JPH01275585A - ４，５，６，７―テトラハイドロイソチアゾロ〔４，５―ｃ〕ピリジン誘導体及び異性体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の式ｌを有する新規化合物、個々の異性体お
よび薬理的に許容できる酸付加塩に関する。

−Ｒ２ 式中、Ｒ１は水素、アルキルまたはフェニル低級アルキ
ルであり、当該フェニル基はハロゲン、低級アルキルま
たは低級アルコキシで置換されていてもよい； Ｒ２は分岐または分岐していない、１−６の炭素原子の
アルキル、アルケニル、アルキニルであり、所望により
フン素、ハイドロキシ、または所望によりハロゲン、ト
リフルオロメチル、低級アルキル、ヒドロキシまたは低
級アルコキシで置換されたフェニルであり； Ｒ３およびＲ４は同一または異り、それぞれ、水素原子
、アルキル（ｌ−６の炭素原子）、シクロアルキル（３
−６の炭素原子）、所望によりハロゲン、トリフルオロ
メチル、低級アルキル、ヒドロキシまたは低級アルコキ
シで置換されたフェニルまたはフェニル低級アルキルで
あり、当該フェニル基はハロゲン、トリフルオロメチル
、低級アルキル、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置
換されていてもよい。

本発明は、さらに式Ｉの化合物の製造法、新規な中間体
、弐■の化合物を含む医薬組成物、アセチルコリン（Ａ
ｃＣｈ）またはムスカリンシステムの機能不全によって
生じた病気の弐■の化合物の無毒有効量を投与すること
による治療に関する。

ＡｃＣｈは末梢および中枢神経系（ＣＮＳ）における神
経伝達体として知られている。ＣＮＳにおけるＡｃＣｈ
の機能低下−これは多分ＡｃＣｈを神経伝達体とじて利
用する神経細胞の変性の結果であるが−はアルツハイマ
ー病およびダウン症候群のような種々の病気の原因に関
すると信じられている （ＲｌＭ、　ｍａｒｃｈｂａｎｋｓ、　Ｊ、　Ｎｅｕｒ
ｏｃｈｅｍ、　３９（１９Ｂ２）９−１５；Ｒ，Ｄ、　
ＴｅｒｒｙおよびＰ、　Ｄａｖｉｅｓ、＾ｎｎ、　Ｒｅ
ｖ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、。

３（１９８０）　７７；　Ｎ、Ｒ，５１ｍ５．　Ｄ、Ｍ
、　Ｂｏｗｅｎ、　Ｓ、Ｊ。

Ａ１１ｅｖ、Ｃ，Ｃ，Ｔ、　Ｓｍ１ｔｈ、　Ｄ、Ｎｅａ
ｒｙ、　Ｄ、Ｊ、Ｔｈｏｍａｓおよび八、Ｎ、Ｄａｖｉ
ｄｓｏｎ、　　Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、、４０（１９
８３）５０３−５０’ｌ；Ｅ、Ｒｏｂｅｒｔｓ、　　八
ｎｎ、　　Ｎｅｗ　　ｙｏｒｋ　　Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、
（Ｆ、ＭａｒｏｔｔＳｉｎｅｘおよびＣ，Ｒ，Ｍｅｒｒ
ｉ＋、　１３集者）３９６（１９８２）　１６５−１７
８）。さらに年とともに生じる老年性痴呆はＣＮＳにお
けるＡｃＣｈの活性低下にある程度関係しているように
思われるし、同様に損なわれた学習、記憶機能は中枢Ａ
ｃＣｈシステムの機能低下に伴なうものである（Ｐ、Ｓ
、Ａｎｄｅｒｓｏｎおよびり、１ｌａｕｂｒｉｃｂ、八
ｎｎ、ｌ１ｅｐ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１６（１９８１）５１−６０　。

トランスミソターの酵素による分解を防ぐことによって
八ｃＣｈのレベルを高めるかあるいはＡｃＣｈリセプタ
ーを直接刺激するような薬物すなわちＡＣＣｈアゴニス
トの投与は、アルツハイマー型の老年性痴呆の患者に見
られる認識機能不全をいろいろな程度改善することが見
出されている（Ｃｈｒｉｓｔｉｅ等、Ｂｒ、Ｊ、Ｐｓｙ
ｃｈ、１３８（１９８１）１３８−１４６；　ｔｌａｒ
ｂａｕｇｈ等、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ　１５（１９
８４）５１４−５１８；　Ｂｅ１ｌｅｒ等、Ｐｓｙｃｈ
ｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、　８７（１９８５０４７−１５
１；　Ｓｃｈｗｏｒｔｚおよびｋｏｈｌｓｔａｅｄｔ、
　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、　３８（１９８６）；　Ｓｕｍｍ
ｅｒｓ等、Ｎ、Ｅｎｇｌ、Ｊ、Ｍｅｄ、　３１５（１９
８６）１２４１−１２４５）　、それ故に、ＡｃＣｈリ
セプターを活性化できる化合物は第一義的に興味あるも
のである。しかしながら、公知のＡｃＣｈアゴニストの
殆んどはＡｃＣｈそれ自体も含め第４級アンモニウム基
をもっている。従ってこれらの化合物は末梢投与によっ
ては血液脳関門（ＢＢＢ）を容易に通入しない。その結
果、このような化合物はＣＮＳのＡｃＣｈリセプターに
到達せず、もっばら上述の病気には関係のない末梢のＡ
ｃＣｈリセプターのみを活性化するにすぎず、種々の好
ましくない効果を生ずる。

アレコリン（メチル１−メチル１，２，５．６−テトラ
ハイドロピリジン−３−カルボキシレート）は第４級ア
ンモニウム基を持たないＡｃＣｈアゴニストである。ア
レコリンは第３級アミンであり、末梢投与によりＢＢＢ
を通入する能力を有する。しかしながら、アレコリンの
エステル基は生体内で極めて急速に加水分解され、アレ
コリンは末梢投与すると非常に弱い、しばしば無視でき
る程度の中枢効果しか有しない。

本発明によれば、驚くべきことに式Ｉの新規化合物が、
米国特許第４，６０８．３７８号で公知の相当する３−
アルコキシイソオキサ・ゾール誘導体のへｃＣｈアゴニ
スト活性の約１０倍の活性を有することが見出された。

これらの化合物をデザインするに際しては次の事実が重
要視された。

１）３−アルコキシイソチアゾールユニットは同一のア
ルコキシ基を有するエステル基についてイソステリック
である。

エステル基とは対照的に、それぞれの３−アルコキシイ
ソチアゾールユニットは生理的条件下で加水分解されな
い。

２）パａ価は生理的ｐＨ価（ｐＨ７，１−７，４）に対
応する。

このことは末梢的に投与された化合物のかなりの部分が
血流中でイオン化されていない形態で存在し、従って、
当該化合物は確実にＢ［ｌＢへ非常に速く浸透する。

本発明の新規化合物は、ラットの脳均質物からトリチウ
ムでラベルしたオキソトレモリン−６を置換する能力で
測定して、中枢コリンリセプターへの高い親和力を有し
ている。またこれらの化合物は°ラットの脳均質物から
トリチウムでラベルしたピレゼピンを置換する能力で定
義して、中枢ムスカリントｌリセプターに高い親和力を
有している。

これらの化合物の生体内での強力な中枢活性はマウスに
低温症を生じさせる能力、イソニアシトによってマウス
に生じる痙ψを防く能力によって証明することができる
。

強力な中枢活性に比し、これらの化合物は僅かな末梢副
作用を示すにすぎない。

さらに式Ｉの化合物は治療効果投与量に比し非常に低い
毒性をもつにすぎない。

本発明はまた、弐Ｉの化合物と無毒性の有機または無機
の酸との医薬として受容できる塩も包含する。そのよう
な塩は公知の手法で容易に調製することができる。すな
わち、塩基を、アセトンまたはエタノールのような水混
合性溶媒中、計算量の有機酸または無機酸と反応させ、
濃縮および冷却によって塩を分離するか、または塩基を
、エチルエーテルまたはクロロホルムのような水葬混合
性溶媒中の過剰量の酸と反応させ目的とする塩を直接分
離するのである。そのような有機酸塩の例はマレイン酸
、フマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、エンボニン
酸、コハク酸、シュウ酸、ビス−メチレンサリチル酸、
メタンスルフォン酸、エタンジスルフオン酸、酢酸、プ
ロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン
酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、シトラコン
酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イ
タコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタ
ミン酸、ベンゼンスルホン酸、テオフィリン酸、８−ハ
ロテオフィリン−例えば８−ブロモテオフィリンの塩で
ある。また無機酸塩の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、ス
ルファミン酸、燐酸、硝酸の塩である。勿論、これらの
塩は適当な塩の複分解という古典的方法によっても調製
することができる。かかる方法はよく知られている。

本明細書において、アルキルはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、第３級ブチル、ペンチルま
たはヘキシルのような直鎖または分岐した炭素原子１−
６のアルキルを示す。アルキル基の中では低級アルキル
基が好ましい。低級アルキルとは、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、第３級ブチルのような
、直鎖または分岐した炭素原子１−４のアルキルを示す
。アルケニルは、２−プロペニル、２−ブテニル、２−
ペンテニル、２−へキセニル、２−メチル−２−プロペ
ニル、または３−メチル−２−ブテニルのような二重結
合を有する直鎖または分岐したＣ：１−Ｃ６のアルケニ
ル基を示す。アルキニルは、２−プロピニル、２−ブチ
ニル、２−ペンチニル、２−ヘキシニルまたは４−メチ
ル−２−ペンチニルのような三重結合を有する直鎖また
は分岐したＣｚ−Ｃｂのアルキニル基を示す。フェニル
−低級アルキルはフェニル基で置換された低級アルキル
（すでに定義した）を示す。好適なフェニル低級アルキ
ルはベンジル、ｌ−および２−フェニルエチル、１−１
２−および３−フェニルプロピルおよび１−メチル−１
−フェニルエチルである。フェニル基がハロゲン、低級
アルキルまたは低級アルコキシで置換されている場合は
、それらはモノ、ジ、またはトリ置換であり、また、そ
れらがジまたはトリ置換の場合は、置換基は同一または
異っている。低級アルコキシは１−６の炭素原子を有す
るものを指す。好適なものはメトキシおよびエトキシで
ある。ハロゲンはＦ、　Ｃ１，ＢｒまたはＩを示し、Ｃ
ＩまたはＢｒが好適である。

式Ｉの好適な化合物の実例は以下の通りである。

３−メトキシ−４，５，６，７−チトラハイドロイソチ
アゾロ（４，５−Ｃ）ピリジン ３−エトキシ−４，５，６，７−チトラハイドロイソチ
アゾロ（４，５−Ｃ）ピリジン ３−（２−プロピニルオキシ）−４，５，６，７−チト
ラハイドロイソチアゾロ（４，５−Ｃ）ピリジン３−メ
トキシ−７−メチル−４，５，６，７−チトラハイドロ
チアゾロ（４，５−Ｃ）ピリジン ７−メチル−３−（２−プロピニルオキシ）−４，５，
６，７−チトラハイドロイソチアゾロ［４，５−Ｃ）ピ
リジン５．７−シメチルー３−（２−プロピニルオキシ
）−４，５，６，７−チトラハイドロイソチアゾロ（４
，５−Ｃ）ピリジン７−メチル−３−（２−プロペニル
オキシ）−４，５，６，７−チトラハイドロイソチアゾ
ロ（４，５−Ｃ）ピリジン式、７−シメチルー３−（２
−プロペニルオキシ）−４，５，６，７−チトラハイド
ロイソチアゾロ（４，５−Ｃ）ピリジンおよびこれらの
塩 Ｒ３とＲ４が異っている場合または同じであるが位置が
異っている場合、式■の化合物は幾何学的または鏡像性
型のものに分割することができる。同様にＲ１に二重結
合がある場合、式■の化合物はＥ型およびＺ型で存在し
うる。本発明はすべてのエナンチオマーおよびそれらの
混合物、またＥ型および２型それらの混合物を包含する
ものと解される。

特に好適な化合物は ７−メチル−３−（２−プロピニルオキシ）−４，５，
６，７−チトラハイドロイソチアゾロ（４，５−Ｃ）ピ
リジン（＋）−７−メチル−３−（２−プロピニルオキ
シ）−４，５，６゜７−チトラハイドロイソチアゾロ（
４，５−Ｃ）ピリジン （−Ｌ？−メチル−３−（２−プロピニルオキシ）−４
，５，６゜７−チトラハイドロイソチアゾロ（４，５−
Ｃ）ピリジン ５．７−シメチルー３−（２−プロピニルオキシ）−４
，５，６，７−チトラハイドロイソチアゾロ（４，５−
Ｃ）ピリジン（＋）−５，７−シメチルー３−（２−プ
ロピニルオキシ）−４゜５．６．７−チトラハイドロイ
ソチアゾロ（４，５−Ｃ）ピリジン （−）−５，７−シメチルー３−（２−プロピニルオキ
シ）−４゜５．６．７−チトラハイドロイソチアゾロ（
４，５−Ｃ）ピリジン ７−メチル−３−（２−プロピニルオキシ）−４，５，
６，７−チトラハイドロチアゾロ（４，５−Ｃ）ピリジ
ンおよびこれらの塩である。

本発明によると、式■の化合物は以下の方法で調製する
ことができる。

ａ）式■ （式中、Ｒ３およびＲ４は前に定義した通りであり、Ｚ
は容易に除去できる例えば加水分解または水素添加によ
って除去できるアミノ基の保護基である。） なる化合物を式■ Ｒ２Ｘ　　　　　　ＩＩＩ （式中、Ｒ２は前に定義した通りであり、Ｘは離脱基で
ある。） なる化合物と反応させ、Ｚ基を加水分解または水素添加
で除去する、または ｂ）式Ｉ （式中、Ｒ’４よ水素であり、Ｒｇ、Ｒ３，１？４は前
に定義した通りである。） なる化合物を弐■ （式中、Ｒ５は水素または低級アルキルである。）なる
アルデヒドと還元剤の存在下で反応させる、または Ｃ）式■ （式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は前に定
義した通りである。） なる化合物を弐　　■ Ｉ Ｒ’−Ｃ−Ｘ （式中、Ｒ５およびＸは上記定義した通りである。）な
る化合物と反応させ、 生じた式■ （式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は上記定義した通
りである。） の化合物を還元剤（例えばリチウムアルミニウムハイド
ライド、ジボラン、シアノボロハイドライドまたは同種
のもの）で還元する、またはｄ）式■ （式中、Ｒ２’　は水素原子または上記定義したＲ２で
あり、Ｒ３およびＲ４はすでに定義した通りである。）
を弐■　（式中Ｒ２およびＸは定義した通りである。）
の化合物と反応させるか、または ｅ）式■ （式中、Ｙは上記で定義したＲ１またはＺである。）の
化合物を式■ Ｒ２−０１１１Ｘ （式中Ｒ２は上記定義した通りである。）のアルコール
と反応させる。

生成された式Ｉの化合物を遊離の塩基または好ましくは
無毒性の医薬として適用できる酸付加塩として分離し、
所望により個々のアイソマーに分離する。

式■および■のＺの具体例は次の通りである。

メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ヘンシルオキ
シカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、
トリチル、フォルミル、アセチル。

離脱するＸ基の例としては塩基、臭素、沃素が挙げられ
る。

方法（ａ）において、反応は好適には以下のように行わ
れる。

１）水および水混和性の有機溶媒、例えばジクロ′ロメ
タンまたはトルエンの混合物中において相間移動触媒、
例えばテトラブチルアンモニウム水素サルフェート、お
よび塩基、例えば炭酸カリ、水酸化ナトリウムまたは第
三級アミン、の存在下に行う、または ２）アセトン、低級アルコール、トルエン、Ｎ、　Ｎ−
ジメチルフォルムアミドのような溶媒中、炭酸カリ、金
属水素化物、第３級アミン、金属アルコラードのような
塩基所望により相間移動触媒、例えばテトラブチルアン
モニウム水素サルフェートの存在下行う。

反応は０℃から溶媒の沸点までの温度で、１−９６時間
行われる。Ｚ基の除去は加水分解、水素添加のようなよ
く知られている方法で行われる。そして、その後所望に
より、方法（ｂ）または（ｃ）によりＲ１基の導入が行
われる。

方法（ｂ）において、反応はギ酸、ジボラン、シアノボ
ロハイドライドのような還元剤の存在下、エーテル、メ
タノール、クロロフォルム、ジオキサンのような溶媒中
、−２０°Ｃから１００℃の温度で行われる。

方法（ｃ）において、式■の中間体は多くの場合分離さ
れないが、所望により分離してもよい。反応混合物中の
式■の化合物は分離せずに、リチウムアルミニウムハイ
ドライド、ジボランまたはシアノボロハイドライドのよ
うな還元剤と処理される。反応は、エーテル、トルエン
またはジオキサンのような不活性溶媒の中で一２０℃か
ら溶媒の沸点までの温度で行われる。

方法（ｄ）において、反応は好ましくはアセトン、低級
アルコール、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルフォルムアミ
ドのような溶媒中、炭酸カリ、金属水素化物、第３級ア
ミン、金属アルコラードのような塩基の存在下に行われ
る。反応は０℃から溶媒の沸点までの温度で０〜９６時
間行われる。

方法（ｄ）において、反応は通常式■のアルコール過剰
量の溶液−０％〜５０％の水を含む−の中で、金属水酸
化物、金属アルコラードのような塩基の存在下行なわれ
る。反応温度は通常Ｏ℃〜１５０℃の範囲内、好ましく
はＱ’ｃから式■のアルコールの沸点までである。多く
の場合、ＹがＺであり特に反応混合物が水を含んでいる
場合、アミノ基保護基であるＺは反応中に加水分解によ
り除去される。さもなければ、Ｚ基は加水分解、水素添
加のような周知の方法で除去できる、そしてそれから、
所望によりＲ１基を方法（ｂ）または（ｃ）で導入する
。

中間体および弐Ｉの化合物の調製は以下の実施例によっ
て示されるが、これらに限定されるものではない。

次の文献が参考として用いられる。

１）Ｐ、クロスガートーラーゼン（Ｋｒｏｇｓｇａａｒ
ｄＬａｒｓｅｎ）　、Ｈ，ミソケルセン（Ｍｉｋｋｅｌ
ｓｅｎ）　、Ｐ、ヤコプセン（Ｊａｃｏｂｓｅｎ）、Ｅ
、ファルヒ（Ｆａｌｃｈ）、Ｄ、Ｒ，クルチス（Ｃｕｒ
ｔｉｓ）、Ｍ、Ｊ、ビート（Ｐｅｅｔ）およびＪ、Ｄ、
リー（Ｌｅａｈ）、 Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２６　　（１９８３）８９５
−９００　．２）イーストマンコダック社、米国特許筒
２，６５９．７３９（１９５０）。

実施例１ ト（２） １．６０ｇ（７，５ミリモル）のメチル３−ヒドロキシ
−４゜５．６．７−チトラヒドロイソチアゾロ（４，５
−Ｃ）ピリジン−５−カルボキシレート（１）のエーテ
ル（５〇−）およびエタノール（２−）の溶液に過剰の
ジアゾメタンを加えた。混合物を室温で１時間攪拌し過
剰のジアゾメタンを氷酢酸を加えて分解した。

混合物を減圧蒸留し、残渣をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィ　（溶媒：　トルエン−酢酸エチル）に付し
、８９０ｍｇの標記化合物を無色油状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３：４，２５（２Ｈ，Ｓ）、　　
３．９５（３１１，Ｓ）、　　３．６５（３１１゜Ｓ）
、　　３．６０（２Ｈ，ｔ）、　　２．７５（２８，ｔ
）。

実施例２ 水酸化カリ（２，０２ｇ、　３６ミリモル）のメタノー
ル（９−）溶液に０．８９ｇ　（３，９ミリモル）のＬ
を加え、混合物を２０時間還流した。反応混合物を減圧
蒸留した。残渣を水（３０ｍｌ）に溶解し各５Ｑｍｌの
クロロホルムで３回抽出した。抽出液を合併し乾燥し、
蒸留した。残渣をエーテルに溶解し、塩酸の酢酸エチル
溶液の過剰量を加えた。沈殿を集め、メタノール−エー
テルから再結晶して０．７０ｇ（８７％）の標記化合物
を得た。融点２３４−２３５℃、分析（Ｃｄｌ＋＋Ｃｌ
Ｎｚ０５）、Ｃ，ｆｌ、Ｎ。

実施例３ ト（４） １’　（１，５ｇ、７．０　ミリモル）、テトラブチル
アンモニウム水素サルフェート（ＴＢＡ、　２．５ｇ）
、水酸化ナトリウム（０，６ｇ）、水（６，ｄ）および
ジクロロメタン（６ｍｌ）の混合物を１０分間攪拌した
。ジエチルサルフエ）（１ｍｆｆｉ）を加え、混合物を
一夜加熱還流した。

濃アンモニア水（１０ｍｆｆｉ）を加え、混合物を１時
間還流した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有
機相を３回水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
蒸留しシロップ（２，５ｇ）を得た。これをシリカゲル
でのクロマトグラフィーを行い、酢酸エチル−ヘプタン
（１：２）で溶出した。第１のＵＶ−活性フラクション
で４（１，１ｇ、６５％）をシロップ状で得た。

’Ｈ−ＮＭＲ１，３５ｐｐｍ　（）リプレット、３１１
）、　２．８ｐｐｍ　（トリプレット、２Ｈ）、　３．
７４ｐｐｍ（シングレット３１１．１−リプレット２Ｈ
）、　４．３６ｐｐｍ（シングレット、２１＋）、　４
．３７ｐｐｍ（クアルテット、２１１）。

実施例４ ４（１，１ｇ、４．５ミリモル）、水酸化カリ（２，５
ｇ）の水＜２．５ｄ）およびメタノール（２５ｍ）溶液
を一夜還流した。溶液は乾燥近くまで蒸発した。残渣を
ジクロロメタンに溶解した。溶液を３回飽和食塩水で洗
滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧蒸発し、シロ
ップ状の５（０，４ｇ、　５０％）を得た。これを酢酸
エチルからマレエート（０，６ｇ、４４％）として再結
晶した。融点１６３−１６５℃、分析（Ｃ，□ＩＩ＋Ｊ
ｚＯｓＳ）。

Ｃ，ＩＬＮ。

実施例５ ３−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラハイドロイソ
チアゾロ（４，５−Ｃ）ピリジニウムブロマイド（６）
＋（２，４ｇ、１０ミリモル）および炭酸カリ（２ｇ）
の水（２０ｍｌ）溶液にピロカルボン酸ジ、第３級ブチ
ルエステル（２，５ｇ）のテトラハイドロフラン（２０
ｍり溶液を加えた。混合物を２時間攪拌し、テトラハイ
ドロフランの殆んどを蒸発させた。残渣を水で希釈し、
酢酸エチルで３回洗滌した。水相に酢酸エチル（５０ｄ
）を加え、混合物を水浴で冷却し、注意深く塩酸でｐＨ
３に酸性化した。相を分離し、水相はさらに２回酢酸エ
チルで抽出した。合併した有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧蒸発して？（１，５ｇ、５８％）を得た
。融点１７４−１７７℃。

実施例６ −ト（８） ７（１，５ｇ、５．６ミリモル）、テトラブチルアンモ
ニウム水素サルフェート（０，３ｇ）、炭酸カリ（２ｇ
）およびプロパルジルブロマイド（１，５１ｎりのＮ、
Ｎ−ジメチルフォルアミド（３０ｄ）溶液を７０℃で４
時間加熱した。混合物を室温で一夜放置し、濾過した。

濾液を減圧蒸発した。残渣をエーテル（５０ｄ）に溶解
し、溶液を水で２回洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧蒸留した。生じたシロップをエーテルに溶解し
、塩酸で飽和し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を
減圧蒸発し、Ｂ−の塩基を水酸化ナトリウムで通常の方
法で処理した。ヘミフマレートをアセトンから再結晶し
た（０．６ｇ、５５％）。

融点１８６−１８８℃、分析（Ｃ＋　＋ｌＬ＋Ｊｚ（ｈ
Ｓ）　、Ｃ，Ｈ，Ｎ。

実施例７ ２−メチル−３−アミノプロピオンニトリル（９）　”
　（１９７ｇ、２．３５モル）およびアクリロニトリル
（１７０ｍｆｆｉ）のエタノール（２５０ｍｆ）溶液を
一夜還流し、それから減圧蒸発し１０　（３１６ｇ、　
９８％）を軽油状で得た。

実施例８ 第３級ブチルカリ（２７０ｇ）のトルエン（１，５１）
のよく攪拌した溶液にゆっくりと１０（３１６ｇ、　２
．３モル）を加え混合物を還流温度で１．５時間攪拌し
た。混合物を室温まで冷却濾過した。湿った濾過ケーキ
を６Ｎ塩酸（２，！Ｍ）に溶解し、２０分間還流した。

混合物を水浴中で冷却し水酸化ナトリウム（ｐＨ７゜Ｔ
〈３０℃）で中和した。さらに水酸化ナトリウム。

（１８５ｇ）を冷却しながら加え、それからメチルクロ
ロフォルメート（１７０１ｎｌ）を１０℃で加えた。添
加後、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エ
チルで２回洗滌した。水相を濃塩酸でｐＨ３に酸性化し
、それから酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合併し
、飽和食塩液で２回洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧蒸発して旦（２９５ｇ、６３％）を油状物で得
た。エーテルから再結晶して融点６５−６８℃の旦を得
た。

実施例９ 粗旦（２００ｇ、　１．０２モル）、４−トルエンスル
ホン酸（３５ｇ）　、１．２−エタンジオール（９００
−）および１，１゜１−トリクロロエタン（１Ｎ）の混
合物を水を分離しながら一夜還流した。混合物を冷却し
水（１１）を加え、相分離を行った。水相をジクロロメ
タンで３回抽出し、合併した有機相を稀苛性ソーダで１
回、飽和食塩溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧蒸発して１２（１９５ｇ。

８０％）を油状で得た。

実施例１０ 旦井 ■（１９５ｇ、　０．８１モル）のエタノール（Ｈり？
容液に水酸化ナトリウムの水（４０ｙ＋ｆｆ１）溶液を
加えた。過酸化水素（２５０ｍｆｆ１　）を温度を７０
℃以下に保ちながら加えた。混合物を６０℃で３時間攪
拌し、２８％水酸化ナトリウム（１５ｍｌ　）と過酸化
水素（２５０ｙｔ’）を加えた。混合物を５５°Ｃで一
夜攪拌し、減圧蒸発した。

半結晶状残渣をジクロロメタンに溶解し、溶液を飽和食
塩溶液で２回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、
減圧蒸発して１３　（１３９ｇ、　６７％）をくっつき
やすい融点の広い結晶として得た。

実施例１１ １３（１２９ｇ、０．５０モル）の６Ｎ塩酸（０，５１
）溶液を室温で４時間放置した。溶液を固体の水酸化ナ
トリウムで、冷却しながらｐ１１７に中和した。溶液を
減圧蒸発し半結晶状残渣を沸とうしているアセトンで抽
出した。アセトン溶液を冷却し、濾過し、減圧蒸発して
１４（８０ｇ、　７５％）をくっつきやすい、広い融点
の結晶として得た。

実施例１２ 旦（８０ｇ、　０．３７モル）およびベンジルアミン（
５〇−）のｐ−キシレン（５００ｄ）の溶液を水を分離
しながら２時間加熱還流した。室温に冷却し、生成物を
結晶化した。固体を濾別し、ｐ−キシレンで洗浄し乾燥
して１５（５１ｇ、　４５％）融点１９５−２００℃を
得た。

実施例１３ 乾燥した硫化水素を乾燥したＮ、Ｎ−ジメチルフォルム
アミド（０，５１’）中へ、水浴上で冷却しつつ、泡出
させた。それから、１５（５１ｇ、　０．１７モル）を
加え混合物を０°Ｃで４時間それから室温で一夜攪拌し
た。溶液を減圧蒸発し、残渣を酢酸エチル（１７５ｍｆ
ｆｉ）に溶解した。酢酸エチル（１００＋＋＋１）　中
、（Ｄ’ＪＺ　（４５ｍｆｆｉ）を冷却しつつ（Ｔ＜１
０″Ｃ）滴下した。溶液をそれから室温で２４時間攪拌
した。砕いた氷（１００ｇ）を加え、混合物を２８％苛
性ソーダでアルカリ性にした　（Ｔ〈２０“Ｃ）。水相
をエーテルで２回洗浄し、濃塩酸でｐＨ３に酸性化した
。ジクロロメタンで抽出し・有機相を乾燥し、減圧蒸発
し、粗−匹　（ｌ１ｇ）を得た。これをシリカゲル上、
酢酸エチル−メタノール−ギ酸（９５：５山で溶出した
。これにより純粋な削（７，７ｇ、２０％）を得た。’
Ｉｔ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ、）　２．１８ｐｐｍ（
ダブレット、Ｊ＝４１１ｚ、３ｔｌ）、　３．１３ｐｐ
ｍ（広いマルチプレット、１ｔｌ）、　３．５０ｐｐｍ
（広いシンブレラｌ−，２１１）、　３゜６９ｐｐｍ　
（シンブレラｈ、　３１１）、　４．２１ｐｐｍ　（広
いシンブレラｈ、　２１１）、　９．７０ｐｐｍ　（シ
ンブレラｒ、　ＩＩＩ）、実施例１４ ソー５−カルボキシレート（１７） １６（３，７ｇ、　１６．２モル）の臭化水素で飽和し
た酢酸（２！Ｍ）溶液を一夜室温で放置し、それから減
圧蒸発した。この粗生成物から、■を実施例５に記載の
方法と同様の方法で調製した。油状Ｕの収量は１．３ｇ
　（３０％）であった。

実施例１５ １７（１，７ｇ、　６．３ミリモル）、テトラブチルア
ンモニウム水素サルフェート（２，５ｇ）、水酸化ナト
リウム（０，６ｇ）、水（６−）およびジクロロメタン
（６ｍＺ）の混合物を１０分間撹拌した。ジメチルサル
フェート（１＋＋＋１）を加え、混合物を一夜還流した
。濃アンモニア水（１０ｒｎ１）を加え、混合物を１時
間還流した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有
機相を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し減
圧蒸発し、油状物（１，２ｇ）を得た。これをシリカゲ
ルから酢酸エチル−ヘプタン（１：２）で溶出した。最
初のＵＶ−活性部分を塩酸で飽和したエーテルに溶解し
、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧蒸留し、■
の塩基を通常処理に付し、フマレートをアセトンから再
結した。−」の収量は０．３５ｇ（１８％）で融点は１
６７−１６８℃（分解）であった。

分析（Ｃ１１１１１６Ｎ２０ＳＳ）、Ｃ，Ｈ，Ｎ。

実施例１６ レート（１９） °化合物用は１７（１，３ｇ、　４．８ミリモル）から
実施例６に記載と同様の方法で調製された。旦の収量は
０゜３２ｇ　（２０％）であった。融点１８４−１８６
℃（分解）。

分析（ＣＩ４１１．６ＮＺＯ５Ｓ）　、Ｃ，ＩＩ、Ｎ。

実施例１７ Ｕの塩基（７，５ｇ、　０．０３６モル）のエタノール
（２０ｍｌ）溶液にジベンゾイル−〇−酒石酸（３，２
２ｇ、０．００９モル）のエタノール（２０−）溶液を
加えた。結晶を濾別しエタノール／水から２回再結晶を
行った。

収量４．５ｇ、融点１６９−１７０°Ｃ０ジベンゾイル
−ロー酒石酸塩はフマレートに通常の方法で転換した。

銭の収量は３．３ｇ（０，０１０モル、２８％）、融点
１６９−１７０°Ｃ１〔α）　、　＝　＋３９．８°Ｃ
（Ｃ，０，５，水）、分析（Ｃ＋４ｔｌ＋、Ｎｚｏ５ｓ
）、　　Ｃ，Ｈ，Ｎ。

ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の沈殿をとった母液にジベ
ンゾイル−し−酒石酸−水加物（３，２２ｇ、０．００
９モル）のエタノール（２０ｍｆ）溶液を加えた。生成
物は上記と同様に処理した。針の収量は３．０５ｇ（０
，００９モル、２５％）、融点１６８−１６９℃、〔α
〕。＝−４０，４℃（Ｃ＝０．５．水）、分析（ＣＩ４
１１１６ＮＺ０５５）、　Ｃ，ＩＩ、Ｎ。

実施例１８ ■の塩基（１，５ｇ、　７．２ミリモル）のギ酸（２５
ｍｊりおよび３５％ホルムアルデヒド 液を７０℃で４時間加熱した。反応混合物を減圧蒸留し
水（５０＋−ｆ）に溶解した。溶液を濃苛性ソーダで塩
基性（ｐｌＤ１２）とした。混合物をジクロロメタンで
３回抽出し、有機相を合併し、飽和塩化カルシウムで２
回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、・減圧蒸発
して油状物（０，９ｇ）を得た。これから標記のオキサ
レートをアセトンから再結晶した収量１．０５ｇ　（３
，４ミリモル、４７％）、融点１３５−１４０℃、分析
（Ｃ１：１ｌ１１６Ｎ２０ｓｓ）　、Ｃ，Ｉｆ、Ｎ。

実施例１９ ト（２４） 標記の化合物はそれぞれ刈の塩基（１，５ｇ、　７．２
ミリモル）および■の塩基（１，５ｇ、　７．２ミリモ
ル）から実施例１８に記載の方法で合成された。

ηの収量（刈から）は１．１ｇ（３，５ミリモル、４９
％）。

〔α）　Ｄ　”　＋４２．５℃（Ｃ，σ３．水）、融点
１５１−１５３℃、分析（Ｃ＋ｄｌ＋ＪｚＯｓＳ）、　
Ｃ，Ｉｆ、Ｎ。

君の収量（′２ｉから）は１．５ｇ（４，８ミリモル、
６７％）。

〔α）　、　＝　−４１，６℃（Ｃ，Ｏ’、５．水）融
点１５６−１５７℃、分析（Ｃ＋３ｔｌ＋ＪｚＯｓＳ）
、　Ｃ，Ｈ，Ｎ。

実施例２０ １６（２ｇ、　９．３ミリモル）、テトラブチルアンモ
ニウム水素サルフェート（０，４５ｇ）　、炭酸カリ（
３ｇ）、アリルブロマイド（１，７ｄ）およびジメチル
フォルムアミド（３６ｍｆｆｉ）の混合物を７０℃に加
熱し４時間攪拌した。それから室温で１２時間撹拌した
。混合物を濾過し、減圧蒸発した。残渣を酢酸エチルに
溶解し、溶液を水で２回、飽和塩化カルシウムで１回洗
浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し減圧蒸発して油状
物（２，３７ｇ）を得た。これをシリカゲルから酢酸エ
チル−へブタン（１：　１）で溶出した。

これにより１．３ｇの油状物を得た。これをメタノール
（３０ｍｆｆｉ）　、水（３ｍり　、苛性カリ（３ｇ）
の混合物に溶解した。混合物を４８時間還流し、それか
ら減圧蒸発した。残渣をジクロロメタンと水に溶解し有
機相を稀塩酸で抽出した。酸性の水相をジクロロメタン
で１回洗浄し、それから濃苛性ソーダで塩基性にした。

水相をジクロロメタンで３回抽出し、合併した有機相を
飽和塩化カルシウムで２回洗浄した。硫酸マグネシウム
上で乾燥し減圧蒸発して油状物（０，’７ｇ）を得た。

これから標記のフマレートをアセトンから結晶させた。

収量０．８５ｇ　（２，６ミリモル、２８％）、融点１
６２−１６４℃、分析（ＣＩ４１１１１１ＮＺＯ４Ｓ）
、Ｃ，ＩＩ、Ｎ。

以下の試験は式Ｉの化合物の薬理効果を評価するのに用
いられた。

３Ｉ＋−オキソトレモリンｎ結合 本試験はＢｉｒｄｓｄａ１１等１９８０に記載されたの
と同じ方法で行なわれた。

而単にいうと、ラットの脳を１００ｖｏｌ　（Ｗ／Ｖ）
　１０ｍＭの燐酸ナトリウム−燐酸カリ緩衝液（ｐｌ＋
７．４）中で均質化し、これを分けて、３１１−オキソ
トレモリンＭ（８４，９Ｃｉ／ｍｍｏｌ、　ＮＩＥＮ）
のみと、あるいはさらに試験化合物の存在下全量１．！
Ｍで４０分間３０”Ｃに保った。

反応は５−の水冷した緩衝液を加えることによって終ら
せた。そして反応液をあらかじめ少なくとも３０分間０
．１％ポリエチレンイミン（シグマ）に浸したワットマ
ンＧＦ／Ｂ濾祇で濾過した。ｄｔ紙を同容量の緩衝液で
１回洗浄し、シンチレーションバイアルに移し、液体シ
ンチレーションスペクトロメータ　（ベックマンＬＳ１
８００）で測定する少くとも２時間前にシンチレーショ
ン液（ピコ−フルオール、パンカード）で抽出した。

非特定結合は１０μ門アトロビンにおいて測定した。す
べての測定は３回行った。少くとも２つの置換曲線を各
試験化合物に対して作成した。

３Ｉｔ−ピレンゼピン結合。

本試験はＷａｔｓｏｎ等、１９８３に記載された方法と
同一の方法で行った。条件は″１１−オキソトレモリン
結合の場合と同じであったが、分割したもののインキュ
ベーションは１．ＯｎＭＩｌ−ピレンゼピンで６０分間
、２５℃で行ない、反応は４−の緩衝液で３回洗浄した
のち直接濾過して終了させた。

バートスダル（Ｂｉｒｄｓｄａｌ　ｌ）Ｎ、Ｊ、Ｍ、　
、フルメ（Ｈｕｌｍｅ）Ｅ、Ｃ，、およびバーゲン（Ｂ
ｕｒｇｅｎ）＾、　Ｓ、Ｖ、（１９８０）。

“ラット脳の種々の部位におけるムスカリン受容体の特
徴″Ｐｒｏｃ、　Ｒｏｙ、　Ｓｏｃ、　Ｌｏｎｄｏｎ（
Ｓｅｒｉｅｓ　Ｂ）２０７．１　、ワトソン（Ｗａｔｓ
ｏｎ）Ｍ、、ヤマムラ（Ｙａｍａｍｕｒａ）Ｈ，１，、
およびレースヶ（Ｒｏｅｓｋｅ）Ｗ、Ｒ，（１９８３）
、　’ラッ°トに於ける〔３旧−ピレンゼピン結合の独
特な調節ピロフィールおよび局所的分布は異なるＨ３及
びｈムスカリン受容体サブタイプに関する証拠を提供す
る。”Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、　３２．３００１−３０１１
゜結果 ３１１−オキソ−Ｍ３１１−ピレンゼピンＩＣｓｏ（ｎ
Ｍ）　　　　ＩＣｓｏ（ｎＭ）’化合物３　　　　　１
８　　　　　　　１７００化合物５　　　　　２９　　
　　　　　３７０化合物８　　　　　６．３　　　　　
　　５３化合物１８　　　　　２４　　　　　　　１３
０化合物１９　　　　　１．８　　　　　　　６．９化
合物２０　　　　　１．．６　　　　　　　５．５化合
物２１　　　　　０．９３　　　　　　　８．１化合物
２２　　　　　５．３　　　　　　　６．７化合物２３
　　　　　１８　　　　　　　　１４化合物２４　　　
　　３．８　　　　　　　４．３化合物２５　　　　　
５．３　　　　　　　　Ｉｆアレコリン　　　　　１．
９　　　　　　１０６０（＋　ＬＯ−プロパルギル −７−Ｍｅ−ＴＨＰＯ（ネ）　　　　　　１８　　　　
　　　　　　　　　　　　６１（＊） （＋Ｌ？−メチルー３−（２−プロピニルオキシ）−４
，５，６゜７−テトラヒドロイソオキサゾロ（４，５−
Ｃ）ピリジン この結果から、式■の最も顕著なイソチアゾロ−化合物
は対応するイソオキサゾロ誘導体に比して極めて優れて
いることが明らかである。

式■の化合物およびそれらの無毒性酸付加塩はヒトも含
み、犬、猫、馬、山羊などの動物に経口または非経口に
より投与できるものであり、例えば錠剤、カプセル、粉
末、シロップの形で、または通常の注射用の無菌溶液の
形で用いられる。ヒトに投与した場合の結果は満足でき
るものである。

もっとも便宜的には、式■の化合物は錠剤またはカプセ
ルのような単位量投与の形で経口投与される。各投与単
位量は遊離アミンまたは化合物の無毒性酸付加塩を遊離
アミンで計算して約０．１０〜１００ｍｇの量、もっと
も好適には約５〜５０ｍｇ含有するものであり、１日当
りの総投与量は約１．０〜５００ｍｇの範囲内である。

勿論、個々の場合の各投与量および１日当りの投与量は
医師の指示に従い、定められた医療原則によって決めら
れるものである。

錠剤の調製に際しては、活性成分を通常の錠剤補助剤、
例えばコーン・スターチ、ポテト・スターチ、タルカン
、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、
ガム等と混合する。

（＋）−７−メチル−３−（２−プロピニルオキシ）−
４，５，６，７−テトラハイドロインチアゾロ（４，５
−Ｃ）ピリジンフマレート　（短（化合物２０と称する
）を活性成分として含有する組成物の処方の代表例は次
の通りである。

１）化合物２０を遊離アミンで計算して５ｍｇ含有する
錠剤 化合物２０　　　　　　　　　　５　ｍｇラクトース　
　　　　　　　　１８　ｍｇポテト・スターチ　　　　
　　２７　ｍｇサッカロース　　　　　　　　５８　ｍ
ｇソルビット　　　　　　　　　　３　ｍｇタルカン　
　　　　　　　　　５　ｍｇゼラチン　　　　　　　　
　　２　ｍｇポビドン　　　　　　　　　　１　ｍｇス
テアリン酸マグネシウム　０．５　ｍｇ２）化合物２０
を遊離アミンで計算して５０ｍｇ含有する錠剤 化合物２０　　　　　　　　　　５０　ｍｇラクトース
　　　　　　　　　１６　ｍｇポテト・スターチ　　　
　　　４５　ｍｇサッカロース　　　　　　　１０６　
ｍｇソ　″　ビ　°ノ　　ト　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　６　　□８タルカ
ン　　　　　　　　　　９　ｍｇゼラチン　　　　　　
　　　　４　ｍｇポビドン　　　　　　　　　　３　ｍ
ｇステアリン酸マグネシウム　０．６　ｍｇ３）１ｍ１
当り以下のものを含むシロ・ノブ化合物２０　　　　　
　　　　　１０　ｍｇソルビット　　　　　　　　　５
００　ｍｇトラガカント　　　　　　　　　７　ｍｇグ
リセロール　　　　　　　５０　ｍｇメチルパラベン　
　　　　　　　１　ｍｇプロピルパラベン　　　　　　
０．１　ｍｇエタノール　　　　　　　　０．００５ｍ
ｇ水　　　　　　　　　加えて１ｍｌにする４）　１　
ｒｎｌ、当り以下のものを含む注射液化合物２０　　　
　　　　　　　５０　ｍｇ酢酸　　　　　　　　　　　
１７．９　ｍｇ無菌水　　　　　　　加えて１−にする
。

５）１−当り以下のものを含む注射液 化合物２０　　　　　　　　　　１０　ｍｇソルビット
　　　　　　　　４２．９　ｍｇ酢酸　　　　　　　　
　　　０．６３　ｍｇ苛性ソーダ　　　　　　　　　２
２　ｍｇ無菌水　　　　　　　加えて１ｄとする。

いかなる他の医薬錠剤補助剤も活性成分に適合するもの
は使用することができる。その他の組成物および投与形
態は神経弛緩剤、鎮痛剤、抗抑制剤に現在使用されてい
るものと同様である。

また、式■の化合物、それらの無毒性酸付加塩と他の活
性成分、特に他の神経弛緩剤、精神弛緩剤、トランキラ
イザー、鎮痛剤等とを組合せることは本発明の範囲内で
ある。

前述の通り、式Ｉの化合物を酸付加塩の形で分離するに
際しては、当該酸は通常の治療における投与において無
毒で薬理的に受容できるアニオンを含むように選択する
のが好ましい。このような好ましいグループに含まれる
代表的な塩は式ｌのアミンの塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、酢酸塩、燐酸塩、集散塩、メタンスルフォン酸塩
、エタンスルフォン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、重酒石酸塩、パモラート、マレイン酸塩である。

他の酸も同様に適切であり所望により使用される。

例えば、フマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハ
ク酸、サリチル酸、ビスメチレンサリチル酸、プロピオ
ン酸、グルコン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、
ケイヒ酸、シトラコン酸、ステアリン酸、パルミチン酸
、イタコン酸、グリコール酸、ベンゼンスルフォン酸、
スルファミン酸が酸付加塩を形成する酸として使用され
る。

本発明の化合物を遊離塩基の形で分離したいときは、こ
れは分離されたあるいは分離されていない塩を水に溶解
し、適当なアルカリ性物質で処理し、避難した塩基を適
当な有機溶媒で抽出し、抽出液を乾燥し、乾燥状態まで
蒸発するかまたは分溜することによって遊離塩基である
アミンの分離を行うといった通常の処理方法に従って行
われる。

本発明はまた適量の式■の化合物あるいはそれらの無毒
性酸付加塩をヒトを含む生きている動物に投与すること
により、神経トランスミソターであるアセチルコリンや
ムスカリンに関連した動物のある種の生理的、心理的異
常症候を軽減し好転し緩和し抑制する方法も包含するも
のである。適当量は１８二体重１ｋｇ当り約Ｑ、ＱＱ１
ｍｇから約１０ｍｇであり、好適にはまた１日、体重１
ｋｇ当り約０．００３ｍｇから約７ｍｇである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＾１は水素原子、アルキルまたはフェニル低
   級アルキルであり、当該フェニル基はハロゲン、低級ア
   ルキルまたは低級アルコキシ基で置換されていてもよい
   ； Ｒ＾２は分岐しているかまたは分岐していない、１−６
   炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルで
   あり、これらは所望によりフッ素原子、ハイドロキシま
   たはフェニル基で置換されており、当該フェニル基は所
   望によりハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル
   、ハイドロキシまたは低級アルコキシで置換されていて
   よい； Ｒ＾３およびＲ＾４は同一または異ってそれぞれ水素原
   子、アルキル（１−６の炭素原子）、シクロアルキル（
   ３−６の炭素原子）、フェニル、これは所望によりハロ
   ゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、ハイドロキ
   シ、または低級アルコキシで置換されていてもよい、ま
   たはフェニル低級アルキル、これのフェニル基はハロゲ
   ン、トリフルオロメチル、低級アルキル、ハイドロキシ
   または低級アルコキシで置換されていてもよい。） なる新規に化合物、それらの個々の異性体およびそれら
   の薬学的に許容できる酸付加塩。２）Ｒ＾１が水素原子
   またはアルキルであり、Ｒ＾２がアルキル、アルケニル
   またはアルキニルであり、Ｒ＾３が水素原子またはアル
   キルであり、Ｒ＾４が水素原子である請求項１記載の化
   合物。 ３）（±）−７−メチル−３−（２−プロピニルオキシ
   ）−４，５，６，７−テトラハイドロイソチアゾロ〔４
   ，５−Ｃ〕ピリジン、 （＋）−７−メチル−３−（２−プロピニルオキシ）−
   ４，５，６，７−テトラハイドロイソチアゾロ〔４，５
   −Ｃ〕ピリジン、 （−）−７−メチル−３−（２−プロピニルオキシ）−
   ４，５，６，７−テトラハイドロイソチアゾロ〔４，５
   −Ｃ〕ピリジン、 （±）−５，７−ジメチル−３−（２−プロピニルオキ
   シ）−４，５，６，７−テトラハイドロイソチアゾロ〔
   ４，５−Ｃ〕ピリジン、 （−）−５，７−ジメチル−３−（２−プロピニルオキ
   シ）−４，５，６，７−テトラハイドロイソチアゾロ〔
   ４，５−Ｃ〕ピリジン、 および、これらの薬理的に許容できる酸付加塩から選択
   される請求項１または２記載の化合物。 ４）（＋）−７−メチル−３−（２−プロピニルオキシ
   ）−４，５，６，７−テトラハイドロイソチアゾロ〔４
   ，５−Ｃ〕ピリジンおよびその薬理的に許容できる酸付
   加塩。 ５）請求項１、２、３または４記載の化合物を活性成分
   とし、１またはそれ以上の薬理的希釈剤または担体を含
   む単位投与形態の薬剤組成物。 ６）活性成分が０．１−１００ｍｇ／単位投与存在する
   請求項５記載の薬剤組成物。 ７）ａ）式IIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は請求項１で定義した通り
   であり、Ｚは例えば加水分解または水素添加のような方
   法で容易に除去できるアミノ保護基である。） を式IIIの化合物 Ｒ＾２−ＸIII （式中、Ｒ＾２は請求項１で定義した通りであり、Ｘは
   離脱する基である。） と反応させ、Ｚ基を加水分解または水素添加により除去
   する、 または ｂ）式 I の化合物（式中Ｒ＾１は水素原子であり、Ｒ
   ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は上記定義した通りである。 ）を式IVのアルデヒド ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中、Ｒ＾５は水素原子または低級アルキルである。 ） とを還元剤の存在下反応させる、 または ｃ）式 I の化合物（式中、Ｒ＾１は水素原子であり、
   Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は上記定義した通りである
   。）を式Ｖの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中Ｒ＾５およびＸは上記定義した通りである。）と
   反応させ、生成した式VIの化合物▲数式、化学式、表等
   があります▼VI （式中Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５上記定義した
   通りである。）を還元剤（例えばリチウムアルミニウム
   ハイドライド、ジボラン、シアノボロハイドライドまた
   は同等物）で還元する、 または ｄ）式VIIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼VII （式中、Ｒ＾２’は水素原子または上記定義したＲ＾２
   基であり、Ｒ＾３およびＲ＾４は上記定義した通りであ
   る。） を式IIIの化合物 （式中、Ｒ＾２およびＸは上記定義した通りである、と
   反応させる。） または ｅ）式VIIIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼VIII （式中、Ｙは上記定義したＲ＾１またはＸである。）を
   式IXのアルコール Ｒ＾２−ＯＨIX （式中、Ｒ＾２は上記定義した通りである。）と反応さ
   せる、 ことによって請求項１記載の式 I なる化合物を製造す
   る方法。 ８）製造される化合物請求３で記載された化合物である
   請求項７記載の方法。