JPH0314548A - ２―アミノ―７―ヒドロキシテトラリンカルボキシアルキルエーテル類およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、２−アミノー７−ヒドロキシテトラリンカル
ボキシアルキルエーテル類、その製造方法、該製法中の
中間体、薬理学的に活性な化合物の合戊の出発物質とし
て該エーテルを用いることおよびかくして得られた鎮痙
活性を有する７一置換フェニルエタノールアミノテトラ
リン類に関する。

特に本発明は、その目的の一つにおいて、下記式 〔式中、Ａ　１　１ｃは直鎖または分枝状鎖のＣ３一０
５アルキレン基を示し、Ｒは水素原子またはＣ，−Ｃ．
アルキル基を示す。〕で表わされる２−アミノー７−ヒ
ドロキシテトラリンカルボキシアルキルエーテル類およ
びその塩に関する。

更に詳しくは、Ａｌｋは、 ＲＩ　３Ｒｌ　ＳＲ＋　，　　　Ｒｌ９　・または−（
ＣＨ２　）ｓ− 〔式中、ＲＩはエチル基、プロビル基またはブチル基を
示す； Ｒ２〜Ｒ７は、全てが水素原子であるか、Ｒ２〜Ｒ７の
１つがメチル基またはエチル基であり、その他が水素原
子であるか、或いはＲ２〜Ｒ７？内の２つがメチル基で
あり、その他が水素原子である； Ｒ／２〜Ｒ／９は、全てが水素原子であるか、Ｒ／２〜
Ｒ／９の１つがメチル基であり、その他が水素原子であ
る。〕、 （ｂ）基　Ｒ１ｏ −Ｃ− Ｒ，１ 〔式中、ＲよｏおよびＲ１■は相互に無関係にメチル基
またはエチル基を示し：ＲＩＯがメチル基の場合は、Ｒ
■１ブロビル基を示す。〕または（ｃ）基　Ｒ１■ １ −ＣＨ−ＣＨ一 ？１３ 〔式中、Ｒ１■及びＲ１，の内のｌ方が水素原子であり
、他方がメチル基、エチル基またはプロビル基であるか
、或いはＲ１■およびＲ１，の内の一方がメチル基であ
り、他方がメチル基またはエチル基である。〕を示して
もよい。

この新規な化合物は、薬理学的に活性な化合物、特に鎮
痙活性を有する７一置換フエニルエタノールアミノテト
ラリン類の製造に置ける゛出発物質として有用である。

本明細書において、“テトラリン”とは、１，２．３．
４−テトラヒドロナフタレンのことであり、“２−テト
ラロン“とは、対応する２−オキソ誘導体のことである
。

上記式（Ｉ）の化合物およびその塩は、下記の製法によ
り得られることができる。該製法は、本発明の更に特定
の目的となるものであり、以下の通りである： （Ａ）一般式（ｎ） 〔式中、Ｒ′は接触水素添加または緩和な酸加水分解に
より適当に除去できるアミノ保護基を示す。

〕で表わされるＮ一保護２−アミノー７−ヒドロキシテ
トラリンを、塩基性縮合剤の存在下に一般式（Ｉ［［ａ
） Ｈａ　Ｉ　　Ａ　Ｉ　Ｊ　　ＣＯＯＲ　　　（ＩＩＩａ
）〔式中、Ｒは上記に同じ、Ｈａｔは塩素原子、臭素原
子またはヨウ素原子を示し、Ａｌｋｌは上記（ａ）で定
義したアルキレン基を示す〕で表わされる化合物とカル
ボキシアルキル化（カルバルコキシアルキル化）反応さ
せるか、強塩基の存在下に、一般式（ｍｂ） Ｒ１ｏ 量 Ｃ　１３　Ｃ−Ｃ−ＯＨ　　　　　　　　　（ＩＩ［ｂ
）１ Ｒ１１ 〔式中、Ｒ１ｏおよびＲ，１は（ｂ）で定義したものと
同様である。〕で表わされる化合物とカルボキシアルキ
ル化（カルバルコキシアルキル化）反応させて、所望で
あれば、得られた化合物を適当に？択した（Ｃ＋　　Ｃ
ｔ）アルカノール中で塩化チオニルと反応させるか、或
いは一般式（ＩＩ［ｃ）Ｒ，２ Ｃ＝Ｃ−ＣＯＯＲ　　　　　　　（ｍｅ）Ｒ１３ ［Ｒ，Ｒ■２およびＲ１，は上記（Ｃ）で定義したのと
同様である。〕と、所望であれば、触媒量の第４級水酸
化アンモニウムの存在下にアルボキシアルキル（カルバ
ルコキシアルキル）化反応させて、下記一般式（ＩＶ） 〔式中、Ｒ’　、ＡｌｋおよびＲは、上記に同じ。〕で
表わされるＮ一保護２−アミノー７−ヒドロキシテトラ
リンカルボキシアルキルエーテルを得る；（Ｂ）接触水
素添加または緩和な酸加水分解により、Ｎ一保護基を除
去して、必要であれば、低級力ルバルコキシ（ｃａｒｂ
ａｌｋｏｘｙ）基をカルボキシ基にサボニン化させた後
、遊離塩基またはその塩として一般式（Ｉ）の化合物を
単離し、所望であれば該化合物を塩に変換しても良い。

“カルボキシアルキル化（カルバルコキシアルキル化）
“とは、代表的には、カルボキシ（カルバルコキシ）基
、即ちカルボキシ基またはカルバルコキシ基（ここで“
カルバルコキシ”基とは（Ｃｓ　−Ｃａ　）アルコキシ
カルボニル基をいう）で置換されたアルキル基で、フェ
ノール水酸基をエーテル化できる反応物とフェノール水
酸基との縮合反応を意味するものである。

好ましいＮ一保護基としては、ｔｅｔｔ−ブトキシカル
ボニル（Ｂｏｃ）、ペンジルオキシカルボニルおよびペ
プチド化学に従来用いられているＮ−保護基或いはベン
ゼン環中でメトキシ基により置換されていないかまたは
置換されているベンジル、ペンズヒドリルまたはトリチ
ル基が挙げられる。

一般式（ＩＩＩａ）の出発化合物としては、アルキルブ
ロモアルカノエート類が公的に用いられる。

Ｎ一保護２−アミノー７−ヒドロキシテトラリン（ＩＩ
）と化合物（ＩＩＩａ）との反応は、アセトン、酢酸エ
チル、テトラヒド口フラン等の有機溶媒中で、炭酸カリ
ウムを始めとする炭酸アルカリ金属等の一般的な塩基性
縮合剤を用いて行われる。

Ａｌｋが基−Ｃ　（Ｒ１ｏＲｔｔ）一である式（Ｉ）の
化合物を製造する場合、ジャーナル　オブ　ジアメリカ
ン　ケミカル　ソサエティ　（Ｊ，　Ａｍ，Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．），１９４８，７０．１１５３−１１５８に記
載の一般式手法に従って、一般式（■ｂ）の化合物をＮ
一保護２−アミノー７−ヒドロキシテトラリン（ｎ）と
反応させる。この場合、好ましくは、水素化ナトリウム
、水素化カリウム等の強塩基の存在下に反応を行う。Ｒ
が水素原子と異なる一般式（Ｉ）の化合物が所望である
場合は、得られた酸を適当に選択したアルカノール中、
塩化チオニルで処理する。

Ｎ一保護２−アミノー７−ヒドロキシテトラリン（ＩＩ
）と一般式（］Ｉｒｃ）のアクリル酸誘導体との反応は
、ベンゼン、トルエン、エチルエーテル、塩化メチレン
等の不活性非極性有機溶媒の存在下または不在化に実施
して良い。所望であれば、少量の４級水酸化アンモニウ
ム、例えばトリメチルベンジルアンモニウムヒドロキシ
ドなどの触媒を反応系に加えることができる。好ましく
は、式（ＩＩＩｃ）の反応物を用いる場合、アミノーテ
トラリン結合へのアクリレートの介入を回避するために
、式（ＩＩ）の反応相手物質のアミノ基をＢｏｃまたは
他の容易に除去できるウレタン型保護基で保護する。

」二記により得られた一般式（ｒＶ）のＮ一保護２一ア
ミノー７−ヒドロキシテトラリンカルボキシアルキルエ
ーテルを、当業者にとって周知の標準的方法により、必
要であれば塩の形態で回収して、次いで脱保護する。

Ｎ一保護基の除去は、文献公知の方法による接触水素添
加または緩和な酸加水分解により行われる。特にＢｏＣ
基は、トリフルオロ酢酸の作用による温和な酸性条件下
に容易に切断される。上記の他の基は、好ましくは水素
化触媒としてＰｄ／Ｃを用いて、接触水素化することに
より除去される。また、トリチル基およびメトキシ一ト
リチル基は、温和な酸性条件下に、例えば５０％ギ酸ま
たは有機溶媒中の塩化水素を用いて、加水分解すること
により除去しても良い。

対応する遊離のカルボン酸を得るために、アミノ酸の脱
保護の前または後に、一般式（Ｉ）の化合物をサポニン
化しても良い。

一般式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、化合物（丁）を
適当に分離または結晶化できる鉱酸または有機酸（例え
ば、ビクリン酸、臭酸など）の塩として、光学的に活性
な酸（マンデル酸、カンファースルホン酸など）の塩と
して、或いは薬学的に許容できる塩を形成する鉱酸また
は有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硫酸水素
、硫酸二水素、メタンスルホン酸、メチル硫酸、マレイ
ン酸、フマル酸、ナフタレン硫酸など）の塩として、従
来方法により単離される。

遊離塩基は、中和により得ることができ、通常の方法で
別の酸付加塩或いは、Ｒが水素である場合は、アルカリ
金属の塩（ナトリウム塩など）を始めとする金属塩に通
常方法で転換することができる。

一般式（ＩＩ）のＮ一保護２−アミノー７−ヒドロキシ
テトラリンは、下記一般式（ＩＩ　ａ）の２アミノー７
−ヒドロキシーテトラリン を出発物質とするか、或いは下記一般式（Ｖ）の７〜メ
トキシー２−テトラロン から直接的に合成しても良い。

次に、２−アミノー７−ヒドロキシテトラリン（ＩＩａ
）は、一般式（Ｖ）の対応するメトキシテトラロンを出
発物質とし、ペンジルアミンと反応させ、得られたペン
ジルイミノ中間体を水素化ホウ素ナトリウムで還元させ
、接触還元によりベンジル基を除去して、４８％臭化水
素酸で脱メチル化することにより製造することができる
。上記反応を下記反応行程式１に示す。

反応行程式１ 一般式（Ｖ）の化合物とペンジルアミンとの反応は、シ
ッフ塩基の一般的製造方法に従って、トルエンなどの有
機溶媒中で、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下に実施す
る。次いでこうして得られた化合物（ＶＩ）を単離また
は精製することなく、水素化ナトリウムで還元すること
ができる。例えばＰｄ／Ｃによる該化合物の接触還元に
より、一般式（■ａ）の２−アミノー７−メトキシテト
ラリンを得、これを４８％臭化水素酸中で加熱して、中
和により容易に遊離塩に変換できる２−アミノー７−ヒ
ドロキシテトラリン（ＩＩ　ａ）の臭化水素酸塩を得る
。

上記反応行程式１におけるＮ一保護された中間体に導く
第１ステップにおいて、ペンジルアミンをトリチルアミ
ンまたはペンズヒドリルアミンにより置換しても良い；
また、これらの３種の化合物は、フエニル環の１つにメ
トキシ基を有していても良い。

一般式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（■）および（■ａ）の
化合物は、アミノ基に結合した炭素原子に不整中心を有
する。これら化合物およびキラル有機酸、好ましくは光
学的に活性なマンデル酸から、付加塩を製造し、分別結
晶化することにより、鏡像異性体の１つを多量に含む化
合物が得られ、結局はラセミ体の光学的分割をして２種
の光学的活性体を得ることができる。また、これらの化
合物の光学的分割は、特定のクロマトグラフ的手法によ
り行われても良い。

Ｎ一保護基Ｒ′の導入は、例えばエム．ホダンツイツキ
ー（Ｍ，　　Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ）らの方法（“ベブチ
ド　シンセンス（Ｐｅｐ口ｄｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　
）　”　、第２版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　　＆　Ｓｏ
ｎｓ　．　　１９７６，　ｐ１８〜４つ，チャプタ−３
〜６）により、一般式（ＩＩ　ａ）の化合物と上記アミ
ノ基の保護のための適切な反応物とを反応させることに
より、行われる。

例えば、Ｂｏｃ基は、塩基性条件下にジーｔｅｒｌ−ブ
チルージカーボネートと反応させることにより導入でき
る。ペンジルオキシカルボニル基は、ホーニング（Ｅ．
Ｃ．　　ｆ［ｏｒｎｉｎｇ　）、（オーガニックシンセ
シス（Ｏｒｇｔ＋＋ｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　、
Ｖｏｌ．ｍ，Ｗｉ！ｅ７　，　＝ユーヨーク，１９５５
．ｐｌ６７）により開示されているような一般的方法に
より導入できる。

従って、一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、２ーアミノ
ー７−ヒドロキシテトラリン（ＩＩａ）のアミノ基をＢ
ｏｃ基で保護し、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等
の有機溶媒中でジー＋ｃｒｔ−ブチルージカーボネート
とアミノテトラリン（ＩＩａ）とを反応させ、得られた
生成物を、一般式（ＩＩＩａ）（ｍｂ）または（ＩＩＩ
ｃ）の化合物で上記条件下に処理し、トリフルオロ酢酸
でＢｏｃ基を除去してアミノ基を脱保護することにより
、製造することができる。上記反応を下記反応行程式２
に示す。

反応行程式２ （Ｖ工ＩＩ） キシ基が置換されていても良いペンジルアミン、トリト
チルアミン、ベンズヒドリルアミンなどのアミンでシッ
フ塩基を形成して、水素化ホウ素ナトリウムで還元する
ことにより、実施できる。

従って、例えば、Ａｌｋが上記（ａ）または（ｂ）で定
義されるアルキレン基を示す一般式（Ｉ）の化合物は、
一般式（■）の２−ペンジルアミノ−７−メトキシテト
ラリン（反応行程式１）を出発物質とし、対応するフェ
ノールを式（ＩＩＩａ）または（Ｉ［［ａ）の化合物と
上記と同じ条件下に反応させて、脱ベンジルすることに
より製造できる。

上記反応を下記反応行程式３に示す。

反応行程式３ 保護基Ｂｏｃの除去は、カルバルコキシ基または分子立
体構造に影響しない。

Ｎ一保護は、７−メトキシー２−テトラロン（Ｖ）を出
発物質とし、フエニル環の１つにメト反応行程式２にお
いて、Ｂｏｃ基は、ペンジルオキシカルボニル基または
上記の他のＮ一保護基により置き換えられて良い。反応
行程式３において、ベンジル基は、ベンゼン環上にメト
キシ基が置換されているか、或いはフエニル環の１つに
メトキシ基が置換されていて良いベンズヒドリル基また
はトリチル基により置き換えられて良い。

一般式（Ｉ）の化合物の光学活性形は、化合物（ＩＩａ
）の光学的活性体を出発物質として反応行程式２に要約
される方法によるか、或いは反応行程式３に記載の方法
に従って、化合物（■）またはメトキシ基で置換されて
いて良いベンズヒドリル誘導体もしくはトリチル誘導体
をラセミ分割することによるか、または例えば光学的に
活性な酸（好ましくは光学的に活性なマンデル酸）で塩
にして一般式（Ｉ）の化合物をラセミ分割することによ
り、公知方法に従って、製造することができ一般式（Ｉ
Ｖ）のＮ一保護２−アミノー７−ヒドロキシテトラリン
カルボキシアルキルエーテルおよびその塩は、新規な化
合物であり、式（Ｉ）の化合物の合戊の重要な中間体で
ある。本発明は、式（ＩＶ）の化合物の個々の異性体お
よびそれらの混合物をも包含する。

一般式（Ｉ）の２−アミノー７−ヒドロキシテトラリン
カルボキシルアルキルエーテルおよびその塩は、薬学的
に活性な化合物の製造の中間体として有用である。例え
ば、上記化合物は、胃腸管に選択的に作用するβ−アド
レナリン受容体拮抗作用を有し、鎮痙作用を有する医薬
製剤の製造に有用であるフエニルエタノールアミノテト
ラリン類の製造において用いることができる。

従って、本発明の更に目的とするところは、下記式（Ｘ
ＩＩ） る。

〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１Ｃ４アルキ
ル基またはトリフルオロメチル基を示し、Ａｌｋおよび
Ｒは上記に同じである。〕で表わされる対応するフエニ
ルエタノールアミノテトラリン類の製造において、一般
式（Ｉ）の２−アミノー７−ヒドロキシテトラリンヵル
ボキシアルキルエーテルを用いることにある。

フエニルエタノールアミノテトラリン（ｘｎ）を製造す
る場合、式（Ｉ）の化合物を下記式（ＸＩＩＩ） 〔式中、Ｘは上記に同じ。〕で表わされるスヂレンオキ
シド（ラセミ体または光学活性体の形態）と反応させる
か、式（Ｉ）の化合物を下記式（ＸＩＶ） 〔式中、Ｘは上記に同じ。〕で表わされるマンデル酸の
機能的誘導体（ラセミ体または光学活性体の形態）と反
応させて、下記式（ＸＶ）０Ｈ １ 〔式中、Ｘ，ＲおよびＡｌｋは上記に同じ。〕で表わさ
れる中間体であるマンデルアミド誘導体のアミドカルボ
ニル基をメチレン基に還元して良い；得られた化合物（
Ｘ■）は、必要であれば、対応する薬学的に許容できる
塩に変換しても良い。

式（Ｉ）の化合物と式（ｘｍ）のスチレンオキシドとの
反応は、不活性有機溶媒、好ましくは不活性極性有機溶
媒を用いてまたは用いないで、エボキシドの開裂を制御
するために、等モル量のＮ一トリメチルシリルアセトア
ミドの存在下に実施できる。反応は、通常数時間（代表
的には６〜２４時間）で完全に終わり、室温でまたは反
応を早めるために、好ましくはより高い温度（代表的に
は５０〜９０℃）で実施して良い。

酸（ＸＩＶ）の“機能的誘導体”としては、塩酸塩、無
水物、混合無水物、活性エーテル或いはジシクロへキシ
ルカルボジイミドまたはペンゾトリアゾリルーＮ−オキ
シトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオ
ロホスフエート（ＢＯＰ）で適当に活性化された遊離酸
などを通常用いることかできる。ＢＯＰなどの縮合剤で
活性化されたマンデル酸が好適に使用される。マンデル
酸ＣＸＴＶ’）の機能的誘導体と化合物（Ｉ）との反応
は、塩化メチレンなどの不活性有機溶媒中で、必要であ
ればトリエチルアミンなどのプロトン受容体の存在下に
通常実施される。

次いで、ジボランまたは“ボランーメチルスルフィド”
と一般的に称されるボランとジメチルスルフィドとの錯
体などの試薬発生ジボラン（ｒｅａｇｅｎ＋　ｇｅｎｅ
ｒａｔｉｎｇ　ｄｉｂｏｒａｎｅ　）により、上記で得
られたマンデル酸（ＸＶ）を式（Ｘ１）の所望の化合物
に還元する。テトラヒドロフランなどの有機溶媒の存在
下に還元反応を実施する。

合戊方法とは無関係に、所望の生戊物（Ｘｎ）の単離精
製は、周知の方法により行われる。

式（ＸＩＩ）の化合物は、上記式中に２個のアステリス
クでマークした２個炭素原子に２個の不整中心を有する
ことが認められる。これらの化合物の製造において、２
つの反応物質（Ｉ）および（ＸＩＩＩ）或いは（Ｉ）お
よび（Ｘ■）の単鏡像異性体（ｓｉｎｇｌｅ　ｅｎａｎ
口ｏｍｅｔｓ）の使用は、化合物（ＸＩｒ）の純粋な異
性体をもたらす。上記反応は、立体保存的（ｓｌｅｒｅ
ｏｃｏｎｓｅｒｖｘｆｉｙｅ）であり、反応物質（Ｉ）
、（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）の２種のキラル炭素原
子の絶対立体配置（（Ｒ．Ｓ）と慣用的に称される）を
式（ＸＩＩ）の最終化合物中に同じに維持する。ラセミ
体の反応物質の１つを用いることにより、２種のジアス
テレオ異性体の混合物を得る。一方、ラセミ体の両反応
物質を用いることにより、４種のジアステレオ異性体を
得る。

ジアステレオ異性体の分別結晶化または混合物のクロマ
トグラフィーにより、可能なジアステレオ異性体の１つ
または単立体異性体（ｓｉｎｇｌｅｒｔｓｒｅｏｉｓｏ
ｍｅｒｓ）さえも多量に含有する化合物を得ることがで
きる。

従って、式（ＸＩＩ）の化合物（Ｘ，　Ａ　１　ｋお上
びＲは上記に同じ）の鏡像異性体およびその薬学的に許
容される塩並びに任意の割合の鏡像異性体またはジアス
テレオ異性体の混合物もまた、本発明の別の目的である
。

式（ＸＩ）の化合物の内、好ましい化合物としては、純
粋な鏡像異性体または任意の割合の鏡像異性体もしくは
ジアステレオ異性体の混合物として、式中ＸおよびＲが
上記に同じであり、Ａｌｋが基一Ｃ　（ＲＩＯＲＩＩ）
一または基Ａｌｋｌ　　（Ｒ１ｏ、ＲｌｌおよびＡｌｋ
，は上記に同じ）である化合物およびその薬学的に許容
される酸付加塩が挙げられる。

式（Ｘ　ｎ）の化合物の更に好ましいものとしては、単
鏡像異性体または任意の割合の鏡像異性体もしくはジア
ステレオ異性体の混合物として、式中ＸおよびＲが上記
に同じであり、Ａ　１　ｋが基Ｃ　（Ｒ＋ａＲ＋ｔ）　
　　（ＲｈｏおよびＲ，１はメチル基である）である化
合物およびその薬学的に許容される酸付加塩が挙げられ
る。

式（Ｘ１ｌ）の化合物は、欧州特許２１１７２１号に開
示のテトラリン部分の７位にエトキシカルボニルメトキ
シ置換基を有する対応する化合物に較べて、β一受容体
拮抗剤として更に強力であり、胃腸管に対して更に選択
的であることがわかった。

式（Ｘ■）の化合物は、腸管運動性に対して優れた活性
を有し、鎮痙剤として有用である。その毒性は非常に低
く、医薬製剤の活性成分として用いることができる。

本発明の式（Ｘｎ）の化合．物の１日投与量は、投与経
路、投与方法、治療を目的とするか予防を目的とするか
、被投与者の年令、および疾患の程度によって、投与さ
れる補乳類のｌｋｇ体重当りＯ−０　１〜ｌ　Ｏｍｇ／
ｋｇである。式（Ｘ■）の化合物は、通常０．１〜１５
０ｍｇ，好ましくは１〜５０ｍｇを含有する投与形態で
、１日１〜５回投与される。

式（ＸＩＩ）の活性戊分の単位投与量と、薬学的担体と
を混合して、医薬組成物に好適に戊形する。

従って、本発明の特定の目的は、活性成分として式（Ｘ
Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有し
、平滑節の収縮を伴う胃腸管疾患の治療に有用な医薬製
剤にある。

本発明の医薬製剤は、経口投与用、舌下投与用、皮下投
与用、筋肉投与用、静脈投与用、皮肉投与用、直腸投与
用などの剤型に成型することができる。

本発明の製剤は、当業者にとって自明である成分または
賦形剤を用い、通常の方法により製造することができる
。

下記に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこ
れに限定されるものではない。

製造例１ ２−アミノー７−ヒドロキシテトラリン臭化水素塩 （ａ）７−メトキシー２−テトラロン（８ｇ）、ペンジ
ルアミン（４．８ｇ）　、無水トルエン（１５０ｍ２）
およびｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）の混合物
を３時間還流し、その後蒸発乾固させる。得られた油状
残渣をメタノール（１００ｙｎＱ）に取り、水素化ホウ
素ナトリウム（８．５ｇ）を注意深く加え、得られた溶
液をＯ〜５℃に維持する。この反応混合物を室温で一晩
撹拌し、その後水（５０ｍＧ）を加え、更に３０分間撹
拌する。溶媒を蒸発させて、残渣を水（３０咬）と濃水
酸化アンモニウム（１０咬）との混合物中に溶解する。

反応混合物をエチルアセテート（２００１７ｌｆ２）で
抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、滑過し、
蒸発乾固させる。得られた黒っぽい油状物をフラッシュ
クロマトグラフィ−（ｆｌａｓｈ　ｃｈｒｏｍａｊｏｇ
ｒａｐｈ７）により、エチルアセテート／メタノール：
９５／５混合物で溶離して精製する。得られた遊離塩基
をイソプロバノール（４０ｍｌ２）に溶解し、それに塩
酸飽和イソプロパノールを加え、該塩基を対応する塩酸
塩に転換する。このようにして２−ペンジルアミノー７
−メトキシテトラリン塩酸塩（１１．４ｇ）を得る。

融点２６５〜２６７℃（ｄｅｃ，）。

（ｂ）上記生戊物をメタノール（２００＋１１１２）と
水（１００ｍ２）との混合物に溶解し、４５〜５０℃で
大気圧下に１０％Ｐｄ／Ｃ　（１．２ｇ）の存在下に水
素添加する。４時間後、触媒を枦過して除去し、枦液を
蒸発乾固し、得られた残渣を無水エタノールに２度溶解
し、蒸発乾固する。得られた白色の固体を熱いイソブロ
パノール（７０１ｒｌｆ２）に溶解する。冷却して、沈
殿物として２−アミノー７−メトキシテトラリン塩酸塩
（７．８ｇ）を得る。融点２１４〜２１６℃。

（Ｃ）段階（ｂ）で得られた化合物（６．６ｇ）の４８
％臭化水素酸（８０ｍｌ２）の懸濁液を２時間還流する
。得られた溶液を蒸発乾固し、残渣を２度無水エタノー
ルに取り、濃縮乾固する。このようにして得られた油状
の生成物を熱いイソブロバノール（２０一）に溶解する
。これにエチルエーテル（３０ｍｌ２）を加え、２−ア
ミノー７−ヒドロキシテトラリン臭化水素塩（６．８ｇ
）の結晶沈殿物を得る。融点１７１〜１７３℃。

製造例２ Ｒ−２−アミノー７−ヒドロキシテトラリンー水和物 無水エタノール（５５０ｍ！２）中に（＋）マンデル酸
（４３ｇ）を含む溶液を、無水エタノール（５５０Ｔｎ
ｆ２）中に粗２−アミノー７−メトキシテ１・ラリン遊
離塩基（５０ｇ）を含む溶液に加える（上記遊離塩基は
、前記製造例１に記載の対応する塩酸塩を１０％水酸化
ナトリウムで中和した後に、エチルアセテ−１・で抽出
し、有機溶媒を蒸発させて得られる）。反応混合物を室
温で一晩放置し、得られた沈殿物を滑過により回収し、
無水エタノールから２回結晶化し、室温で一晩中放置し
て析出する生成物を回収する。このようにして（＋）マ
ンデノレ酸（３４．２ｇ，７４％）との（＋）２−アミ
ノー７−メトキシテトラリン付加塩を得る。融点１９０
〜１９２℃。

（最初の結晶化の母液は、別々に回収され、後述する製
造例３に使用される。） 得られた塩（３４ｇ）を水（３００ＩＴｌｌ２）に懸濁
し、反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウムを添加して塩基
性にする。これをエチルアセテートで抽出して（＋）２
−アミノー７−メトキシテトラリン遊離塩基を得、有機
溶媒を蒸発除去し、残渣を４８％臭化水素酸（２６０ｍ
ＩＱ）に溶解する。反応混合物を３時間還流温度に加熱
し、その後真空下に濃縮乾固する。残渣を水（７０ｍｆ
２）に溶解した水溶液を濃水酸化アンモニウムの添加に
よって塩基性にし、一晩中冷却する。沈殿物を枦過によ
り回収してＲ−２−アミノー７−ヒドロキシテトラリン
ー水和物（１７ｇ）を収得する。融点１４３〜１４４℃
、〔α〕哲＝千８５、１゜　（メタノール中０．５％濃
度）。対応する塩酸塩は、文献〔モレキュラー　フ７−
７：７０ジー（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇ７）　，　　１９８２，　　２２，　　２８１　−
２８９〕に報告されたものと一致する旋光度を有する。

製造例３ Ｓ−２−アミノー７−ヒドロキシテトラリンー水和物 （−）２−アミノー７−メトキシテトラリンの（＋）マ
ンデル酸塩を含む上記製造例２の生戊物の最初の結晶化
の母液を蒸発乾固し、残渣を水（３００ｍｌ２）に懸濁
し、反応混合物をＩＮ水酸化ナトリウムの添加によって
塩基性にする。遊離塩基をエチルアセテートで抽出し、
その後（＋）マンデル酸の代わりに（−）マンデル酸を
使用する以外は製造例２と同様にして有機溶液を処理し
、（一）２−アミノー７−メｌ・キシテトラリンの（−
）マンデル酸塩（融点１８９〜１９１℃）を収得し、こ
れを中和し、ＨＢｒで脱メチル化してＳ−２−アミノー
７−ヒドロキシテトラリンー水和物（１７ｇ）を得る。

融点１４３〜１４４℃、〔α〕哲＝−８６．９゜　（メ
タノール中０．５％濃度）。

対応する塩酸塩は、文献（モレキュラー　ファ−マコロ
ジ−　１９８２、２２、２８１〜２８９）に報告された
ものと一致する旋光度を有する。

製造例４ ２−ペンジルアミノ−７−ヒドロキシテトラリン製造タ
１１１のステップ（ａ）に記載の２−ペンジルアミノ−
７−メトキシテトラリン塩酸塩（２５ｇ）と３３％臭化
水素酸とを酢酸（２１５１１１２）に含有させた混合物
を４８％臭化水素酸（３６１１１Ｑ）の存在下に撹拌し
ながら２時間還流する。その後反応混合物を減圧下に濃
縮乾固し、残渣を無水エタノール（１００ｍｌ２）に取
り、濃縮乾固する。無水エタノールへの取り濃縮乾固す
ることを更に２回繰り返して得られた生成物を最終的に
アセトン（１５０ｍｆ２）を用いて摩砕し、枦過して２
−ペンジルアミノ−７−ヒドロキシテトラリン臭化水素
塩（２　５．　　３　ｇ）を収得する。融点１９８〜２
００℃。

この生戊物を熱水（１３００ｍｌ２）中に溶解し、冷却
した後、濃水酸化アンモニウムを加える。遊離塩基をエ
チルアセテートで抽出し、有機溶液を乾燥し、溶媒を蒸
発除去し、得られた固体をトルエン（２５０ＴＩｌｌ２
）から結晶化させ、２−ペンジルアミノ−７−ヒドロキ
シテトラリン遊離塩基（１４ｇ）を得る。融点１６１〜
１６３℃。

製造例５ Ｓ−２−ペンジルアミノ−７−メトキシテトラリン塩酸
塩 無水エタノール（１５０−）中に（−）マンデル酸（２
４．５ｇ）を含有する溶液を、無水エタノール（１４０
ｍｌ２）中に製造例１のステップ（ａ）に記載の２−ベ
ンジルアミＪ−７−メトキシテトラリン遊離塩基（４４
ｇ）を含有する溶液に加える。これを室温で一晩中放置
して生じた沈殿物を滑過によって回収し、洗浄し、無水
エタノール（２５Ｏｎ＋Ｑ）から２度晶出させて含有す
る（−）２−ペンジルアミノ−７−メトキシテトラリン
の（−）マンデル酸付加塩（３　３　ｇ）を収得する。

融点１５５〜１５７℃。〔α〕イ：５＝−３１６゜（メ
タノール中１％濃度）。（最初の結晶化から得られた母
液は、別々に回収され、後述する製造例７に使用される
。） 得られた塩（３　０　ｇ）を水（４００１１１１２）に
溶解し、この水溶液に３２％水酸化アンモニウムを添加
して塩基性にする。遊離塩基をエチルアセテートで抽出
し、有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮乾固して油状の生成物（２　０　ｇ）を得、こ
れをイソプロパノールに溶解する。塩化水素で飽和され
たイソプロパノールの添加によって生じる沈殿物を枦過
により回収し、乾燥し（２２ｇ）、メタノール／水：１
７１の混合物から２回結晶化させ、目的のＳ−２−ペン
ジルアミノ−７−メトキシテトラリン塩酸塩を収得−２
３１゜　（メタノール中１％濃度）。

この化合物（Ｓ）の絶対配置は、Ｎ−ベンジル基の除去
して、得られた生成物の旋光度と文献公知の旋光度とを
比較することによって指定される。

製造例６ 酢酸（１００１＋１２）中の３３％臭化水素酸と４８％
臭化水素酸（１００ｍＱ）との混合物中にＳ−２−ペン
ジルアミノ−７−メトキシテトラリン塩酸塩（１５ｇ）
を含有する溶液を撹拌下に３時間遠流する。得られた溶
液を減圧下に蒸発乾固し、残渣を無水エタノールに取り
蒸発乾固する。残渣を無水エタノールに取って、濃縮乾
固するステップを３回繰り返す。このようにして得られ
た油状残渣を熱したアセトンに溶解し、そこから結晶化
させる。沈殿物を枦過により回収し、アセトンおよびエ
チルエーテルで洗浄し、乾燥してＳ−２−ペンジルアミ
ノ−７−ヒドロキシテトラリン臭化水素塩（１７ｇ）を
収得する。融点１９８〜２０２１％濃度）。

製造例７ Ｒ−２−ペンジルアミノ−７−メトキシテトラリン塩酸
塩 （一）２−ペンジルアミノ−７−メトキシテトラリンの
（−）マンデル酸付加塩の最初の結晶化から得られた母
液（製造例５）を濃縮乾固し、得られた残渣を水（４０
０１１１１２）に溶解する。この水溶液を３２％水酸化
アンモニウムの添加により塩基性とし、得られた遊離塩
基をエチルアセテートで抽出する。有機抽出物を水で洗
浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固する。残渣をエ
タノールに溶解し、そこに無水エタノール（７５ｍｌ２
）中ｉ：（＋）マンデル酸（１２．５ｇ）を含有する溶
液を加える。室温で一晩中放置して生じた沈殿物を枦過
によって回収し、洗浄し、無水エタノールから３回結晶
化させて、（＋）２−ペンジルアミノ−７−メトキシテ
トラリンの（＋）マンデル酸付加塩（２４ｇ）を収得す
る。融点１５２〜１５４℃。〔α）２０　＝＋３０９゜
　（メタノール中１％３６５ 濃度）。

得られた塩（２　０　ｇ）を水（３００ｍｆ２）に溶解
し、この水溶液を３２％水酸化アンモニウムの添加によ
り塩基性にする。遊離塩基をエチルアセテートで抽出し
、有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濃縮乾固する。残渣をイソブロバノールに溶解し、そ
れに塩化水素が飽和したイソプロパノールを加えて、粗
Ｒ−２−ペンジルアミノ−７−メトキシテトラリン塩酸
塩を沈殿させル。沈殿物を滑過により回収し、乾燥し、
メタノール／水：１／１混合物からの結晶化を２回＝＋
２２９．９゜　（メタノール中１％濃度）。

製造例８ 酢酸（１００ｍｌ２）中の３３％臭化水素酸と４８％臭
化水素酸との混合物中にＲ−２−ペンジルアミノ−７−
メトキシテトラリン塩酸塩（１５ｇ）を含有する溶液を
攪拌下に３時間還流する。得られた溶液を減圧下に蒸発
乾固し、残渣を無水エタノールに取り、このエタノール
溶液を蒸発乾固する。残渣を無水エタノールに取り、濃
縮乾固するステップを３回繰り返す。得られた残渣を熱
したアセトンに溶解し、そこから結晶化させる。沈殿物
を枦過により回収し、アセトンおよびエチルエーテルで
洗浄し、乾燥してＲ−２−ペンジルアミノ−７−ヒドロ
キシテトラリン臭化水素塩（１５．５ｇ）を収得する。

融点１９８〜２０２℃。〔α）２０　＝＋１９８．４°
　（メタノール中３６５ １％濃度）。

実施例１ に含有する混合物をゆっくりと滴下する。８時間の還流
後、反応混合物を室温まで冷却し、それに水（１００ｍ
Ｑ）を加える。有機層を分離し、３Ｎ水酸化ナトリウム
で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固する。得られた残渣をイソ
プロパノールに溶解し、塩化水素が飽和したイソプロバ
ノールを加えて目的化合物（８．９ｇ）を沈殿させる。

融点１４０〜１４２℃。

実施例２ 合成■における２−ペンジルアミノ−７−ヒドロキシテ
トラリン遊離塩基（８ｇ）と５５％水素化ナトリウム（
１．７ｇ）を含有するトルエン（２５０１Ｔｌｌ２）と
の混合物を窒素気流下に保持し、３０分間７０℃に加熱
する。反応混合物を室温まで冷却し、６−プロモヘキサ
ノイツクアシツドエチルエステル（１０．５ｇ）と臭化
テトラブチルアンモニウム（０．５ｇ）をトルエン（２
００１１１２）実施例１で合成した２−ペンジルアミノ
−７−（工ｌ・キシ力ルポニルペンタン−５−イルオキ
シ）テトラリン塩酸塩（８．９ｇ）を含有する９５％エ
タノール（１５０ｍＱ）溶液を大気圧、６０℃で水素添
加触媒としての１０％Ｐｄ／Ｃ　（Ｉｇ）の存在下に水
素添加する。３時間後、触媒を滑過により除去し、ｔ戸
液を濃縮乾固し、残渣は無水エタノール（１００ｍｌ２
）への溶解および濃縮乾固を２回行なう。得られた生成
物をアセトン（１００ｍ）を用いて摩砕し、枦過し、イ
ソプロバノール（５０ｍｌ２）から結晶化させ、上記に
示した目的化合物５．５ｇを得る。融点１１４〜１１７
℃。

実施例３ 製造例４における２−ペンジルアミノ−７−ヒドロキシ
テトラリン遊離塩基（１５ｇ）と９５％水素化ナトリウ
ム（２．８ｇ）を含有するトルエン（４００ｍＧ）との
混合物を窒素流下に保持し、３０分間７０℃に加熱する
。反応混合物を室温まで冷却し、４−プロモブタノイッ
クアシッドエチルエステル（９．　２ｍＱ）と臭化テト
ラブチルアンモニウム（０．５ｇ）とをトルエン（２０
０ｍＱ）に含有させた混合物をゆっくりと滴下する。９
０℃で８時間加熱した後、反応混合液を室温まで冷却し
、エチルエーテル（１００ｍｌ２）で２回抽出する。有
機層を０．ＩＮ水酸化ナトリウムと水との混合物で洗浄
し、濃縮乾固する。残渣をイソブロバノール（１００ｍ
ｆ２）に溶解し、この溶液に活性炭を加えて懸濁させ、
枦過する。枦液に塩化水素が飽和したイソブロバノール
を添加して酸性とし、目的化合物（１４ｇ）を沈殿させ
る。融点１７５〜１７７℃。

実施例４ 実施例３で合戊した２−ペンジルアミノー７一（エトキ
シカルボニルプロパン−３−イルオキシ）テトラリン塩
酸塩（１４ｇ）を含有する９５％エタノール（２５Ｏｆ
ｆ１１１２）と水（１０ｍｌ２）との混合物を大気圧下
に、６０℃で、水素添加触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ　（
２ｇ）の存在下に水素添加する。

５時間後、触媒を枦去し、枦液を濃縮乾固する。

残渣を無水エタノール（１００ｍｌ２）に取り濃縮乾固
し、これを数回くり返す。その後得られた生成物をアセ
トンで摩砕し、枦過し、イソブロパノールから結晶化さ
せて、目的化合物８．８ｇを得る。

融点１３４〜１３６℃。

実施例５ で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に濃縮乾
固する。残渣をイソプロパノールに溶解し、得られた溶
液に塩化水素が飽和したインブロバノールを添加して目
的化合物を沈殿させ、インプロパノール（１００ｍｌ２
）から結晶化させる。収量１　０　．　７　ｇ　ｏ融点
１５４〜１５６℃。

実施例６ 製造例４で合戊した２−ペンジルアミノ−７一ヒド口キ
シテトラリン遊離塩基（Ｌｏｇ）と８０％水素化ナトリ
ウム（１．６ｇ）を含有するジメチルスルホキシド（１
４０ｍＱ）の溶液を室温で窒素流下に３０分間撹拌する
。ヨウ化カリウムの触媒量および５−ブロモ吉草酸エチ
ルエステル（１０．４５ｇ）を反応混合物に加え、１７
時間室温での撹拌を続ける。その後氷／水（４００ｍＱ
）を加え、反応混合物をエチルアセテートで抽出する。

有機層を２Ｎ　　ＮａＯＨで洗浄し、その後水実施例５
で合成した２−ペンジルアミノ−７一（エトキシカルボ
ニルブタン−４−イルオキシ）テトラリン塩酸塩（１０
．７ｇ）９５％エタノール（２５０ｍｌ２）および水（
２５咬）に含有させた溶液を水素添加触媒として１０％
Ｐ　ｄ／Ｃ（１．２ｇ）を用い、６０℃、大気圧で水素
添加する。６時間後、触媒を枦去し、枦液を濃縮する。

残渣を無水エタノールに取り濃縮乾固し、これを数回く
り返す。その後、得られた生成物をエチルエーテルで摩
砕し、枦過する。残渣をイソブロパノールから結晶化さ
せて上記に示した目的化合物８ｇを収得する。融点１３
１〜１３３℃。

実施例７ および キサレート 製造例４で合或した２−ペンジルアミノ−７−ヒド口キ
シテトラリン遊離塩基（１９ｇ）および１，１．１−｝
リクロロー２−メチル−２−プロバノール（２６．６ｇ
）をアセトン（５００ｍＧ）に含有させた溶液を室温で
１５分間撹拌する。その後、反応混合物を１５℃まで冷
却し、それに水酸化カリウム（１０．９ｇ）を加え、こ
の反応混合物を室温で２時間撹拌する。次いで水酸化カ
リウム（１０．９ｇ＋１０．９ｇ）を２回追加して加え
、得られた反応混合物を一晩中室温で撹拌し、その後減
圧下に濃縮乾固する。氷／水（２５０ｍＱ）を加え、溶
液をエチルエーテルで洗浄し、活性炭で脱色し、ＨＣＩ
ｔを添加してｐＨ５〜６まで酸性にする。沈殿した２−
ペンジルアミノ−７−（２ーカルボキシープロパン−２
−イルオキシ）テトラリン（１４ｇ）を枦過により回収
し、塩化チオニル（３．　　６１７ｌｆ２）を含有する
無水エタノール（１００ｍＧ）溶液に加える。混合物を
還流温度に４時間加熱し、濃縮乾固する。これに氷／水
の混合物を加え、溶液を水酸化アンモニウムの添加によ
り塩基性にする。溶液をエチルアセテートで抽出し、有
機抽出物を乾燥し、濃縮乾固する。得られた遊離塩基を
アセトンに溶解し、それにシュウ酸を加える。沈殿物を
枦過により回収し、９５％エタノール（１８０鯨）から
結晶化させて、２一ペンジルアミノ−７−（２−エトキ
シカルボニル−プロパン−２−イルオキシ）テ１・ラリ
ンオキサレート１１．３ｇを収得する。融点１７４〜１
７６℃。

上記で得られた２−ペンジルアミノ−７−（２−カルボ
キシーブロバンー２−イルオキシ）テトラリンの少量を
水で洗浄し、アセトンで処理し、乾燥する。融点２４０
〜２４２℃。

上記酸を実施例２における手順により水素添加して、対
応する脱保護された２−アミノー７−（２−カルボキシ
プロパン−２−イルオキシ）テトラリンを得る。

実施例８ 実施例７で合成した２−ペンジルアミノ−７−（２−エ
トキシ力ルボニルーブロバン−２−イルオキシ）テトラ
リン遊離塩基（９．１ｇ）を含有する９５％エタノール
（１００ｍｌ２）と塩酸（４ｍｌ２）との溶液を６０°
Ｃ、大気圧下に、水素添加触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ　
（Ｉｇ）を用いて水素添加する。４時間後、触媒を消去
し、枦液を濃縮する。

残渣を無水エタノールに取り濃縮乾固し、これを数回く
り返す。その後、得られた生成物を希水酸化アンモニウ
ムに溶解し、エチルエーテルで抽出する。有機層を乾燥
し、濃縮乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー
に供し、塩化メチレン／エタノール：８／２混合物で溶
離させて精製する。所望の生成物を含有する分画を一緒
にして、濃縮乾固する。残渣をアセトンに溶解し、シュ
ウ酸を加えて目的化合物を沈殿させ、その後、アセトン
（１０ｍＱ）から結晶化させて、０．６６ｇを収得する
。融点１４０〜１４２℃。

実施例９ 塩酸塩 Ｓ−２−ペンジルアミノ−７−ヒドロキシテトラリン遊
離塩基（製造例６に記載の対応する臭化水素塩を水に溶
解し、この水溶液を濃水酸化アンモニウムの添加により
塩基性にし、該遊離塩基をエチルアセテートで抽出し、
有機溶媒を蒸発除去して合成される）から出発する以下
は実質的に実施例７と同様にして目的化合物を合戊する
。この操作の最後に、得られた遊離塩基をイソプロバノ
ールに溶解し、塩酸で飽和されたイソブロバノールを加
えてその塩酸塩を沈殿させ、滑過により分離し、イソプ
ロパノールから結晶化させる。

〔α）２０　＝−１５６．２゜　（メタノール中３６５ ０．５％濃度）。融点１５２〜１５４゜Ｃ０実施例１０ ラリン遊離塩基（製造例８に記載の対応する臭化水素塩
を水に溶解し、濃水酸化アンモニウムの添加により塩基
性にし、該遊離塩基をエチルアセテートで抽出し、有機
溶媒を蒸発除去して合戊される）を出発物質する以外は
実質的に実施例７と同様にして目的化合物を合成する。

この操作の最後に、得られた遊離塩基をイソプロパノー
ルに溶解し、塩酸で飽和されたイソブロバノールを加え
てその塩酸塩を沈殿させ、泗過により分離し、イソプロ
パノールから結晶化させる。〔α〕２０＝３６５ ＋１５８．４゜　（メタノール中０．５％濃度）。

融点１４８〜１５０℃。

実施例１１ 塩酸塩 Ｒ−２−ペンジルアミノ−７−ヒドロキシテトート 実施例９で得られた化合物から出発する以外は実質的に
実施例８と同様にして目的化合物を合成する。〔α）２
０　＝−１４０．４゜　（メタノール３６５ 中１％濃度）。融点１３２〜１３４゜Ｃ０実施例１２ 一ト 実施例１０で得られた化合物から出発する以外は実質的
に実施例８と同様にして目的化合物を合或する。〔α〕
２°　＝−１４０．９゜　（メタノー３６５ ル中１％】。融点１３１〜１３４℃。

実施例１３ ２−アミノー７−（エトキシ力ルポニルブタン−４−イ
ルオキシ）テトラリン遊離塩基（５ｇ）（実施例６で合
成した対応する塩酸塩を水に溶解し、水溶液を濃水酸化
アンモニウムの添加により塩基性にし、該遊離塩基をエ
チルアセテートで抽出し、溶媒を蒸発除去して得られる
）と３−クロロスチレンオキサイド（４．６ｇ）とを含
有する無水ジメチルスルホキシド（１５ＩＴＩ１２）の
溶液を窒素流下に撹拌しながら１１時間８０℃に加熱す
る。

一晩中室温で放置した後、反応混合物を氷／水混合物に
注ぎ、エチルアセテートで抽出する。有機層を水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固する。得られ
た残渣をエチルエーテルに溶解し、それに塩化水素が飽
和したイソブロパノールを加える。沈殿物を滑過により
回収し、乾燥し、イソブロパノール（４０＋１１ｉ２）
から２度結晶化して目的化合物３．９ｇを得る。融点１
２７〜１３０℃。

実施例１４ イルオキシ）−１．２，３．４−テトラヒドロー実施例
２で合戊した対応する塩酸塩を中和して得られる２−ア
ミノー７−（エトキシカルボニルペンタン−５−イルオ
キシ）テトラリン遊離塩基（４．２ｇ）とトリメチルシ
リルアセトアミド（２．４ｇ）とを含有する無水ジメチ
ルスルホキシド（１０ｍｌ２）の溶液を２０分間２５℃
で撹拌する。その後、それに３−クロロスチレンオキサ
イド（３．６ｇ）を加え、反応混合物を９時間８０℃に
加熱し、その後、濃塩酸（３−）を含有する水（１００
ｍＱ）中に注ぐ。エチルアセテート（５０ｍＱ）を加え
、得られた混合物を１時間撹拌する。水層を分離し、エ
チルアセテート（２×５０−）で洗浄する。有機洗液を
先に分離した有機層と合わし、水一希水酸化アンモニウ
ムー水の順序で洗浄する。洗浄した有機層を乾燥し、濃
縮乾固する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供
し、エチルアセテートで溶離することにより精製する。

回収した分画中の溶媒を蒸発除去して得られる生或物を
イソプロビルエーテル（１００咬）に溶解し、それに塩
化水素が飽和したイソプロパノールを加える。分離した
油状の生底物（３．９ｇ）を放置したまま固化し、次い
で滑過により回収した。イソプロパノール（２０１Ｔｌ
ｉ２）カらの結晶化によって目的化合物２ｇを得る。融
点１０９〜１１２℃。

実施例１５ 無水のジメチ／Ｌ’スルホキシド（１０ｍｌ）中に実施
例４で調製した対応する塩酸塩の中和により得られた２
−アミノー７−（エトキシカルボニルブロパン−３−イ
ルオキシ）テトラリン遊離塩基（５．３ｇ＞およびＮ−
トリメチルシリルアセ１・アミド（２．　７　５　ｇ）
を含む混合物を無水条件下に反応容器に収容し、窒素気
流中で ２５℃で２０分間保持する。次いで、これに３−クロロ
スチレンオキサイド（３ｇ）を加え、反応混合物を６０
℃で７時間加熱する。室温で１晩放置した後、反応混合
物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出する。有機
層を完全に水洗し、乾燥し、濃縮乾固する。得られた残
留物をイソプロパノールに溶解し、さらにこれに塩化水
素で飽和したイソプロパノールを加える。析出物を濾過
により回収し、イソブロパノール（８０ｍｌ）から再結
晶させて、上記の化合物４．４ｇを得る。融点一１５６
〜１５８℃。

実施例１６ Ｎ−　［７−　（２−エトキシ力ルボニループロパン−
２−イルオキシ）−１．２，３．４−テトラヒドロー２
−ナフチル］−２−ヒドロキシ−２−無水のジメチルス
ルホキシド（１０ｍ２）中に実施例８で調製した対応す
るシュウ酸塩の中和により得られた２−アミノー７−（
２−エトキシ力ルボニループロパン−２−イルオキシ）
テトラリン遊離塩基（３．２ｇ）およびＮ−｝リメチル
シリルアセトアミド（２．５ｇ）を含む混合物を無水条
件下且つ窒素気流中室温で２０分間攪拌する。

次いで、これに３−クロロスチレンオキサイド（２．８
ｇ）を加え、反応混合物を８０℃で８時間加熱し、室温
で１晩放置し、次いで３−クロロスチレンオキサイド（
１．０ｇ）を追加し、８０℃でさらに５時間加熱し、氷
／水（１５０ｍｌ）に注ぎ入れる。高濃度塩酸（数滴）
および酢酸エチル（Ｌｏｏｍ！）をこれに加え、得られ
た混合物を室温で１時間攪拌する。分離した２層の一方
である水層を酢酸エチル（５０ｍｌで２回）で洗浄し、
有機性の洗浄物を分離した他方の有機層と合わせ、水、
希水酸化アンモニウムおよび水で順次洗浄し、乾燥し、
濃縮乾固して、油状生成物（６．６ｇ）を得る。これは
、酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュ　クロマトグラ
フィーにより精製される。

この様にして精製された生戊物は、これをイソプロビル
エーテルに溶解し、塩化水素で飽和したイソプロパノー
ルの添加により、得られた溶液を酸性化して、対応する
塩酸塩に転換される。溶液を放置することにより、析出
物が形戊されるので、これを濾過し、イソプロビルアル
コールを使用して２回結晶化を行なうことにより、所定
の化合物１ｇを得る。融点＝１４２〜 １４４℃。

実施例１７ −テトラヒドロー２−ナフチル］　−　（２Ｒ）−２一
ヒドロキジ−２　−　（３−クロロフエニル）エタナミ
ン塩酸塩 実施例１６の手法に準じて、（Ｒ）−３−クロロスチレ
ンオキサイドおよび実施例１１で調製した対応するシュ
ウ酸塩の中和により得られたＳ−２−アミノー７−（２
−エトキシ力ルボニルプロパン−２−イルオキシ）テト
ラリン遊離塩基を出発原料として、上記の化合物を製造
した。

２０− 〔α）　　　　−−２７０°　（メタノール中１％濃度
）、３６５ 融点＝２０６〜２’０８℃。

実施例１８ ナミン塩酸塩 実施例１６の手法に準じて、（Ｒ）−３−クロロスチレ
ンオキサイドおよび実施例１２で調製した対応するシュ
ウ酸塩の中和により得られたＲ−２−アミノー７−（２
−エトキシ力ルボニルプロパン−２−イルオキシ）テト
ラリン遊離塩基を出発原料として、上記の化合物を製造
した。

２０ 〔α）　　　＝＋１２５．７０”（メタノール中１３６
５ ％濃度）；融点＝１０９〜１１２℃。

ＥＰ−Ａ−２５５４１５に開示された方法にしたがって
、実施例１３および１６で得られた化合物を使用して、
分離したラットの結腸テストを行なった。ＩＣ，。とし
て表されるこれら化合物の活性は、ＥＰ−Ａ−２１１７
２１の実施例１１に記載されたＮ−［７−　（エトキシ
力ルポニルメトキシ）−１．２，３．４−テトラヒドロ
−２−ナフチル］−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロ
フエニル）エタナミン　シュウ酸塩の活性よりも高いこ
とが見出された。

（以　上）

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ａｌｋは、直鎖状または分枝状の （Ｃ＿３〜Ｃ＿５）アルキレン鎖を示す；Ｒは、水素ま
   たは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）のアルキルを示す。］で表され
   る２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリンカルボキシア
   ルキルエーテルまたはその塩。
2. （２）請求項１に記載の化合物において、Ａｌｋが下記
   のいずれかである化合物： ａ）基▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
   学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または−（ＣＨ＿２
   ）＿５− （Ｒ＿１は、エチル、プロピルまたはブチルを示す；Ｒ
   ＿２〜Ｒ＿７は全てが水素であるか、或いはＲ＿２〜Ｒ
   ＿７の１つがメチルまたはエチルであって、その他が水
   素であるか、或いはＲ＿２〜Ｒ＿７の２つがメチルであ
   つて、その他が水素である；Ｒ′＿２〜Ｒ′＿９は全て
   が水素であるか、或いはＲ′＿２〜Ｒ′＿９の一つがメ
   チルであって、その他が水素である） ｂ）基▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１は相互に無関係にメチル
   またはエチルであるか、或いはＲ＿１＿０がメチルであ
   る場合にはＲ＿１＿１はプロピルであっても良い）ｃ）
   基▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿１＿２およびＲ＿１＿３の一方は水素であって、
   他方はメチル、エチルまたはプロピルであるか、或いは
   Ｒ＿１＿２およびＲ＿１＿３の一方はメチルであって、
   他方はメチルまたはエチルである）。
3. （３）Ａｌｋが 基▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
   、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または−（ＣＨ＿２
   ）＿５− （Ｒ＿１−Ｒ＿１＿１およびＲ′＿２−Ｒ′＿９は請求
   項２にで定義されたものと同じ）である請求項２に記載
   の化合物。
4. （４）２−アミノ−７−（エトキシカルボニルプロパン
   −３−イルオキシ）テトラリン、２−アミノ−７−（エ
   トキシカルボニルブタン−４−イルオキシ）テトラリン
   、２−アミノ−７−（エトキシカルボニルペンタン−５
   −イルオキシ）テトラリン、２−アミノ−７−（２−エ
   トキシカルボニルプロパン−２−イルオキシ）テトラリ
   ンおよびこれらの塩からなる群から選ばれた請求項３に
   記載の化合物。
5. （５）下記（Ａ）および（Ｂ）のステップからなる一般
   式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ＡｌｋおよびＲは請求項１で定義されたものに
   同じである）で表わされる２−アミノ−７−ヒドロキシ
   テトラリンカルボキシアルキルエーテルまたはその塩の
   製造方法：（Ａ）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ′は接触水素添加または緩和な酸化水分解に
   より適当に除去できるアミノ保護基を示す。〕で表わさ
   れるＮ−保護２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリンを
   、塩基性縮合剤の存在下に一般式（IIIａ） Ｈａｌ−Ａｌｋ＿１−ＣＯＯＲ（IIIａ） 〔式中、Ｒは上記に同じ、Ｈａｌは塩素原子、臭素原子
   またはヨウ素原子を示し、Ａｌｋ＿１は、ａ）基▲数式
   、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
   あります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または−（ＣＨ＿２
   ）＿５− （Ｒ＿１は、エチル、プロピルまたはブチルを示す；Ｒ
   ＿２〜Ｒ＿７は全てが水素であるか、或いはＲ＿２〜Ｒ
   ＿７の１つがメチルまたはエチルであって、その他が水
   素であるか、或いはＲ＿２〜Ｒ＿７の２つがメチルであ
   つて、その他が水素である；Ｒ′＿２〜Ｒ′＿９は全て
   が水素であるか、或いはＲ′＿２〜Ｒ′＿９の一つがメ
   チルであって、その他が水素である）を示す〕で表わさ
   れる化合物とカルボキシアルキル化（カルバルコキシア
   ルキル化）反応させるか、 強塩基の存在下に、一般式（IIIｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIｂ） 〔式中、Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１は同一または異な
   つて、メチルまたはエチルを示し、Ｒ＿１＿０がメチル
   の場合は、Ｒ＿１＿１はプロピルを示す。］で表わされ
   る化合物とカルボキシアルキル化（カルバルコキシアル
   キル化）反応させて、所望であれば、得られた化合物を
   適当に選択した（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルカノール中で塩
   化チオニルと反応させるか、或いは一般式（IIIｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIｃ） 〔Ｒは水素原子またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルを示し、
   Ｒ＿１＿２およびＲ＿１＿３の１つが水素原子であり、
   その他がメチルまたはエチルである。〕と、所望であれ
   ば、触媒量の第４級水酸化アンモニウムの存在下にカル
   ボキシアルキル（カルバルコキシアルキル）化反応させ
   て、下記一般式（IV）▲数式、化学式、表等があります
   ▼（IV） 〔式中、Ｒ′、ＡｌｋおよびＲは上記に同じ。〕で表わ
   されるＮ−保護２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリン
   カルボキシアルキルエーテルを得る；および （Ｂ）接触水素添加または緩和な酸加水分解により、Ｎ
   −保護基を除去して、必要であれば、低級カルバルコキ
   シ（ｃａｒｂａｌｋｏｘｙ）基をカルボキシ基にサポニ
   ン化させた後、遊離塩基またはその塩として一般式（
   I ）の化合物を単離し、所望であれば該化合物を塩に変
   換する。
6. （６）Ｎ−保護基が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、
   ベンジルオキシカルボニル、メトキシ基により置換され
   ていても良いベンジル、メトキシ基により置換されてい
   ても良いベンズヒドリルおよびメトキシ基により置換さ
   れていても良いトリチルからなる群から選ばれる基であ
   る請求項５に記載の製造方法。
7. （７）下記式（IV）で表されるＮ−保護２−アミノ−７
   −ヒドロキシテトラリンカルボキシルアルキルエーテル
   およびその塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ′、ＡｌｋおよびＲは、請求項５の定義に同
   じ）。
8. （８）Ｒ′が、請求項５に定義したものである請求項７
   に記載の化合物。
9. （９）２−ベンジルアミノ−７−（エトキシカルボニル
   プロパン−３−イルオキシ）テトラリン、２−ベンジル
   アミノ−７−（エトキシカルボニルブタン−４−イルオ
   キシ）テトラリン、２−ベンジルアミノ−７−（エトキ
   シカルボニルペンタン−５−イルオキシ）テトラリン、
   ２−ベンジルアミノ−７−（２−エトキシカルボニルプ
   ロパン−２−イルオキシ）テトラリンおよびこれらの塩
   からなる群から選ばれた請求項８に記載の化合物。
10. （１０）下記式（ＸII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） ［式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１−Ｃ＿４
    アルキルまたはトリフルオロメチルを示し、Ｒは水素原
    子またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルを示し、Ａｌｋは請求
    項１乃至３のいずれかで定義されたものと同じである。 ］で表わされるフェニルエタノールアミノテトラリン誘
    導体およびその薬学的に許容される塩。
11. （１１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ＡｌｋおよびＲは請求項１で定義したものに同
    じである）で表わされる化合物と下記式（ＸIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） 〔式中、Ｘは上記に同じ。〕で表わされるスチレンオキ
    シドと反応させるか、上記式（Ｉ）の化合物を下記式（
    ＸIV） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） 〔式中、Ｘは上記に同じ。〕で表わされるマンデル酸の
    機能的誘導体（ラセミ体または光学活性体の形態）と反
    応させて、下記式（ＸＶ）▲数式、化学式、表等があり
    ます▼（ＸＶ） 〔式中、Ｘ、ＲおよびＡｌｋは上記に同じ。〕で表わさ
    れる中間体であるマンデルアミド誘導体のアミドカルボ
    ニル基をメチレン基に還元し、得られた化合物（ＸII）
    を、必要であれば、対応する薬学的に許容できる塩に変
    換することによる、請求項１０に記載のフェニルエタノ
    ールアミノテトラリンの製造方法。
12. （１２）Ａｌｋが下記基である請求項１０に記載の化合
    物。 基▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
    、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
    ５−または ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿１は、エチル、プロピルまたはブチルを示す；Ｒ
    ＿２〜Ｒ＿７は全てが水素であるか、或いはＲ＿２〜Ｒ
    ＿７の１つがメチルまたはエチルであって、その他が水
    素であるか、或いはＲ＿２〜Ｒ＿７の２つがメチルであ
    つて、その他が水素である；Ｒ′＿２〜Ｒ′＿９は全て
    が水素であるか、或いはＲ′＿２〜Ｒ′＿９の一つがメ
    チルであって、その他が水素原子である；Ｒ＿１＿０お
    よびＲ＿１＿１は同一または異なってメチルまたはエチ
    ルを示し、Ｒ＿１＿０がメチルである場合は、Ｒ＿１＿
    １はプロピルである。
13. （１３）Ａｌｋが下記式で示されるものである請求項１
    ２に記載の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１は、請求項１２の
    定義に同じ）。
14. （１４）Ｎ−［　７−（エトキシカルボニルブタン−４
    −イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
    ナフチル］−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニ
    ル）エタナミンおよびその薬理的に許容される塩からな
    る群から選ばれた請求項１０に記載の化合物。
15. （１５）Ｎ−［７−（エトキシカルボニルプロパン−３
    −イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
    ナフチル］−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニ
    ル）エタナミンおよびその薬理的に許容される塩からな
    る群から選ばれた請求項１０に記載の化合物。
16. （１６）Ｎ−［７−（エトキシカルボニルペンタン−５
    −イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
    ナフチル］−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニ
    ル）エタナミンおよびその薬理的に許容される塩からな
    る群から選ばれた請求項１０に記載の化合物。
17. （１７）Ｎ−［７−（２−エトキシカルボニルプロパン
    −２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
    ２−ナフチル］−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフ
    ェニル）エタナミンおよびその薬理的に許容される塩か
    らなる群から選ばれた請求項１０に記載の化合物。
18. （１８）請求項１０に記載の化合物を有効成分として含
    有する胃腸管疾患用医薬。