JPH02744A - 心臟血管系に対し活性な化合物 - Google Patents

心臟血管系に対し活性な化合物

Info

Publication number
JPH02744A
JPH02744A JP63327529A JP32752988A JPH02744A JP H02744 A JPH02744 A JP H02744A JP 63327529 A JP63327529 A JP 63327529A JP 32752988 A JP32752988 A JP 32752988A JP H02744 A JPH02744 A JP H02744A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
acid
formula
propyl
hydrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP63327529A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2719947B2 (ja
Inventor
Cesare Casagrande
チェザーレ　カサグランデ
Gabriele Norcini
ガブリエレ　ノルシーニ
Francesco Santangelo
フランチェスコ　サンタンジェロ
Claudio Semeraro
クラウディオ　セメラロ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SIMES Societa Italiana Medicinali e Sintetici SpA
Original Assignee
SIMES Societa Italiana Medicinali e Sintetici SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SIMES Societa Italiana Medicinali e Sintetici SpA filed Critical SIMES Societa Italiana Medicinali e Sintetici SpA
Publication of JPH02744A publication Critical patent/JPH02744A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2719947B2 publication Critical patent/JP2719947B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、心臓血管系に作用する化合物に関し、詳しく
は、Ｎ−プロピル−（２−フェノキシエチル）−アミン
誘導体及びその治療的用途に関する。
発明の開示 本発明は、下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物及びそ
の薬理的に許容される塩を提供する。
［式中、Ｒ及びＲ１は、同一または相異なって、水素原
子、又はアシル基を示す。該アシル基は、置換基を有す
ることのある脂肪族−１芳香族−又はヘテロ芳香族−カ
ルボン酸；置換基を有することのあるカルバミン酸又は
炭酸；又は下記式％式％ （式中、Ｒ４は水素原子、又は水酸基、アルコキシ基、
アシルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、アルコキシ
カルボニル基及びフェニル基から選ばれる１個以上の置
換基を有することのある炭素数１〜６個のアルキル基を
示す）で表されるリン酸に由来する。但し、Ｒ及びＲ１
のいずれか一方が、リン酸由来のアシル基である場合、
他方は水素原子を示す。また、基０−Ｒは、基０−　Ｒ
１の隣接位の一つに結合する。
ｎ及びｐは、０又は１である。
ｍは、１．２．３及び４から選ばれる整数であって、ｎ
＋ｐ＝１であり、ｍ＋ｎは２．３又は４の整数である。
Ｒ２及びＲ３は、同一又は相異なって、水素原子又はハ
ロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基を示す。］ 一般式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素を有して
いて良く、立体異性体の形態で存在することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、単一の立体異性体の
形態のもののみならず、立体異性体の混合物の形態のも
のも含む。
Ｒ及びＲ１が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物は、
血管拡張作用及び血圧降下作用に関わるアドレナリン作
用性及びドパミン作用性メカニズムに対する活性を有し
、高血圧、心不全及び血管障害の治療等の心臓血管領域
の治療に用いることができる。
Ｒ及びＲ１のいずれか一方又は両方が水素原子でない一
般式（Ｉ）の化合物は、活性化合物の適当なプロドラッ
グであり、同じ治療目的に使用することができる。
前述したＲ及びＲ１の定義の但し書きの理由は、モノＯ
−ホスフェートエステルのみが、活性化合物の適当なプ
ロドラッグであるという事実にある。
特にことわらない限り、一般式（Ｉ）の化合物における
アルキル基またはアルコキシ基は、炭素数１〜４の直鎖
状または分枝状のアルキル基またはアルコキシ基を示し
、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、Ｌｓｏ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、１ｓｏ−ブチル、５ｅｅ−ブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、１ｓｏ−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシであり
、好ましくは、メチル及びメトキシである。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素
が挙げられ、始めに挙げられた３原子が好ましい。
脂肪族カルボン酸に由来するアシル基は、炭素数１〜６
の直鎖状又は分枝状の脂肪族カルボン酸に由来するアシ
ル基であり、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸
、イソ酪酸、吉草酸、ピバル酸に由来するアシル基が挙
げられる。芳香族又はヘテロ芳香族カルボン酸に由来す
るアシル基は、置換基を有することのある安息香酸、ピ
リジンカルボン酸、２−１３−又は４−ピリジンカルボ
ン酸、ビロールカルボン酸、イソキサゾールカルボン酸
、キノリンカルボン酸等に由来するものであり、これら
はアルキル基、ハロゲン原子等により置換されていて良
い。例えば、ベンゾイル、２−ピリジンカルボニル、３
−ピリジンカルボニル、４−ピリジンカルボニル、２−
クロロベンゾイル、４−クロロ−ベンゾイル、２−メチ
ル−ベンゾイル、３−メチル−ベンゾイル、４−メチル
−ベンゾイル、２，４−ジメチル−ベンゾイル、４−ニ
トロ−ベンゾイル、４−イソブチリル−ベンゾイル等が
挙げられる。
Ｒ及びＲ１が置換基を有する脂肪族の酸である場合、好
ましい置換基は、フェニル基、１．２または３個のハロ
ゲン原子またはアルコキシ基である。
Ｒ及びＲ１が置換基を有する芳香族の酸である場合、好
ましい置換基は、１．２または３個のハロゲン原子、ア
ルコキシ基、ニトロ基または脂肪族−カルボン酸に由来
するアシル基である。
カルバミン酸及び炭酸の置換基は、アルキル基及びフェ
ニル基が好ましい。
Ｒ４の定義のうち、アシルオキシ基は、炭素数２〜４の
ものであり、好ましくはアセトキシである。アルコキシ
カルボニル基は、アルコキシ部分が炭素数１〜４のもの
であり、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル等である。
一般式（Ｉ）の化合物にうち好ましいものは、ｍ＋ｎ＝
３のものである。
一般式（Ｉ）の化合物の塩を製造するのに有用な薬学的
に許容される酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、マレイン
酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、アスパラ
ギン酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。
本発明の化合物を下記に例示する。
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−エチル］
−Ｎ−プロピルー１−アミノメチル−６゜７−シヒドロ
キシー１．　２．３．４−テトラヒドロナフタレン Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−エチル３
−Ｎ−プロピルー１−アミノメチル−６゜７−シヒドロ
キシー１．２．３．４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩 Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−エチル］
−Ｎ−プロピルー１−アミノメチル−６゜７−シヒドロ
キシー１．２，３．４−テトラヒドロナフタレン　クエ
ン酸塩 Ｎ−［２−（２，６−シメトキシフエノキシ）−エチル
］−Ｎ−プロピルー１−アミノメチル−５，６−シヒド
ロキシー１．２，３．４−テトラヒドロナフタレン Ｎ−［２−（２，６−シメチルフエノキシ）−エチル］
−Ｎ−プロピルー１−アミノメチル−５゜６−シヒドロ
キシー１．２，３．４−テトラヒドロナフタレン Ｎ−［２−（２，６−シメトキシフエノキシ）−エチル
］−Ｎ−プロピルー２−アミノ−５，６−シヒドロキシ
ー１，２，３．４−テトラヒドロナフタレン Ｎ−［２−（２，６−シメチルフエノキシ）−エチル］
−Ｎ−プロピルー２−アミノ−５，６−シヒドロキシー
１，２．３．４−テトラヒドロナフタレン Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−エチル］
−Ｎ−プロピルー２−アミノ−５，６−シヒドロキシー
１．２，３．４−テトラヒドロナフタレン Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−エチル］
−Ｎ−プロピルー２−アミノ−５，６−ジアセドキシー
１．２，３．４−テトラヒドロナフタレン Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−エチル］
−Ｎ−プロピルー２−アミノ−５，６−ジイソブチリル
オキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−エチル］
−Ｎ−プロピルー２−アミノ−５−〇−リン酸二水素−
６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン Ｎ−［２−（２，６−シメチルフエノキシ）−エチルツ
ーＮ−プロピル−２−アミノ−５−〇−メチルハイドロ
ジエンホスフェート−６−ヒドロキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレンＮ−［２−（２，６−ジクロ
ロフェノキシ）−エチル］−Ｎ−プロピルー１−アミノ
メチル−４゜５−ジヒドロキシ−インダン Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェノキシ）エチル］−
Ｎ−プロピルー１−アミノメチル−５゜６−シヒドロキ
シーインダン Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェノキシ）エチル］　
−Ｎ−プロピル−２−アミノ−４，５−ジヒドロキシ−
インダン Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェノキシ）エチル］−
Ｎ−プロピルー２−アミノ−５，６−シヒドロキシーイ
ンダン Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−エチル］
−Ｎ−プロピルー５−アミノメチル−１゜２−ジヒドロ
キシ−ベンゾシクロへブタンＮ−［２−（２，６−ジク
ロロフェノキシ）−エチル］　−Ｎ−プロピル−５−、
アミノメチル−２゜３−ジヒドロキシ−ベンゾシクロへ
ブタンＮ−［２−（２，６−ジクロロフェノキシ）エチ
ル］−Ｎ−プロピル−６−アミノ−１，２−ジヒドロキ
シ−ベンゾシクロへブタン Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−エチル］
−Ｎ−プロピル−６−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−
ベンゾシクロへブタン 一般式（Ｉ）の化合物は、後述する種々の方法により、
製造できる。
幾つかの合成方法に有用な中間体は、下記式［式中、ｎ
、ｍ及びｐは、前記に同じである。
Ｒ５及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子又はメ
チル基、ベンジル基等の保護基を示す］で表わされる化
合物である。
一般式（ＩＩ）の化合物は、公知のものであるか、又は
、公知の方法（ジエイ、キャノン（Ｊ、　Ｃａｎｎ。
ｎ）等、ジャーナル　オブ　メディカル　ケミストリー
（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）　１９８３．２６．
８１３−８１６及びエイ、プラトバリー（Ａ、　Ｂｒａ
ｄｂｕｒｙ　）等、ユアロピアン　ジャーナル　オブ　
ファーマコロジ−（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、）　
１９８４．１０５．３３−４７、並びにそこに挙げられ
た文献参照）により製造できる。
Ｒ及びＲ１が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物を製
造する場合、Ｒ５及びＲ６が同一であることが好ましい
。しかしながら、Ｒ及びＲ１の内一方が水素原子ではな
い一般式（Ｉ）の化合物を製造する場合、Ｒ５及びＲ６
は異なっていても良い。
保護基が存在する場合には、合成工程の終了時又は中間
体に対して反応を行う前に、従来方法で保護基を除去す
ることができる。
例えば、Ｒ５及びＲ６のいずれか一方又は両方がメチル
基である場合、水酸基の脱保護は、ハロゲン化酸（ｈａ
ｌｏｇｅｎｉｄｒｉｃ　ａｃｉｄ　）又は三臭化ホウ素
と反応させることにより行うことができる。また、Ｒ５
及びＲ６のいずれか一方又は両方がベンジル基である場
合、水酸基の脱保護は、水素化分解により行うことがで
きる。
一般式（ＩＩ）の化合物は、３種の異なる合成方法にお
いて、出発物質として有用である。
ａ）第１の方法は、化合物（ＩＩ）と下記式［式中、Ｒ
２及びＲ３は、前記一般式（Ｉ）におけると同じ、Ｘは
塩素又は臭素を示す］で表わされる適当なフェノキシ酢
酸のハロゲン化物とを反応させることにある。
反応は、不活性溶媒中、炭酸アルカリ、重炭酸アルカリ
、三級アミン（トリエチルアミン又はピリジン）等のハ
ロゲン化（ｈａｌｏｇｅｎｉｄｒｉｃ）酸受容体として
働く塩基の存在下に、実施される。三級アミンの場合、
アミンは溶媒としても働く。
上記の反応により、一般式 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｎＳｍ及ｐｐは前記
に同じ］で表わされる中間体を得る。
一般式（ＩＶ）の化合物におけるアミド化カルボニルの
還元は、水酸基の脱保護（Ｒｓ及びＲ６の脱離）の前又
は後に行われ、Ｒ及びＲ１が水素原子である一般式（Ｉ
）の化合物を得る。
一般式（ＩＶ）の化合物の還元は、求電子性還元剤、特
に、ジメチルスルフィド、テトラヒドロフラン、トリエ
チルアミン等の脂肪族アミン又はＮ。
Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン等の芳香族アミンと錯
体を形成していて良いジボランを用いて実施できる。
別の還元方法として、水素化金属、例えば、水素化アル
ミニウムリチウム、（２−メトキシエトキシ）−水素化
アルミニウムのナトリウム塩等の求核性還元剤を用いて
、行うことができる。
反応は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，
２−メトキシエタン等の反応条件下に、不活性な溶媒の
存在下に実施される。
ｂ）別法として、アシルハライド（ｍ）の代わりに、下
記式 常法に従って還元させることにより、Ｒ５及びＲ６が水
素原子でない場合、Ｒ及びＲ１が水素原子である一般式
（Ｉ）の化合物またはその前駆体を得る。
還元は、不活性溶媒中で、接触水素添加により、又は水
素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤と反応させる
ことにより、実施できる。
Ｃ）一般式（Ｉ）の化合物の別の製造方法は、一般式（
ＩＩ）の化合物と下記式 ［式中、Ｒ２及びＲ３は、前記に同じである］で表わさ
れるフェノキシアセトアルデヒドを用いても良い。
不活性溶媒中で、モレキュラーシーブの様な脱水剤の存
在下、化合物（ＩＦ）と反応させ、次いで、［式中、Ｒ
２及びＲ３は、前記に同じである。
Ｘｌは塩素、臭素、アルキルスルホニルオキシ基、アリ
ールスルホニルオキシ基等の脱離基を示す。］で表わさ
れる化合物とを縮合させることにある。
反応は、不活性溶媒中で、塩基の存在下に行われ、用い
た一般式（ＩＩ）の化合物のＲ５及びＲ６が水素原子と
異なる場合、Ｒ及びＲ１が水素原子である一般式（Ｉ）
の化合物又はその前駆体を直接的に得る。
一般式（ＩＩ）の化合物とは異なる中間体を用いること
による、更に２種類の一般式（Ｉ）の化合物を製造する
方法を下記に示す。
ｄ）下記式 基又はアリールスルホニルオキシ基を示す）を示す。］
で表わされる化合物を出発物質として用い、これをパラ
グラフｂ）と同様にして、下記式［式中、Ｒ２及びＲ３
は前記に同じである］で表わされる二級アミンと縮合さ
せる。
Ｒ５及びＲ６が水素原子と異なる場合、ｐ＝１であって
、Ｒ及びＲ１が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物又
はその前駆体を得る。
ｅ）別法として、一般式 ［式中、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは、前記に同じである。
Ｒ７はホルミル基又は基（ＣＨ２）ｐ−Ｙ（Ｙはハロゲ
ン原子、アルキルスルホニルオキシ［式中、Ｒ５、Ｒ６
、ｎｓ　ｍ及びｐは前記に同じである］で表わされるア
ミンを用い、前記のパラグラフａ）　、ｂ）又はＣ）の
合成方法の一つに従って、下記式 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｎＳｍ及びｐは前記
に同じ。］で表わされる中間体を得る。
適当な有機溶媒中、塩基の存在下又は不在下に、プロピ
ルハライドを作用させ、この中間体（Ｘ）をアルキル化
し、Ｒ５及びＲ６が水素原子と異なる場合、Ｒ及びＲ１
が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物又はその前駆体
を得る。
一般式（ｍ）、（Ｖ　）、（Ｖｌ）、（■）、（■）及
び（ＩＸ）の化合物は公知であるか、または公知の方法
により、容易に製造できる。
上記の種々の製造方法は、収量及び有用性に関する限り
、全て実質的に同等である。
上記の方法に従って、Ｒ及びＲ１が水素原子であるか、
芳香族性水酸基の一方又は両方が保護された形態（例え
ばメチルエーテル、ベンジルエーテル）である一般式（
Ｉ）の化合物を製造する。
両方の芳香族性水酸基が遊離であるか（Ｒ及びＲ１が水
素原子）、一方が保護されている（好ましくはペイジル
エーテルの形態）である一般式（Ｉ）の化合物も、Ｒ及
びＲ１の一方又は両方が水素原子と異なる一般式（Ｉ）
の化合物を製造するための出発物質として用いることが
できる。
Ｒ及びＲ箇の一方又は両方が脂肪族−又は芳香族−カル
ボン酸に由来するアシル基である一般式（Ｉ）の化合物
の製造は、従来の方法に従って１、例えば、適当なアシ
ルハライド又は無水物を用いて、アシル化することによ
り、実施できる。また、Ｒ及びＲ１の一方が下記式 で表わされる基である場合、即ち、水酸基の一つがリン
酸又はその誘導体によってエステル化されている一般式
（Ｉ）の化合物の場合は、本出願人による欧州特許出願
第１６７２０４号（試薬及び実験条件に関して、参照）
に記載されるモノリン酸化法に従って、実施される。
光学的に活性な形態の一般式（Ｉ）の化合物は、光学的
分離、又は立体選択的又は立体特異的合成に従って、得
られる。
一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸との塩は
、常法に従って製造される。
適当な方法としては、適当な酸を化合物（Ｉ）の溶液に
加え、それから得られた塩の沈澱物を濾別する方法があ
る。
前述の如く、一般式（Ｉ）の化合物は、ドパミン作動性
血管拡張作用を有し、高血圧、心不全、脳血管障害、末
梢血管障害の治療等に用いることができる。
事実、本発明の目的化合物は、麻酔イヌにおいて静脈内
投与後の全身動脈圧を有意に低下させる（実施例１１参
照）。
更に、一般式（Ｉ）の化合物は、α１−拮抗作用に加え
て、顕著なドパミン作動性活性を示す。
ドパミン作動性活性は、ラットの横紋筋の単離膜に対す
るレセプターのインビトロでの親和力で表わすレセプタ
ー結合試験及びネコ右心房の電気刺激に対するインビト
ロでの応答阻害作用で表わす薬理試験によって、評価さ
れた。
得られたＩＣ５ｏ値は、Ｎ−［２−（２，６−ジクロロ
フェノキシ）−エチル］　−Ｎ−プロピル−２−アミノ
−５，６−シヒドロキシー１．２．３゜４−テトラヒド
ロナフタレン塩酸塩（以下化合物Ａとする）について、
それぞれ２５１ｎＭ及び８．５μＭであ名。
α１−拮抗作用は、ラット脳皮質へのレセプター結合能
及びウサギ大動脈のフェニレフリン（α１−作用物質）
により惹起された収縮に対する拮抗作用として評価した
。
これらの試験において、化合物Ａは、■Ｃ５ｏ＝７６ｎ
Ｍ（レセプター結合）及びｐＡ２＝７．４２（ウサギ大
動脈）を示した。
実際の投与につき、一般式（Ｉ）の化合物は、選択され
た投与経路に応じて、適当な医薬品製剤の形態に調製で
きる。
また本発明は、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に
許容される塩を含有する医薬品製剤をも包合する。該薬
剤は、１種以上の液体又は固体、有機又は無機の賦形剤
を含み、更に希釈剤、保存剤、保湿剤、着色剤、矯味剤
等の添加剤を含有しても良い。
本発明の医薬品製剤は、錠剤、コーティング剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、坐剤等の固形製剤の形態、又はシロップ
