HU193338B

HU193338B - Process for producing oktahydro-oxazolo/4,5-g/quinoline derivatives

Info

Publication number: HU193338B
Application number: HU852964A
Authority: HU
Inventors: John M Schaus; Robert D Titus
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1984-08-02
Filing date: 1985-08-01
Publication date: 1987-09-28
Also published as: ES8800231A1; IE851921L; ATE67766T1; EP0172697B1; EP0172697A3; DE3584205D1; AU569406B2; DK349185D0; KR880001430B1; JPS6147487A; PT80899A; ZA855830B; CA1292742C; PT80899B; SU1421258A3; DK349185A; HUT38348A; PH22541A; ES551964A0; IE58695B1

Description

A találmány tárgya eljárás értékes farmakológiai tulajdonságokkal, elsősorban dop amin-agonista hatással rendelkező oktahidro-oxazolo [4,5] kinolin-gyíí ríí s szerkezetű vegyületek előállítására.

A találmány új, háromgyürűs szerkezettel rendelkező vegyületei nem szerepelnek az irodalomban. A 4 230 861. sz. USA szabadalmi leírás dopamin-agonista hatású pirazolo [3,4-g] kinolin - származékokat ismertet.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol

R jelentése 1-3 szénatomos, egyenesláncú alkilcsoport, és

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, -NH₂ csoport vagy -N(alkil)₂ csoport, melyen belül az alkilcsoportok 1-3 szénatomosak, és a

4a és 8a hidrogénatomok egymáshoz képest transz-helyzetűek, transz -oktahidro -oxazolo [4,5-g] kinolinok vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóik előállítására.

Az (1) általános képletű vegyületek — kivéve, ha R¹ jelentése hidroxilcsoport — dopamin-agonisták.

Azok az oltalmi körbe nem tartozó vegyületek, ahol R¹ jelentése -O-alkil — melyen belül az alkil 1-3 szénatomos—, olyan találmány szerinti vegyületekké hidrolizálhatók, melyekben R¹ jelentése hidroxilcsoport.

Amint fentebb már említettük, azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R¹jelentése nem -OH csoport, dopamin D-2-agonisták, mely tulajdonságuk az ellenőrző vizsgálatnál a prolaktin-kiválasztás gátlásában nyilvánul meg. E tulajdonságuk felhasználható a Parkinson-kór, szexuális rendellenességek, szorongás és lehangoltság kezelésére és vérnyomáscsökkentő szerként való alkalmazásra.

A fenti meghatározásokban az „1-3 szénatomszámú alkilcsoport kifejezés alatt a metil-, etil-, n-propil és izopropilcsoportot értjük, míg az „1-3 szénatomszámú egyenesláncú alkilcsoport-on csak az első három csoportot.

A találmányban szereplő vegyületek gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sói a nem toxikus szervetlen savakkal — például sósavval, salétromsavval, foszforsavval, kénsavval, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, foszforossavval,stb. — valamint szerves savakkal — például alifás mono- és dikarbonsavakkal, fenilcsoporttal szubsztituált alkánsavakkal, hidroxi-alkánsavakkal, hidroxi-alkán-dikarbonsavakkal, aromás savakkal, alifás és aromás szulfonsavakkal, stb.— képezett sók. Gyógyászati szempontból alkalmazható só tehát a szulfát, piroszulfát, hidrogén-szulfát, szulfit, hidrogén-szulfit, nitrát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén -foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, kaprilát, akrilát, 2 formiát, izobutirát, kaprinát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebakát, fumarát, maleát, mandelát, butin-1,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, klór-benzcr át, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi -benzoát, metoxi - benzoát, italát, tereftalát, benzolszulfonát, toluolszulfonát, klór-benzol-szulfonát, xilolszulfonát, fenil - acetát, fenil- propionát, fenil - butirát, cifrát, laktát, β-hidroxi-butirát, glikollát, malát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-1-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, stb.

Az (I) általános képletű vegyületek két aszimmetriás szénatommal (optikai centrummal) rendelkeznek, nevezetesen a 4a és 8a szénatomokkal, ezek szerint négy sztereoizomerjük lehet, két racemátpár, amit rendszerint transz-(±)-racemátként és cisz-(±)-racemátként jelölnek. A találmány (I) általános képletű transz-(±)-racemátja a (III) általános képletű transz-(— )-4aR,8aRésa (Illa) ál talános képletű transz-( + )-4aS,8aS sztereoizomerekből áll, ahol R és R¹ jelentése azonos az előzőekben meghatározottakkal. Az (I) általános képletű racemát dopamin D-2-agonista komponense a (III) általános képletű transz-(—)-4aR,8aR sztereoizomer, ahol R¹ jelentése nem -OH csoport; ez előnyben részesül a (Illa) általános képletű transz-( + )-sztereoizomerrel szemben.

A találmány másik, kiemelt tárgya tehát eljárás a (III) általános képletű transz-(-)-4aR,8aR enantiomerek előállítására.

A (III) általános képletű vegyületek, ahol R¹ jelentése nem -OH csoport, szabad bázisként vagy gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóként alkalmazhatók dopamin D-2-agonista gyógyszerként.

Előnyösek a (III) általános képletű vegyületek azon csoportjai, ahol

1) R jelentése n-propilcsoport,

2) R' jelentése -NH₂ csoport,

3) R’ jelentése -N(CH₃)₂ csoport.

Szemléltető jelleggel az alábbiakban felsorolunk néhány, a találmányban szereplő vegyületet:

Transz- (±)-2-amino-5-etil-4,4a,5,6,7,8,8a9 - oktahidro - oxazolo [4,5-g] kinolin-maleát,

Transz- (±) -5-etil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okta hidro-oxazolo [4,5-g] kinolin,

Transz- (±) -2-dimetilamino-5- (n-propil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolin-dihidrobromid,

4aR,8aR-2-amino-5-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolin-dihidroklorid,

4aR,8aR-2-dimetilamino-5-etil-4,4a,5,6,7,88a,9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolin-foszfát.

Transz- ( +) -2-amino-5-(n-propil) -4,4a,5’6,7,8,8a,9 - oktahidro - oxazolo [4,5-g] kinolin-metánszulfonát (mezilát),

Transz- (±) -2-dimetilamino-5- (n-propil) - 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo [4,5 -g] kinolin-p-toluolszulfonát (p-tozilát) stb.

A találmány szerinti vegyületek, mint dopamín (D-2)-agonisták, teljesen mentesek más

-2193338 agonista vagy antagonista (gátló) aktivitástól. Mint dopamin D-2-agonisták, a vegyületek felhasználhatók a Parkinson-kór, szexuális rendellenességek kezelésére, depresszióés szorongás-ellenes gyógyszerekként, magas vérnyomású emlősöknél vérnyomáscsökkentő szerekként és prolaktin-kiválasztás-gátlóként. A találmány tehát lehetővé teszi magasvérnyomás, depresszió, szorongás, Parkinson-kór, szexuális zavarok és fokozott prolaktinelválasztásból adódó betegségek, például tejcsurgás, nem megfelelő tejelválasztás kezelését olyan (I) általános képletü racemátok· kal vagy (III) általános képletü 4aR,8aR-enantiomerekkel, melyekben R^l jelentése nem hidroxilcsoport.

A találmány szerinti (I), illetve (III) általános képletü — ahol R' jelentése nem hidroxilcsoport — vegyületekből gyógyszerkészítmények állíthatók elő.

Az (I) általános Képletü transz-(±)-racemátok használhatók D-2-agonistaként vagy a 4aR,8aR-enantiomerek forrásaként.

