薬的に許容できる量活性成分とし
    て単独または希釈剤または補助剤と混合して成る医薬組
    成物。 （７６）請求項第１項〜第６９項のいずれか一つに記載
    の一般式（ I ）〜（VII）の少なくとも一種の薬理的に
    許容できる化合物を適切量単独または適切な希釈剤また
    は補助剤と混合して患者に投与する工程を含む高血圧患
    者の治療法。 （７７）請求項第１項〜第６９項のいずれか一つに記載
    の一般式（ I ）〜（VII）の少なくとも一種の薬理的に
    許容できる化合物を適切量単独または適切な希釈剤また
    は補助剤と混合して患者に投与する工程を含む狭心症、
    プリンツメタル狭心症、上室性不整脈、または頻脈性不
    整脈患者の治療法。
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US5756365A (en) * 1992-10-30 1998-05-26 Kabushiki Kaisha Toshiba Method of manufacturing MOS-type semiconductor device having electrode structure capable of coping with short-channel effects
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