JPH0670063B2

JPH0670063B2 - オクタヒドロ‐オキサゾロ［４，５‐ｇキノリン

Info

Publication number: JPH0670063B2
Application number: JP60170980A
Authority: JP
Inventors: ジヨン・メーナート・シヤウス; ロバート・ダニエル・タイタス
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1984-08-02
Filing date: 1985-08-01
Publication date: 1994-09-07
Anticipated expiration: 2009-09-07
Also published as: ES8800231A1; DE3584205D1; DK349185D0; ZA855830B; PT80899B; ATE67766T1; ES551964A0; AU4573785A; DK349185A; PT80899A; SU1421258A3; EP0172697B1; AU569406B2; PH22541A; CA1292742C; AR240822A2; IE58695B1; JPS6147487A; KR880001430B1; KR860001815A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、オクタヒドロ−オキサゾロ〔4,5−ｇ〕キノ
リン環系を有し、価値ある薬理学的性質、より詳しくは
ドパミンアゴニスト活性を有する化合物に関する。

本発明化合物が有している新規な三環系化合物について
文献における教示はないが、米国特許明細書第4230861
号には、ドパミンアゴニスト特性を持つピラゾロ〔3,4
−ｇ〕キノリン誘導体の記載がある。

本発明は、式（Ｉ）：〔式中、ＲはＨ、ベンジル、C_1〜3直鎖アルキルまたは
アリルであり、R¹はＨ、Cl、Br、C_1〜3アルキル、0-C₁
アルキル、OH、NH₂、NH-C_1〜3アルキル、N(C_1〜3アルキ
ル)₂、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルまたはNHCO
C_1〜3アルキルであり、4aおよび8a位の水素原子はトラ
ンスの関係にある〕で示されるトランス−オクタヒドロ−オキサゾロ〔4,5
−ｇ〕キノリンまたはその製薬上許容し得る塩を提供す
るものである。

（ｉ）ＲがＨもしくはベンジルである化合物および、
（ii）R¹が−OH、ClもしくはBrである化合物以外の式
（Ｉ）の化合物は、ドパミンアゴニストでる。R¹がNH₂
である化合物は、アシン化してR¹がNHCOC_1〜3アルキル
である化合物とすることができる。ＲがＨである化合物
は、一般にこれをアルキル化してＲがメチル、エチル、
アリルまたはｎ−プロプルである誘導体を生成できると
いう点で、これもまた中間体である。Ｒがアルキルであ
る化合物は、CNBrによる処理、次いで加水分解を行なう
ことにより、脱アルキル化してＲがＨである化合物を生
成できる。Ｒがベンジルである化合物においては、この
ベンジル基は水素添加分解により除去することができ
る。R¹がＯ−C_1〜3アルキルである化合物は、加水分解
してR¹がOHである化合物とすることができる。

前述のごとく、ＲがC_1〜3直鎖アルキルまたはアリルで
あり、R¹がOH、ClまたはBr以外である式（Ｉ）の化合物
は、ドパミンＤ−２アゴニストであり、これらの活性
は、プロラクチン分泌阻害剤として、パーキンソン病の
治療において、性的機能不全、不安もしくはうつ病の治
療において、または血圧降下剤としての有用性を立証す
べく立案された試験において示される。

上の式中、「C_1〜3アルキル」という語は、メチル、エ
チル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含し、「直
鎖C_1〜3アルキル」という語は、最初の３個の基のみを
包含する。

本発明化合物の製薬上許容し得る酸付加塩とは、塩酸、
硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リ
ン酸等のような非毒性無機酸から誘導される塩、ならび
に脂肪族モノおよびジカルボン酸、フエニル置換アルカ
ン酸、ヒドロキシアルカンおよびアルカン二酸、芳香族
酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等のような非毒性有
機酸から誘導される塩を包含する。このような製薬上許
容し得る塩は、したがつて硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸
塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、プロリン酸
塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸
塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸
塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、
シユウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、
セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸
塩、ブチン−1,4−ジオアート、ヘキシン−1,6−ジオア
ート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メト
キシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼ
ンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フエニル酢酸
塩、フエニルプロピオン酸塩、フエニル酪酸塩、クエン
酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸
塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロ
パンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナ
フタレン−２−スルホン酸塩等の塩を包含する。

前記式（Ｉ）で示される化合物は、4aおよび8a位に２個
の不斉炭素（光学活性中心）を持ち、したがつて、トラ
ンス−（±）ラセミ体およびシス−（±）ラセミ体と通
常呼称される２組のラセミ体から成る４種の立体異性体
として存在する。本発明に係るトランス−（±）ラセミ
体（Ｉ）は、以下の式（III）により示されるトランス
−（−）−4aR,8aR立体異性体および式（IIIa）で示さ
れるトランス−（＋）−4aS,8aS立体異性体：〔式中、ＲおよびR¹は前記と同意義〕から成る。ＲがＨまたはベンジル以外であり、R¹がOH、
ClまたはBr以外である式（III）のトランス−（−）−4
aR,8aR立体異性体は、ラセミ体（Ｉ）のドパミンＤ−２
アゴニストの活性成分を構成し、トランス−（＋）−立
体異性体（IIIa）より好ましい。

よつて式（III）のトランス−（−）−4aR,8aRエナンチ
オマーは、本発明の第２の、そして好ましい態様を形成
するものである。

ＲがＨまたはベンジル以外であり、R¹がCl、BrまたはOH
以外である、前記式（III）で示される化合物は、ドパ
ミンＤ−２アゴニストとして、遊離塩基または製薬上許
容し得る酸付加塩のいずれかの型で薬物として使用する
ことができる。

式（III）に係る薬物の好ましい群は、（１）Ｒがｎ−プロピル、（２）R¹がNH₂、（３）R¹がNHCH₃、（４）R¹がN(CH₃)₂、（５）R¹がNH-C0-CH₃である群である。

本発明化合物は、例えば、トランス−（±）−２−アミノ−５−エチル−4,4a,5,
6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−オキサゾロ〔4,5−ｇ〕キ
ノリンマレイン酸塩、トランス−（±）−２−ｎ−プロピルアミノ−５−ｎ−
プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−オキサ
ゾロ〔4,5−ｇ〕キノリン硫酸塩、トランス−（±）−５−エチル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−
オクタヒドロ−オキサゾロ〔4,5−ｇ〕キノリン、トランス−（±）−２−ジメチルアミノ−５−ｎ−プロ
ピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−オキサゾロ
〔4,5−ｇ〕キノリン二臭化水素酸塩、 4aR,8aR−２−メチルエチルアミノ−５−エチル−4,4a,
5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−オキサゾロ〔4,5−ｇ〕
キノリンコハク酸塩、 4aR,8aR−２−アミノ−５−メチル−4,4a,5,6,7,8,8a,9
−オクタヒドロ−オキサゾロ〔4,5−ｇ〕キノリン二塩
酸塩、トランス−（±）−２−メチルアミノ−５−ｎ−プロピ
ル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−オキサゾロ
〔4,5−ｇ〕キノリン酒石酸塩、 4aR,8aR−２−ジメチルアミノ−５−エチル−4,4a,5,6,
7,8,8a,9−オクタヒドロ−オキサゾロ〔4,5−ｇ〕キノ
リンリン酸塩、 4aR,8aR−２−アセチルアミノ−５−メチル−4,4a,5,6,
7,8,8a,9−オクタヒドロ−オキサゾロ〔4,5−ｇ〕キノ
リンテレフタル酸塩、トランス−（±）−２−プロピオニルアミノ−５−エチ
ル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−オキサゾロ
〔4,5−ｇ〕キノリンジニトロ安息香酸塩、トランス−（±）−２−アミノ−５−ｎ−プロピル−4,
4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−オキサゾロ〔4,5−
ｇ〕キノリンメタンスルホン酸塩（メシラート）、トランス−（±）−２−ジメチルアミノ−５−ｎ−プロ
ピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−オキサゾロ
〔4,5−ｇ〕キノリンＰ−トルエンスルホン酸塩（Ｐ−
トシラート）等を包含する。

ＲがC_1〜3直鎖アルキルまたはアリルである、ドパミン
（Ｄ−２）アゴニストとしての式（III）で示される化
合物は、実質的に他のアゴニストまたはアンタゴニスト
（阻害）活性を欠いている。ドパミンＤ−２アゴニスト
として、この化合物は、パーキンソン症候群の治療に、
性的機能不全の治療に、抗うつまたは抗不安剤として、
高血圧の哺乳動物の血圧低下に、そしてプロラクチン分
泌の阻害に有用である。したがつて、本発明のもう１つ
の態様には、ＲがＨもしくはベンジル以外でありR¹がO
H、ClもしくはBr以外である4aR,8aR−（III）エナンチ
オマーまたはラセミ体（Ｉ）による、高血圧、うつ病、
不安、パーキンソン病、性的機能不全、ならびに乳漏症
および不適当な乳汁分泌のようなプロラクチンの分泌過
多により特徴付けられる病態の治療が含まれる。

本発明のさらに別の態様は、ＲがＨまたはベンジル以外
であり、R¹が前記のごとく限定される式（Ｉ）または
（III）の薬物を、前述の治療方法の際に投与するため
の、医薬製剤の供給である。

式（Ｉ）により表わされるトランス−（±）−ラセミ体
は、Ｄ−２アゴニストとして、また、4aR,8aR−エナン
チオマーの供給源としても使用することができる。

式（Ｉ）においてR¹がNH₂、NH（C_1〜3アルキル）、また
はN(C_1〜3アルキル)₂である、本発明のラセミ化合物
は、以下の反応式に従い容易に合成できる：合成経路１〔式中、4a,8aの環融合はトランスである〕。

この反応は40〜100℃の温度で実施できる。好ましい溶
媒は、C_1〜3アルカノールのような有機極性溶媒であ
る。上記式（IV）は、以下の平衡により示されるような
対応するウレアと互変異性のイソウレアを表わす：合成経路１の他方の出発物質（Ｖ）は、N-C_1〜3直鎖ア
ルキル−６−オキソデカヒドロキノリンを臭素化するこ
とにより製造する。この後者の化合物は、式（VI）：〔式中、alkは低級アルキルである〕で示される６−アルコキシキノリンを、C_1〜3直鎖アル
キルハライド(R¹X)によつて四級化し、この第四級塩を
水素添加して、式（VII）：〔式中、ＲはC_1〜3直鎖アルキルである〕で示されるN-C_1〜3直鎖アルキル−６−アルコキシ−1,
2,3,4−テトラヒドロキノリンとすることにより製造で
きる。このC_1〜3アルキル基（Ｒ）は、次の２つの還元
工程、即ちバーチ還元、引き続きシアノボロヒドリドナ
トリウム（またはボロヒドリドナトリウム）還元の工程
で損なわれずに残存し、最終的には式（VIII）：〔式中、ＲはC_1〜3直鎖アルキルであり、alkは前記と同
意義であり、環接合部の水素はトランスである〕で示されるオクタヒドロキノリンが生成する。このエノ
ールエーテルは、酸で処理するとＮ−置換デカヒドロキ
ノリン−６−オン（IX）：〔式中、4a,8aの環接合部はトランス融合であり、Ｎ−
置換基（Ｒ）はC_1〜3直鎖アルキルである〕を生成す
る。上の方法は、欧州特許明細書第127708号に、より詳
細に開示されている。

例えば氷酢酸中の臭化水素および臭素を、所望ならばUV
光の存在下で用いた、（IX）のＣ−７位での臭素化によ
つて、合成経路１に使用する出発物質の１つである
（Ｖ）が生成する。この方法は、米国特許出願第604687
号に、より完全な記載がある。

トランス−（±）−１−C_1〜3直鎖アルキル−６−オキ
ソデカヒドロキノリン（IX）の別途製造は、米国特許41
98415号４〜５欄（Col_s．）に記載されている（ここで
は反応図式中の化合物番号（VII）で示されている）。

式（III）および（IIIa）で示される光学活性オクタヒ
ドロ−オキサゾロ〔4,5−ｇ〕キノリンは、前記（Ｉ）
で表わされるトランス−（±）ラセミ体の分割によつて
製造できる。しかしながら好ましい方法は、米国特許第
4471121号の方法を用いてトランス−（±）ケトン（I
X）を分割することであり、該方法においては、このラ
セミケトンは光学活性ジトルオイル酒石酸塩を経て分割
される。こうして製造した4aR,8aRエナンチオマー（IX
a）：〔式中、Ｒは前記と同意義〕は、次いで合成経路１のラセミケトン（IX）に置き換え
ることができる。即ち、（IXa）の臭素化によつて4aR,8
aR−１−C_1〜3直鎖アルキル−６−オキソ−７−ブロモ
デカヒドロキノリン（（Va）：橋頭水素が4aR,8aRであ
る（Ｖ）の化合物）を生成し、次にこの誘導体をウレア
または互変異性イソウレアIV）と反応させ、ＲがC₁〜C₃
直鎖アルキル基である（III）の化合物を生成させる。

式（Ｉ）、（III）または（IIIa）においてR¹がNH（CO
−C_1〜3アルキル）である本発明の薬物は、R¹がNH₂であ
る対応化合物をアシル化することによつて製造する。

R¹がＨ、OC_1〜3アルキルまたはC_1〜3アルキルである式
（Ｉ）、（III）または（IIIa）の化合物は、以下の合
成経路２に従つて製造することができる：合成経路２〔式中、R¹はC_1〜3アルキル、O-C_1〜3アルキルまたはＨ
であり、Ｒは水素でない〕。

上の合成経路２において、互変異性（（IX）に対して）
二環式ケトンであるトランス−（±）−１−C_1〜3直鎖
アルキル−７−オキソデカヒドロキノリンを、THFまた
はその他の適当な溶媒中で、塩基（Kt−ブトキシド、Na
H等）の存在下に、蟻酸エチルのごとき低級アルキル蟻
酸エステルと反応させて、４個の互変異性構造（XIa〜
ｄ）によつて表わされる６−ホルミル−７−オキソ誘導
体を得る。この反応では、予想されるような６−ホルミ
ルおよび８−ホルミル誘導体の混合物ではなく、専ら６
−ホルミル誘導体が生成する（このホルミル化方法のよ
り詳細な記述については欧州特許明細書第110496号を参
照されたい）。この６−ホルミル誘導体（互変異性体
（XIa〜ｄ））を、フエニルジアゾニウムブロミド、ｐ
−メトキシフエニルジアゾニウムスルフアート、ナフタ
レンジアゾニウムクロリド、ｐ−ニトロフエニルジアゾ
ニウムクロリド、フエニルジアゾニウムクロリド等のよ
うなアリールジアゾニウム塩と、ジヤツプ−クリンゲマ
ン反応（アナーレン（Ann.），247190（1888）；ベリヒ
テ（Ber.），20,2942,3284,3398（1887）；オーガニツ
ク・リアクシヨンズ（Prg.Reactions），10,143（195
9）を参照されたい）によつて反応させると、ホルミル
基を失つて６−アリ−ルヒドラゾン（XII）が生成す
る。酸性エタノール中、担持または非担持貴金属触媒、
例えば高圧下の５％Pd/Cにより、６−アリ−ルヒドラゾ
ンの水素添加を行なつて、酸付加塩、好適には二塩酸塩
の形の１−アルキル−６−アミノ−７−オキソデカヒド
ロキノリン（XIII）を生成させる。このジアミン（XII
I）は、前にオクタヒドロ−オキサゾロ〔4,5−ｇ〕キノ
リン（（Ｉ）（III）および（IIIa）に対して列挙した
ものと同一の酸と共に酸付加塩を形成する。第一級アミ
ン（XIV）のアシル化に続いて、POCl₃のような脱水剤に
より閉環反応を行なうと、ＲがC_1〜3直鎖アルキルであ
り、R¹がＨ、OC_1〜3アルキルまたはC_1〜3アルキルであ
る前記式（Ｉ）の化合物が生成する。R¹がOC_1〜3アルキ
ルである中間体を、相互溶媒中の酸、即ち水性HClで処
理すると、アルキル基が開裂して、オキサゾロンと互変
異性のヒドロキシ誘導体となる。構造式（XXI）および
（XXIa）は、この互変異性を図示するものである。

式（XXI）の化合物はトランス−（±）−２−ヒドロキ
シ−５−置換4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−オキ
サゾロ〔4,5−ｇ〕キノリン、そして式（XXIa）の化合
物はトランス−（±）−５−置換−4,4a,5,6,7,8,8a,9
−オクタヒドロ−オキサゾロ〔4,5−ｇ〕キノリン−２
（1H）−オンと命名される。脱水反応は20〜150℃の温
度範囲で実施することができる。溶媒の存在は必須では
ない。何故なら脱水剤自体が溶媒の役割をし得るからで
ある。好ましい脱水剤はPOCl₃であるが、PCl₃または発
煙硫酸のような他の試薬を使用してもよい。

前記の合成経路２において、もし光学活性エナンチオマ
ー、即ち4aR,8aR−１−C_1〜3アルキル−７−オキソデカ
ヒドロキノリンを使用するならば、最終生成物は光学活
性オクタヒドロ−オキサゾロ〔4,5−ｇ〕キノリン（II
I）または（IIIa）（下記の（XVI）および（XVIa）にな
る： R¹がOHである式（Ｉ）、（III）または（IIIa）の化合
物は、R¹がO-C_1〜3アルキルである対応化合物の加水分
解により製造できる。

R¹が１−ピロリジニルまたは１−ピペリジニルである式
（Ｉ）、（III）または（IIIa）の化合物は、対応する
２−Ｏ（C_1〜3アルキル）、２−ブロモまたは２−クロ
ロ化合物を、その適当な第二級アミンと反応させること
により製造できる。これら後者のハロゲン誘導体は、R¹
がOHである化合物をハロゲン化することにより製造でき
る。

最後に、Ｒがアリルであり、特にR¹がNH₂である式
（Ｉ）、（III）または（IIIa）の化合物は、以下の合
成経路３に従つて６−オキソまたは７−オキソデカヒド
ロキノリン（Ｘ）から製造できる：合成経路３〔式中、ＸおよびＹのうち一方は酸素を、他方は２個の
水素を表わし、R⁶はC_1〜3アルキルまたはベンジルであ
る〕。

上の方法において、基R⁶は、相互不活性溶媒中、CNBrと
の反応でシアノ基に置換される。次にシアノ基を加水分
解により除去して第二級アミンとし、これは標準的方法
でアリル化することができる。ＸがＯでありＹがH₂であ
るＮ−アリル生成物（XX）は、合成経路１に従つて臭素
化して、Ｒがアリルである式（Ｖ）の化合物とするが、
この化合物を生成させるにあたり、Ｎ−アリル基を臭素
化しないよう留意する。臭素化を防ぐ注意を行なつても
これが起こる場合は、別の経路をとることができる。即
ち、R⁶がベンジルであり、６−オキソ基（ＸがＯ、Ｙが
H₂）がケタールの形成により保護されている式（XVII）
の化合物を、ベンジル基が水素添加分解して第二級アミ
ンを生成するよう、水素添加する。ケタール保護基を酸
で除去すると、Ｘ＝ＯそしてＹ＝H₂である式（XIX）の
化合物が生成し、この化合物はアリル化して（XX）とす
ることができる。上の方法は、米国特許出願第535,522
号に概説されている。

ＹがＯでありＸがH₂である時は、合成経路２の出発物質
（Ｘ）として１−アリル−７−オキソデカヒドロキノリ
ンが使用できる。

第２の合成方法は、R¹がNHC_１〜３アルキルまたはＮ
（Ｃ_１〜３アルキル）_２である式（Ｉ）、（III）また
は（IIIa）の化合物を製造するために利用できる。この
方法は、（Ｉ）（R¹＝Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル）またはそ
のエナンチオマーを、第一級または第二級アミン、Ｈ_２
Ｎ−Ｃ_１〜３アルキルまたはHN（Ｃ_１〜３アルキル）_２
と、加圧下に反応させる工程を含む。

上記のどの合成方法においても、光学活性エナンチオマ
ー、4aR,8aR−６−オキソデカヒドロキノリン、4aS,8aS
−６−オキソデカヒドロキノリン（合成経路１−究極的
出発物質（IX））または4aR,8aR−７−オキソデカヒド
ロキノリンもしくは4aS,8aS−７−オコソデカヒドロキ
ノリン（合成経路２−（Ｘ））を、実際に表示したトラ
ンス−（±）ラセミ体に代えて使用して、光学活性な最
終生成物（III）または（IIIa）を得ることができる。

本発明を、以下の個別的実施例によつてさらに詳細に説
明する。実施例中、「フラツシユクロマトグラフイ−」
という語は、ステイル（Still）等、ジエー・オルグ・
ケム（Ｊ．Org.Chem.),43,2923（1978）に記載のクロマ
トグラフイー方法を意味する。

実施例１トランス−（±）−２−アミノ−５−ｎ−プ
ロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−オキサゾ
ロ（4,5−ｇ〕キノリンの製造氷酢酸25mlにトランス−（±）−１−ｎ−プロピル−６
−オキソデカヒドロキノリン1.95gを溶解して溶液を調
製する。氷酢酸中の37％（重量）臭化水素2.3mlを加
え、続いて氷酢酸5mlに溶解した臭素0.6mlを滴下する。
反応混合物を、全ての反応体の添加後1/2時間撹拌す
る。次いで揮発成分を減圧で除くと、残留物としてトラ
ンス−（±）−１−ｎ−プロピル−６−オキソ−７−ブ
ロモデカヒドロキノリン臭化水素酸塩が得られる。この
塩10mmoleをメタノール10mlに溶解する。ここに尿素1.2
gを加える。得られた混合物を窒素雰囲気下に約24時間
還流する。この反応混合物を、ほゞ室温まで冷却し、溶
媒を減圧留去する。残留物を水に溶解し、この水溶液に
14N水酸化アンモニウム水溶液を加えて塩基性とする。
アルカリ層を同容量の塩化メチレンで数回抽出する。有
機抽出液を合し、飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧で留去すると、上の
反応で生成したトランス−（±）−２−アミノ−５−ｎ
−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−オキ
サゾロ〔4,5−ｇ〕キノリンの茶色の粘性油状物が得ら
れる。この残留物を、５％のメタノールおよび微量の水
酸化アンモニウムを含むクロロホルムに溶解し、シリカ
ゲルクロマトグラフイー（溶離液は、５％メタノールお
よび微量の水酸化アンモニウムを含有するCHCl₃）に付
す。所望のオキサゾロキノリンを含有する分画を合し、
溶媒を蒸発させた後に黄色の粘性油状物が得られ、これ
は徐々に結晶化した。この結晶性固体、トランス−
（±）−２−アミノ−５−ｎ−プロピル−4,4a,5,6,7,
8,8a,9−オクタヒドロ−オキサゾロ〔4,5−ｇ〕キノリ
ンをメタノールに溶解し、このメタノール性溶液を気体
状HClで飽和する。溶媒を除き、残留物をエタノールか
ら再結晶すると、トランス−（±）−２−アミノ−５−
ｎ−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−オ
キサゾロ〔4,5−ｇ〕キノリン二塩酸塩0.2gが得られ
た。融点は225℃以上であり、マススペクトルに於い
て、235の分子イオンを得た。

元素分析 C H N 理論値： 50.65 7.52 13.63 実測値： 50.52 7.28 13.34 出発物質として4aR,8aR−１−置換−６−オキソデカヒ
ドロキノリンを用いて上の方法を反復する（１−ｎ−プ
ロピル−６−オキソデカヒドロキノリンの合成を、後の
製造例１に示す）。4aR,8aR−１−ｎ−プロピル−６−
オキソデカヒドロキノリン3.9gを氷酢酸40mlに溶解す
る。氷酢酸に入れた31％HBr4.6mlを加え、続いて氷酢酸
10mlに入れたBr₂1.2mlの溶液を滴下する。室温で約0.5
時間撹拌した後、溶媒を減圧留去すると、残留物とし
て、上の反応で生成した（−）−１−ｎ−プロピル−６
−オキソ−７−ブロモデカヒドロキノリンを含む橙色の
泡状物質が得られる。この橙色の泡をメタノール30mlに
溶解する。尿素1.32gを加え、この混合物を約18時間還
流温度に加熱し、この時点で氷上に注ぐ。酸性の水性混
合物を14N水酸化アンモニウム水で塩基性とし、この塩
基性溶液を同量の塩化メチレンで数回抽出する。上の反
応で生成した4aR,8aR−２−アミノ−５−ｎ−プロピル
−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−オキサゾロ〔4,5
−ｇ〕キノリンは、水性塩基に不溶であるため、有機層
に移る。有機層を合し、これを水およびブラインで洗浄
し、乾燥する。溶媒を蒸発させると暗色の粘性残留物が
得られる。この残留物を、３％メタノールおよび微量の
14N水酸化アンモニウム水を含む塩化メチレンを溶離液
とするシリカゲルのフラツシユクロマトグラフイーに付
す。9:1のCH₂Cl₂/MeOH＋微量のNH₄OHを用いたTLCにより
所望物質を含有すると認められた分画を合し、溶媒を減
圧留去する。精製された4aR,8aR−２−アミノ−５−ｎ
−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−オキ
サゾロ〔4,5−ｇ〕キノリンを含む淡黄色の泡状残留物
をMeOHに溶解し、得られた溶液を気体状HClにて飽和す
る。こうして生成した塩酸塩を、メタノール／酢酸エチ
ル溶媒混合液から再結晶する。収量＝.25g（出発物質の
ケトン3.9gより）。この塩は以下の物理特性を示した： M.P.＝225℃以上マススペクトル:m/e 235 ▲〔α〕²⁰ _D▼＝−103.1°（H₂O、Ｃ＝1.0）元素分析 C H N 理論値： 50.65 7.52 13.63 実測値： 50.93 7.25 13.39 上の方法を4aS,8aS,−１−ｎ−プロピル−６−オキソデ
カヒドロキノリンから出発して反復して4aS,8aS−２−
アミノ−５−ｎ−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オク
タヒドロオキサゾロ〔4,5−ｇ〕キノリンを製造し、塩
酸塩として精製した。収量＝.26g（出発物質のケトン3.
9gより）。M.P.＝225℃以上。分子イオン235。〔α〕▲
²⁰ _D▼＝102.0°（H₂O、Ｃ＝1.0）元素分析 C H N 理論値： 50.65 7.52 13.63 実測値： 50.37 7.70 13.69 実施例２トランス−（±）−２−メチル−５−ｎ−プ
ロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−オキサゾ
ロ〔4,5−ｇ〕キノリンの製造リチウム9.9gを無水液体アンモニア2lに溶解することに
より溶液を調製する。４−（３−ｎ−プロピルアミノ）
プロピルアニソール98.7gを無水エタノール27.8mlおよ
びTHF300mlの混合物に溶解する。この溶液を、リチウム
の液体アンモニア溶液中に、撹拌しつつ徐々に滴下す
る。添加終了後、反応混合物を約45分間撹拌する。次い
で、溶解しているLiの青色が消失するまで、水を徐々に
加える。N₂気流を反応混合物に一夜通し、アンモニアを
蒸発させる。次いでさらに水を加えて、生成した塩を溶
解する。このアルカリ性水溶液を同容量のジエチルエー
テルで３回抽出する。エーテル性抽出液を合し、乾燥す
る。エーテルを蒸発させると１−メトキシ−４−（３−
ｎ−プロピルアミノ）プロピル−1,4−シクロヘキサジ
エン93,2gが得られた。収率＝93.5％。

１−メトキシ−４−（３−ｎ−プロピルアミノ）プロピ
ル−1,4−シクロヘキサジエン121gを15％硫酸１に溶
解する。この酸性溶液を約６時間還流し、次いで氷に注
ぐ。稀釈された酸性溶液を50％水酸化ナトリウム水で塩
基性とする。塩基性となつた水溶液を塩化メチレンで抽
出する。塩化メチレン抽出液を乾燥し、溶媒を除くとシ
ス−（±）−１−ｎ−プロピル−７−オキソデカヒドロ
キノリン25.6gが得られる。

上の粗生成物約23.8gをメタノール300mlに溶解し、この
溶液にナトリウムメチラート1.3gを加える。反応混合物
を室温で一夜撹拌し、次に水で稀釈する。この水性混合
物を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽出液を乾
燥し、溶媒を除き、クロマトグラフイー後にトランス−
（±）−１−ｎ−プロピル−７−オキソデカヒドロキノ
リン11.4gが生成した。

この化合物は以下の物質特性と示した。

IR(CHCl₃)2904、1457、1081cm^-1。

プロトンNMR(CDCl₃、270MHz、δ）:2.94（bd、1H、Ｊ＝2.
0）、2.79（bd、1H、Ｊ＝2.5）、2.61〜2.50（ｍ、1
H）、2.42〜1.98（ｍ、6H）、1.92〜1.22（ｍ、8H）、
1.10〜0.98（ｍ、1H）、0.82（ｔ、3H、Ｊ＝1.2）。

トランス−（±）−１−ｎ−プロピル−７−オキソデカ
ヒドロキノリン19.5gおよび蟻酸エチル32.3mlをTHF100m
lに溶解して溶液を調製する。次に、この溶液を、THF40
0ml中のカリウムｔ−ブトキシド22.4gの溶液に０℃で添
加する。この反応混合物を約１時間撹拌すると、この時
点で出発物質の存在しないことがTLC（THF＋微量の水酸
化アンモニウム）により確認される。次に、アニリン9.
3gを1:1の12N塩酸／水混合液60mlに溶解して、ベンゼン
ジアゾニウムクロリド溶液を調製する。氷を添加してこ
の溶液を速やかに冷却する。氷の添加により反応混合物
の温度を約０℃に保持しつつ、亜硝酸ナトリウム6.8gお
よび水30mlの溶液を加える。

ホルミル化ケトンを含有する反応混合物のpHを、10％塩
酸の添加によりpH＝約６に調節する。酢酸ナトリウム4
2.4gを水100mlに入れた溶液を添加し、続いて上で調製
したベンゼンジアゾニウムクロリド溶液を加える。この
新しい反応混合物を約４℃で一夜撹拌する。橙色の固体
が生成し、これを別する。重量＝12.9g。この固体は
捨てる。

液を15N水酸化アンモニウム水で強塩基性とする。得
られた２相系を、同容量の3:1クロロホルム／イソプロ
パノール溶媒混液で数回抽出する。有機抽出液を合し、
溶媒を減圧留去すると赤色の粘性残留物10.5gが生成す
る。この残留物を、５％メタノールおよび微量の水酸化
アンモニウムを含む塩化メチレンに溶解し、この溶液を
フラツシユシリカカラムにかける。カラムを展開し、生
成物を同じ溶媒混合液で溶離する。TLC（9:1の塩化メチ
レン／メタノール＋微量の水酸化アンモニウム）により
所望生成物の含有が示される分画を合し、溶媒を蒸発さ
せると、上の反応で生成したトランス−（±）−１−ｎ
−プロピル−６−フエニルヒドラゾノ−７−オキソデカ
ヒドロキノリンを含む明るい橙色の固体9.4gが得られ
る。

別法として、上の反応を逆の添加手順で行なつた。蟻酸
エチル5.5ml、トランス−（±）−１−ｎ−プロピル−
７−オキソデカヒドロキノリン3.3gおよびTHF20mlから
溶液を調製する。この溶液を、TFF80ml中のカリウムｔ
−ブトキシド3.8gの溶液に加える。反応混合物を約０℃
で２時間撹拌すると、TLCにより全ての出発物質ケトン
が反応し終つたことが認められる。10％塩酸の添加によ
りpHを約６に調節する。酢酸ナトリウム7.2gを水20mlに
入れた溶液を加える。次にアニリン1.6gから、前記のご
とくフエニルジアゾニウムクロリド溶液を調製する。ト
ランス−（±）−１−ｎ−プロピル−６−ホルミル−７
−オキソ−デカヒドロキノリン溶液を、０℃に保つたフ
エニルジアゾニウムクロリド溶液の表面下に、N₂の陽圧
の下で速やかにカニユーレで添加する。反応混合物をこ
の温度で２時間撹拌し、前記のごとく後処理する。フラ
ツシユクロマトグラフイーにより所望のトランス−
（±）−１−ｎ−プロピル−６−フエニルヒドラゾノ−
７−オキソデカヒドロキノリン43.5％（通常の添加によ
る31.4％に比較）を得た。

この生成物を、エタノール／塩酸中、５％Pd/Cを用いて
触媒的水素添加を行なう。水素添加混合物を過し、
液を濃縮してトランス−（±）−１−ｎ−プロピル−６
−アミノ−７−オキソデカヒドロキノリンの粗製品を二
塩酸塩として得る。収量＝10.34gの緑色の泡状物質。

上記のごとく製造した粗トランス−（±）−１−ｎ−プ
ロピル−６−アミノ−７−オキソデカヒドロキノリン二
塩酸塩2gを、THF50mlおよび無水酢酸10mlの混合物に懸
濁する。反応混合物を約０℃に冷却する。次いでトリエ
チルアミン10mlを加える。固体は直ちに溶解する。得ら
れた溶液を周囲温度で一夜撹拌する。次いで反応混合物
を水中に注ぎ、この水性混合物を15N水酸化アンモニウ
ム水の添加によつて強塩基性とする。このアルカリ性水
性混合物を同容量の塩化メチレンで数回抽出する。有機
層を合し、これをブラインで洗浄し、次いで乾燥する。
揮発成分を蒸発させると暗茶色の残留物が得られる。こ
の残留物を微量の水酸化アンモニウムを含むTHFに溶解
し、この溶液を、微量の水酸化アンモニウムを添加した
THFを用いたシリカのフラツシユクロマトグラフイーに
付す。TLC（THF＋微量の水酸化アンモニウム）により所
望生成物の含有が認められる分画を合し、溶媒を蒸発さ
せて、上の反応において生成したトランス−（±）−１
−ｎ−プロピル−６−アセチルアミノ−７−オキソデカ
ヒドロキノリンを含む黄色のろう状の固体、65gを得
た。

オキシ塩化リン25mlに入れたアセチルアミノ化合物0.58
gの溶液を、還流温度で約４時間加熱する。次いで反応
混合物を周囲温度で週末過ぎまで放置する。溶媒を減圧
留去し、得られた残留物を水に溶解する。水溶液を15N
水酸化アンモニウム水で塩基性とする。この水層を、同
容量の塩化メチレンで数回抽出する。塩化メチレン抽出
液を合し、これをブラインで洗浄し、乾燥する。溶媒を
蒸発させて暗色の粘性残留物を得、これを、微量の水酸
化アンモニウムを含むTHFに溶解し、溶液を、同じ溶媒
を溶離液とするフラツシユシリカによるフラツシユクロ
マトグラフイーに付す。TLC（THF＋微量の水酸化アンモ
ニウム）により所望物質の含有が示される分画を合し、
溶媒を蒸発させると、麦わら色の油状物.48gが得られる
（収率89.2％）。この油を少量のメタノールに溶解し、
ここに１当量のパラートルエンスルホン酸を加える。こ
の溶液を加熱沸騰させ、酢酸エチルを加える。結晶化が
始まるまで煮沸を続ける。生成した固体を別し、メタ
ノール／エーテル溶媒混液より再結晶する。上の反応で
生成したトランス−（±）−２−メチル−５−ｎ−プロ
ピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−オキサゾロ
（4,5−ｇ〕キノリンは198〜200℃で融解した。収量＝.
38g。

元素分析 C H N 理論値： 62.04 7.44 6.89 実測値： 61.82 7.24 6.78 実施例３トランス−（±）−５−ｎ−プロピル−4,4
a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−オキサゾロ〔4,5−
ｇ〕キノリンの製造実施例２の方法に従い、トランス−（±）−１−ｎ−プ
ロピル−６−アミノ−７−オキソデカヒドロキノリン二
塩酸塩3.0gを乾燥THF25mlに懸濁し、この混合物を冷却
し、蟻酸酢酸混合無水物6mlを加え、引き続きトリエチ
ルアミン5mlを滴下する。このアシル化混合物を室温で
１時間撹拌し、次いで水に注ぐ。水性混合物を10％塩酸
で酸性にする。得られた酸性の水層をエーテルで抽出
し、エーテル抽出液は捨てる。次に酸性層を15N水酸化
アンモニウム水を加えることにより塩基性とし、アルカ
リ性となつた層を同量の塩化メチレンで数回抽出する。
塩化メリレン抽出液を合し、これをブラインで洗浄し、
次いで乾燥する。溶媒を蒸発させると粘性の黄色油状物
1.9gが生成する。この油をTHFに溶解し、溶液を、微量
の水酸化アンモニウムを含むTHFを溶離液とするシリカ
のフラツシユクロマトグラフイーに付す。TLC（同じ溶
離液を使用）により所望のトランス−（±）−１−ｎ−
プロピル−６−ホルミルアミノ−７−オキソデカヒドロ
キノリンの含有が示された分画を合し、これより溶媒を
蒸発させると黄色の透明な粘性残留物1.0g（収率83.9
％）が得られる。この残留物は放置すると結晶化した。

トランス−（±）−１−ｎ−プロピル−６−ホルミルア
ミノ−７−オキソデカヒドロキノリン.63gをメタンスル
ホン酸8.8mlに溶解して溶液を調製する。混合物を約100
℃に加熱し、その後五酸化リン1.26gを加える。この新
しい反応混合物を100℃で2.5時間撹拌し、次いで氷上に
注ぐ。この酸性溶液を15％水酸化ナトリウム水の添加に
より塩基性とする。塩基性混合物を同量の塩化メチレン
で数回抽出する。塩化メチレン抽出液を合し、乾燥す
る。溶媒を蒸発させて粘性の茶色の透明な油状物を得、
これをTHFに溶解してシリカのフラツシユクロマトグラ
フイーに付す。カラムは微量の水酸化アンモニウムを含
むTHFで溶出する。第２の分画は、上の反応で生成した
トランス−（±）−５−ｎ−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8
a,9−オクタヒドロ−オキサゾロ〔4,5−ｇ〕キノリンを
含む粘性の茶色の透明な油状物.26gで構成されていた。
この化合物をエタノール中でマレイン酸塩に変換する。
この塩をエーテル／エタノール溶媒混合液から再結晶し
て、収量＝.26gの金色の結晶を得た。融点158〜160℃。
マススペクトル、分子イオン220。

元素分析 C H N 理論値： 60.78 7.19 8.33 実測値： 60.94 7.26 8.20 実施例４トランス−（±）−２−オキソ−５−ｎ−プ
ロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−オキサゾ
ロ〔4,5−ｇ〕キノリンの製造実施例２の方法に従い、トランス−（±）−１−ｎ−プ
ロピル−６−アミノ−７−オキソデカヒドロキノリン二
塩酸塩5gをTHF50mlに懸濁する。懸濁液を約０℃に冷却
する。クロロ蟻酸メチル10mlを加え、続いてトリエチル
アミン10mlを滴下する。反応混合物を室温で２時間撹拌
し、その後過剰の1N塩酸で希釈する。酸性層をエーテル
で１回抽出し、エーテル抽出液は捨てる。次に、酸性層
を氷に注ぐことにより冷却し、得られた冷混合物を15N
水酸化アンモニウム水で強塩基性とする。アルカリ性混
合物を同量の塩化メチレンで数回抽出する。塩化メチレ
ン抽出液を合し、乾燥する。溶媒を蒸発させて暗黄色の
粘性残留物を得、これを微量の水酸化アンモニウムを含
む1:1のTHF/ヘキサンに溶解する。この溶液を、同じ溶
媒を溶離液としてシリカのフラツシユクロマトグラフイ
ーに付す。TLC（同じ溶媒系を使用）により所望のトラ
ンス−（±）−１−ｎ−プロピル−６−メトキシカルボ
ニルアミノ−７−オキソデカヒドロキノリンの含有が示
された分画を合し、溶媒を蒸発させると、マススペクト
ルにより268に分子イオンを示す粘性の黄色残留物1.47g
（収率67％）が得られた。

上のカルバメート.4gを発煙硫酸10mlに入れて溶液を調
製する。この酸性混合物を室温で18時間撹拌し、次いで
氷に注ぐ。次にこの水性酸性層を15N水酸化アンモニウ
ム水の添加により塩基性とする。アルカリ性となつた層
を同量の塩化メチレンで数回抽出する。塩化メチレン抽
出液を合し、ブラインで洗浄し、乾燥する。溶媒を蒸発
させると暗色の粘性残留物が得られる。残留物を微量の
水酸化アンモニウムを含む1:2のTHF/ヘキサンに溶解
し、この溶液をシリカのフラツシユクロマトグラフイー
に付す。TLC（1:1のTHF/ヘキサン＋微量の水酸化アンモ
ニウム）によりトランス−（±）−２−メトキシ−５−
ｎ−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロオキ
サゾロ〔4,5−ｇ〕キノリンの含有を確認した分画を合
し、溶媒を除いて、粘性の黄色残留物.1gを得る。この
残留物をエーテルに溶解し、エーテル溶液を気体状塩化
水素で飽和する。得られた塩をエタノール／エーテル溶
媒混合液から結晶化するが、この操作の間に２−メトキ
シ基が加水分解されて、対応する２−オキサゾロンが生
成する。トランス−（±）−２−オキソ−５−ｎ−プロ
ピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−オキサゾロ
〔4,5−ｇ〕キノリン0.07gが塩酸塩として回収された。
融点250℃以上。マススペクトルにより、236の分子イオ
ンが確認された。

元素分析 C H N 理論値： 57.24 7.76 10.27 実測値： 57.28 7.75 10.20 こうして製造したトランス−（±）−２−オキソ−５−
ｎ−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H
−オキサゾロ〔4,5−ｇ〕キノリンは、五塩化リンもし
くはオキシ塩化リンまたはPB_r3と反応させて、対応する
クロロまたはブロモ誘導体、トランス−（±）−２−ク
ロロ−５−ｎ−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタ
ヒドロ−オキサゾロ〔4,5−ｇ〕キノリンまたはトラン
ス−（±）−２−ブロモ−５−ｎ−プロピル−4,4a,5,
6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−オキサゾロ〔4,5−ｇ〕キ
ノリンを生成されることができる。次いでこの化合物
は、第二級もしくは第一級アミンと、またはアンモニア
あるいはピペリジン、ピロリジンもしくはモルホリンの
ような環状アミンと反応させて、対応する２−アミノま
たは置換アミノオクタヒドロ−イオキサゾロ〔4,5−
ｇ〕キノリンを得ることができる。

実施例５トランス−（±）−２−ジメチルアミノ−５
−ｎ−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−
オキサゾロ〔4,5−ｇ〕キノリンの製造トランス−（±）−１−ｎ−プロピル−６−メトキシカ
ルボニルアミノ−７−オキソ−デカヒドロキノリン（実
施例４より）.99gを発煙硫酸20mlに溶解して溶液を調製
し、この溶液を室温で約20時間撹拌する。この酸性混合
物を次に氷に注ぎ、稀釈された酸性溶液を室温で0.5時
間撹拌する。溶液を過剰の14N水酸化アンモニウム水の
添加により塩基性とする。この水性アルカリ混合物を同
容量の3:1のクロロホルム／イソプロパノール溶媒混合
液を数回抽出する。有機層を合し、これをブラインで洗
浄し、乾燥する。溶媒を蒸発させて琥珀色の粘性残留物
を得、これを微量のNH₄OHを含むTHFにてシリカゲルのフ
ラツシユクロマトグラフイーに付す。TLCにより所望の
２−メトキシ誘導体の含有が確認された分画を合し、溶
媒を除くと、トランス−（±）−２−メトキシ−５−ｎ
−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−オキ
サゾロ〔4,5−ｇ〕キノリンからなる油状残留物.42gが
得られる。NMRは提示された構造と一致した。この生成
物.15gおよびジメチルアミン10mlを密封管に入れて反応
混合物を調製し、この密封管を100℃で１時間加熱す
る。過剰のジメチルアミンを蒸発により除くと粘性の茶
色の残留物が得られる。この残留物を、微量のNH₄OHを
含む1:1のTHF/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルのフ
ラツシユクロマトグラフイーに付す。TLC（同じ溶媒
系）により所望の物質の含有が確認された分画を合し、
溶媒を除去すると、上の反応で生成したトランス−
（±）−２−ジメチルアミノ−５−ｎ−プロピル−4,4
a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−オキサゾロ〔4,5−
ｇ〕キノリンを含む淡黄色の透明なガラス状物質50mgが
得られた。NMRは提示された構造に一致した（δ2.9にお
いて６個のプロトンを統合した鋭い一重線）。

実施例６トランス−（±）−１−ｎ−プロピル−７−
オキソデカヒドロキノリンの別途製造リチウム9.9gを無水液体アンモニア2lに溶解して溶液を
調製する。４−（３−ｎ−プロピルアミノ）プロピルア
ニソール98.7gを、無水エタノール27.8mlおよびTHF300m
lの混合物に溶解する。この溶液を撹拌しながら、リチ
ウムの液体アンモニア溶液に徐々に滴下する。滴下終了
後、反応混合物を約45分間撹拌する。次いで、溶解して
いるLiの青色が消失するまで水を徐々に加える。反応混
合物にN₂の気流を一夜通し、アンモニアを蒸発させる。
生成した塩を溶解するために、さらに水を加える。この
アルカリ性水溶液を、同容量のジエチルエーテルで３回
抽出する。エーテル抽出液を合し、乾燥する。エーテル
を蒸発させて１−メトキシ−４−（３−ｎ−プロピルア
ミノ）プロピル−1,4−シクロヘキサジエン93.2gを得
た。収率＝93.5％。

上の化合物0.1gを0.1N塩酸15mlと共に周囲温度で１時間
撹拌する。反応混合物を15NNH₄OH水で塩基性とし、この
アルカリ性混合物を同容量のCH₂Cl₂で数回抽出する。有
機層を合し、乾燥する。溶媒を減圧で蒸発乾固する。

残留物のTLCおよびNMRにより、４−（３−ｎ−プロピル
アミノプロピル）シクロヘキサ−３−エンオンおよび、
反応過程で形成された△^２異性体の同時閉環によつて生
成した、少量のシス−（±）−１−ｎ−プロピル−７−
オキソデカヒドロキノリンの存在が示された。

上記のごとく製造した粗製の化合物5gを、メタノール10
ml中のナトリウムメチラート14.9mmoleの溶液に加え
る。得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌し、次いで水
に注ぐ。このアルカリ層を同容量のCH₂Cl₂で数回抽出す
る。有機抽出液を合し、乾燥し、溶媒を減圧留去すると
暗赤橙色の残留物4.5gが得られる。残留物を微量のNH₄O
Hを含むヘキサン/THF（2:1）に溶解し、この溶液を、同
じ溶媒を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフイーに
付す。初期の分画からは主にシス−（±）−１−ｎ−プ
ロピル−７−オキソデカヒドロキノリンを得た。後寄り
の分画は、トランス−（±）−１−ｎ−プロピル−７−
オキソデカヒドロキノリンを含むことがわかつた。収量
＝2.34g。

製造例１（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸10gを温メタノール7
5mlに溶解する。この溶液を、メタノール15ml中のトラ
ンス−dl−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロキ
ノリン5.05gの溶液に添加する。反応混合物を煮沸し、
次いで法冷して周囲温度とする。周囲温度で一夜保持し
た後、前もつて取得した種晶を添加して結晶化を促す。
酒石酸塩の結晶を別し、過ケーキをメタノールで洗
浄して、4aR,8aR−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカ
ヒドロキノリンの（−）−ジ−Ｐ−トルオイル酒石酸塩
からなる収量＝2.813g（18.7％）の白色結晶性固体を得
た。▲〔α〕²⁵ _D▼°＝−107.49°（MeOH、Ｃ＝１）。
この塩をメタノールから再結晶して光学的に純粋な塩1.
943gを得た。▲〔α〕²⁵ _D▼°＝−108.29°（MeOH、Ｃ
＝１）。こうして得た（−）−ジ−Ｐ−トルオイル酒石
酸塩を希水酸化ナトリウム水で処理し、得られたアルカ
リ溶液を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽出液
を乾燥し、濃縮し、溶媒を減圧留去する。得られた残留
物を蒸留すると、精製された4aR,8aR−１−ｎ−プロピ
ル−６−オキソデカヒドロキノリンからなる無色の油状
物が得られた。▲〔α〕²⁵ _D▼°＝−88.51°（MeOH、Ｃ
＝１）。

同様の方法で（＋）−ジ−Ｐ−トルオイル酒石酸をラセ
ミ体と反応させることにより、4aS,8aS誘導体が製造で
きる。

対応する4aR,8aR−１−メチル、１−エチルまたは１−
アリル誘導体は、トランス−（±）−１−メチル、１−
エチルまたは１−アリルラセミ体から同様にして製造で
きる。

本発明化合物の製薬上許容し得る酸付加塩、特にハロゲ
ン化水素酸塩の製造を、前記の実施例で説明した。一般
的に述べると、低級アルカノールに入れた式（Ｉ）、
（III）または（IIIa）で示される遊離塩基１当量の溶
液を、やはり低級アルカノール中の溶液の形の１当量の
酸と混合する。この塩は、溶媒を蒸発させて回収し、再
結晶により精製する。あるいは、エーテルのような非極
性有機溶媒に入れた１当量の遊離塩基を、やはりエーテ
ルに入れた１当量の酸と混合することもできる。この方
法においては、塩は通常溶媒系に不溶であるので、過
によつて回収する。

式（Ｉ）、（III）または（IIIa）により示される化合
物は、少なくとも２個の塩基性アミン基を有し、塩基性
の強い方の基はオクタヒドロキノリン環の窒素である。
これらの化合物からは、塩基１当量に付き少なくとも２
当量の酸を使用することにより二塩を生成させることが
できる。一般に、強い有機酸および無機酸、即ち鉱酸、
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等だけが二塩を
形成する。二塩酸塩は、遊離塩基をエーテルに溶解し、
エーテル溶液をガス状HClで飽和し、この二塩酸塩を
過して回収することにより、簡便に製造できる。

前述のように、前記式（Ｉ）および（III）で示される
本発明に係る薬物は、Ｄ−２ドパミンアゴニストであ
る。かかるＤ−２ドパミンアゴニスト活性の一つにプロ
ラクチン分泌阻害があり、これを以下の方法で立証し
た。

体重約200gのスプラーグ−ドーレイ（Sprague−Dawle
y）系雄ラツトの成体を、照明を調節（午前６時〜午後
８時まで点灯）した空調室に入れ、研究室用飼料および
水を自由に摂取させる。各ラツトに、被験薬物投与の18
時間前に、レセルピン2.0mgの水性懸濁液を腹腔内注射
する。レセルピン投与の目的は、ラツトのプロラクチン
レベルを均一に上昇した状態を保つことである。被験化
合物を10％エタノールに溶解し、0.017、0.03、0.17お
よび0.3μモル/kgの用量で腹腔内注射する。化合物を各
用量レベルで10匹のラツトから成る１群に投与し、10匹
の無傷の雄から成る対照群には、同等量の10％エタノー
ルを与える。処置の１時間後に全ラツトを断頭して殺
し、血漿150μｌをプロラクチンの検定に用いる。

処置ラツトのプロラクチンレベルと対照ラツトのプロラ
クチンレベルの差を対照ラツトのプロラクチンレベルで
割ると、投用量に応じたプロラクチン分泌の阻害パーセ
ントが得られる。

式（Ｉ）および（III）で示される化合物は、経口によ
つても活性であるが、それは高用量においてである。

ドパミンＤ−２アゴニストである式（Ｉ）および（II
I）の化合物は、パーキンソン症候群の治療に有用な化
合物を発見するために計画された試験方法において、６
−ヒドロキシドパミンにより病変を作つたラツトの旋回
行動に影響を及ぼすことも発見された。この試験では、
ウンゲルシユテツト（Ungerstedt）およびアルブスノツ
ト（Arbuthnott），ブレイン・レス（Brain Res),24,4
85（1970）の方法により調製した黒質新線条体病変ラツ
トを使用する。ドパミンアゴニスト活性を有する化合物
は、このラツトに、病変側とは反対側への円運動を行な
わせる。化合物によつて異なる潜伏期間の後、旋回の数
を15分間にわたつて計測する。

式（Ｉ）および（III）の本発明化合物は、高血圧の治
療に有効である。この化合物は、標準的は研究用試験、
即ち以下のごとくSHR（高血圧自然発症ラツト）に投与
した場合に、かかる活性を示した：体重およそ300gの雄の高血圧自然発症ラツト（SHR）
（タコニツク・フアームズ（Taconic Farms）、ジヤー
マンタウン（Germantown）、ニユーヨーク）の成体を、
ペントバルビタールナトリウム（60mg/kg、i.p.）で麻
酔する。気管内挿管してSHRに室内の空気を呼吸させ
る。スタツタム（Statham）変換器（P23ID）を用いて、
搏動性動脈血圧を、挿管した頸動脈から測定する。平均
動脈血圧を、拡張期の血圧＋1/3搏圧として算出する。
収縮期の血圧パルスにより起動された心臓タコメーター
により、心搏数を監視する。薬物溶液を、大腿部の静脈
に入れたカテーテルを通して静脈内投与する。動脈血圧
および心搏数を多重チヤンネルのオシログラフ（ベツク
マン、モデルR511A）上に記録する。処置の平衡化のた
め、外科的処置の後15分間を経過させる。

下記の表１にこれらの測定結果を示す。表中、１欄は薬
物の名称、２欄は用量（μg/kg）、３欄は平均動脈血圧
の変化パーセント±標準誤差、そして４欄は心搏数の変
化パーセント±標準誤差を表わす。各用量レベルに付き
４匹のラツトを使用した。

表１に掲げた３種の化合物は、アポモルフイン結合部位
に対する選択的親和性を示す（3H−アポモルフイン結合
の阻害により測定した場合）。トランス−（±）−２−
メチル−５−ｎ−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オク
タヒドロオキサゾロ〔4,5−ｇ〕キノリンの場合、アポ
モルフイン部位対スピペロン部位への結合比率は40対１
である。

性的に受容可能な雌を行動ケージに導入した場合、薬物
で処置する前に射精を達成するのに少なくとも５分間を
要した雄のラットを用いて、マウンティングまでの時間
（mount latency）、挿入までの時間、射精までの時
間、射精後の間隔、マウンティングの頻度および挿入の
頻度を測定することにより、式（Ｉ）の化合物の性的行
動に与える影響力を測定した。上記指標の１またはそれ
以上における減少は、性的能力の改善（これに限られる
訳ではないが）を含む雄の哺乳動物の性的行動に対する
正の効果を示している。性的反応を示さない雄ラツトを
このような試験に使用することもできる。式（Ｉ）の薬
物を、卵巣を切除しエストロジエン処置を行なつたラツ
トに投与し、前湾姿勢対マウンテイングの比率を測定し
た結果、雌の哺乳動物の性的行動に対する正の影響が見
出された。増大は、性的機能不全に罹患している雌の哺
乳動物に期待される正の効果を示す。

本発明化合物は、治療目的には、通常、下に示すような
種々の経口用製剤の形で投与される。

硬ゼラチンカプセル剤は、以下の成分を用いて製造す
る：量（mg/カプセル）活性化合物 .1〜20mg 乾燥澱粉 200 ステアリン酸マグネシウム 10 上記成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに充填する。

錠剤は、以下の成分を用いて製造する：量（mg/錠）活性化合物 .1〜2mg 微結晶性セルロース 400 二酸化ケイ素（微粉） 10 ステアリン酸５この成分を混和し、圧縮して錠剤とする。

別法として、各々.1〜2mgの活性成分を含有する錠剤を
以下のごとく製造する：活性成分 .1〜2mg 澱粉 45mg 微結晶性セルロース 35mg ポリビニルピロリドン 4mg （10％水溶液として）カルボキシメチル澱粉ナトリウム 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg タルク 1mg 活性成分、澱粉およびセルロースをNo.45メツシユU.S.
ふるいに通し、完全に混合する。得られた粉体にポリビ
ニルピロリドンの溶液を混合し、次いでこれをNo.14メ
ツシユU.S.ふるいに通す。こうして生成した顆粒を50〜
60℃で乾燥し、NO.18メツシユU.S.ふるいに通す。予めN
o.60メツシユU.S.ふるいに通しにおいたカルボキシメチ
ル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタ
ルクをこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して
錠剤を製造する。

薬物0.1〜2mgを各々含有するカプセル剤は以下のように
製造する。

活性成分 .1〜2mg 澱粉 59mg 微結晶性セルロース 59mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混和し、NO.45メツシユU.S.ふるいに通し、硬
ゼラチンカプセルに充填する。

用量5mlにつき各々.1〜2mgの薬物を含有する懸濁剤は以
下のように製造する。

活性成分 .1〜2mg カルボキシメチルセルロースナトリウム 50mg 糖密 1.25ml 安息香酸溶液 0.10ml 香料適量着色料〃精製水で5mlとする薬物をNo.45メツシユU.S.ふるいに通し、カルボキシメ
チルセルロースナトリウムおよび糖密と混合して滑らか
なペーストとする。安息香酸溶液、香料および着色料を
若干量の水で稀釈し、撹拌しながら混合する。次いで必
要な容量とするに足るだけの水を加える。

性的機能不全の治療、性的能力の改善、血圧の低下（Ｄ
−２またはＤ−１機作のいずれかによるもの）、腎血流
量の増大、うつ病もしくは不安の治療、パーキンソン症
候群の症状の緩和、またはプロラクチン放出の阻害のた
めの経口投与に際し、１投与用量当り約.1〜約2mgの活
性薬物を含有する錠剤、カプセル剤または懸濁剤を、１
日に３〜４回、.3〜8mgの日用量で、即ち75kgの人なら
ば約2.25〜約600mg/日を投与する。静脈内投与用の用量
は、約.1〜約100mcg/kgの範囲である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：［式中、ＲはＨ、ベンジル、C_1〜3直鎖アルキルまたは
アリルであり、R¹はＨ、Cl、Br、C_1〜3アルキル、O-C
_1〜3アルキル、OH、NH₂、NHC_1〜3アルキル、N(C_1〜3ア
ルキル)₂、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルまたは
NHCOC_1〜3アルキルであり、4aおよび8a位の水素原子は
トランスの関係にある。ただし、Ｒがベンジルまたはア
リルの時、R¹はCl、Br、O-C_1〜3アルキル、１−ピロリ
ジニル、１−ピペリジニルまたはNHCOC_1〜3アルキルで
はない。］で示されるトランス−オクタヒドロ−オキサゾロ［4,5
−ｇ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩。
【請求項２】第１項記載の式（Ｉ）で示されるトランス
−（−）−4aR,8aRエナンチオマーまたはその製薬上許
容し得る塩。
【請求項３】Ｒがｎ−プロピルである第１項または第２
項に記載の化合物。
【請求項４】R¹がNH₂である第１項〜第３項のいずれか
１項に記載の化合物。
【請求項５】4aR,SaR−２−アミノ−５−ｎ−プロピル
−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−オキサゾロ［4,5
−ｇ］キノリンである第１項に記載の化合物。
【請求項６】式（Ｉ）：［式中、ＲはC_1〜3直鎖アルキルまたはアリルであり、R
¹はＨ、C_1〜3アルキル、O-C_1〜3アルキル、NH₂、NHC
_1〜3アルキル、N(C_1〜3アルキル)₂、１−ピロリジニ
ル、１−ピペリジニルまたはNHCOC_1〜3アルキルであ
り、4aおよび8a位の水素原子はトランスの関係にある。
ただし、Ｒがアリルの時、R¹はＯ−C_1〜3アルキル、１
−ピロリジニル、１−ピペリジニルまたはNHCOC_1〜3ア
ルキルではない。］で示されるトランス−オクタヒドロ−オキサゾロ［4,5
−ｇ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩を必須成
分とするパーキンソン病治療薬。