Az (I) általános képletü racém vegyüléteket, ahol R¹ jelentése -NH₂ vagy -N(alkil) 2 — mely csoportokon belül az alkilcsoportok 1-3 szénatomszámúak — könnyen előállíthatok az 1. ábrán bemutatott reakcióvázlat szerint (a) eljárás). A 4a,8a gyűrűkapcsolódás transz-állású. A reakciót 40— 100°C hőmérsékleten végezzük. Előnyös oldószerek a poláris szerves oldószerek, például 1-3 szénatomszámú alkanolok. A reakcióvázlatban feltüntetett (IV) képletü izourea a

2. ábrán bemutatott tautomer egyensúlyban van a megfelelő ureával. Az 1. ábra reakciófolyamatának másik kiindulási anyagát (V) az N-alkil-6-oxo-dekahidrokinolin — ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomszámú egyenes láncú — brómozásával állítjuk elő. Ez utóbbi vegyületek előállításának első lépéseként a (VI) általános képletü — ahol „alk jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport — 6-alkoxi-kinolint kvaternerizáljuk. Kvaternerizáláshoz 1-3 szénatomszámú, el-nem-ágazó alkil-halogenidet (R‘X) használunk, majd a kvaternerizált sót hidrogénezzük, minek eredményeként a (VII) általános képletü — ahol R jelentése 1-3 szénatomszámú, el-nem-ágazó alkilcsoport — N-alkil-6-alkoxi-l,2,3,4-tetrahidrokinolinhoz jutunk. Az 1-3 szénatomszámú alkilcsoport (R) a következő két redukciós lépés alatt érintetlen marad: Birck redukció, majd ezt követően egy nátrium-ciano-bórhidrides (vagy nátrium-bór-hidrides) redukció. A redukciók után végül a (Vili) általános képletü — ahol R jelentése 1-3 szénatomszámú, el-nem-ágazó alkilcsoport, „alk jelentése az előzőekben meghatározott, a gyűrűk kapcsolódási helyein a hidrogének transz-helyzetűek — oktahidrokinolinhoz jutunk. Ezt az enol-étert savas kezeléssel a (IX) általános képletü N-szubsztituált-dekahidrokinolin-6 -ónná alakítjuk, ahol a 4a,8a gyűrűkapcsolási helyeken a hidrogének transz-állásúak és az N-szubsztituens (R) egy 1-3 szénatomszámú, el-nem-ágazó alkilcsoport. A fenti folyamatot a 127708 számú Európai szabadalmi leírás részletesen ismerteti.

A (IX) általános képletü vegyület C-7 helyzetben történő brómozásához például hidrogén-bromidot és bróm jégecetes oldatát használhatjuk, UV fény jelenlétében. A reakció eredményeként az 1. ábra reakcióvázlatának (V) általános képletü kiindulási anyagához jutunk. Az eljárást részletesen a 604.687. számú USA szabadalmi bejelentés ismerteti.

A (IX) általános képletü transz-(±)-l15 -alkiI-6-oxo-dekahidrokinolin — ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomszámú és egyenesláncú — előállításának másik lehetséges módját a 4 198 415. számú USA szabadalmi leírás írja le (ahol a vegyület a reakciófolya20 maiban a VII számmal szerepel).

A (III) és (Illa) általános képletü optikailag aktív oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolinokhoz az (I) általános képletü transz-(±)-racemát rezolválásával juthatunk. Előnyös azonban a transz- (±)-ketont /(IX)/ rezolválni a 4 471 121. számú USA szabadalmi leírásban ismertetettek szerint, azaz egy optikailag aktív ditoluil-bórkősavas són keresztül. Az így előállított (IXa) általános képletü — ahol R jelentése az előzőekben meghatározott — 4aR,8aJ?-enantiomert felhasználhatjuk az 1. ábra reakcióvázlatával leírt folyamatban, azaz a (IXa) általános vegyületet brómozva, egy, az 1-helyzetben 1-3 szénatomszámú, el-nem-ágazó szubsztituenst hordozó 4aR,8aR-1 -alkil-6-oxo-7-bróm-dekahidrokinolinhoz /(Va)/ jutunk [olyan (V) általános képletü vegyület, ahol a gyűrűkapcsolási helyeken a hidrogénatomok 4aR,8aR helyzetűek]. Ezt a származékot ureával vagy izo-ureával /(IV)/ reagáltatva, kapjuk a (III) altalános képletü vegyületeket, ahol R jelentése 1-3 szénatomszámú, egyenesláncú alkilcsoport.

_4g Azokat az (I), (III) vagy (Illa) általános képletü vegyületeket, ahol R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomszámú alkil-csoport. illetve az intermediereket, ahol R¹ 1-3 szénatomszámú alkoxi-csoport; a 3.

ábra reakcióvázlata szerint, a b) eljárással állítjuk elő.

A folyamatban a (IX) általános képletű vegyülettel izomer kétgyűrűs ketont, a transz-(±)-l-alkil-7-oxo-dekahidrokinolint — ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomszámú és el-nem-ágazó — egy kis szénatomszámú formiáttal, például etil-formiáttal, reagáltatjuk bázis, például kálium-terc-butoxid, NaH, stb., θθ jelenlétében, tetrahidrofuránban vagy más alkalmas oldószerben. A kapott 6-formil-7-oxo-származék négy tautomer formában /(Xfa) - (Xld)/létezik. A reakció kizárólag a 6-formil-származékot eredményezi és nem a 6- és

8-formil származékok keverékét, ahogy vár⁶⁵ ható lenne (a formilezési eljárást részlete3

-3193338 sen a 110.496. számú Európai szabadalmi leírás írja le). A 6-formil-származék /(Xla)(Xld) tautomerek/ egy aril-diazónium-sóval, például fenil -diazónium-bromiddal, p -met oxi-fenil-diazónium-szulfáttal, naftalin-diazónium-kloriddal, stb., a Japp-Klingemann reakcióban reagáltatva [Ann, 247, 190 (1988); Bér., 20, 2942, 3284, 3398 (1887); Org. Reactions, 10, 143 (1959)], 6-aril-hidrazont (XII) szolgáltat a íormilcsoport elvesztése közben. A 6-aril-hidrazont savas etanolban hidrogénezzük nemesfém-katalizátor — például 5%-os Pd/C vagy hordozó nélküli fémkatalizátor — jelenlétében, magas nyomáson, aminek eredményeként l-alkil-6-amino-7-oxo-dekahidrokinolint (XIII) kapunk savaddíciós só, előnyösen dihidroklorid alakjában. A diamin /(XIII)/ az oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolinoknál / (I), (III) és (Illa)/ fent felsorolt savakkal savaddíciós sókat képez. A primer amin acilezését követően dehidratáló anyaggal, például foszfor-oxi-kloriddal zárva a gyűrűt, olyan, az (I) általános képletnek megfelelő származékot kapunk, ahol R jelentése 1-3 szénatomszámú, egyenesláncú alkilcsoport és R¹ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomszámú alkoxi-csoport vagy 1-3 szénatomszámú alkilcsoport. A köztiterméket, ahol R¹ jelentése 1-3 szénatomszámú -O-alkil csoport, például vizes sósavban savval reagáltatva, lehasad az alkilcsoport, és megkapjuk az oxazolonnal tautomer hidroxi-származékot. A 4. ábrán a (XXI) és (XXIa) általános képletek szemléltetik ezt a tautomerizmust. A (XXI) általános képletnek megfelelő vegyületeket transz-(±)-2-hidroxi-5-szubsztituált-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo[4,5-g] kinolinoknak a (XXIa) általános képletnek megfelelő vegyületeket transz-(±)-5-szubsztituált-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolin-2(lH)-onoknak nevezzük. A dehidratációs reakciót 20—150°C hőmérsékleten végezhetjük. Oldószer jelenléte nem szükséges, mert a dehidratáló anyag maga is oldószerül szolgálhat. A foszfor-oxi-klorid előnyös dehidratáló anyag, de más reagenst is használhatunk, például foszfor-trikloridot vagy füstölgő kénsavat.