剤、懸濁剤、乳剤、経口用または注射用溶液等の液体製
剤等の形態で、投与されることができる。
また、本発明の化合物は、持続的徐放製剤の形態にする
ことができる。
本発明の医薬品製剤は、常法に従って製造できる。
下記に実施例を挙げ、本発明を説明する。
実施例 実施例１ の製造 １−（ｎ−プロピルアミノ）−メチル−６，７−シヒド
ロキシー１．２，３．４−テトラヒドロナフタレン臭素
酸塩（６ｇ、０．０１９モル）及びトリエチルアミン（
９，９１ＴＩＱ）のジメチルホルムアミド（１２０ｍＧ
）溶液に、２，６−ジクロロフエノキシーアセチルクロ
ライド（５，６ｇ。
０．０２３モル）を室温で加えた。
反応混液を６０℃で加熱し、５時間後、溶媒を留去した
。
残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水洗し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させた。
溶媒を蒸発させた後、得られた粗製物をシリカゲル−カ
ラムクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン：酢酸
エチル＝９８：２）にかけ、クロマトグラフ的精製油状
物（薄層クロマトグラフィー、展開液：塩化メチレン：
酢酸エチル＝９８＝２）として、１−〔Ｎ−プロピル−
（２，６−ジクロロフェノキシ）アセトアミドメチル〕
−６゜７−シヒドロキシー１．２．３．４−テトラヒド
ロナフタレンを得た。
’ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ　−ＣＤＣ９３）：δ　（ｐｐ
ｌＩｌ）： ０．９　　（３Ｈ，ｓ）； １．９５　　（６Ｈ，ｍ）； ２−　６６　　（２Ｈ，ｍ）； ６．９　　（５Ｈ，ｍ） 同様にして、下記の化合物を製造した：ｏ１−（Ｎ−プ
ロピル−（２，６−シメトキシフエノキシ）−アセトア
ミドメチル）−５，６−ジペンジルオキシー１．２．３
．４−テトラヒドロナフタレン クロマトグラフ的精製油状物（薄層クロマトグラフィー
、展開液：塩化メチレン：酢酸エチル＝９０：１０） ’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ　−ＣＤＣＱ３　）：δ（ｐ
ｐｍ）： ０、３　（３Ｈ，ｔ）　　； ２、０８　（２Ｈ，ｍ）　　； ２、　７６　　（２Ｈ，ｍ）　　； ３．４　　（２Ｈ，ｔ）　　； ３．７３　　（３Ｈ，ｓ）； ３．８５　　（３Ｈ，ｓ）　　； ４．６３　　（４Ｈ，ｍ）　　； ５．０３　　（２Ｈ，ｓ）　　； ５．２　　（２Ｈ，ｓ）； ６．５−７．５　　（１５Ｈ，ｍ） ｏｌ−（Ｎ−プロピル−（２，６−シメチルフエノキシ
）−アセトアミドメチル）−５，６−ジペンジルオキシ
ー１．２，３．４−テトラヒドロナフタレン クロマトグラフ的精製油状物（薄層クロマトグラフィー
、展開液：塩化メチレン：酢酸エチル＝９５：５） ’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ　−ＣＤＣ１２３）：δ（ｐ
ｐｍ）： ２、　１５　（６Ｈ，ｓ）　　； ４、　０５　　（２Ｈ，ｓ）　　； ４、　１　　（２Ｈ，ｓ）　　； ６、Ｏ（４Ｈ，ｍ）； ６、　５　　（１２Ｈ，ｍ） 実施例２ レンの製造 実施例１で製造された１−（Ｎ−プロピル−（２，６−
シメトキシフエノキシ）アセトアミドメチル）−５，６
−ジペンジルオキシー１．２゜３、４−＊トラヒドロナ
フタレン（３ｇ１０．００４９モル）の絶対エタノール
（１２０田Ｑ）溶液に、パラジウム（１０％）活性炭（
１，２ｇ）を加えた。
混合物を室温で、２〜３水素気圧（ｈｙｄｒｏｇｅｎａ
ｔｍｏｓｐｈｅｒｅ）下に水素化した０８時間後、懸濁
液を濾過し、溶媒を蒸発させ、クロマトグラフ的精製油
状物（薄層クロマトグラフィー、展開液：塩化メチレン
：酢酸エチル＝９：１）として、１−〔Ｎ−プロピル−
（２，６−シメトキシフエノキシ）−アセトアミドメチ
ル〕−５，６−シヒドロキシー１．２，３．４−テトラ
ヒドロナフタレンを得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ　−ＤＭＳＯｄａ　）：δ（
ｐｐｍ）： ０．８　（３Ｈ，ｔ）； １．７　（６Ｈ，ｍ）； ２．６　（２Ｈ，ｍ）； ３．５　（５Ｈ，ｍ）； ３．７　（３Ｈ，ｍ）； ３．９　（３Ｈ，ｍ）； ４．２　（ＩＨ，ｓ）； ４．６　（ＩＨ，ｓ）； ６．５　（５Ｈ，ｍ） 同様にして、下記化合物を製造した： ｏ１−（Ｎ−プロピル−（２，６−シメチルフエノキシ
）−アセトアミドメチル）−５，６−シヒドロキシー１
．２．３．４−テトラヒドロナフタレン クロマトグラフ的精製油状物（薄層クロマトグラフィー
、展開液：塩化メチレン；メタノール＝９：１） ’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ　−ＣＤＣＱｓ　）：δ（ｐ
ｐｍ）： １、０　（３Ｉ（、ｔ’）　　； １、８　（３Ｈ，ｍ）　　； ２．０　（６Ｈ，ｓ）； ６、　５　（２Ｈ，ｄｄ）　　； ７．０　（１２Ｈ，ｍ） 実施例３ −１．２，３．４−テトラヒドロナフタレンの製造 ２−（ｎ−プロピルアミノ）−５，６−シヒドロキシー
１．２．３．４−テトラヒドロナフタレン（５ｇ、０．
０２３モル）及びトリメチルアミン（３，６７ｍ０）の
無水ジメチルホルムアミド（１００ｍ（２）溶液に、室
温で、窒素雰囲気下に（２，６−シメトキシフエノキシ
）−アセチルクロライド（４，１８ｇ、０．０１８モル
）の無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＧ）溶液を加え
た。
３時間後、溶媒を減圧留去し、得られた残液を酢酸エチ
ルに溶解した。
溶液を希ＨＣＱで洗い、次いで、ｐＨが中性になるまで
水洗し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
溶媒を蒸発させた後、残渣をメタノールに溶解した。
この溶液にｐ−トルエンスルホン酸（０，５ｇ）を加え
、混合物を８時間還流加熱した。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製しく溶離剤：塩化メチレン：メタノール＝９
７　：　３）　、２−　［Ｎ−プロピル−（２，６−シ
メトキシフエノキシ）−アセトアミド）−５，６−シヒ
ドロキシー１．２，３．４−テトラヒドロナフタレンを
得た（融点１５７〜１５８℃（酢酸エチル））。
ＩＲスペクトル及びＩＨ−ＮＭＲスペクトルは、対応す
る構造に一致した。
同様の方法で、下記の化合物を製造した。
ｏ２−（Ｎ−プロピル−（２，６−シメチルフエノキシ
）−アセトアミド）−５，６−シヒドロキシー１，２．
３．４−テトラヒドロナフタレン 融点＝１５３〜１５５℃（酢酸エチル）０２−（Ｎ−プ
ロピル−（２，６−ジクロロフェノキシ）−アセトアミ
ド）−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン 融点＝１５７〜１５９°Ｃ（酢酸エチル）実施例４ 実施例１で得られた１−〔Ｎ−プロピル−（２゜６−ジ
クロロフェノキシ）−アセトアミドメチル〕−６，７−
シヒドロキシー１．２，３．４−テトラヒドロナフタレ
ン（７，２ｇ、０．０１６モル）及び水素化ホウ素ナト
リウム（１，２４ｇ。
０．０３３モル）の無水テトラヒドロフラン（１５０ｎ
＋Ｑ）溶液に、三弗化ホウ素エーテル錯化合物（４，５
４ｇ）を０〜５℃で窒素雰囲気下に加えた。
室温で６０分間攪拌し、反応混合物を１時間加熱還流し
た。
冷却後、６Ｎ−塩酸（６＋ｎＱ）を加え、混合物を３０
分間加熱還流した。
溶媒を留去し、得られた残渣を水に溶解し、中性とし、
酢酸エチルで抽出した。
抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ
た後、残渣をエタノールに溶かした。
塩酸で飽和させたエチルエーテルで酸性化することによ
り、沈殿物として、Ｎ−［（２，６−ジクロロフェノキ
シ）−エチル）−Ｎ−プロピル−１−アミノメチル−６
，７−シヒドロキシー１゜２．３．４−テトラヒドロナ
フタレンの塩酸塩を得た（融点＝７５〜７９℃）。
ＩＲ及びＩＨ−ＮＭＲスペクトルは、対応する構造に一
致した。
同様の方法で、下記化合物を製造した二〇Ｎ−［２−（
２，６−シメトキシフエノキシ）−エチル）−Ｎ−プロ
ピル−１−アミノメチル−５，６−シヒドロキシー１．
２，３．４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩 融点＝７３〜７７℃（エタノール／エチルエーテル） ＯＮ−［２−（２，６−シメチルフエノキシ）−エチル
）−Ｎ−プロピル−１−アミノメチル−５，６−シヒド
ロキシー１．２．３．４−テトラヒドロナフタレン塩酸
塩 融点＝１６０〜１６５℃（酢酸エチル）ｏＮ−（２−（
２，６−シメトキシフエノキシ）−エチル）−Ｎ−プロ
ピル−２−アミノ−５゜６−シヒドロキシー１．２，３
．４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩 融点＝１００〜１０４℃（水） ｏＮ−［２−（２，６−シメトキシフエノキシ）−エチ
ル）−Ｎ−プロピル−２−アミノ−５゜６−シヒドロキ
シー１．２，３．４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩 融点＝２１０〜２１４°Ｃ（水） ＯＮ−（２−（２，６−ジクロロフェノキシ）エチル）
−Ｎ−プロピル−２−アミノ−５，６−シヒドロキシー
１．２．３．４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩 融点＝１６９〜１７４℃（水） 実施例５ 実施例４で得られたＮ−（２−（２，６−ジクロロフェ
ノキシ）−エチルツーＮ−プロピル−２−アミノ−５，
６−シヒドロキシー１．２，３゜４−テトラヒドロナフ
タレン塩酸塩（１ｇ１０．００２２４モル）のピリジン
（１０ｍＧ）溶液を１５℃に保ちつつ、イソブチリルク
ロライド（０，５８ｍ１２）を加えた。
３時間後、溶液を蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶解
し、数回水洗し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製した（溶離剤：塩化メチレン：酢酸エチル＝９５
：５）。
かくして、Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェノキシ）
エチル）−Ｎ−プロピル−２−アミノ−５，６−ジイツ
ブチリルオキシー１．．２．３．４−テトラヒドロナフ
タレン塩酸塩を得た。
融点＝１９８〜１９９℃（酢酸エチル）同様の方法で、
下記の化合物を製造した：ｏＮ　−（２−（２，６−ジ
クロロフェノキシ）−エチル）−Ｎ−プロピル−２−ア
ミノ−５，６−ジ（４−イソブチリルオキシ−ベンジル
オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン 融点＝８４〜８６℃（イソプロピルエーテル）ＯＮ−（
２−（２，６−ジクロロフェノキシ）エチル］−Ｎ−プ
ロピルー２−アミノ−５，６−ジー（２，２−ジメチル
−プロパノイルオキシ）　−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン塩酸塩 融点＝１９５〜１９９°Ｃ（酢酸エチル）ＯＮ−［２−
（２，６−ジクロロフェノキシ）−エチル］−Ｎ−プロ
ピルー２−アミノ−５，６−ジー（ジメチルカルバモイ
ルオキシ）−１゜２、３．４−テトラヒドロナフタレン
塩酸塩融点＝９５〜１１０℃（エチルエーテル）ｏＮ−
［２−（２，６−ジクロロフェノキシ）エチル］−Ｎ−
プロピルー２−アミノ−５，６−シーニトキシカルボニ
ルオキシー１．２，３゜４−テトラヒドロナフタレン塩
酸塩 融点＝１４０〜１４３℃（酢酸エチル）実施例６ タレン塩酸塩のモノリン酸エステル化 ８５％リン酸（０，６６ｇ）を無水リン酸（０，７８ｇ
）に加えた。混合物を１５０℃で１．５時間加熱した後
、室温で冷却し、実施例４で得られたＮ−（２−（２，
６−ジクロロフェノキシ）−エチル）−Ｎ−プロピル−
２−アミノ−５，６−シヒドロキシー１．２，３．４−
テトラヒドロナフタレン塩酸塩（０，１７ｇ、０．３８
モル）を加えた。
２４時間後、水と氷を加え、分離した生成物を濾過し、
水で結晶化させ、Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェノ
キシ）−エチル）−Ｎ−プロピル−２−アミノ−５−ヒ
ドロキシ−６−〇−リン酸二水素−１．２．３．４−テ
トラヒドロナフタレン塩酸塩及びＮ−（２−（２，６−
ジクロロフェノキシ）−エチル）−Ｎ−プロピル−２−
アミノ−６−ヒドロキシ−５−〇−リン酸二水素−１゜
２．３．４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩の混合物を
得た。
融点＝１６０〜１７５℃ 実施例７ 実施例３で得られた２−〔Ｎ−プロピル−（２゜６−ジ
クロロフェノキシ）−アセトアミド〕−５゜６−シヒド
ロキシー１．２．３．４−テトラヒドロナフタレン（１
３ｇ、３ミリモル）、重炭酸ナトリウム（１０，２ｇ）
及び塩化ベンジル（７ｍＧ）の混合物のエタノール（２
０ｍ１２）溶液を１３時間還流加熱した。
混合物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させた。
残渣を塩化メチレンに溶解し、水洗し、硫酸ナトリウム
上で乾燥した。
溶媒を蒸発させた後、得られた粗製物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに供しく溶離剤：トルエン；メタ
ノール＝９　：　１）　、クロマトグラフ的精製油状物
（薄層クロマトグラフィー、展開液：トルエン：メタノ
ール＝９　：　１）として、２−　［Ｎ−プロピル−（
２，６−ジクロロフェノキシ）−アセトアミド］−６−
ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン ’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ−ＣＤＣ９３）：δ（ｐｐｍ
）： ０．９３　（３Ｈ，ｔ）； １．５５−２．１８　（４Ｈ，ｍ）； ２．７５−３．３４　（６Ｈ，ｍ）； ６．７４−７．４２　（ＩＯＨ，ｍ）；及び融点１１３
〜１１４℃（エチルエーテル）の２−〔Ｎ−プロピル−
（２，６−ジクロロフェノキシ）−アセトアミドツー５
−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレンを分離した。
実施例８ 水素化アルミニウムリチウム（０，１ｇ。
２．６ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＧ
）懸濁液に、実施例７で得られた２−〔Ｎ−プロピル−
（２，６−ジクロロフェノキシ）−アセトアミドツー５
−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン（Ｉｇ、１．９ミリモル）の無
水テトラヒドロフラン（ＩＯＩＴＩＱ）溶液を滴下した
。
１時間後、過剰量の水素化アルミニウムリチウムを水（
４＋＋＋２）で分解し、生成した塩を炉別した。
溶媒を蒸発後、得られた残渣をメタノールに溶解し、塩
酸のメタノール溶液で酸性とした。
溶媒の蒸発後、クロマトグラフ的精製油状物（薄層クロ
マトグラフィー、展開液：塩化メチレン：メタノール：
酢酸＝９：１：０．１）として、Ｎ−（２−（２，６−
ジクロロフェノキシ）−エチル］−Ｎ−プロ６ビルー２
−アミノ−５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ　−ＣＤＣＱ３　）：δ（ｐ
ｐｍ）： １．０　（３Ｈ，Ｄ　　； １．６−２．１　（４Ｈ，ｍ）； ４．７　（２Ｈ，ｍ）； ５．２　（２Ｈ，ｓ）； ６．５３−７．６６　（ＩＯＨ，ｍ）；実施例９ Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−エ実施例
８で得られたＮ−［２−（２，６−ジクロロフェノキシ
）−エチル）−Ｎ−プロピル−２−アミノ−５−ベンジ
ルオキシ−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン（，３，８ｇ、７．６ミリモル）のジメ
チルホルムアミド（８０ｍ（１）の溶液に、５０％水素
化ナトリウムの鉱油の懸濁液（０，４ｇ）を加えた。
室温で２時間放置後、Ｎ−クロロスクシンイミド（１，
５２ｇ）とジベンジルホスファイト（３ｇ）とを反応さ
せて得られるジベンジルクロロホスホネートのトルエン
（７５＋ｔ＋Ｑ）溶液を２０℃で２時間かけて滴下した
。
更に４時間後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥した
。
溶媒を蒸発後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製しく溶離剤：塩化メチレン：酢酸エチル＝９
５：５）、クロマトグラフ的精製油状物（薄層クロマト
グラフィー、展開液；塩化メチレン：酢酸エチル＝９５
：５）として、Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェノキ
シ）−エチル〕−Ｎ−プロピルー２−アミノ−５−ベン
ジルオキシ−６−０−ジベンジルホスフェ−）−１，２
゜３．４−テトラヒドロナフタレンを得た。
’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０Ｍ　Ｈｚ　　ＣＤ　ＣＱ　３
　）　　：δ（ｐｐｍ）： ０．９　（３Ｈ，ｔ）； １．２１−２．２　（４Ｈ，ｍ）； ２．４５−３．１６　（８Ｈ，ｍ）； ４．１　（３Ｈ，ｔ）； ５、　１　５．　２３　（６Ｈ，ｍ）　　；６．９−７
．４６　（２０Ｈ，ｍ）； 実施例１０ 実施例９で得られたＮ−（２−（２，６−ジクロロフェ
ノキシ）−エチル〕−Ｎ−プロピルー２−アミノ−５−
ベンジルオキシ−６−〇−ジベンジルホスフェートー１
．２．３．４−テトラヒドロナフタレン（２ｇ、２．６
３ミリモル）の８０％エタノール（６０ｍＧ）溶液に、
パラジウム（１０％）活性炭（０，２ｇ）を加えた。
反応混合物を室温で、２−３水素気圧下に水素化した。
３時間後、懸濁液を滑過し、溶液を蒸発させた。
残渣をメタノールで結晶化し、融点２２５〜２２７℃の
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−エチル）
−Ｎ−プロピル−２−アミノ−５−ヒドロキシ−６−０
−リン酸二水素−１，２゜３．４−テトラヒドロナフタ
レンを得た。
実施例１１ 抗高血圧作用 一般式（Ｉ）の化合物を用量０．０３３〜０６５３μｇ
／ｋｇで、ＳＩＲ（自然発症高血圧ラット）に静脈内注
射することにより、２０〜９０ｍｍ１１ｇの全身動脈圧
の有意な低下が見られる。
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−エチル）
−Ｎ−プロピル−２−アミノ−５，６−シヒドロキシー
１．２．３．４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩（化合
物Ａ）を、麻酔イヌに静脈内投与し、全身動脈圧に及ぼ
す影響を試験した。
用量１０及び２０Ｈｇ／ｋｇの静注の場合、化合物Ａは
全身動脈圧だけでなく、末梢抵抗、特に大腿抵抗を低下
させた。大腿抵抗の低下は対応する血流量の増加をも伴
った。
結果を第１表に示す。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ及びＲ＿１は、同一または相異なって、水素
    原子、又はアシル基を示す。該アシル基は、置換基を有
    することのある脂肪族−、芳香族−又はヘテロ芳香族−
    カルボン酸；置換基を有することのあるカルバミン酸又
    は炭酸；又は下記式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿４は水素原子、又は水酸基、アルコキシ基
    、アシルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、アルコキ
    シカルボニル基及びフェニル基から選ばれる１個以上の
    置換基を有することのある炭素数１〜６個のアルキル基
    を示す）で表わされるリン酸に由来する。但し、Ｒ及び
    Ｒ＿１のいずれか一方が、リン酸由来のアシル基である
    場合、他方は水素原子を示す。また、基−Ｏ−Ｒは、基
    −Ｏ−Ｒ＿１の隣接位の一つに結合する。 ｎ及びｐは、０又は１である。 ｍは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であって、
    ｎ＋ｐ＝１であり、ｍ＋ｎは２、３又は４の整数である
    。 Ｒ＿２及びＲ＿３は、同一又は相異なって、水素原子又
    はハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基を示す。 ］ で表される化合物及びその薬学的に許容される酸との塩
    。
  2. （２）ｍ＋ｎ＝３である請求項１に記載の化合物。
  3. （３）Ｒ及びＲ＿１が同一又は相異なって、ギ酸、酢酸
    、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、ピバル酸、
    置換基を有することのある安息香酸並びに置換基を有す
    ることのある２−ピリジンカルボン酸、３−ピリジンカ
    ルボン酸及び４−ピリジンカルボン酸から選ばれるカル
    ボン酸に由来するアシル基である請求項１又は２に記載
    の化合物。
  4. （４）Ｒ及びＲ＿１のいずれかが水素原子であって、他
    方が下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿４は、水素原子、又は水酸基、メトキシ基
    、アセトキシ基、アミノ基、カルボキシ基、メトキシカ
    ルボニル基、エトキシカルボニル基及びフェニル基から
    選ばれる基を１個以上置換されていてよいメチル又はエ
    チル基を示す）で表されるリン酸に由来するアシル基で
    ある請求項１又は２に記載の化合物。
  5. （５）Ｒ及びＲ＿１が水素原子である請求項１又は２に
    記載の化合物。
  6. （６）ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ ［式中、ｎ及びｐは０又は１であり、ｍは１、２、３、
    及び４から選ばれる整数であって、ｎ＋ｐ＝１であり、
    ｍ＋ｎは２、３又は４の整数である。 Ｒ＿５及びＲ＿６は、同一又は相異なって、水素原子又
    はメチル基及びベンジル基から選ばれる保護基を示す。 ］ で表わされる化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ ［式中、Ｒ＿２及びＲ＿３は同一又は相異なって、水素
    原子、ハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基を示
    す。Ｘは塩素原子又は臭素原子を示す。］で表されるフ
    ェノキシ酢酸のハロゲン化物とを溶媒中で、炭酸アルカ
    リ、重炭酸アルカリ、トリエチルアミン及びピリジンか
    ら選択されるハロゲン化酸受容体として働く塩基の存在
    下に反応させ、ｂ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ ［式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿５、Ｒ＿６、ｎ、ｍ及び
    ｐは前記に同じである。］で表わされる上記により得ら
    れた中間体を、反応条件下には、不活性な溶媒中で、反
    応条件下に、ジメチルスルフィド、テトラヒドロフラン
    、脂肪族アミン又は芳香族アミンと錯体を形成していて
    よいジボラン、水素化リチウムアルミニウム及び２−メ
    トキシエトキシ−水素化アルミニウムのナトリウム塩か
    ら選ばれる求電子性又は求核性還元剤で還元させること
    を特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法。
  7. （７）有効量の請求項１に記載の化合物及び１種以上の
    薬学的に許容される担体を含む心臓血管作用剤。
JP63327529A 1987-12-23 1988-12-23 心臟血管系に対し活性な化合物 Expired - Fee Related JP2719947B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT23183/87A IT1224405B (it) 1987-12-23 1987-12-23 Composti attivi sul sistema cardiovascolare
IT23183A/87 1987-12-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02744A true JPH02744A (ja) 1990-01-05
JP2719947B2 JP2719947B2 (ja) 1998-02-25

Family

ID=11204643

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63327529A Expired - Fee Related JP2719947B2 (ja) 1987-12-23 1988-12-23 心臟血管系に対し活性な化合物

Country Status (7)

Country Link
US (2) US5070106A (ja)
EP (1) EP0321968B1 (ja)
JP (1) JP2719947B2 (ja)
AT (1) ATE92036T1 (ja)
DE (1) DE3882679T2 (ja)
ES (1) ES2058228T3 (ja)
IT (1) IT1224405B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5240319A (en) * 1990-08-22 1993-08-31 Brother Kogyo Kabushiki Kaisha Upper body opening/closing mechanism for electronic equipment
US5393152A (en) * 1992-08-26 1995-02-28 Brother Kogyo Kabushiki Kaisha Printing device having opening and shutting mechanism

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4963568A (en) * 1989-05-31 1990-10-16 Abbott Laboratories Dopamine agonists
US5274003A (en) * 1989-07-05 1993-12-28 Whitby Research, Inc. Substituted 2-aminotetralins
US5358971A (en) * 1989-07-05 1994-10-25 Whitby Research, Inc. Substituted 2-aminotetralins
IT1254521B (it) * 1992-03-17 1995-09-25 Zambon Spa Derivati della 2-ammino-tetralina attivi sul sistema cardiovascolare
US5382596A (en) * 1993-08-05 1995-01-17 Whitby Research, Inc. Substituted 2-aminotetralins
IT1271411B (it) * 1993-09-14 1997-05-28 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidro-naftalene attivi sul sistema cardiovascolare
IT1274673B (it) * 1994-04-14 1997-07-24 Zambon Spa Derivati dell'acido fosfonico utili nel trattamento delle malattie car.iovascolari
IT1270260B (it) * 1994-06-21 1997-04-29 Zambon Spa Derivati dell'acido fosfonico ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
IT1271009B (it) * 1994-09-13 1997-05-26 Zambon Spa Derivati del benzopirano e del benzotiopirano attivi sul sistema cardiovascolare
IT1271007B (it) * 1994-09-13 1997-05-26 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidronaftalene attivi sul sistema cardiovascolare
IT1273455B (it) * 1995-01-27 1997-07-08 Zambon Spa Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
IT1276710B1 (it) * 1995-06-14 1997-11-03 Zambon Spa Derivati dell'acido fosfinico ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
IT1289980B1 (it) 1997-02-26 1998-10-19 Zambon Spa Derivati idrossimetilici del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidronaftalene attivi in campo cardiovascolare

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5826332B2 (ja) * 1974-04-25 1983-06-02 武田薬品工業株式会社 テトラロ−ルカゴウブツ ノ セイゾウホウ
DK254975A (da) * 1974-06-12 1975-12-13 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmade til fremstilling af aminotetralolforbindelser
DE3062971D1 (en) * 1979-09-14 1983-06-09 Sandoz Ag Derivatives of tetraline, their preparation and medicaments containing these compounds
US4473586A (en) * 1982-05-03 1984-09-25 Abbott Laboratories Aminoalkyl dihydronaphthalenes
IT1218322B (it) * 1982-06-10 1990-04-12 Chiesi Farma Spa Derivati di 1,2,3,4-tetraidronaftalene,procedimento di preparazione e relative composizioni farmaceutiche
NZ213651A (en) * 1984-10-11 1989-07-27 Hoffmann La Roche Tetrahydronapthalene derivatives and medicaments

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5240319A (en) * 1990-08-22 1993-08-31 Brother Kogyo Kabushiki Kaisha Upper body opening/closing mechanism for electronic equipment
US5393152A (en) * 1992-08-26 1995-02-28 Brother Kogyo Kabushiki Kaisha Printing device having opening and shutting mechanism

Also Published As

Publication number Publication date
EP0321968B1 (en) 1993-07-28
EP0321968A3 (en) 1990-10-31
JP2719947B2 (ja) 1998-02-25
EP0321968A2 (en) 1989-06-28
IT8723183A0 (it) 1987-12-23
ATE92036T1 (de) 1993-08-15
DE3882679T2 (de) 1993-11-04
US5151414A (en) 1992-09-29
IT1224405B (it) 1990-10-04
ES2058228T3 (es) 1994-11-01
DE3882679D1 (de) 1993-09-02
US5070106A (en) 1991-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3507494B2 (ja) タキキニン拮抗薬
EP0850235B1 (fr) Derives de quinolein-2(1h)-one comme antagonistes de la serotonine
JPH02744A (ja) 心臟血管系に対し活性な化合物
PL188908B1 (pl) Nowe pochodne benzimidazolu i ich zastosowanie dowytwarzania leków do leczenia stanów alergicznych
WO2008128431A1 (fr) Dérivés de l-stépholidine (l-spd), leurs procédés de préparation et d'utilisation
JPH08503923A (ja) ７−（２−アミノエチル）−ベンゾチアゾロン
FR2466465A1 (fr) Derives de d-6-n-propylergolines, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
KR100220283B1 (ko) 신규한 벤질아미노에톡시벤젠 유도체
EP0617618A1 (en) Aryl-triflates and related compounds
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
Miller et al. Synthesis and biological evaluation of fragmented derivatives of tetrahydroisoquinolines. 2. Trimetoquinol studies
JPH11503126A (ja) 新規な複素環式化合物
JPH0314548A (ja) ２―アミノ―７―ヒドロキシテトラリンカルボキシアルキルエーテル類およびその製造方法
FR2460929A1 (fr) Nouveaux derives de l'a-phenyl 2-pyrrolidinemethanol et leur sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
US5177069A (en) Naphthysulfonylalkanoic acid compounds and pharmaceutical compositions thereof
FR2753970A1 (fr) Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2508457A1 (fr) Pyrrolo(2,1-b)quinazolines et pyrido(2,1-b)quinazolines substituees, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
US5096929A (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives with cardiovascular activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6211223B1 (en) Indole derivatives useful in therapy
JPH11509533A (ja) Ｎｍｄａ受容体拮抗薬としての多環式アルカロイド誘導体
JP2772650B2 (ja) 新規化合物およびその医薬的用途
JPH0670063B2 (ja) オクタヒドロ‐オキサゾロ［４，５‐ｇキノリン
JP2740296B2 (ja) アルコキシチオフェンカルボキシアミド誘導体、その製造方法及び該化合物を含有する医薬組成物
GB2117761A (en) 1 4-dihydropyridine derivatives their preparation and pharmaceutical composition
HU209930B (en) Process for producing of 2-mercapto-2-(1-isoquinolylidene)-acetonitrile derivatives and pharmaceutical compositions comprising them

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees