JP2003532700A - 光学活性２−アミノテトラリン誘導体、その調製方法およびそれらを含む製薬学的組成物の治療的使用 - Google Patents

光学活性２−アミノテトラリン誘導体、その調製方法およびそれらを含む製薬学的組成物の治療的使用

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JP2003532700A JP2001582269A JP2001582269A JP2003532700A JP 2003532700 A JP2003532700 A JP 2003532700A JP 2001582269 A JP2001582269 A JP 2001582269A JP 2001582269 A JP2001582269 A JP 2001582269A JP 2003532700 A JP2003532700 A JP 2003532700A
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アマリ，ガブリーレ
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モニチ・プレテイ，ピエール・アレツサンドロ
ロンデリ，イバノ
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キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ
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Abstract

(57)【要約】 ５，６−ジヒドロキシ−２−メチルアミノテトラリンの光学活性形およびそのアシルエステルの心血管疾患のための薬剤としての使用、これらの調製のための方法および製薬学的組成物中のこれらの使用。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 ［発明の要約］ 本発明は、治療薬剤としての式（Ｉ）
【０００２】
【化２】
【０００３】 〔式中、Ｒ1 およびＲ2 は水素またはＣ1 〜Ｃ4 −アシル基、特にイソブチロイ
ルである〕の化合物の鏡像異性体および製薬学的に許容できるそれらの塩に関す
る。
【０００４】 特に、本発明は、ある種の心血管系疾患の治療のための薬剤組成物の調製のた
めの（−）−（Ｓ）および（＋）−（Ｒ）−５，６−ジイソブチロイルオキシ−
２−メチルアミノテトラリンの使用に関する。
【０００５】 本発明の鏡像異性体は、好ましくは９５〜１００％の範囲の光学純度を有する
。
【０００６】 ［発明の背景］ 本明細書中で以後ＣＨＦ１０３５と呼ぶ（±）−（Ｒ，Ｓ）−５，６−ジイソ
ブチロイルオキシ−２−メチルアミノテトラリンは、強力な抗気管支痙攣剤とし
て開示された一連のアミノテトラリン誘導体の中で最初に英国特許（ＧＢ）第２
，１２３，４１０号中に記載された。種々の腸管外経路（経口、経皮、など）を
介して投与された後に、ＣＨＦ１０３５は、血漿および組織エステラーゼにより
迅速かつ完全に変換されてその脱エステル化形、すなわち（±）−５，６−ジヒ
ドロキシ−２−メチルアミノテトラリンとなり、これを本明細書中で以後実験コ
ードＣＨＦ１０２４で示す。
【０００７】 薬理学的活性部分であるＣＨＦ１０２４の受容体活性プロフィールに関する広
範な研究により、ＷＯ９６／２９０６５において、心臓障害、特に鬱血性心不全
の治療のためのＣＨＦ１０３５およびその代謝産物の使用を特許請求した。
【０００８】 該特許出願人は、その特許出願において錠剤の形で３種の投与レベル、すなわ
ち５、１０および１５ｍｇにおいて、温和な鬱血性心不全を有する患者（クラス
ＮＹＨＡ ＩＩ−ＩＩＩ）中のラセミ体ＣＨＦ１０３５の単回投与後の臨床結果
を報告した。
【０００９】 ＣＨＦ１０２４は、α2 −アドレナリン作動性およびＤＡ2 −ドーパミン作動
性シナプス前部受容体(pre-synaptic receptor)を選択的に刺激できることが実
際に証明され、β2 、ＤＡ1 およびβ1 受容体に対する刺激活性は５〜４００倍
高い濃度でのみ観察され、一方α1 受容体へのアゴニスト活性は無視できた。
【００１０】 該受容体プロフィールは、カテコールアミン類（アドレナリンおよびノルアド
レナリン）の放出および心拍数の増加に反映されることなく、主として血管拡張
作用をもたらす。
【００１１】 心不全の治療における最も最近の傾向は、末梢抵抗および心拍数の低下および
神経体液系(neurohumoral system)の調節に大きい重要性を与える。特に、顕著
でそしてなかでも長期持続性の心拍数低下ならびに血漿カテコールアミンの低下
を誘発する薬剤の使用を優先すべきである。
【００１２】 ［本発明の開示］ ＣＨＦ１０２４光学対掌体は、互いに著しく異なる薬理学的プロフィールを有
し、これが、該化合物およびこれらを生体内で迅速かつ定量的に放出できる相当
するプロドラッグ、例えばカテコール基アシル誘導体の種々の治療的な使用を予
想する事を可能とさせることを発見した。ＣＨＦ１０２４の（−）−（Ｓ）鏡像
異性体（以後実験コードＣＨＦ１８７０と呼ぶ）は、ＤＡ2 およびα2 受容体に
対して親和性および選択性を有し、これらは結合研究および単離された組織調製
物、例えば特にかかる受容体が多いラビット直腸尾骨筋およびラビット耳動脈の
双方において、該活性が（＋）−（Ｒ）鏡像異性体（以後ＣＨＦ１８６９と呼ぶ
）のものよりも著しく高くそしてラセミ体と比較しても著しく高いことが発見さ
れた。生体内モデルにおいて、麻酔した正常血圧ラット内への静脈内注入を介す
る投与の後、それとは反対にさらに迅速であるがしかし持続性がない応答を誘発
するラセミ体ならびにＣＨＦ１８６９よりもＣＨＦ１８７０はいくらか低いがし
かし著しく持続性の低血圧応答を誘発した。さらに、７日にわたる自発的高血圧
覚醒ラットへのＣＨＦ１８７０の皮下投与は、ラセミ体の等量の投与よりも心拍
数の著しい低下を誘発し、一方同じ実験モデルにおいて、ＣＨＦ１８６９は、同
程度の低血圧効果を起こしたが心拍数の低下は誘発しなかった。
【００１３】 上記の観察は、シナプス前部受容体に対する（−）−（Ｓ）形の大きい選択性
および（＋）−（Ｒ）形の活性におけるβ2 受容体刺激の比較的高い貢献の両者
を明らかに反映し、これは表１（実施例５）に報告した結合研究の結果により証
明できる。
【００１４】 上記の薬理学的および動態的プロフィールにより、ＣＨＦ１８７０および相当
するアシル誘導体、特にジイソブチロイルエステル（本明細書中では以後実験コ
ードＣＨＦ１８１０を用いて呼ぶ）は、高血圧および心不全、特に鬱血性心不全
の治療に使用されるための薬剤組成物の調製のために適する。上記のように、特
に後者の疾患の治療におけるさらに最近の傾向は、心拍数を低下し一方では交感
神経アドレナリン作動活性の長期持続阻害を誘発することを特徴とする血行力学
−神経体液プロフィールを有する薬剤の使用に大きい価値が与えられる(Ferrari
R. Eur. Heart J. 1999, 20, 1613-1614)。その結果、該パラメーターのさらに
良い調節は、さらに選択性の受容体活性および長期持続性作用を特徴とする薬剤
、例えばＣＨＦ１８１０の投与により得ることができる。上記の動的特徴は、他
方では薬剤に対して１日１回投与のさらに簡単な投与基準を与え、これはまた、
特に多重治療(polytherapy) 状態の患者の場合に、著しく良いコンプライアンス
が得られる。
【００１５】 本発明の好ましい態様では、ＣＨＦ１８１０は、鬱血性心不全および随伴する
さらに高いＨＹＮＡ機能クラス（ニューヨーク心臓協会(New York Heart Associ
ation)の基準委員会「心臓および大径血管の疾患の診断のための名称および基準
」第７版、１９７３）に属する交感神経性神経系活動亢進に罹患している患者の
治療のための薬剤成分の調製に使用される。臨床の実際では、症状の重症度およ
び機能能力は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）により最初に導入された主観
的尺度により測定され、これでは、患者は、１から４の機能クラス：安静時（ク
ラスＩＶ）、正常より低い身体運動において（クラスＩＩＩ）、正常の身体運動
において（クラスＩＩ）、または正常個体内で症状を発生するような状態におい
てのみ（クラスＩ）で心不全の症状を有する患者に分類される。
【００１６】 他方では、実験データは、心臓血管再生(cardiac remodeling)過程を緩徐化ま
たは回避する心不全の過程において、経皮ＣＨＦ１８１０の初期治療（ＮＹＨＡ
クラスＩ）も支持する。
【００１７】 ＣＨＦ１８６９および相当するアシル誘導体、特にイソブチロイルエステル（
本明細書中で以後ＣＨＦ１８００と呼ぶ）は、その作用におけるβ2 受容体の比
較的高い寄与および治療効果のさらに迅速な開始をもたらすさらに敏速な応答に
より、急性高血圧発作においておよび下肢の不良な血管新生、例えば末梢閉塞性
血管症状を特徴とする一部の病状の治療の双方において使用してもよい。原則的
に、該化合物の使用は、末梢血管緊張状態における敏速な低下が必要な時はいつ
でも考察されることができる。ラセミ体（ＣＨＦ１０３５）の経口投与の際に、
右旋形(dextro form)の薬理学的活性に関連する効果がマスクされることが実際
に見いだされた。これは、ラセミ体の経口投与の後に、右旋形である時間に対す
る血漿レベルを表す曲線（ＡＵＣ）下の面積が、特別の動的挙動のために、左旋
形(laevo form)の約半分であるという事実に帰せられる。従って、ＣＨＦ１８０
０は、上記の病状の治療における使用のために貴重である。
【００１８】 本発明の化合物の投与は、いかなる経路、好ましくは経口経路により行っても
よい。
【００１９】 経口投与のために、化合物は、固体または液体調剤、好ましくは錠剤に、製剤
技術に慣用的に使用される添加剤およ賦形剤を使用して処方できる。
【００２０】 さらに好ましくは、経皮使用のための貼付剤の形で、１日１回、０．０１ｍｇ
／ｋｇ／日〜１ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０２ｍｇ／ｋｇ／日〜０．５ｍ
ｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは０．０３ｍｇ／ｋｇ／日〜０．１５ｍｇ／ｋｇ
／日の日用量でのＣＨＦ１８１０を含んでなる日用量で活性成分を投与するため
に適応されたＣＨＦ１８７０の使用である。これらの活性は、２．５ｍｇ〜５０
ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜２０ｍｇの単位日用量に等価である。該処方は、注入
による投与を模擬することができる唯一のものである。循環する薬剤の所望のレ
ベルに、実際には漸進的に到達し、これは急激な血圧低下の危険を低減すること
を可能とする。経皮使用の為には、ＣＨＦ１８１０は製造的観点からも同様にラ
セミ体ＣＨＦ１０３５よりもさらに適当となる。
【００２１】 現在の経皮系（貼付剤）は、実際は一般に、ｉ）貼付剤の外面からの薬剤の損
失を防ぐ保護障壁である外バッキング層、ｉｉ）その中で薬剤が成形される親水
性または親油性のいずれかのポリマー性マトリックスから作られる薬剤貯蔵場所
、ｉｉｉ）場合により、貯蔵場所からの薬剤の放出を制御する特殊な膜、ｉｖ）
貼付剤を皮膚に効果的に付着させるための接着層、ｖ）貼付剤を使用する前に除
去する接着層の上の保護ライナーから構成される。
【００２２】 成形のプロセスは、４０〜６０℃でマトリックス中に薬剤をあらかじめ溶解し
、次いで注型および乾燥して通常は行われる。
【００２３】 ラセミ体ＣＨＦ１０３５は、結晶変態の複雑なプロフィールを示す。回折研究
は、３種の異なる多型（Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ型）を同定し、そしてＩ型は、可
逆的に室温と６５℃との間、および６５〜８６℃の間でそれぞれ起きる２種の著
しい構造転位を示すことを立証するために寄与した。
【００２４】 接着性マトリックス内に溶解した後に、ラセミ体ＣＨＦ１０３５のＩ型サブシ
ステムに属する２種の異なる結晶構造の間に相互変換が起きる可能性がある。プ
ロセスの最終結果として、種々の物理的性質および従って安定性および生物利用
性機能を備えた薬剤の種々の結晶形態を形成できた。
【００２５】 反対に、ＣＨＦ１８１０は、１００℃以下でいかなる構造転位も示さない。従
って、多型転移のいかなる危険もなく、これは接着性マトリックス内に混入でき
る。
【００２６】 ５，６−ジヒドロキシ−２−メチルアミノテトラリンの鏡像異性体ならびに相
当するアシル誘導体の鏡像異性体は、適当な光学活性の酸を用いたその付加塩の
分別結晶化によりラセミ化合物から出発する慣用の技術を用いて調製できる。一
方、ラセミ化合物自体は、英国特許（ＧＢ）第２，１２３，４１０号中に記載の
ようにしてまたはＷＯ９５／２９１４７号に報告された教示に従って調製できる
。
【００２７】 あるいは、ＣＨＦ１０２４の（−）−（Ｓ）および（＋）−（Ｒ）−鏡像異性
体は、鏡像選択合成を用いることにより調製してもよい。
【００２８】 特に、これらは、ＷＯ９５／２９１４７号の方法３に従って、本プロセスの主
要中間体の１種である５−（２，３−ジアルコキシフェニル）−３−アルコキシ
カルボニルアミノ−２，５−ジヒドロフラン−２−オンを立体特異的に還元して
調製してもよい。しかし、アルキルカルバミン基、特にはメトキシカルボニルア
ミノのアルキルアミノ基、特にはメチルアミノへの直接還元を含む該プロセスの
段階５は、総括収率を大幅に低下する。ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4 を用いる２−メ
トキシカルボニルアミノ−５，６−ジメトキシ−テトラリンの還元反応の収率、
すなわち５２％を改善するための多くの試みが失敗した。
【００２９】 アルキルカルバミン誘導体を最初にＮ−メチル化しそして得られたＮ−メチル
アルキルカルバメートを次いで加水分解および脱保護して５，６−ジヒドロキシ
−２−メチルアミノテトラリンを得る場合に、総括プロセス収率が著しく改善さ
れることが見いだされ、そしてこれが本発明のさらなる目的である。Ｎ−メチル
化段階の収率は実際に８５％を越え、一方加水分解／脱保護の収率は、同時また
は連続して行う場合のいずれでも約８０〜９０％である。
【００３０】 必要な段階は、下記の手順中に詳細に報告される： ａ）５−（２，３−ジアルコキシフェニル）−３−アルコキシカルボニルアミノ
−２，５−ジヒドロフラン−２−オンを生成する、４−（２，３−ジアルコキシ
フェニル）−２−ケトブテン酸と短鎖（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルカルバメートとの
縮合、 ｂ）４−（２，３−ジアルコキシフェニル）−２−アルコキシカルボニルアミノ
酪酸の２種の鏡像異性体の１種を生成する、縮合生成物の立体選択性条件での接
触還元、 ｃ）５，６−ジアルコキシ−２−アルコキシカルボニルアミノ−１−テトラロン
の２種の鏡像異性体の１種を生成する、分子内環化、 ｄ）５，６−ジアルコキシ−２−アルコキシカルボニル−アミノテトラリンの２
種の鏡像異性体の１種を生成する、好ましくは強酸の存在下での接触水素化によ
るケト基の還元、 ｅ）Ｎ−メチル−５，６−ジアルコキシ−２−アルコキシカルボニルアミノテト
ラリンの２種の鏡像異性体の１種を生成する、例えばテトラヒドロフラン中のヨ
ウ化メチルおよび水素化ナトリウムを用いる５，６−ジアルコキシ−２−アルコ
キシカルボニルアミノテトラリンのＮ−メチル化、 ｆ）５，６−ジヒドロキシ−２−メチルアミノ−テトラリンを生成する、アルコ
キシカルバミン基の加水分解およびカテコール基の脱保護。該反応は単一段階で
、例えば４８％臭化水素酸を用いてでも、または既知プロセスに従う連続２段階
のいずれで行ってもよい。
【００３１】 相当するアシル誘導体は、既知技術を用いてカテコールヒドロキシルのアシル
化により調製できる。
【００３２】
【化３】
【００３３】 本発明は、以下の実施例で詳細に説明される。 実施例１：分別結晶化を介する分割による（＋）−（Ｒ）−５，６−ジイソブチ
ロイルオキシ−２−メチルアミノテトラリン ヒドロクロリド（ＣＨＦ１８００
）の調製 ａ）（＋）−（Ｒ）−５，６−ジイソブチロイルオキシ−２−メチルアミノテト ラリン（−）−Ｌ−ジベンゾイル−タルトレートの調製 ＷＯ９５／２９１４７号に従って調製した（±）−５，６−ジイソブチロイル
オキシ−２−メチルアミノテトラリン ヒドロクロリド（ＣＨＦ１０３５）８０
ｇを重炭酸ナトリウムの化学量論量を含む水溶液６５０ｍｌ内に溶かす。溶液を
クロロホルム（３ｘ７００ｍｌ）を用いて抽出する。乳光性の有機相を一緒にし
、塩化ナトリウム飽和水溶液（２ｘ７００ｍｌ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥しそして減圧下、３５℃で蒸発する。
【００３４】 得られた橙色油を、（−）−Ｌ−ジベンゾイル酒石酸一水和物の化学量論量（
８１．６ｇ）を含むエタノール：水１：１ｖ／ｖ溶液６００ｍｌを用いて取り上
げる。混合物を完全に溶解するまで沸騰させて加熱し、次いで生成物を２４時間
、室温で沈降させる。母液は別々に保管する。得られた固体を沸騰するエタノー
ル：水２：１ｖ／ｖから再結晶すると白色結晶性生成物、融点２０５−２０６．
５℃が得られ、これを減圧下、４５℃で乾燥する。 ｂ）（＋）−（Ｒ）−５，６−ジイソブチロイルオキシ−２−メチルアミノテト ラリン ヒドロクロリドの調製 （＋）−（Ｒ）−５，６−ジイソブチロイルオキシ−２−メチルアミノテトラ
リン（−）−Ｌ−ジベンゾイル−タルトレート３３ｇをクロロホルム２００ｍｌ
中に懸濁し、次いで５Ｍ塩酸エーテル(ether hydrochloric acid) １７０ｍｌを
加える。得られた透明溶液を室温で１時間攪拌し、次いでエチルエーテル３００
ｍｌを加えると白色結晶性沈殿が得られる。沈殿を濾過し、そして固体残留物を
１５分間、高温のアセトン２５０ｍｌ中で処理し、次いで冷却、濾過および減圧
下、６０℃で乾燥する。 融点＝２０５−２０８℃、〔α〕D ＝＋４８．５℃（ｃ＝０．９８％、Ｈ2 Ｏ）
、ｅ．ｅ．（ＧＣ−ＭＳ）：９９．６％。 実施例２：分別結晶化を介する分割による（−）−（Ｓ）−５，６−ジイソブチ
ロイルオキシ−２−メチルアミノテトラリン ヒドロクロリド（ＣＨＦ１８１０
）の調製 ａ）（−）−（Ｓ）−５，６−ジイソブチロイルオキシ−２−メチルアミノテト ラリン（＋）−Ｄ−ジベンゾイル−タルトレートの調製 実施例１の段階ｂ）からの母液を減圧下、４０℃で乾燥するまで蒸発する。残
留物を塩化メチレン１３００ｍｌを用いて取り上げそして０．３Ｍ重炭酸ナトリ
ウム水溶液６００ｍｌを用いて繰り返し洗浄して塩基性溶液を得る。有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下、３５℃で蒸発する。
【００３５】 得られた橙色油を、（＋）−Ｄ−ジベンゾイル酒石酸２７ｇを含むエタノール
：水２：１ｖ／ｖ溶液１０００ｍｌに加える。混合物を溶解が完了するまで還流
し、次いで室温で２４時間、結晶化させる。残留物を沸騰しているエタノール：
水２：１から再結晶して融点２０４〜２０６℃を有する結晶性生成物が得られ、
これを減圧下、４５℃で乾燥する。 ｂ）（−）−（Ｓ）−５，６−ジイソブチロイルオキシ−２−メチルアミノテト ラリン ヒドロクロリドの調製 実施例１ｂ）に記載の方法に従う。 融点＝２０６−２０８℃、〔α〕D ＝−４８．２℃（ｃ＝０．９８％、Ｈ2 Ｏ）
、ｅ．ｅ．（ＧＣ−ＭＳ）：９９．２％。 実施例３：鏡像選択合成を介する（−）−（Ｓ）−５，６−ジイソブチロイルオ
キシ−２−メチルアミノテトラリン（ＣＨＦ１８１０）の調製 ａ）３−メトキシカルボニルアミノ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２ ，５−ジヒドロフラン−２−オンの調製 ２−ケト−４−（２，３−ジメトキシフェニル）−３−ブテン酸２７０ｇ（１
．１４モル）をトルエン２６５０ｍｌ中に溶かし、次いでｐ−トルエンスルフォ
ン酸１３．４ｇ（０．０７モル）およびカルバミン酸メチル１３３．８ｇ（１．
７８モル）を攪拌しながら加える。混合物を４時間還流し、形成された水を共沸
蒸留により除去する。混合物を冷却し、濁った溶液を濾過しそして濾液を減圧下
で蒸発する。残留物をエチルエーテル（１２００ｍｌ）を用いて取り上げ、固体
を濾過し、石油エーテルを用いて洗浄しそして減圧下、６０℃で乾燥する。
【００３６】 収量：３１３ｇ（９４％）；ＴＬＣ（ＣＨ2 Ｃｌ2 、１００％）：Ｒｆ＝０．
３４。 ｂ）（＋）−２−メトキシカルボニルアミノ−４−（２，３−ジメトキシフェニ ル）−酪酸の調製 ３−メトキシカルボニルアミノ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２，
５−ジヒドロフラン−２−オンの懸濁液５ｇ（１７ミリモル）およびあらかじめ
脱気したメタノール７０ｍｌ中のロジウム（Ｒ，Ｒ）−ＥｔＤｉＰｈｏｓ（ＣＯ
Ｄ）ＯＴｓ錯体１５ミクロモルをパー(Parr)装置（圧力＝３０ｐｓｉ、温度＝２
０℃）中で攪拌しながら２時間で脱水素する。混合物を濾過しそして溶液を減圧
下で蒸発する。
【００３７】 収量：５ｇ；転化率９５％；ｅ．ｅ．（ＮＭＲ）：９２％。 ｃ）（−）−５，６−ジメトキシ−２−メトキシカルボニルアミノ−１−テトラ ロンの調製 塩化メチレン１８５ｍｌ中の（＋）−２−メトキシカルボニルアミノ−４−（
２，３−ジメトキシフェニル）−酪酸９．２ｇ（０．０３モル）を窒素雰囲気中
で０℃に冷却し、次いでＰＣｌ5 ７．３ｇ（０．０３５モル）を加える。混合物
を０〜５℃で１時間攪拌し、次いでＳｎＣｌ4 ９．６ｇ（０．０３７モル）を加
えそして０℃でさらに３０分間、次いで４時間、室温で攪拌する。次いで混合物
を氷水中に注加し、２０分間攪拌し、次いで塩化メチレン（３ｘ３００ｍｌ）を
用いて抽出する。一緒にした有機相を水（４ｘ３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥しそして減圧下で乾燥するまで蒸発する。
【００３８】 固体残留物をエチルエーテル（３０ｍｌ）および石油エーテル（３００ｍｌ）
を用いて取り上げる。混合物を一夜放置し、次いで濾過しそして減圧下、３０℃
で乾燥する。
【００３９】 収量：５．２ｇ（６０％）；ｅ．ｅ．（ＮＭＲ）：９０％。 ｄ）（−）−２−メトキシカルボニルアミノ−５，６−ジメトキシテトラリンの 調製 トリエチルシラン３．３ｇ（２９ミリモル）をＢＦ3 ・（Ｅｔ3 Ｏ）１８ｍｌ
中の（−）−５，６−ジメトキシ−２−メトキシカルボニルアミノ−１−テトラ
ロン（２．０ｇ、７ミリモル）の溶液に窒素雰囲気中で加える。混合物を室温で
２４時間攪拌し、次いでＮａＨＣＯ3 飽和溶液をゆっくりとｐＨ８まで加える。
混合物をエチルエーテル（３ｘ２００ｍｌ）を用いて抽出し、有機相を一緒にし
、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で蒸発する。固体残留物を塩化メチレ
ン２００ｍｌ中に溶かし、シリカゲル４ｇを加える。混合物を３０分間攪拌し、
次いで濾過しそして濾液を乾燥するまで減圧下、３０℃で蒸発する。
【００４０】 収量：１．２４ｇ（６５％）；ｅ．ｅ．（ＮＭＲ）＝９５％ ｅ）（−）−Ｎ−メチル−５，６−ジメトキシ−２−メトキシカルボニルアミノ −テトラリンの調製 乾燥ＴＨＦ１００ｍｌ中の（−）−２−メトキシカルボニルアミノ−５，６−
ジメトキシテトラリン（１０ｇ、３７．７ミリモル）の溶液を乾燥ＴＨＦ２００
ｍｌ中のＮａＨ（１．７ｇ、５６．６ミリモル−鉱油中８０％）の懸濁液に１５
分間で滴下して加える。得られた懸濁液を１時間攪拌し、次いで乾燥ＴＨＦ５０
ｍｌ中に溶かしたＣＨ3 Ｉ（６９ミリモル）１０ｇを１０分間で滴下して加えそ
してさらに攪拌を８時間室温で続ける。溶液を減圧下で蒸発する。得られた油状
物をＣＨＣｌ3 ３００ｍｌ中に溶かし。１Ｎ ＨＣｌ １００ｍｌ、次いで水１
００ｍｌを用いて洗浄し、続いて乾燥硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で
蒸発する。溶離剤として石油エーテル：酢酸エチル７：３ｖ／ｖを用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィー（３２〜６３ミクロン）により残留物を精製すると無色
の油状物が得られ、これは時間が経過すると固化する。
【００４１】 収量９．４ｇ（８８％）；ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル７：３ｖ／ｖ）
：Ｒｆ＝０．４。 ｆ）（−）−５，６−ジメトキシ−２−メチルアミノテトラリン ヒドロクロリ ドの調製 ＣＨ3 ＯＨ４００ｍｌ中の（−）−Ｎ−メチル−５，６−ジメトキシ−２−メ
トキシカルボニルアミノ−テトラリン（９．４ｇ、３３．３ミリモル）の溶液に
水４０ｍｌ中の８０％ＫＯＨ５０ｇを加えそして混合物を４８時間還流する。減
圧下で大部分の溶剤を蒸発除去し、水２００ｍｌを加えそして混合物をクロロホ
ルム（３ｘ１５０ｍｌ）を用いて抽出する。有機相を一緒にし、乾燥硫酸ナトリ
ウム上で乾燥しそして乾燥するまで蒸発する。残留した油状物をアセトン２００
ｍｌを用いて取り上げそして３７％ＨＣｌ ３．３ｍｌを攪拌しながら加える。
相当するヒドロクロリドの結晶化はほとんど直ちに開始する。攪拌をさらに２０
分間続け、次いで生成物を濾過し、アセトン、次いでエチルエーテルを用いて洗
浄しそして最終的に減圧下、室温で乾燥するまで蒸発する。
【００４２】 収量：７．５ｇ（８６．７％）；ＴＬＣ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＣＨ3 ＯＨ：ＣＨ3
ＣＯＯＨ ７０：２０：１０ ｖ／ｖ／ｖ）：Ｒｆ＝０．７。 ｇ）（−）−５，６−ジヒドロキシ−２−メチルアミノテトラリン ヒドロクロ リドの調製 穏やかな乾燥窒素流中で攪拌している乾燥ＡｌＣｌ3 ４１．４ｇ（３１０．４
モル）、トルエン２３０ｍｌおよび（−）−５，６−ジメトキシ−２−メチルア
ミノテトラリン ヒドロクロリド２０．０ｇ（７７．６モル）を８０℃で４時間
還流し、次いで室温に冷却して反応を氷水（全量約１０００ｍｌ）を用いて急停
止する。水相を分離しそして減圧下、約８０℃で蒸発する、得られた白色がかっ
た固体を純エタノール７５０ｍｌと共に磨砕、濾過しそして６０で乾燥する。
【００４３】 収量：１６．１ｇ（９０％）；ＴＬＣ（ＣＨＣｌ3 ：ＣＨ3 ＯＨ：ＣＨ3 ＣＯ
ＯＨ ８０：１５：５ ｖ／ｖ／ｖ）：Ｒｆ＝０．１５。 ｈ）（−）−（Ｓ）−５，６−ジイソブチロイルオキシ−２−メチルアミノテト ラリン ヒドロクロリドの調製 （−）−（Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−２−メチルアミノテトラリン１５ｇ
をトリフルオロ酢酸２０ｍｌ中に懸濁する。得られた懸濁液を２０℃としそして
塩化イソブチロイル２０ｇを攪拌しながら混合する。混合物を８５℃に加熱しそ
して６０分間還流する。溶液を５０℃に冷却しそして減圧下でトリフルオロ酢酸
を完全に除去するまで蒸留する。
【００４４】 得られた油状残留物をメチル−ｔ−ブチルエーテル１００ｍｌを用いて取り上
げ、２０℃に冷却し、次いで温度を２０℃に保持して塩酸ガスを攪拌物質中にゆ
っくりとバブリングして溶液を飽和させる。約１時間後に、生成物は白色結晶性
固体として沈降を開始する。溶液を１５℃に冷却し、メチル−ｔ−ブチルエーテ
ル５０ｍｌを用いて洗浄しそして減圧下、６０℃で乾燥する。
【００４５】 収量：２２．８ｇ、（モルで９５％）；融点：２０５−２０８℃；〔α〕D ：
−４６．８（ｃ＝１％、Ｈ2 Ｏ）；ｅ．ｅ．（ＧＣ−ＭＳ）：＞９５％。 実施例４：鏡像選択合成を介する（＋）−（Ｒ）−５，６−ジイソブチロイルオ
キシ−２−メチルアミノテトラリン ヒドロクロリド（ＣＨＦ１８００）の調製 以下に記載する鏡像選択段階を除き、実施例３中に記載の方法に従う。（−）−２−メトキシカルボニルアミノ−４−（２，３−ジメトキシフェニル） −酪酸の調製 あらかじめ脱気したメタノール７０ｍｌ中の３−メトキシカルボニルアミノ−
５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オン（０
．５ｇ、１．７ミリモル）およびロジウム（Ｓ，Ｓ）−ＥｔＤｉＰｈｏｓ（ＣＯ
Ｄ）ＯＴｓ錯体（１．５ミクロモル）の懸濁液をパー(Parr)装置中（圧力＝３０
ｐｓｉ、温度＝２０℃）中、攪拌しながら２時間で脱水素する。混合物を濾過し
そして溶液を減圧下で蒸発する。
【００４６】 収率：０．５ｇ、転化率９５％；ｅ．ｅ．（ＮＭＲ）：９５％。 実施例５：ＣＨＦ１０２４鏡像異性体の受容体親和性 アドレナリン作動性およびドーパミン作動性受容体に対する鏡像異性体の親和
性を、脳および末梢組織内の結合研究により試験した。ナノモル濃度（ｎＭ）で
表した阻害定数（Ｋｉ）により、ＣＨＦ１０２４ラセミ体と比較して結果を表１
に報告する。
【００４７】 表１ 基質 受容体 ＣＨＦ1024 ＣＨＦ1870 ＣＨＦ1869 サブタイプ Ｋｉ（ｎＭ）Ｋｉ（ｎＭ）Ｋｉ（ｎＭ） ラット線条体 中枢 １３０００ ６８００ ７４００ [3H]-SCH23390 ＤＡ1 受容体 ラット線条体 中枢 ２９０ １２０ ２４００ [3H]- スピペロン ＤＡ2 受容体 ラット大脳皮質 中枢 １６０００ １５０００ ２１０００ [3H]- プラゾシン α1 受容体 ラット大脳皮質 中枢 ２６０ １３０ １６００ [3H]- ラウヴォル α2 受容体 シン(rauwolscine) ラット肺 β1 受容体 ４５０００ ４００００ ９００００ [3H]-(-)ジヒドロ β2 受容体 １５００ １０００ １４００アルプレノロール 結果は、ＤＡ2 −ドーパミン作動性およびα2 −アドレナリン作動性受容体に
対する左旋性鏡像異性体（ＣＨＦ１８７０）の親和性が、右旋性鏡像異性体（Ｃ
ＨＦ１８６９）の親和性よりそれぞれ約２０および１０倍高いことを立証してお
り、ここで他の受容体に対する親和性は本質的に同様である。
【００４８】 同様にラセミ体と比較して、ＣＨＦ１８７０は、ＤＡ2 およびα2 受容体に対
してさらに高い親和性を示し、その結果、他の受容体成分の関与の低い危険とな
り、これは意図する治療活性に対して必要ではない。 実施例６：単離された組織調製物内のＣＨＦ１０２４鏡像異性体の活性 同じ受容体に対する鏡像異性体の薬理学的活性も、単離された組織調製物中で
試験した。効力（ｐＤ2 ＝−ｌｏｇ ＥＣ50）および有効性（α）で表して、Ｃ
ＨＦ１０２４ラセミ体と比較して結果を表２に報告する。ＥＣ50は、最高応答の
５０％を誘発する濃度でありそしてモル／リットル（Ｍ）で表す。
【００４９】 表２検体 ＣＨＦ1024 ＣＨＦ1870 ＣＨＦ1869 電気刺激されたラビット ｐＤ2 ７．６ ８．３ ４．２ 直腸尾骨筋 収縮の阻害 α ０．９６ ０．９１ ０．８７ シナプス前部ＤＡ2 受容体刺激 灌流ラビット耳動脈 ｐＤ2 ９．０ ９．６ ＜５．０ 電気誘発収縮の阻害 α ０．９４ ０．９２ ０．９２ シナプス前部ＤＡ2 および α2 受容体刺激活性 電気的作動モルモット左動脈 ｐＤ2 ６．５ ５．７ ５．４ 収縮力の増加 β1 受容体刺激活性 α ０．８１ ０．９１ ０．８３ カルバコールで収縮した ｐＤ2 ６．６ ６．４ ６．６ モルモット気管切片 緩和効果 α ０．９６ ０．９７ ０．９７β2 受容体刺激活性 この結果は、ＤＡ2 −ドーパミン作動性およびα2 −アドレナリン作動性受容
体が特に多い調製物であるラビット直腸尾骨筋中およびラビット耳動脈内で、（
−）−（Ｓ）−鏡像異性体がその光学対掌体よりも少なくとも１００００倍効力
が高いことを立証している。反対に、（＋）−（Ｒ）−鏡像異性体はα2 および
ＤＡ2 受容体に対する低い活性と共にβアゴニストプロフィールを有する。 実施例７：麻酔したラットに対するＣＨＦ１０２４鏡像異性体の活性 動脈血圧を記録している麻酔した正常血圧ラットにおいて、ＣＨＦ１０２４鏡
像異性体の３０分間の静脈内注入により誘発された効果をラセミ体と比較して評
価した。対照動物はビヒクルのみを注入された。平均値および標準偏差として結
果を図１に報告する。
【００５０】 ＣＨＦ１８７０は、動脈血圧の投与量依存性低下を誘発し、これは注入を中断
した後にも維持され、これは生体外で観察されたシナプス前部受容体に対する選
択性と一致する。
【００５１】 反対に、ＣＨＦ１８６９により誘発される低血圧効果の迅速な開始および消失
は、その作用におけるβ2 受容体の比較的大きい寄与と一致する。 実施例８：覚醒自発高血圧ラットにおけるＣＨＦ１０２４鏡像異性体の活性 鏡像異性体およびラセミ体により誘発される効果も覚醒自発高血圧ラットにお
いても決定し、ここで動脈収縮期および拡張期血圧および心拍数を遠隔測定装置
により記録した。この系は、腹大動脈内に遠隔測定検出装置を設置して成り、こ
れにより動物がそのケージ内を自由に動く間の２４時間パラメーターを連続して
記録し、そして研究者によるあらゆる介入を避ける。化合物は、７日間の３およ
び６ナノモル／ｋｇ／分の投与量での腹腔内浸透ミニポンプを介する連続注入に
より投与し、これはそれぞれ約１および２ｍｇ／ｋｇ／日に相当した。ラセミ体
の場合に、処置は１４日間に延長された。
【００５２】 対照動物はビヒクルのみを投与された。ＣＨＦ１８７０、ＣＨＦ１８６９およ
びＣＨＦ１０２４の効果に関する結果を平均値および標準偏差として図２、３お
よび４にそれぞれ報告する。黒色棒は処置期間を示す。
【００５３】 ＣＨＦ１８７０の３ナノモル／ｋｇ／分の投与（図２）は、ラセミ体（図４）
と比較して心拍数の大きい低下を誘発した。さらに血圧および心拍数の双方の基
礎値への回復は、さらに遅く起きた。さらに具体的には、該投与量は、動脈血圧
の２０〜３０ｍｍＨｇの低下を誘発しそして心拍数を３０〜４０回／分低下させ
た（約１０％）。さらに多量の投与は、さらに強く、さらに迅速な心拍数の低下
を起こした（約７０回／分）。
【００５４】 この効果は、高血圧および／または鬱血性心不全を患う患者の治療に特に有益
であり得る。
【００５５】 ＣＨＦ１８６９の３ナノモル／ｋｇ／分の投与は、認められるけれども僅かな
低血圧効果を誘発するが、しかし心拍数の低下は誘発しない（図３）。さらに高
い投与量では、ＣＨＦ１８６９により誘発される低血圧応答は、その光学対掌体
により起きるものと同程度である。反対に、心拍数の低下は観察されず、これは
治療の始めの２〜３日間は増加さえする。動脈血圧の基礎値への回復は、ＣＨＦ
１８７０よりも迅速で、これは治療の中断のほとんど直後に観察される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/04 Ａ６１Ｐ 9/04 9/10 9/10 9/12 9/12 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ Ｃ０７Ｃ 213/06 Ｃ０７Ｃ 213/06 // Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｂ 57/00 ３６０ 57/00 ３６０ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 モニチ・プレテイ，ピエール・アレツサン ドロ イタリア・アイ−43100パルマ・ビアパレ ルモ26／エイ (72)発明者 ロンデリ，イバノ イタリア・アイ−43100パルマ・ビアパレ ルモ26／エイ Ｆターム(参考） 4C076 AA72 BB31 CC11 4C206 AA01 AA02 AA03 FA29 MA01 MA04 MA52 MA83 ZA36 ZA42 ZA43 ZC41 4H006 AA01 AA02 AB23 AC48 AC81 AC83 BJ50 BT16 BU44

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 薬剤としての式（Ｉ） 【化１】 〔式中、同じかまたは異なることができるＲ1 およびＲ2 は水素またはＣ1 〜Ｃ4 −アシル基である〕の化合物の鏡像異性体、および製薬学的に許容できるそれ
    らの塩。
  2. 【請求項２】 ９５％から１００％までの範囲の光学純度を特徴とする、請
    求項１記載の鏡像異性体。
  3. 【請求項３】 請求項１または２記載の５，６−ジイソブチロイルオキシ−
    ２−メチルアミノテトラリンの鏡像異性体。
  4. 【請求項４】 適当な賦形剤と組み合わせた（−）−（Ｓ）−５，６−ジイ
    ソブチロイルオキシ−２−メチルアミノテトラリンまたはその製薬学的に許容で
    きる塩を含む心不全の治療のための組成物。
  5. 【請求項５】 経皮使用のための貼付剤の形である、請求項４記載の組成物
    。
  6. 【請求項６】 適当な賦形剤と組み合わせた（＋）−（Ｒ）−５，６−ジイ
    ソブチロイルオキシ−２−メチルアミノテトラリンまたはまたはその製薬学的に
    許容できる塩を含む、急性低血圧発作、または末梢閉塞性動脈疾患のような下肢
    の不良な血管新生を特徴とする病状、の治療のための組成物。
  7. 【請求項７】 以下の段階 ａ）５−（２，３−ジアルコキシフェニル）−３−アルコキシカルボニルアミノ
    −２，５−ジヒドロフラン−２−オンを生成する、４−（２，３−ジアルコキシ
    フェニル）−２−ケトブテン酸と短鎖（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルカルバメートとの
    縮合、 ｂ）４−（２，３−ジアルコキシフェニル）−２−アルコキシカルボニルアミノ
    酪酸の２種の鏡像異性体のうちの１種を生成する、縮合生成物の立体選択性条件
    での接触還元、 ｃ）５，６−ジアルコキシ−２−アルコキシカルボニル−アミノ−１−テトラロ
    ンの２種の鏡像異性体のうちの１種を生成する、分子内環化、 ｄ）５，６−ジアルコキシ−２−アルコキシカルボニル−アミノテトラリンの２
    種の鏡像異性体のうちの１種を生成するケト基の還元、 ｅ）Ｎ−メチル−５，６−ジアルコキシ−２−アルコキシカルボニルアミノテト
    ラリンの２種の鏡像異性体のうちの１種を生成する、５，６−ジアルコキシ−２
    −アルコキシカルボニルアミノテトラリンのＮ−メチル化、 ｆ）５，６−ジヒドロキシ−２−メチルアミノ−テトラリンの２種の鏡像異性体
    のうちの１種を生成する、アルコキシカルバミン基の加水分解およびカテコール
    基の脱保護、 ｇ）適当なアシル化剤を用いる任意のエステル化 を含んでなる、５，６−ヒドロキシ−２−メチルアミノテトラリンの光学活性形
    およびそのエステルの調製方法。
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