Amennyiben a 3. ábra reakciófolyamatában optikailag aktív enantiomert használunk, például 4aR,8aR-l-alkil-7-oxo-dekahidrokinolint, a végtermék optikailag aktív oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolin /(III) vagy (Illa)/ lesz.

Azokat az (I), (III) vagy (Illa) általános képletű vegyületeket, ahol R¹ jelentése hidroxilcsoport, a megfelelő intermedier vegyületek — ahol

R¹ jelentése 1-3 szénatomos -O-alkil csoporthidrolízisével nyerjük /(c) eljárás/.

Azokat az (I), (III) vagy (Illa) általános képletnek megfelelő, intermedier vegyületeket, ahol

R' jelentése halogénatom, úgy készítjük el, hogy olyan vegyületeket, ahol

R¹ jelentése hidroxilcsoport, halogénezünk.

Az (I), (III) vagy (Illa) általános képletű célvegyületek — ahol R¹ jelentése -N(alkil)2-csoport, es az alkilcsoportok 1-3 szénatomosak — előállítására egy másik szintézis is rendelkezésre áll, a d) eljárás, melyben az (I) általános képletnek megfelelő intermedier vegyületet, ahol R¹ jelentése halogénatom,egy NH (alkil) 2 — ahol az alkilcsoportok 1-3 szénatomszámúak — primer, illetve szekunder aminnal reagáltatjuk.

Bármelyik fenti szintézisnél az optikailag aktív 4aR,8aR-6-oxo-dekahidrokinolin és a 4aS,8aS-6-oxo-dekahidrokinolin /(IX) általános képletű ős kiindulási anyag/ vagy a 4aR,8aR-7-oxo-dekahidrokinolin, és a 4aS, 8aS-7-oxo-dekahidrokinolin /(X) általános képletű ős kiindulási anyag/ is használható a transz-(±)-racemátok helyett, amikor az optikailag aktív (III) vagy (Illa) általános képletű termékhez jutunk.

Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető jellegűek, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.

A példákban szereplő „flasch kromatográfia kifejezés alatt Still és munkatársai által leírt kromatográfiás eljárást értjük [J.Org. Chem., 43, 2923 (1978)].

1. példa

A transz- (±) -2-amino^5- (n-propil) -4,4a, 5,6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolin előállításánál 1,95 g transz-(±) -1- (n-propil) -6-oxo-dekahidrokinolint oldunk 25 ml jégecetben. 2,3 ml 37 súly% hidrogén-bromidot tartalmazó jégecetet, majd cseppenként 5 ml jégecetben oldott 0,6 ml brómot adunk hozzá Miután valamennyi reaktánst hozzáadtuk, a reakciókeveréket másfél órán keresztül kevertetjük. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk az illékony alkotórészeket, bepárlási maradékként transz- (±)-1 - (n-propil) -6-oxo-7-bróm-dekahidrokinolin-hidrobromidot nyerve. E sóból 10 millimól mennyiséget 10 ml metanolban oldunk, és 1,2 g karbamidot adunk hozzá. A reakciókeveréket 24 órán keresztül forraljuk visszafolyatós hűtő alatt nitrogéngáz-atmoszférában. A reakciókeveréket közel szó bahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A bepárlási maradékot vízben oldjuk, és a vizes oldat kémhatását 14n ammónium-hidroxid vizes oldatával meglúgosítjuk. A lúgos oldatot néhányszor azonos térfogatú metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva, barna viszkózus olaj alakjában kapjuk meg a transz-(±)-2-amino-5-(n-propil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kí-4193338 nolint. A bepárlási maradékot 5% metanolt és ammónium-hidroxidot nyomokban tartalmazó kloroformban oldjuk, és szilikagélen kromatografáljuk (az eluens 5% metanolt és nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmazó kloroform). A kívánt oxazolokinolint tartalmazó frakciókat egyesítve és bepárolva, sárga, viszkózus olajhoz jutunk, ami lassan kristályosodik. A kristályos transz-(±)-2-amino-5-(n-propil) -4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo ]4,5-g] kinolint metanolban oldjuk, és a metanolos oldatot sósavgázzal telítjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 0,2 g transz-(±)-2-amino-5- (n-propil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolin-dihidrokloridot kapunk.

Op.: 225°C.

Tömegspektrumban a molekulaion = 235.

F Ιργπ ο n q I ίσic · számított: C: 50,65, H:7,52, N: 13,63%; mért: C: 50,52, H: 7,28, N: 13,34%.

A fenti eljárást végezhetjük úgy, hogy kiindulási anyagként 4aR,8aR-l-szubsztituált-6-oxo-dekahidrokinolint használunk (az 1- (n-propil) -6-oxo-dekahidrokinolin előállítása a 7. példában szerepel).

3,9 g 4aR,8aR-l-(n-propil)-6-oxo-dekahidrokinolint 40 ml jégecetben oldunk. 4,6 ml 31% HBr-t tartalmazó jégecetet, majd cseppenként 10 ml jégecetben 1,2 ml brómot adunk az oldathoz. Miután szobahőmérsékleten kevertetjük fél órán keresztül, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a narancssárga, habos bepárlási maradék tartalmazza a (-)-1- (n-propil) -6-oxo-7-bróm-dekahidrokinolint. A narancssárga habot metanolban oldjuk, 1,32 g karbamidot adunk hozzá, és 18 órán keresztül forraljuk visszafolyatós hűtő alatt, majd jégre öntjük. A savanyú vizes oldat kémhatását 14n ammónium-hidroxid vizes oldatával meglúgosítjuk, és a lúgos oldatot néhányszor, azonos térfogatú metilén-dikloridda 1 extraháljuk. A keletkezett 4aR, 8aR-2-amino-5- (n-propil) -4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolin nem oldódik a bázikus vízben, és átmegy a szerves fázisba.

A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel és sóoldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert elpárolva, sötét, viszkózus anyag marad vissza. A bepárlási maradékot „flash-kromatografáljuk szilikagélen, eluensként 3% metanolt és nyomokban 14n vizes ammónium-hidroxid-oldatot tartalmazó metilén-dikloridot használva. A frakciókat vékonyrétegkromatográfiásan (VRK) vizsgáljuk, eluensként metilén-diklorid/nyomnyi NH₄OH-t tartalmazó metanol 9:1 arányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott fakósárga 4aR,8aR-2-amino-5- (n-propil) -4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolint tartalmazó habot metanolban oldjuk, és az oldatot sósavgázzal telítjük. A keletkezett hidroklorid-sót metanol/etil-acetát elegyéből átkristályositjuk, 0,25 g terméket nyerve (3,9 g kiindulási ketonból).

Op.: 225°C felett.

Tömegspektrum: m/e 235.

ία] 2° =-103,1° (H₂O, c=1,0).

Elemanalízis:

számított: C: 50,65, H: 7,52, N: 13,63%; mért: C: 50,93, H: 7,25, N: 13,39%.

A fenti eljárás szerint, de 4aS,8aS-l-(n-propil) -6-oxo-dekahidrokinolinból kiindulva, 4aS,8aS-2-amino-5- (n-propil) -4,4a,5,6,7,8,8a9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolint állítunk elő, és hidroklorid-só alakjában tisztítjuk.

3,9 g kiindulási ketonból 0,26 g terméket kapunk.

Op.: 225°C felett.

Tömegspektrum: molekulaion = 235.

[al²D° = 102,0° (H₂O, c=1,0).

Elemanalízis:

számított: C: 50,65, H: 7,52, N: 13,63%; mért: C: 50,37, H: 7,70, N: 13,69%.

2. példa

A transz- (±)-2-metil-5-(n-propil)-4,4a,56,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolin előállításához először 27,8 ml vízmentes etanol és 300 ml tetrahidrofurán elegyében feloldunk 98,7 g 4- [3- (n-propil-amino) -propil] -ani~ zolt, és lassan, cseppenként, keverés közben hozzáadjuk 9,9 g lítium 2 liter vízmentes folyékony ammóniában készült oldatához. Miután valamennyit hozzáadtuk, a reakciókeveréket 45 percen keresztül kevertetjük, lassen vizet adunk hozzá, amíg a feloldott lítium kék színe el nem tűnik. Az ammónia elűzésére egy éjszakán keresztül nitrogéngázt áramoltatunk keresztül a reakciókeveréken. További víz hozzáadásával feloldjuk a kele kezett sót. A lúgos vizes oldatot háromszor, azonos térfogatú dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük és szárítjuk. Az étert elpárolva, 93,2 g 1-metoxi-4 [3- (n-propil-amino) -propil] -1,4-ciklohexadiént kapunk (93,5% hozadéki.

121 g l-metoxi-4-[3-(n-propil-amino)-propil]-1,4-ciklohexadiént 1 liter 15%-os vizes kénsavban oldunk, és az oldatot 6 órán keresztül forraljuk visszafolyatós hűtő alatt, majd jégre öntjük. A híg savas oldatot 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a lúgos oldatot metilén-dikloriddal exfraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, és az oldószert elpárolva, 25,6 g cisz-(±)-l-(n-propil)-7-oxo-dekahidrokinolint kapunk.

23,8 g fenti nyersterméket 300 ml metanolban oldunk, és az oldathoz 1,3 g nátrium-metilátot adunk. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, majd vízzel hígítjuk. A vizes oldatot inetilén - dikloriddal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, és az oldószert eltávolítva, kromatografálás után 11,4 g transz- (:h) -1 - (n-propil) -7-oxo-dekahidrokinolinl kapunk.

-5193338

IR (CHClj): 2904, 1457, 1081 cm'¹.

Proton NMR (CDC1₃, 270 MHz, delta): 2,94 (széles, 1H, J=2,0), 2,79 (széles, 1H, J=2,5), 2,61-2,50 (m, 1H), 2,42-1,98 (m, 6H), 1,92-1,22 (m, 8H), 1,10-0,98 (m, 1H), 0,82 (t, 3H, J=l,2).

19,5 g transz-(±)-l-(n-propil)-7-oxo-dekahidrokinolint feloldunk, és 100 ml tetrahidrofuránban 32,3 ml etil-formiátot adunk hozzá. Ezt az oldatot hozzáadjuk 0°C hőmérsékleten 22,4 g kálium-t-butoxid 400 ml tetrahidrofuránban készült oldatához. Ezt a reakciókeveréket 1 órán át kevertetjük, mely idő után vékonyrétegkromatográfiásan (futtató nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmazó tetrahidrofurán) kiindulási anyag már nem mutatható ki.

Fenil-diazónium-klorid-oldatot készítünk oly módon, hogy 9,3 g anilint feloldunk 60 ml 12n sósav/víz 1:1 arányú elegyében. Az oldatot jég hozzáadásával gyorsan lehűtjük, és 6,8 g nátrium-nitrít 30 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá, a reakcióhőmérsékletet jég adagolásával 0°C hőmérsékleten tartva.

A formilezett ketont tartalmazó reakciókeverék kémhatását pH=6 értékre állítjuk be 10%-os sósav hozzáadásával. 42,4 g nátrium-acetát 100 ml vízben készült oldatát, majd a fentiek szerint elkészített fenil-diazónium-klorid-oldatot adjuk hozzá. A reakciókeveréket 4°C hőmérsékleten egy éjszakán keresztül kevertetjük. 12,9 g narancssárga szilárd anyag válik ki, amit kiszűrünk és eldobunk.

A szűrletet 15n vizes ammónium-hidroxiddal erősen meglúgosítjuk, a keletkezett kétfázisú rendszert néhányszor, azonos térfogatú kloroform/iz'opropanol 3:1 arányú elegyével extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárolva, 10,5 g vörös sűrűnfolyós maradékot kapunk. Ezt 5% metanolt és nyomnyi mennyiségű ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloridban oldjuk, és az oldatot szilikagél-oszlopon „flash-kromatografáljuk. Eluensként a fenti összetételű oldószerelegyet használjuk. AVRK szerint (futtató rendszer: metilén-diklorid/nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmazó metanol, 9:1) a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert elpárolva, 9,4 g csillogó narancsszínű szilárd anyagot kapunk, ami a transz-(±)-l-(n-propil)-6-(fenil-hidrazo no)-7-oxo-dekahidrokinolint tartalmazza.

A fenti reakciót alternatív módon végezhetjük úgy is, hogy az adagolások sorrendjét megfordítjuk: 5,5 ml etil-formiátból, 3,3 g transz-(±)-l-(n-propil)-7-oxo-dekahidrokinolinból és 20 ml tetrahidrofuránból oldatot készítünk. Ezt az oldatot 3,8 g kálium-terc-butoxid 80 ml tetrahidrofuránban készült oldatához adjuk. A reakciókeveréket 2 órán keresztül kevertetjük 0°C hőmérsékleten, mely idő alatt a VRK vizsgálatok szerint valamennyi kiindulási keton elfogy. A 6 kémhatást 10%-os sósavval pH=6 értékre állítjuk be. 20 ml vízben 7,2 g nátrium-acerátot adunk hozzá. A következőkben 1,6 g anilinből a fentebb elmondottak szerint elkészítjük a fenil-diazónium-klorid oldatát. A transz-(±)-1 -(n-propil) -6-formil-7-oxo-dekahidrokinolin oldatát nitrogéngáz-nyomás alatt gyorsan átnyomjuk a 0°C hőmérsékleten tartott fenil-diazónium-klorid-oldat felszíne alá. Ezen a hőmérsékleten kevertetjük a reakciókeveréket 2 órán át, majd a fen'iek szerint feldolgozzuk. „Flash-kromatográ‘iásan kapjuk a transz-(±)-l-(n-propil)-6- (fenil-hidrazono) -7-oxo-dekahidrokinolint (43,5%-os kinyerés, szemben a szokásos adagolási sorrendnél kapott 31,4%-ossal).

Ezt a terméket sósavas etanolban hidrogénezzük 5% Pd/C katalizátor jelenlétében. A reakciókeveréket leszűrjük, és a szűrletet bepárolva, 10,34 g zöld habos anyag alakjában jutunk a nyers transz-(±)-l-(n-propil)-6-amino-7-oxo-dekahidrokinolinhoz.

g fenti nyers transz (+)-l-(n-propil)-6-amino-7-oxo-dekahidrokinolin-dihidrokloridot 50 ml tetrahidrofurán és 10 ml ecetsavanhidrid elegyében szuszpendálunk. A szuszpenziót 0°C hőmérsékletre hűtjük, és 10 ml trietil-amint adunk hozzá. A szilárd anyag azonnal feloldódik. A keletkezett oldatot egy éjszakán keresztül kevertetjük környezeti hőmérsékleten. A reakciókeveréket vízhez öntjük, és a vizes keveréket 15n vizes ammónium-hidroxiddal erősen meglúgosítjuk. A lúgos vizes reakciókeveréket néhányszor extraháljuk azonos térfogatú metilén-dikloriddal. A szerves extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk és szárítjuk. Az oldatot bepárolva, sötétbarna maradékhoz jutunk, amit nyomnyi mennyiségű ammónium-hidroxidot tartalmazó tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldatot szilikagélen „flash-kromatografáljuk, eluensként nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmazó tetrahidrofuránt használva. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint (futtató: nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmazó tetrahidrofurán) a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert elpárolva, 0,65 g sárga viszkózus szilárd anyag alakjában jutunk a transz-(±) -1 - (n-propil) -6- (acetil-amino) -7-oxo-dekahidrokinolinhoz.

0,58 g acetil-amino-terméket 25 ml foszfor-oxi-kloridban oldunk, és az oldatot viszszafolyatós hűtő alatt forraljuk 4 órán keresztül. A reakciókeveréket hagyjuk állni környezeti hőmérsékleten néhány napon keresztül. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a bepárlási maradékot vízben oldjuk. A vizes oldatot 15n vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és azonos térfogatú metilén-dikloriddal néhányszor extraháljuk. Az egyesített metilén-dikloridos extraktumot sóoldattal mossuk és szárítjuk. Az oldatot bepárolva, sötét, sűrűn folyó maradékot kapunk, amit nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmazó tetrahidrofuránban ol-6193338 dunk, és szilikagélen „flash-kromatografálunk, ugyanezt az oldószerrendszert használva eluensként. A frakciókat — melyek vékony rétegkromatográfiásan a kívánt terméket tartalmazzák (futtató: nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmazó tetrahidrofurán) — egyesítjük, és az oldószert elpárolva, 0,48 g szalmasárga színű olajat kapunk (89,2%-os kinyerés). Az olajat kevés metanolban oldjuk, melyhez ekvivalens mennyiségű p-toluol-szulfonsavat adtunk. Az oldatot forrásig melegítjük, és etil-’acetátot adunk hozzá. Folytatjuk a forralást, amíg a kristályosodás meg nem indul. A szilárd anyagot szűréssel kinyerjük, és metanol/éter elegyéből átkristályosítjuk. 0,38 g transz-(±)-2-metil-5-(n-propil) -4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolint kapunk.

Op.: 198—200°C.

Elemanalízis:

számított: C: 62,04, H: 7,44, N: 6,89%; mért: C: 61,82, H: 7,24, N: 6,78%.

3. példa

A transz-(±)-5-(n-propil) -4,4a,5,6,7,8,8a9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolin előállításához a 2. példában kapott transz-(±)-1-(n-propil) -6-amino-7-oxo-dekahidrokinolin-dihidroklorid 3,0 g-ját 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, a keveréket lehűtjük, 6 ml hangyasavas vegyesanhidridet, majd cseppenként 5 ml trietil-amint adunk hozzá.Az acilező keveréket 1 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, majd vízhez öntjük. A vizes reakciókeveréket 10%-os sósavval megsavanyítjuk, éterrel extraháljuk, és az éteres extraktumot eldobjuk. A vizes fázist 15n vizes ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és a lúgos oldatot néhányszor, azonos térfogatú metilén-dikloriddal extraháljuk. A metilén-dikloridos extraktumot egyesítjük, sóoldattal mossuk és szárítjuk. Elpárolva az oldószert, 1,9 g sűrűn folyó sárga olajat kapunk. Az olajat tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot szilikagélen „flash-kromatografáljuk, eluensként nyomnyi menynyiségű ammónium-hidroxidot tartalmazó tetrahidrofuránt alkalmazva. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint (futtató: nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmazó tetrahidrofurán) a kívánt transz-(±)-1-(n-propil) -6-forrni la mino-7-oxo-dekahidrokinolint tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert elpárolva, 1,0 g sárga, áttetsző, sűrünfolyó maradékot kapunk (83,9%-os kinyerés). Az anyag állás közben kristályosodik.

0,63 g transz-(±)-l-(n-propil)-6-formilamino-7-oxo-dekahidrokinolint feloldunk

8,8 ml metánszulfonsavban és 100°C hőmérsékleten melegítjük, majd 1,26 g foszfor-pentoxidot adunk hozzá. A reakciókeveréket 2,5 órán keresztül kevertetjük 100°C hőmérsékleten, majd jégre öntjük. A savas oldatot 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meg12 lúgosítjuk, és néhányszor, azonos térfogatú metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és szárítjuk. Az oldószert elpárolása után kapott sűrűnfolyós, áttetsző barna olajat tetrahidrofuránban oldjuk és szilikagélen „flash-kromatografáljuk. Az oszlopot nyomnyi mennyiségű ammónium-hidroxidot tartalmazó tetrahidrofuránnal eluáljuk. A második frakció 0,26 g sűrűnfolyós, áttetsző barna ola jként tartalmazza a transz- (±) -5- (n-propil) -4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo[4,5-g] kinolint. E vegyületet maleátsójává alakítjuk etanolban, és a sót éter/etanol elegyből átkristályosítjuk, 0,26 g aranysárga kris15 talyokat kapva.

Op.: 158—160°C.

Tömegspektrum: molekulaion = 220. Elemanalízis:

számított: C: 60,78, H: 7,19, N: 8,33%;

mért: C: 60,94, H: 7,26, N: 8,20%.

4. példa

A transz-(±)-2-oxo-5-(n-propil)-4,4a,5,67.8,8a,9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolin előállításához először 50 ml tetrahidrofuránban felszuszpendálunk 5 g, a 2. példában leírtak szerint előállított transz-(±)-l-(n-propil)-63Q -amino-7-oxo-dekahidrokinoíin-dihidrokloridot. A szuszpenziót 0°C hőmérsékletűre hűtjük, és 10 ml metil-klór-formiátot, majd cseppenként 10 ml trietil-amint adunk hozzá. A reakciókeveréket 2 órán át kevertetjük szo35 bahőmérsékleten, majd In sósavfelesleggel hígítjuk. A savas reakciókeveréket éterrel egyszer extraháljuk, és az extraktumot eldobjuk. A savas fázist jégre öntve lehűtjük, majd 15n vizes ammónium-hidroxiddal erősen meglúgosítjuk. A meglúgosított keveréket néhányszor, azonos térfogatú metilén-dikloriddal extraháljuk. A metilén-dikloridos extraktumokat egyesítjük és szárítjuk. Elpárolva az oldószert, sötétsárga, sűrűnfolyós mara₄g dákhoz jutunk, amit nyomnyi mennyiségű ammóniát tartalmazó tetrahidrofurán/hexán 1:1 arányú elegyében oldunk. Ugyanezt az oldószerelegyet használva eluensként, az oldatot szilikagélen „flash-kromatografáljuk. A frakciókat — melyek a vékonyrétegkromatografálás szerint (futtató: az előbbi oldószerrendszer) a kívánt terméket tartalmazza — egyesítjük, és az oldószert elpárolva, 1,47 g transz- (±) -1 - (n-propil) -6- (metoxi-karbonil55 -amino)-7-oxo-dekahidrokinolint kapunk (67%-os kinyerés) sárga sűrűnfolyós maradék alakjában.

Tömegspektrum: molekulaion = 268.

0,4 g fenti karbamátot feloldunk 10 ml «50 óieumban. A savas oldatot 18 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, majd jégre öntjük. A vizes, savas oldatot 15 n vizes ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és a lúgos oldatot néhányszor, azonos térfogatú metilén-dikloriddal extraháljuk. A metilén-dikloridos extraktumokat egyesítjük, sós7

-7193338 oldattal mossuk és szárítjuk. Elpárolva az oldószert, sötét, síírűnfolyós maradékot kapunk, amit nyomnyi mennyiségű ammónium-hidroxidot tartalmazó tetrahidrofurán/hexán 1:2 arányú elegyében oldunk, és az oldatot szilikagélen „flash-kromatografáljuk. A frakciókat, melyek a vékonyrétegkromatografálás szerint (futtató: nyomnyi mennyiségű ammónium-hidroxidot tartalmazó tetrahidrofurán/hexán 1:1 arányú elegye) a kívánt terméket tartalmazzák, egyesítjük, és az oldószert elpárolva, 0,1 g sűrűnfolyós, sárga maradék alakjában megkapjuk a transz-(±)-2-metoxi-5-(n-propil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolint. A bepárlási maradékot éterben oldjuk, és az oldatot hidrogén-klorid-gázzal telítjük. A kapott sót etanol/éter elegyéből kristályosítjuk, miközben a 2-helyzetű metoxlcsoport lehidrolizál, a megfelelő 2-oxazolont eredményezve. 0,07 g transz- (±)-2-oxo-5- (n-propil) -4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolint kapunk hidrokloridsó alakjában.

Op.: 250°C.

Tömegspektrogram: molekulaion = 236. Elemanalízis:

számított: C: 57,24, H: 7,76, N: 10,27%; mért: C: 57,28, H: 7,75, N: 10,20%.

Az így kapott transz-(±)-2-oxo-5-(n-propil) ^j4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1 H-oxazolo[4,5-g] kinolint íoszíor-pentakloriddal, foszforoxi-kloriddal vagy PBr₃-dal reagáltatjuk, a megfelelő klór-, illetőleg bróm-származékhoz, azaz a transz-(±)-2-klór-5-(n-propil)-4,4a,56,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolinhoz vagy transz- (±) -2-bróm-5-(n-propil)-4,4a,56,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolinhoz jutva. Ez utóbbi vegyületet dimetil-aminnal reagáltatva transz- (±) -2-dimetilamino-5- (n-propil) -4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo[4,5-g] kinolint tartalmazó halványsárga, áttetsző, üveges anyagot kapunk.

Az NMR-spektruma összhangban van a feltételezett szerkezettel (éles szinglett, delta 2,9-nél, 6 protonnak megfelelően). ⁵

5. példa

A transz-(±)-1-(n-propil)-7-oxo-dekahidrokinolin előállításának egy másik lehetséges módja a következő:

9,9 g lítiumot feloldunk 2 liter vízmentes folyékony ammóniában, 98,7 g 4-[3-(n- propil-a mi no) - propil] - anizolt feloldunk

27,8 ml vízmentes etanol és 300 ml tetrahidrofurán elegyében. Ez utóbbi oldatot keverés mellett, lassan, cseppenként adjuk a lítium folyékony ammóniában készült oldatához. Miután a teljes oldatot hozzáadtuk, a keverést még további 45 percig folytatjuk, majd lassan vizet adunk a reakciókeverékhez, amíg az oldott lítium kék színe el nem tűnik. Egy éjszakán keresztül nitrogéngázt hajtunk át a reakciókeveréken, elpárolva ezzel az ammóniát. További víz adagolásával feloldjuk a keletkezett sót. A lúgos vizes 8 oldatot háromszor extraháljuk azonos térfogatú dietil-éterrel. Az éteres extraktumokat egyesítjük és szárítjuk. Az éter elpárolása után 93,2 g l-metoxi-4-[3-(n-propil-amino)propil]-1,4-ciklohexadiént kapunk (93,5%-os kinyerés).

0,1 g l-metoxi-4-[3-(n-propil-amino)-propil]-1,4-ciklohexadiént környezeti hőmérsékleten 15 ml 0,1 n sósavban kevertetünk. A eakciókeveréket 15 n vizes ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és néhányszor extraháljuk azonos térfogatú metilén-dikloriddal. A szerves extraktumokat egyesítjük és szántjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A vékonyrétegkromatográfiás és NMR vizsgálatok szerint a termék 4-[3(n-propil-amino)-propil]-ciklohex-3-enont és kevés mennyiségű cisz-(±)-l-(n-propil)-7oxo-dekahidrokinolint tartalmaz. Ez utóbbi vegyület a reakcióban keletkező A²-izomer spontán gyűrűzárásával keletkezik.

g fenti nyersterméket adunk 14,9 millimól nátrium-metilát 10 ml metanolban készült oldatához. A kapott oldatot környezeti hőmérsékleten kevertetjük 18 órán keresztül, majd vízhez öntjük, és néhányszor extraháljuk azonos térfogatú metilén-dikloriddal. j\ szerves extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárolva, 4,5 g sötét, vöröses narancssárga maradékot kapunk. A bepárlási maradékot hexán/tetrahidrofurán 2:1 arányú,nyomnyi NH₄OH-t tartalmazó elegyében oldjuk, és az oldatot szilikagélen kromatografáljuk, ugyanezt az oldószerelegyet használva eluensként. A kezdeti frakciók főleg cisz-(±)-l- (n-propil) -7-oxo-dekahidrokinolint tartalmaznak, a későbbi frakciókban találjuk a transz- (±) -1- (n-propil) -7-oxo-dekahidrokinolint <2,34 g).

6. példa g (-)-di-p-toluil-borkősavat feloldunk 75 ml meleg metanolban, és az oldatot hozzáadjuk 5,05 g transz-dl-1-(n-propil)-6-oxo-dekahidrokinolin 15 ml metanolban készült oldatához. A reakciókeveréket forrásig melegítjük, majd hagyjuk környezeti hőmérsékletre lehűlni, és ezen a hőmérsékleten áll egy éjszakán keresztül. A kristályosodást kristálymagvak hozzáadásával indítjuk meg. A kristályos tartarátsót szűréssel kinyerjük, metanollal mossuk, így 2,813 g fehér, kristályos anyaghoz jutunk, ami a 4aR,8aR-l (n-propil)-6-oxo-dekahidrokinolin (—j-di-p-toluil-tartarátját tartalmazza; [a]j> =—107,49° (MeOH, c=l). Metanolból átkristályosítva ezt a sót, ',943 g optikailag tiszta sót kapunk; [a]²⁵ =

-108,29° (MeOH, c=l).

A kapott (—)-di-p-toluil-tartarátot híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatjuk, és c lúgos oldatot metilén-dikloriddal extra háljuk. A metilén-dikloridos extraktumot szárítjuk, betöményítjük, és az oldószert csök-8193338 kentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot ledesztillálva nyerjük a tisztított 4aR,8aR-l- (π-propil) -6-oxo-dekahidrokinolint színtelen olaj alakjában. [a]®⁵ =-88,51° (MeOH,c=l).

A 4aS,8aS-származékot hasonló módon nyerjük (-j-)-di-p-toluil-borkősavat reagáltatva a racemáttal.

A megfelelő 4aR,8aR-l-metil vagy 1-etil-származékokat hasonló módon állíthatjuk elő a transz-(±)-l-metil- vagy 1-etil-racemátból.

Az előző példákban már szemléltettük, hogyan állíthatjuk elő a találmány vegyületeinek gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóit, elsősorban a hidrohalogenidjeit. Általában ezt úgy végezzük, hogy az (I), (III) vagy (Illa) képletű szabad bázis alacsony szénatomszámú alkanolban készített oldatát ekvivalens mennyiségű savval — amit szintén alacsony szénatomszámú alkanolban oldottunk — keverjük öszsze. A sót az oldószer elpárlásával nyerjük ki, és átkristályosítással tisztítjuk. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a szabad bázist apoláris szerves oldószerben — például éterben — reagáltatjuk ekvivalens mennyiségű savval. Ebben az esetben a sót, minthogy általában oldhatatlan az oldószerben, szűréssel nyerjük ki.

Az (I), (III) vagy (Illa) képletű vegyületek legalább két bázikus aminocsoportot tartalmaznak, melyek közül az oktahidrokinolin-gyűrű nitrogénje a bázikusabb. E vegyületek kétekvivalensnyi savval képezett sóit úgy állítjuk elő, hogy a vegyületeket legalább két egyenértéksúlynyi savval reagáltatjuk. Általában csak az erősebb szerves vagy szervetlen savak képeznek kétszeres sókat, vagyis az ásványi savak, a toluolszulfonsav, a metánszulfonsav, stb. A dihidrokloridsókat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis éteres oldatát sósavgázzal telítjük, és a dihidrokloridsót szűréssel kinyerjük.

Mint már kezdetben említettük, az (I), illetve (III) képletű vegyületek D-2 dopamin-agonisták. A D-2 dopamin-agonista hatás egyik megnyilvánulási formáját, a prolaktinelválasztás gátlását a következő módon szemléltetjük:

200 g-os, ivarérett Sprague-Dawley patkányokat légkondicionált helyiségekben tartunk, ahol a világítást is szabályozzuk, (de. 6 órától du. 8 óráig van világítás). Az állatok a laboratóriumi tápból és vízből korlátlan mennyiséget kapnak. 18 órával a vízsgála ti hatóanyag beadása előtt minden állatba intraperitoneális injekcióként 2,0 mg reszerpint juttatunk be vizes szuszpenzió alakjában. A reszerpin-adagolásnak az a célja, hogy minden patkány prolaktinszintjét azonosan felemelt szinten tartsuk. A vizsgálati anyagot 10%-os etanolban oldjuk, és testsúly-kilogrammonként 0,017; 0,03; 0,17 és 0,3 pmól vegyületet fecskendezünk be intraperitoneá16 lisan. Egy-egy dózis vonatkozásában 10 állatból álló csoportot vizsgálunk, a 10 nőstényből álló kontrollcsoport azonos mennyiségű 10%-os etanolt kap. Egy órával a kezelés után valamennyi állatot dekapitációval leölünk, és 150 μΐ szérumkivéteket vizsgálunk a prolaktinszint meghatározására. A kezelt állatok és a kontroll állatok prolaktinszintjének különbségét osztva a kontroll állatok prolaktinszintjével megkapjuk a prolaktinelválasztás gátlásának százalékát az adott dózisra.

Az (I), illetve (III) vegyületek szájon keresztül adagolva is hatékonyak, de magasabb dózisnál.

Az (I), illetve (III) általános képletű dopamin D-2-agonisták befolyással vannak a 6-hidroxi-dopaminnal lézionált patkányok keringési viselkedésére. E módszer olyan vegyületek keresésére alkalmas, melyeket felhasználhatunk a Parkinson-kór kezelésére. Ezeknél a vizsgálatoknál nigroneostriatal-lézionált patkányokat alkalmazunk, melyeket Ungerstedt és Arbuthnott módszerével készítünk elő [Brain Rés., 24, 485, (1970)].

A dopamin-agonista hatással rendelkező vegyületek az állatoknál a lézióval ellentétes oldalú keringést váltanak ki. Egy bizonyos lappangási idő után, ami vegyületről vegyületre változik, megmérjük egy tizenötperces időtartam alatt a keringések számát.

A találmány (1), illetve (III) általános képletű vegyületei a magasvérnyomás kezelésénél is hatékonyak. A vegyületek ilyen jellegű hatását a szokásos laboratóriumi vizsgálatokkal szemléltethetjük, azaz az SHR (spontaneously hypertensive rats; spontán magasvérnyomású patkányok) patkányokon az alábbiak szerint:

Kifejlett, kb. 300 grammos SHR hím patkányokat (Taconic Farms, Germantown, New York, USA) pentobarbitál - nátriummal (60 mg/kg; i.p.) elaltatunk. Az állatok légcsövébe kanült ültetünk és szobalevegővel lélegeztetünk. A légzési artériás vérnyomást a szívartéria kanüljén keresztül mérjük egy Statham transducerrel (P23 ID). Az átlagos artériás vérnyomást úgy számítjuk ki, hogy a diasztolés vérnyomáshoz hozzáadjuk a pulzusos vérnyomás egyharmadát. A szívritmust kardiotakométerrel határozzuk meg, amit a szisztolés pulzusnyomás működtet. A vizsgálati vegyület oldatát i.v. juttatjuk be egy combi vénába helyezett katéteren át. Az artériás vérnyomást és a szívritmust egy többcsatornás oszcillográfon (Beckman, Módéi R 5111 A) írjuk ki. A sebészeti beavatkozást követően 15 percet hagyunk az egyensúlyi állapot kialakulására.

A vizsgálatok eredményét az I. táblázatban foglaljuk össze. A táblázat első oszlopában a vegyület nevét, a másodikban a dózist (gg/kg), a harmadikban az átlagos

-9193338 artériás vérnyomás százalékos változását a plusz-mínusz standard hibával, a negyedik ben a szívritmus százalékos változását a plusz18 mínusz standard hibával adjuk meg. Min den egyes dózisszinthez négy állatot használtunk.

I. TÁBLÁZAT

a hatóanyag neve	dózis (pg/kg)	vérnyomás változása (%)	szívritmus változása (%)
transz-(+)-2-amino-	0,1	-18,3 ± 5,7	-8,5 ± 2,2
-5-(n-propil)-4,4a,5,6,7-	1	- 8,6 ± 1,6	-4,4 + 0,9
8,8a,9-oktahidro-oxa-	10	-15,1 ± 1,1	-5,6 ± 0,7
zolo [4,5-g] kinolin-	100	-39,0 ±1,9*	-17,5+ 2,3
-dihidroklorid	1000	-51,2 ± 1,2*	-19,1+ 3,4

alapvonal: átlagos artériás vérnyomás = 187±10 Hgmm; átlagos szívritmus 336±13 szívverés/perc

transz-(±)-2-metíl-5-(n-	1	- 3,2 +	0,5 -2,4 +	0,8
-propil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-	10	- 7,0 +	1,0 -2,8 +	0,4
-oktahidro-oxazolo [4,5-g]-	100	-19,6 ±	1,4* -16,1+	7,6
kinolin-p-tozilát	1000	-26,2 ±	4,3* -23,6±	4,4
alapvonal: átlagos artériás	vérnyomás	= 212+4 Hgmm; átlagos szívritmus

381+19 szívverés/perc

transz-(±)-5-(n-propil)-	1	- 5,0	+	1,2	- 3,6 +	0,5
-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okta-	10	-10,2	+	1,0	- 4,6 +	0,6
hidro-oxazolo [4,5-gJ-	100	-27,4	+	2,0*	-28,5 ±	2,6
kinolin-maleát	1000	-37,7	+	4,9*	-31,8 +	3,7
alapvonal: átlagos artériás	vérnyomás	= 194±5 Hgmm; átlagos	szívrit-
mus = 371 szívverés/perc

percen keresztül vagy azon túl.

Az I. táblázatban szereplő három vegyület szelektív affinitást mutat az apomorfin-kötőhelyekkel szemben (a ³H-apomorfin-kötődés gátlásán keresztül vizsgálva). A transz- (±) -2-metil-5- (n-propil) -4,4a,5,6,7,8,8a,9 -oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolint, illetően az apomoríin kötődési helyekhez, illetve a spiperon-kötődési helyekhez történő kötődés aránya 40:1.

Az (I), illetve (III) általános képletü vegyületek — ahol R jelentése metil-, etil- vagy n-propilcsoport — hatását a nemi viselkedésre az alábbi vizsgálatokkal szemléltethetjük: megmérjük a meghágási látenciát, a bevezetési látenciát, az ejakulációs látenciát, a posztejakulációs intervallumot, a meghágási gyakoriságot és bevezetési gyakoriságot olyan hím patkányoknál, melyek a hatóanyaggal történő kezelés előtt legalább öt percet igényeltek az ejakuláció eléréséig, ha szexuálisan elfogadó nőstény patkányt helyeztünk a kísérleti ketrecbe,

A fenti adatok egyikének vagy többjének csökkenése a hím patkány nemi viselkedésének pozitív befolyásolására utal, beleértve— de nem korlátozva rá — a megjavult nemi potenciát. Ezeknél a teszteknél ugyancsak használhatunk szexuálisan nem reagáló hím patkányokat is. A nőstény patkányoknál a nemi viselkedésre gyakorolt pozitív hatást 10 úgy tudjuk szemléltetni, hogy az (I), illetve (III) általános képletü vegyületet petefészkétől megfosztott, ösztrogén-kezelt pat₄Q kányoknak adjuk be, és mérjük a lordózis-meghágás mértékét. A növekedés a megzavart szexualitású nőstény emlősöknél várható pozitív hatást jelzi.

A találmányban szereplő vegyületeket gyó45 gyászati célra rendszerint olyan készítmények formájában adjuk be, melyeket .szájon keresztül alkalmazhatunk. Néhány ilyen készítményt az alábbiakban mutatunk be:

A kemény zselatin kapszula a következő alkotórészeket tartalmazza:

mg/kapszula hatóanyag 0,1—2 szárított keményítő 200 magnézium-sztearát 10

Az alkotórészeket összekeverjük, és kemény-zselatin kapszulába töltjük.

A tabletták összetétele:

mg/kapszula hatóanyag 0,1—2 mikrokristályos cellulóz 400 szilícium-dioxid, kolloidális 10 sztearinsav 5

Az alkotórészeket megőrölve tabletták formájába préseljük.

-10193338

A 0,1—2 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat készíthetjük az alábbi összetételben is:

mg/tabletta

hatóanyag	0,1-2
keményítő	45
mikrokristályos cellulóz	35
polivinil-pirrolidon
(10%-os vizes oldatként)	4
nátrium-karboxi-metil-
-keményítő	4,5
magnézium-sztearát	0,5
talkum	1

A hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt 45 USA mesh-számú szitán engedjük át és alaposan összekeverjük. A porral összekeverjük a polivinil-pirrolidon-oldatot, és ezt 14 USA mesh-számú szitán nyomjuk keresztül. A kapott granulátumokat 50—60°C hőmérsékleten szárítjuk és egy 18 USA mesh-számú szitán engedjük át. Az előzőleg egy 60 USA mesh-számú szitán átvitt nátrium-karboxi-metil-keményítőt, magnézium-sztearátot és talkumot hozzáadjuk a granulált anyaghoz, öszszekeverjük és tablettákká sajtoljuk.

A 0,1—2 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat az alábbiak szerint készítjük:

mg/kapszula hatóanyag 0,1—2 keményítő 59 mikrokristályos cellulóz 59 magnézium-sztearát 2

A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és magnézium-sztearátot megőröljük, 45 USA mesh-számú szitán átengedjük és kemény-zselatin kapszulákba töltjük.

Az 5 milliliterenként 0,1—2 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió az alábbi alkotórészekből áll:

hatóanyag 0,1—2 mg nátrium-karboxi-metil-cellulóz 50 mg szirup 1,25 ml benzoesav-oldat 0,10 ml ízesítőanyag tetszés szerint színanyag tetszés szerint tisztított víz 5 ml

A 45 USA mesh-számú szitán átengedett hatóanyagot összekeverjük a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal, egy egyenletes pépet nyerve. A benzoesav-oldatot, az aroma- és színanyagokat a víz egy részével hígítjuk, és keverés közben hozzáadjuk a péphez. Kellő mennyiségű víz hozzáadásával beállítjuk a végső térfogatot.

Orális adagolás esetén a nemi zavarok kezelésére, a potencia fokozására, a vérnyomás csökkentésére (akár a D-2 vagy D-l mechanizmuson keresztül), a vese véráramlásának fokozására a szorongás, lehangoltság kezelésére, a Parkinson-kór tüneteinek enyhítésére vagy a prolaktin-elválasztás gátlására 0,1-2 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát, kapszulát vagy szuszpenziót alkalmazunk, napi 3-4-szerí adagolással 0,3-8 mg-ot, azaz egy 75 kg-os személynek naponta 2,25—600 mg-ot beadva. Intravénás alkalmazásnál testsúlykilogrammonként 0,1 —100 mg hatóanyagot juttatunk a szervezetbe.

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletü, ahol R jelentése 1-3 szénatomos, egyenesláncú alkilcsoport,

P? jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, -NH₂ csoport vagy -N (alkil)₂ csoport, melyen belül az alkilcsoportok 1-3 szénatomosak, és a

4a és 8a hidrogénatomok egymáshoz képest transz-állásúak, transz-oktahidro-oxazolo[4,5-g]kinolinok vagy gyógyásza-ti szempontból alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R¹ jelentése -NH2 csoport vagy -N(alkil)2 csoport, melyen belül az alkilcsoportok 1-3 szénatomosak, R pedig a tárgyi körben megadott, egy (IVa) általános képletü karbamid-származékot, ahol R¹jelentése -NH2 csoport vagy -N (alkil)₂ csoport, melyen belül az alkilcsoportok 1-3 szénatomosak, egy (V) általános képletü 7-bróm-6-oxo-származékkal — ahol R a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, vagy

b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R¹ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom, R jelentése pedig a tárgyi kör szerinti, egy (XIV) általános képletü — ahol R¹ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom, R pedig a megadott jelentésű — vegyületet dehidráló reagenssel reagáltatva gyűrűzárunk, vagy

c) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R¹ hidroxilcsoport és R a tárgyi körben megadott, egy, az (I) általános képletnek egyébként megfelelő vegyületrol — ahol R¹ jelentése 1-3 szénatomos -O-alkil csoport, R pedig a tárgyi körben megadott — az alkilcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletü vegyületet, melyben R¹ jelentése hidroxilcsoport, R pedig a tárgyi körben megadott, halogénezünk, majd az intermedier halogénezett származékot egy di-(l-3 szénatomos alkil)-aminnal reagáltatjuk, vagy

d) o’yan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R'-N(alkil)₂ csoport, ahol az aíkilcsoportok 1-3 szénatomosak és R a tárgyi körben megadott, egy, az (I) általános képletnek egyébként megfelelő vegyületet, ahol R¹ halogénatom és R a tárgyi körben megadott, egy di-(l-3 szénatomos alkil) -aminnal reagáltatunk, és kívánt esetben egy bármely fenti módon keletkezett szabad (I) általános képletü vegyületet sójává alakítunk.

-11193338

2. Az 1. igénypont szerinti a)-d) eljárás az (I) általános képletű vegyületek transz-(-)-4aR,8aR enantiomerjeinek, gyógyászati szempontból alkalmazható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek^yelőá 11 ítására, ahol R jelentése n-propil-csoport, R¹ jelentése az 1. igénypontban megadott meghatározásokkal azonos, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatunk.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan íl) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R' jelentése -NH₂csoport, R jelentése az 1. igénypontban meg5 adott meghatározásokkal azonos, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatunk.

5. Az 1. igénypont szerinti a) vagy d) eljárás a 4aR,8aR-2-amino-5-(n-propil)-4,4a¹⁰ 5,6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo {4,5-gj kinolin vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatmk.