DK169676B1 - 4,5,6,7-Tetrahydroisothiazolo[4,5-c]pyridinderivater og farmaceutiske kompositioner deraf - Google Patents
4,5,6,7-Tetrahydroisothiazolo[4,5-c]pyridinderivater og farmaceutiske kompositioner deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK169676B1 DK169676B1 DK121789A DK121789A DK169676B1 DK 169676 B1 DK169676 B1 DK 169676B1 DK 121789 A DK121789 A DK 121789A DK 121789 A DK121789 A DK 121789A DK 169676 B1 DK169676 B1 DK 169676B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- tetrahydroisothiazolo
- pyridine
- methyl
- propynyloxy
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 169676 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo-[4,5-c] pyridinforbindelser , der er ejendommelige ved at have formlen I: O-R2 5 hvori Ri, R2, R3 og R4 er som defineret i krav 1, samt individuelle isomere og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
10 Opfindelsen angår endvidere nye farmaceutiske kompositioner, der er ejendommelige ved, at de indeholder forbindelser med formlen I som aktiv bestanddel.
De farmaceutiske kompositioner ifølge opfindelsen kan anvendes ved behandling af sygdomme forårsaget af forstyrrelser i acetylcholin- (AcCH) eller musca-15 rinsystemet.
AcCh er kendt som en vigtig neurotransmitter i det perifere såvel som i det centrale nervesystem (CNS). En reduceret funktion af AcCh i CNS, muligvis som følge af en degeneration af neuroner som udnytter AcCh som neurotransmitter, antages at være knyttet til etiologien for forskellige sygdomme såsom 5 Alzheimer's sygdom og Down's syndrom (R.M. Marchbanks, T.Neurochem. 39 (1982), 9-15; R.D. Terry og P. Davies, Ann.Rev.Neurosci., 3 (1980) 77; N.R. Sims, D.M. Bowen, S.J. Allen, C.C.T. Smith, D. Neary, D.J. Thomas og A.N. Davidson, T. Neurochem., 40 (1983) 503-509; E. Roberts, Ann. New York Acad. Sci. (F.M -a rott Sinex og C.R. Merril, editors) 396 (1982) 165-178.
10 Senil demens, i forbindelse med alderdommen, synes også i nogen grad at være knyttet til nedsat AcCh-aktivitet i CNS, ligesom nedsat evne til indlæring og nedsat hukommelse er blevet associeret med nedsatte funktioner i det central e 2 DK 169676 B1
AcCh-system (P.S. Anderson og D. Haubrich, Ann.Rep.Med.Chem., 16 (1981) 51-60).
Administrering af lægemidler, som enten forøger niveauet af AcCh ved at 5 blokere den enzymatiske nedbrydning af transmitteren eller direkte stimulerer AcCh-receptorer, såkaldte AcCh-agonister, har vist sig at forbedre de reducerede kognitive funktioner, som observeres i patienter med senil demens af Alzhei-mer-typen i forskellig grad (Christie et al., Br.T.Psvch., 138 (1981) 138-146; Harbaugh et al., Neurosurgery, 15 (1984) 514-518; Beller et al., Psvcho-phar-10 macol., 87 (1985) 147-151; Schwartz og Kohlstadt, Life Sri., 38 (1986); Summers et al., N.Engl.T.Med.,315 (1986) 1241-1245.
Forbindelser, som er i stand til at aktivere AcCh-receptorerne, er derfor af primær interesse. Imidlertid indeholder de fleste kendte AcCh-agonister, indbefattet AcCh selv, kvatemære ammoniumgrupper, hvilket indebærer, at 15 disse forbindelser kim i ringe grad gennemtrænger blod-hjerne-barrieren (BBB) efter perifer administrering. Som følge heraf når disse forbindelser ikke AcCh— receptorerne i CNS, men aktiverer næsten udelukkende de perifere AcCh-recep-torer, som ikke har tilknytning til ovennævnte sygdomme, med uønskede bivirkninger til følge.
20
Arecolin (methyl l-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxylat) er en AcCh-agonist, som ikke indeholder en kvaternær ammoniumgruppe. Arecolin er en tertiær amin, som er i stand til at penetrere BBB efter perifer administrering. Estergruppen i arecolin hydrolyseres imidlertid meget hurtigt in vivo, og 25 arecolin har en meget svag og hyppigt helt ubetydelig central effekt efter perifer administrering.
Ifølge den foreliggende opfindelse har det nu overraskende vist sig, at de nye forbindelser med formlen I har meget kraftige AcCh-agonistiske virkninger, 30 som er omkring ti gange kraftigere end de tilsvarende 3-alkoxyisoxazolderivater, som er kendt fra f.eks. U.S.patent nr. 4,608,378, jfr. tabel I side 20.
I forbindelse med udviklingen af forbindelserne med formlen I har især følgende kendsgerninger været tillagt stor betydning: 3 DK 169676 B1 1) 5 3-Alkoxyisothiazol-enhederne er isostere med estergrupper, som indeholder de samme alkoxygrupper. I modsætning til estergrupperne er de respektive 3-alkoxyisothiazol-enheder ikke hydrolyserbare under fysiologiske forhold.
2) 10 pKa-værdieme er sammenlignelige med fysiologiske pH-værdier (pH 7,1 - 7,4). Dette betyder, at betydelige mængder af de perifert administrerede doser af forbindelserne med formlen I vil være til stede i blodbanen i den ujoniserede form og sandsynligvis trænge igennem BBB meget hurtigt.
15 De nye forbindelser har høj affinitet til centrale kolinerge receptorer, hvilket er målt ved forbindelsernes evne til at fortrænge tritium-oxotremorin-M fra rottehjerne-homogenater. Forbindelserne har også høj affinitet til centrale muscarin-M-l-receptorer, udtrykt ved deres evne til at fortrænge tritiumpirenze-pin fra rottehjerne-homogenater, jfr. tabel I side 20.
20
Forbindelsernes kraftige centrale aktivitet in vivo kan demonstreres ved forbindelsernes evne til at frembringe hypothermi i mus eller til at forhindre isoniazid-inducerede kramper i mus. Sammenlignet med den kraftige centrale aktivitet viser forbindelserne kim ubetydelige perifere bivirkninger. Endvidere 25 har forbindelserne med formlen I en lav toxicitet sammenlignet med de terapeutisk effektive doser.
Opfindelsen omfatter også farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formlen I, dannet ud fra ugiftige organiske eller uorganiske syrer. Sådanne salte 30 fremstilles let på i og for sig kendt måde, såsom ved at omsætte forbindelsen med formlen I med enten den beregnede mængde af den organiske eller uorganiske syre i et med vand blandbart opløsningsmiddel, f.eks. acetone eller 4 DK 169676 B1 ethanol, og efterfølgende isolering af saltet ved koncentrering og afkøling, eller med et overskud af syren i et med vand ikke blandbart opløsningsmiddel, f.eks. ether, og efterfølgende udskillelse af det dannede salt.
Eksempler på sådanne organiske salte er maleatet, fumaratet, benzoatet, 5 ascorbatet, embonatet, succinatet, oxalatet, bis-methylensalicylatet, methan-sulfonatet, ethandisul-fonatet, acetatet, propionatet, tartratet, salicylatet, citratet, glukamatet, laktatet, maleinatet, mandelatet, cinnamatet, citrakonatet, asparta-tet, stearatet, palmitatet, itakonatet, glykolatet, p-aminobenzoatet, glutamatet, benzen-sulfonatet og theophyllinatet. Eksempler på salte med u-organiske 10 syrer er f.eks. hydrochloridet, hydrobromidet, sulfatet, fosfatet og nitratet. Naturligvis kan disse salte også fremstilles ved den klassiske metode med dobbelt omsætning af passende salte på i og for sig kendt måde.
I denne beskrivelse og i patentkravene angiver "alkyl" Q-g-alkyl, som kan være 15 lige eller forgrenet, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tert.-butyl, pentyl eller hexyl. Blandt alkylgrupperne er lavere alkylgrupper foretrukne. Udtrykket "lavere alkyl" angiver Ci-4-alkyl, lige eller forgrenet, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl eller tert.-butyl. Udtrykket "alkenyl" angiver en C2-6-alkylgruppe, lige eller forgrenet, som indeholder en dobbeltbinding, såsom 20 2-propenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 2-hexenyl, 2-methyl-2-propenyl eller 3-methyl-2-butenyl. Udtrykket "alkynyl" angiver en C2-6-alkylgruppe, lige eller forgrenet, som indeholder en tredobbelt binding, såsom 2-propynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 2-hexynyl eller 4-methyl-2-pentynyl. Udtrykket "phenyl-lavere alkylgrupper" angiver en lavere alkylgruppe, som defineret heri, som er substitueret 25 med en eventuelt substitueret phenylgruppe. Eksempler på sådanne forbindelser er benzyl, 1- og 2-phenylethyl, 1-, 2- og 3-phenylpropyl og 1- methyl-l-phe-nylethyl. Den substituerede phenylgruppe er substitueret med halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy og er mono-, di- eller tri-substitueret. Hvis den er dieller tri- substitueret, er substituenteme ens eller forskellige. Udtrykket "lavere 30 alkoxy" angiver alkoxygrupper med fra 1 - 6 carbonatomer, såsom methoxy, ethoxy eller propoxy. Udtrykket "halogen" angiver F, Cl, Br eller J, idet Cl og Br er foretrukne.
5 DK 169676 B1
Specifikke eksempler på foretrukne forbindelser med formlen I er følgende: 3-Methoxy-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo [4,5-c] pyridin 5 3-Ethoxy-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo [4,5-c] pyridin 3-(2-Propynyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo [4,5-c] pyridin 3-Methoxy-7-methyl-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo [4,5-c] pyridin 7-Methyl-3-(2-propynyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo [4,5-c] pyridin 5.7- Dimethyl-3-(2-propynyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo [4,5-c] pyridin 10 7-Methyl-3-(2-propenyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo [4,5-c] pyridin 5.7- Dimethyl-3-(2-propenyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo [4,5-c] pyridin eller salte deraf.
15 Når R3 og R4 er forskellige eller de samme på forskellige positioner, kan forbindelserne med formlen I adskilles i geometriske og/eller optiske isomere. Ligeledes, når R2 indeholder en dobbeltbinding, kan forbindelserne med formlen I eksistere i en E- og en Z-form. Den foreliggende opfindelse omfatter ligeledes alle enantiomere og blandinger deraf.
20 Særligt foretrukne forbindelser er følgende: 7-Methyl-3-(2-propynyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo [4,5-c] pyridin (+)-7-Methyl-3-(2-propynyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo [4,5-c] pyridin 25 (-)-7-Methyl-3-(2-propynyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo [4,5-c] pyridin 5.7- Dimethyl-3-(2-propynyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo [4,5-c] pyridin (+)-5,7-Dimethyl-3-(2-propynyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo [4,5-c] pyridin (-)-5,7-Dimethyl-3-(2-propynyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo [4,5-c] pyridin 7-Methyl-3-(2-propenyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo [4,5-c] pyridin 30 såvel som farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Forbindelserne med formlen I, ifølge krav 1, fremstilles ved at man 6 DK 169676 B1 a)
omsætter en forbindelse med formlen II
OH
π 5 hvori R3 og R4 er som defineret ovenfor, og Z er en letfraspaltelig aminobeskyt-tende gruppe, med en forbindelse med formlen ΠΙ:
R2 - X
hvori R2 er som defineret ovenfor, og X er en fraspaltelig gruppe, 10 hvorpå gruppen Z fjernes ved hydrolyse eller hydrogenering; eller b) omsætter en forbindelse med formlen I, hvori R1 er hydrogen, og R2, R3 og R4 er som defineret ovenfor, 15 med et aldehyd med formlen IV :
H
Rs—q=o IV
hvori R5 er hydrogen eller lavere alkyl, i tilstedeværelse af et reduktionsmiddel; 20 eller c) omsætter en forbindelse med formlen I, hvori R1 er hydrogen, og R2, R3 og R4 er som defineret ovenfor, med en forbindelse med formlen V : 0
5 II V
R5—C-X
7 DK 169676 B1
hvori R5 og X er som defineret ovenfor, og reducerer den dannede forbindelse med formlen VI
OR2 R5—C- 8 PP v, H r3 5 hvori R2 , R3 , R4 og R5 er som defineret ovenfor, med et reduktionsmiddel, såsom lithiumaluminiumhydrid, diboran eller cyanoborhydrid; eller d)
10 omsætter en forbindelse med formlen VII
O-R2 /v vn hvori R2 , R3 og R4 er som defineret ovenfor, med en forbindelse med formlen Ri - X, hvori Ri og X er som defineret 15 ovenfor, eller e) omsætter en forbindelse med formlen Vm
X
Λν8 vm DK 169676 B1 s hvori Y er Ri eller Z som defineret ovenfor, og R3 , R4 og X er som defineret ovenfor, med en alkohol med formlen IX: R2 - OH , hvori R2 er som defineret ovenfor; 5 hvorpå den dannede forbindelse med formlen I isoleres som den frie base eller et ugiftigt farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og, om ønsket, forbindelsen adskilles i de individuelle isomere.
Specifikke eksempler på gruppen Z i formlerne Π og VIU er følgende: 10
Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 4-chlorbenzyloxycarbonyl, trityl, formyl eller acetyl.
Som eksempler på fraspaltelige grupper X i formlerne III, V, VI og Vin kan 15 nævnes chlor, brom, jod og sulfat.
I metode (a) gennemføres reaktionen i enten 1) en blanding af vand og et med vand blandbart opløsningsmiddel, såsom 20 dichlormetan eller toluen i tilstedeværelse af en "phase transfer'-katalysator, såsom tetrabutylammonium hydrogensulfat og en base, såsom kaliumcarbonat, natriumhydroxyd eller en tertiær amin, eller 2) et opløsningsmiddel, såsom acetone, en lavere alkohol, toluen eller N,N-dime-25 thylformamid i tilstedeværelse af en base, såsom kaliumcarbonat, natriumhydroxyd, en tertiær amin eller et metalalkoholat og eventuelt en "phase transfer'-katalysator, såsom tetrabutylammonium hydrogensulfat.
Reaktionen gennemføres ved en temperatur fra 0°C til opløsningsmidlets 30 kogepunkt, og reaktionstiden er fra 1 til 96 timer. Fjernelsen af gruppen Z kan gennemføres på i og for sig kendt måde, såsom ved hydrolyse eller hydrogenering.
9 DK 169676 B1 I metode (b) gennemføres reaktionen i tilstedeværelse af et reduktionsmiddel, såsom myresyre, diboran eller cyanoborhydrid i et opløsningsmiddel, såsom ether, methanol, chloroform eller dioxan, ved en temperatur fra -20°C til 100°C.
5 I metode .(c) isoleres mellemproduktet med formlen VI for det meste ikke - men kan om ønsket blive det.
Ellers kan den dannede forbindelse med formlen VI uden isolering behandles med et reduktionsmiddel, såsom lithiumaluminiumhydrid, diboran eller cyanoborhydrid. Reaktionen gennemføres fortrinsvis i et inert opløsningsmid-io del, såsom ether, toluen eller dioxan, ved en temperatur fra -20°C til opløsningsmidlets kogepunkt.
I metode (d) gennemføres reaktionen fortrinsvis i et opløsningsmiddel såsom acetone, en lavere alkohol, toluen eller Ν,Ν-dimethylformamid, i tilstedeværel-15 se af en base, såsom kaliumcarbonat, et metalhydroxyd, en tertiær amin eller et metalalkoholat, ved en temperatur fra 0°C til opløsningsmidlets kogepunkt, i et tidsrum fra ca. 0 til 96 timer.
I metode (e) gennemføres reaktionen som regel i en opløsning med overskud af 20 alkoholen med formlen IX, som kan indeholde fra 0 til 50% vand, i tilstedeværelse af en base, såsom et metalhydroxyd eller et metalalkoholat. Reaktionstemperaturen er sædvanligvis inden for 0 - 150°C, fortrinsvis fra 0°C til kogepunktet for alkoholen med formlen IX. Når Y er Z, og især når reaktionsblandingen indeholder vand, fjernes den aminobeskyttende gruppe Z ved 25 hydrolyse under reaktionen. Ellers kan gruppen Z fjernes på i og for sig kendt måde, såsom ved hydrolyse eller hydrogenering.
Fremstilling af mellemprodukter og forbindelser med formlen I bliver i det følgende illustreret ved en række eksempler.
30 Følgende litteratur-referencer er anvendt: 1) P. Krogsgaard-Larsen, H. Mikkelsen, P. Jacobsen, E. Falch, D.R. Curtis, M.J. Peet og J.D. Leah, T.Med.Chem.. 26 (1983) 895-900.
2) Eastman Kodak Co., U.S. Patent nr. 2,659,739 (1950).
DK 169676 Bl EKSEMPEL 1 10
Methyl 3-methoxv-45.6.7-tetrahydroisothiazolo [4.5-cl pyridin-5-carboxylat (2) 5 Til en opløsning af 1,6 g ( 7,5 mmol) methyl 3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo [4,5-c] pyridin-5-carboxylat (l)1 i 50 ml ether og 2 ml ethanol tilføjedes et overskud af diazomethan. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i en time, og overskuddet af diazomethan destrueredes ved tilføjelse af iseddikesyre. Blandingen inddampedes i vakuum, og remanensen underkastedes søjle-10 kromatografi på silikagel (eluent: toluen-ethylacetat), hvorved vandtes 890 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
1HNMR(CDC13): 4,25 (2H, s), 3,95 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,60 (2H,t), 2,75 (2H,t). EKSEMPEL 2 15 3-Methoxy-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo F4.5-cl pyridin. hvdrochlorid (3)
Til en opløsning af 2,02 g (36 mmol) kaliumhydroxyd i 9 ml methanol tilføjedes 0,89 g (3,9 mmol) af (2), og blandingen kogtes under tilbagesvaling i 20 timer. Reaktionsblandingen inddampedes i vakuum, og remanensen opløstes i 30 ml 20 vand og ekstraheredes med tre 50 ml portioner chloroform. De kombinerede ekstrakter tørredes og inddampedes. Remanensen opløstes i ether, og et overskud af en opløsning af saltsyre i ethylacetat tilføjedes. Bundfaldet isoleredes og omkrystalliseredes i methanol-ether (1:1), hvorved vandtes 0,7 g (87%) af titelforbindelsen. Smp.: 234-235°C. Anal. (C7HnCl N2OS), C, Η, N.
25 EKSEMPEL 3
Methyl 3-ethoxv-4,5,6,7-tetrahvdroisothiazolo 14,5-cl pyridin-5-carboxvlat (4)
En blanding af (1)1 (1,5 g, 7,0 mmol), 2,5 g tetrabutylammonium hydrogensulfat 30 (TBA), 0,6 g natriumhydroxyd, 6 ml vand og 6 ml dichlormethan omrørtes i 10 minutter. 1 ml diethylsulfat tilføjedes, og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling natten over. Derpå tilføjedes 10 ml kone. ammoniakvand, og 11 DK 169676 B1 blandingen kogtes under tilbagesvaling i en time. Reaktionsblandingen fortyndedes med dichlormethan, og den organiske fase vaskedes 3 gange med vand, tørredes over magniumsulfat og inddampedes i vakuum, hvorved vandtes 2,5 g af en sirup, som blev kromatograferet på silikagel og elueret med ethylacetat -5 heptan (1:2). Den første UV-aktive fraktion gav 1,1 g (65%) af (4) som en sirup. 1H-NMR 1,35 ppm (triplet, 3H) , 2,8 ppm (triplet, 2H), 3,74 ppm (singlet 3H, triplet 2H), 4,36 ppm (singlet, 2H), 4,37 ppm (quartet, 2H).
EKSEMPEL 4 10 3-Ethoxv-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo 14,5-cl pyridin, maleat (5)
En opløsning af (4) (1,1 g = 4,5 mmol), kaliumhydroxyd (2,5 g) i 2,5 ml vand og 25 ml methanol kogtes under tilbagesvaling natten over. Opløsningen inddampedes næsten til tørhed, og remanensen opløstes i dichlormethan. Opløsningen 15 vaskedes 3 gange med mættet natriumchlorid-opløsning, tørredes over magniumsulfat og inddampedes i vakuum, hvorved 0,4 g (50%) af (5) vandtes som en sirup, der efter krystallisation gav 0,6 g (44%) af (5) som maleat. Smp.: 163-165°C. AnaL (Ci2Hi6N2QsS), C,H,N.
20 EKSEMPEL 5 tert.Butvl 3-hydroxy-4,5,67-tetrahydroisothiazolo [45-cl pyridin-5-carboxylat (7)
Til en opløsning af 2,4 g (10 mmol) 3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo-[4,5-c] pyridinium bromid (6)i og 2 g kaliumcarbonat i 20 ml vand tilføjedes en 25 opløsning af 2,5 g pyrocarbonsyre di-tert.butylester i 200 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrørtes i 2 timer, hvorpå det meste af tetrahydrofuranen afdampe-des i vakuum. Remanensen fortyndedes med vand og vaskedes 3 gange med ethylacetat. Derpå tilføjedes 50 ml ethylacetat til den vandige fase, og blandingen afkøledes i et isbad og gjordes forsigtigt sur med saltsyre til pH = 3. Faserne 30 adskiltes, og den vandige fase ekstraheredes yderligere 2 gange med ethylacetat. De kombinerede organiske faser tørredes over magniumsulfat og inddampedes i vakuum, hvorved vandtes 1,5 g (58%) af (7). Smp.: 174-177°C.
EKSEMPEL 6 12 DK 169676 B1 3-(2-Propvnvloxv)-4.5,6,7-tetrahvdroisothiazolo i4,5-c1 pvridin, hemifumarat (8) En blanding af (7) (1,5 g = 5,6 mmol), 0,3 g tetrabutylammonium hydrogensulfat, 5 2 g kaliumcarbonat og 1,5 ml propargylbromid i 30 ml N,N-dimethylformamid opvarmedes til 70°C i 4 timer. Blandingen henstod derefter ved rumtemperatur natten over, filtreredes, og filtratet inddampedes i vakuum. Remanensen opløstes i 50 ml ether, og opløsningen vaskedes 2 gange med vand, tørredes over magniumsulfat og inddampedes i vakuum. Den resulterende sirup io opløstes i ether, mættedes med hydrogenchlorid og omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen inddampedes i vakuum, og basen af (8) oparbejdedes med natriumhydroxyd på sædvanlig måde, hvorpå hemifuma-ratet krystalliseredes i acetone, hvorved vandtes 0,6 g (55%). Smp. 186-188°C. Anal. (CiiH12N203S), C,H,N.
15 EKSEMPEL 7 N-(2-Cyanoethvl)-2-methyl-3-aminopropionitril (10) 20 En opløsning af 2-methyl-3-aminopropionitril (9)2 (197 g = 2,35 mol) og 170 ml acrylonitril i 250 ml ethanol kogtes under tilbagesvaling natten over og inddampedes derpå i vakuum, hvorved vandtes 316 g (98%) af (10) som en lys olie.
25 EKSEMPEL 8
Methyl 3-cvano-4-oxo-5-methvlpiperidin- 1 -carboxvlat (11)
Til en kraftigt omrørt opløsning af 270 g kalium-tertbutylat i 1,5 liter toluen tilføjedes langsomt 316 g (2,3 mol) (10), og blandingen omrørtes under tilbage-30 svaling i 1,5 time. Blandingen afkøledes til stuetemperatur og filtreredes. Den våde filterkage opløstes i 2,5 liter 6 N saltsyre og kogtes under tilbagesvaling i 20 minutter. Blandingen afkøledes på isbad og neutraliseredes med natriumhydro- 13 DK 169676 B1 xyd (pH = 7, t < 30°C). Derpå tilføjedes 185 g natriumhydroxyd under afkøling, og derefter 170 ml methyl chlorformat ved 10°C, hvorpå blandingen omrørtes 1 time ved stuetemperatur. Blandingen vaskedes 2 gange med ethylacetat. Den vandige fase gjordes sur til pH = 3 med koncentreret saltsyre og ekstraheredes 3 5 gange med ethylacetat. De kombinerede ekstrakter vaskedes to gange med mættet natriumchlorid-opløsning, tørredes over magniumsulfat og inddampedes i vakuum, hvorved vandtes 295 g (63%) af (11) som en olie. Krystallisation i ether gav (11) med smp. 65-68°C.
10 EKSEMPEL 9
Methyl 3-cvano-4-oxo-5-methylpiperidin-l-carboxylat ethvlenketal (12)
En blanding af 200 g (1,02 mol) rå (11), 35 g 4-toluensulfonsyre, 900 ml 1,2 -15 ethandiol og 1 liter 1,1,1-trichlorethan kogtes under tilbagesvaling med vandudskillelsestragt natten over. Blandingen afkøledes, 1 liter vand tilføjedes, og faserne adskiltes. Den vandige fase ekstraheredes 3 gange med dichlormethan, og de kombinerede organiske faser vaskedes een gang med fortyndet natrium-hydroxydopløsning og een gang med mættet natriumchloridopløsning. Tørring 20 over magniumsulfat og inddampning i vakuum af den organiske fase gav 195 g (80%) af (12) som en olie.
EKSEMPEL 10 25
Methyl 3-carboxamid-4-oxo-5-methylpiperidin-l-carboxvlat ethvlenketal (13)
Til en opløsning af (12) (195 g = 0,81 mol) i 1 liter ethanol tilføjedes en opløsning af natriumhydroxyd i 40 ml vand. Derpå tilføjedes 250 ml hydrogen-peroxyd ved en temperatur under 70°C, og blandingen omrørtes ved 60°C i 3 30 timer, hvorpå 15 ml 28% natriumhydroxyd og 250 ml hydrogen-peroxyd tilføjedes. Blandingen omrørtes ved 55°C natten over og inddampedes i vakuum. Den halvkrystallinske remanens opløstes i dichlormethan, og 14 DK 169676 B1 opløsningen vaskedes to gange med mættet natriumchlorid-opløsning, tørredes over magniumsulfat og inddampedes i vakuum, hvorved vandtes 139 g (67%) af (13) som klæbrige, bredt smeltende krystaller.
5 EKSEMPEL 11
Methyl 3-carboxamid-4-oxo-5-methylpiperidin-l-carboxylat (14)
En opløsning af (13) (129 g = 0,5 mol) i 0,5 liter 6 N saltsyre henstod 4 timer io ved stuetemperatur. Opløsningen neutraliseredes med fast natriumhydroxyd (pH = 7) under afkøling. Opløsningen inddampedes i vakuum, og den halvkrystallinske remanens ekstraheredes med kogende acetone. Acetone-opløsningen afkøledes, filtreredes og inddampedes i vakuum, hvorved vandtes 80 g (75%) af (14) som klæbrige, bredt smeltende krystaller.
15 EKSEMPEL 12
Methvl3-carboxamid-4-benzvlamino-5-methvl-l,2,5,6-tetrahvdropyridin-l-carboxvlat (15) 20 En opløsning af (14) (80 g = 0,37 mol) og 50 ml benzylamin i 500 ml p-xylen opvarmedes under tilbagesvaling med vandseparator i 2 timer. Ved afkøling til stuetemperatur krystalliserede stoffet, som frafiltreredes, vaskedes med p-xylen og tørredes, hvorved vandtes 51 g (45%) af (15). Smp.: 195-200°C.
25 EKSEMPEL 13
Methyl 3-hvdroxv-7-methvl-4,5,6,7-tetrahvdroisothiazolo r4,5-cl-pvridin-5-carbox-vlat (16) Tør hydrogensulfid bobledes gennem 0,5 liter tør Ν,Ν-dimethylformamid i 1 30 time under afkøling på isbad. Derpå tilføjedes (15) (51 g = 0,17 mol), og blandingen omrørtes ved 0°C i 4 timer og derpå ved stuetemperatur natten over. Opløsningen inddampedes i vakuum, og remanensen opløstes i 175 ml ethyl-acetat, hvorpå 45 ml brom i 100 ml ethylacetat tildryppedes under afkøling (t < 10°C). Opløsningen omrørtes derpå i 24 timer ved stuetemperatur, og 100 g 15 DK 169676 B1 knust is tilføjedes. Derpå gjordes blandingen basisk med 28% natriumhydroxyd--opløsning (t < 10°C). Den vandige fase vaskedes to gange med ether og gjordes sur til pH = 3 med koncentreret saltsyre. Ekstraktion med dichlormethan, tørring af den organiske fase og inddampning i vakuum gav 11 g rå (16), som 5 blev elueret på silikagel med ethylacetat-methanol-myresyre (95:5:1), hvorved vandtes 7,7 g (20%) ren (16).
iH-NMR (DMSO-d6) 2,18 ppm (dublet, J = 4 Hz, 3H), 3,13 ppm (bred multiplet, IH), 3,50 ppm (bred singlet, 2H), 3,69 ppm (singlet, 3H), 4,21 ppm (bred singlet, 2H), 9,70 ppm (singlet, IH).
10 EKSEMPEL 14 tert. Butvl - 3-hvdroxv - 7- methyl - 4,5,6,7- tetrahydroisothiazolo f4.5-c1 pvridin-5 - carboxylat (1 7) 15 En opløsning af (16) (3,7 g = 16,2 mmol) i 25 ml eddikesyre mættet med hydrogenbromid henstod natten over ved stuetemperatur og inddampedes derpå i vakuum. Af dette rå produkt fremstilledes (17) i analogi med proceduren beskrevet i eksempel 5.
Udbytte af (17) som en olie var 1,3 g (30%).
20 EKSEMPEL 15 3-Methoxv-7-methvl-4,5.6.7-tetrahvdroisothiazolo i4,5-cl pvridin, fumarat (18)
En blanding af (17) (1,7 g = 6,3 mmol), 2,5 g tetrabutylammonium hydrogensul-25 fat, 0,6 g natriumhydroxyd, 6 ml vand og 6 ml dichlormethan omrørtes i 10 minutter. Derpå tilføjedes 1 ml dimethylsulfat, og blandingen kogtes under tilbagesvaling natten over, hvorpå 10 ml koncentreret ammoniakvand tilføjedes, og blandingen kogtes under tilbagesvaling i 1 time. Reaktionsblandingen fortyndedes med dichlormethan, og den organiske fase vaskedes 3 gange 30 med vand, tørredes over magniumsulfat og inddampedes i vakuum, hvorved vandtes 1,2 g af en olie, som blev elueret fra silikagel med ethylacetat-heptan (1:2). Den første UV-aktive fraktion blev opløst i ether mættet med hydrogen- 16 DK 169676 B1 chlorid og omrørt i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes i vakuum, og basen af (18) oparbejdedes på sædvanlig måde, og fumaratet krystalliseredes i acetone. Udbytte af (18) var 0,35 g (18%), smp. 167-168°C (dek.). Anal. (C11H16N2Q5S), C, Η, N.
5 EKSEMPEL 16 7-Mefhyl-3-(2-propynyloxy)-45.6.7-tetrahydroisothiazolo T4.5-cl pyridin, fumarat (19) 10 Forbindelsen (19) blev fremstillet fra (17) (1,3 g = 4,8 mmol) i analogi med proceduren beskrevet i eksempel 6.
Udbytte af (19) var 0,32 g (20%), smp. 184-186°C (dek.). Anal. (Q4H16N2O5S), C, Η, N.
15 EKSEMPEL 17 (+) -7- Methyl- 3- (2-propynyloxv) - 4,5.6,7-tetrahydroisothiazolo f4,5-cl pyridin. fumarat (20) og (-) -7- Methvl- 3- (2-propynvloxv) - 4.5.6,7-tetrahydroisothiazolo T4.5-cl pvridin. 20 fumarat (21)
Til en opløsning af (19)-base (7,5 g = 0,036 mol) i 20 ml ethanol tilføjedes en opløsning af 3,22 g (0,009 mol) dibenzoyl-D-vinsyre i 20 ml ethanol. De udskilte krystaller filtreredes fra og omkrystalliseredes to gange af ethanol/vand. Udbytte: 4,5g. Smp.: 169-170°C.
25 Dibenzoyl-D-tartratet omdannedes til fumaratet på konventional måde.
Udbytte af (20) var 3,3 g (0,01 mol = 28%), smp. 169-170°C, [<x]d = + 39,8° (c. 0,5 vand). Anal. (C14H16N2O5S), C, Η, N.
Til moderluden fra fældningen af dibenzoyl-D-tartratet tilføjedes en opløsning af 3,22 g (0,009 mol) dibenzoyl-L-vinsyre, monohydrat i 20 ml ethanol. Det 30 udskilte produkt behandledes som ovenfor. Udbytte af (21) var 3,05 g (0,009 mol. = 25%), smp. 168-169°C, [a]D = -40,4° (c = 0,5, vand). Anal. (C14H16N205S), C, Η, N.
EKSEMPEL 18 DK 169676 Bl 17 (±)-5-7-Dimethyl-3-(2-propynyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisotiazolo Γ4.5-d pvridin, 5 oxalat (22)
En opløsning af (19)-base (1,5 g = 7,2 mmol) i 25 ml myresyre og 10 ml 35% vandig formaldehyd opvarmedes til 70°C i 4 timer. Reaktionsblandingen inddampedes i vakuum og opløstes i 50 ml vand. Opløsningen blev gjort basisk (pH > 12) med koncentreret natriumhydroxyd-opløsning og ekstraheret tre 10 gange med dichlormethan. De kombinerede organiske faser vaskedes to gange med mættet natriumchlorid-opløsning. Tørring over magniumsulfat og inddampning i vakuum gav en olie (0,9 g), hvorfra titelforbindelsen vandtes ved krystallisation i acetone.
Udbytte: 1,05 g (3,4 mmol = 47%), smp. 135-140°C. Anal. (C13H16N2O5S), C, H,N. 15 EKSEMPEL 19 (+)-5.7-Dimethvl-3-(2-propyny!oxy)-4,5,6.7-tetrahvdroisothiazolo T45-c1 pvridin, oxalat (23) og 20 (-) -5,7-Dimethyl-3-(2-propynyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo r4,5-cl pvridin, oxalat (24)
Titelforbindelsen syntetiseredes som beskrevet i eksempel 18 fra (20)-base (1,5 g = 7,2 mmol) og (21)-base (1,5 g = 7,2 mmol).
25 Udbytte af (23) fra (20): 1,1 g (3,5 mmol = 49%), [cc]D = + 42,5° (c. 0,5, vand), smp. 151-153°C. Anal. (Q3H16N2O5S), C, Η, N.
Udbytte af (24) fra (21): 1,5 g (4,8 mmol = 67%), [ab = - 41,6° (c. 0,5, vand), smp. 156-157°C. Anal. (QsH^OsS), C,H,N.
30 5 EKSEMPEL 20 18 DK 169676 B1 (±) -7- Methyl -3- (2-propenvloxy- 4,5,6,7 -tetrahvdroixothiazolo 14,5-cl pvridin. fumarat (25)
En blanding af (16) (2 g = 9,3 mmol), 0,45 g tetrabutylammonium hydrogensulfat, 3 g kaliumcarbonat, 1,7 ml allylbromid og 36 ml dimethyl-formamid opvarmedes til 70°C i 4 timer under omrøring og omrørtes derpå ved stuetemperatur i 12 timer. Blandingen filtreredes og inddampedes i vakuum. Remanen-10 sen opløstes i ethylacetat, og opløsningen vaskedes to gange med vand og een gang med mættet natriumchlorid-opløsning. Tørring over magniumsulfat og inddampning i vakuum gav en olie (2,37 g), som elueredes fra silikagel med ethylacetat - heptan (1:1). Dette gav 1,3 g af en olie, som opløstes i en blanding af 30 ml methanol, 3 ml vand og 3 g kaliumhydroxyd. Blandingen kogtes under 15 tilbagesvaling i 48 timer og inddampedes derpå i vakuum. Remanensen opløstes i dichlormethan og vand, og den organiske fase ekstraheredes med fortyndet saltsyre. Den sure vandige fase vaskedes een gang med dichlormethan og gjordes derpå basisk med koncentreret natriumhydroxyd-opløsning. Tørring over magniumsulfat og inddampning i vakuum gav en olie ( 0,7 g), hvorfra 20 titelforbindelsen krystalliseredes i acetone.
Udbytte: 0,85 g (2,6 mmol = 28%), smp. 162-164°C. Anal. (Ci4H18N204S), C,H,N.
25 Følgende farmakologiske tests blev brugt for at bestemme de farmakologiske virkninger af forbindelserne med formlen I: 1 H-oxotremorin-M -binding blev udført i det væsentlige som beskrevet af Birdsdall et al., (1980); og - kort 30 fortalt - blev rottehjerner homogeniseret i 100 vol (w/v) 10 mM Na,K-fosfat-buffer (pH 7,4) og aliquoter inkuberet med 3H-oxotremorin M (84,9 Ci/mmol, NEN) alene eller i tilstedeværelse af testforbindelser i et totalvolumen af 1,5 ml 19 DK 169676 B1 i 40 min. ved 30°C. Reaktionen blev stoppet ved at tilføje 5 ml iskold buffer, og der filtreredes gennem Whatman GF/B filtre gennemvædet i forvejen med 0,1% polyethylenimin (Sigma) i mindst 30 min. Filtrene blev vasket en gang med det samme rumfang af buffer, overført til scintillationsflasker og ekstra-5 heret i scintillationsvæske (Pico-fluor 15, Packard) i mindst to timer før tælling i et væske-scintillationsspektrometer (Beckman LS 1800). Uspecifik binding blev vurderet ved 10 μΜ atropin, og alle vurderinger blev foretaget 3 gange. Mindst to fortrængningskurver blev lavet for hver testet forbindelse.
10 Birdsdall N.J.M., Hulme E.C., og Burgen A.S.V. (1980): "The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain". Proc.Roy.Soc. London (Series B) 207,1.
15 3H-pirenzepin-binding blev udført i det væsentlige som beskrevet af Watson et al., (1983), idet betingelserne stort set er de samme som for 1H-oxotremorin-bindingen, med undtagelse af, at aliquoterne blev inkuberet med 1,0 nM 1H-pirenzepin i 60 minutter ved 25°C, og at reaktionen blev stoppet ved direkte filtrering, fulgt af 20 3 vaskninger med 4 ml buffer.
Watson, M., Yamamura, H.L, og Roeske, W.R. (1983): "A unique regulatory profile and regional distribution of 1H-pirenzepine binding in the rat provide evidence for distinct Ml and M2 muscarinic receptor subtypes". Life Sci. 32 25 (1983) 3001-3011.
DK 169676 B1 ao 3 3 3 xs&jyxxxixxx ^ < < ·< "θ' Ό Ό Ό T3 Ό Ό Ό _ ooooooogoæg
TJ "O Ό Ό Ό T3 T! £."0 Di ®. X
Β>ωΒ>0)6)ω®;χ®,<;τ· i\j (QmtnfBiQCQtQ'S.tQ — ·< 33333333 χ ΦΦΦΦΦΦΦΦΧΧΧ 5-5-5-½½½½½ 2 w* Γ o * Η- I + H- < + 3 Φ £.
“t - ------------------------ -----1 I .1—11— —« Φ-- -τ 0 o' ΜΓοιοιοΜΜ-^-ίοοίηω ? S oi^cofo-^otoco1" ^ s: -i S > Q. ni
® TI S
5Γ------g p S = σ - 5 1 3 S1 O X X /-Z ® Q n t n · J* / \ w (Q- uiw-iW^-^^ropw-i ° O >\ \ o φ ω co æ ω g '<t, æ ω æ x < \ ) =:
i Si \ / I
1 ____M. t g CO —O 5' ® \ ^ r cl 3 Z X ® ω ro (n X ® O TJ 3 ^ cn CD ui 05 Cfl ω -j 8 tf -‘co-^'vj-tcntoocoo3 S 3 SI φ *ot 5* o rc *n
cn » S
^οοοΜ“ωο--^Μ S-g 5 S t 3J /-Z. 3 2- ---O i \
« Γχ S3” X
_ X / \ 00 (U \ _ O u O. jV—O æ S35iSS22£gSg 1®' i i ωοοοο οοο§ S g 10 s § '-'•O.
D* 21 DK 169676 B1
Af Tabel I ses det tydeligt, at forbindelserne ifølge opfindelsen har kraftigere AcCh-agonistisk virkning end de fra US patentskrift nr. 4,608,378 kendte sammenligningsforbindelser.
5
Forbindelserne med formlen I, eller ugiftige salte deraf, kan i form af farmaceutiske kompositioner administreres til mennesker og dyr, såsom hunde, katte, heste, får eller lign., både oralt og parenteralt i form af tabletter, kapsler, pulvere, miksturer, eller i form af de sædvanlige sterile opløsninger til injektion.
10
Fortrinsvis administreres forbindelserne med formlen I oralt i enhedsdoser, såsom tabletter eller kapsler, idet hver dosisenhed indeholder den pågældende aktive forbindelse i form af den frie base eller et ugiftigt syreadditionssalt deraf, i en mængde på fra omkring 0,10 til omkring 100 mg, mest hensigtsmæssigt fra 15 5 til 50 mg, beregnet som den frie base, den totale daglige dosis sædvanligvis varierende fra omkring 1,0 til omkring 500 mg.
Ved fremstilling af tabletter eller kapsler blandes den aktive forbindelse for det meste med almindelige farmaceutiske hjælpestoffer, såsom majsstivelse, 20 kartoffelstivelse, talkum, magniumstearat, gelatine, mælkesukker, sorbitol, gummiarter og lignende.
Typiske eksempler på sammensætning af farmaceutiske kompositioner indeholdende (+)-7-Methyl-3-(2-propynyloxy-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo[4,5-c ]-pyridin, 25 fumarat (kaldet Forbindelse 20) som den aktive bestanddel, er som følger: 1) Tabletter, indeholdende 5 mg Forbindelse 20, beregnet som den frie base:
Forbindelse 20 5 mg 30 Mælkesukker 18 mg
Kartoffelstivelse 27 mg Rørsukker 58 mg 22 DK 169676 B1
Sorbitol 3 mg
Talkum 5 mg
Gelatine 2 mg
Povidon 1 mg 5 Magniumstearat 0,5 mg 2) Tabletter, indeholdende 50 mg Forbindelse 20, beregnet som den frie base:
Forbindelse 20 50 mg io Mælkesukker 16 mg
Kartoffelstivelse 45 mg Rørsukker 106 mg
Sorbitol 6 mg
Talkum 9 mg 15 Gelatine 4 mg
Povidon 3 mg
Magniumstearat 0,6 mg 20 3) Mikstur, indeholdende pr. milliliter:
Forbindelse 20 10 mg
Sorbitol 500 mg
Tragacant 7 mg 25 Glycerin 50 mg
Methylparaben 1 mg
Ethanol 0,005 ml
Vand ad 1 ml 30 23 DK 169676 B1 4) Injektionsopløsning , indeholdende pr. milliliter:
Forbindelse 20 50 mg
Eddikesyre 17,9 mg 5 Sterilt vand ad 1 ml 5) Injektionsopløsning, indeholdende pr. milliliter: 10 Forbindelse 20 10 mg
Sorbitol 42,9 mg
Eddikesyre 0,63 mg
Natriumhydroxyd 22 mg
Sterilt vand ad 1 ml 15
Også andre farmaceutiske hjælpestoffer kan anvendes, forudsat de er forligelige med det aktive stof.
Claims (4)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendtegnet ved, at R1 er hydrogen eller alkyl, R2 er C1-6 -alkyl, C2-6 -alkenyl eller C2-6 -alkynyl, R3 er hydrogen eller -alkyl, og R4 er hydrogen. DK 169676 B1
- 3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at den er udvalgt blandt: (+)-7-Methyl-3-(2-propynyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo [4,5-c] pyridin 5 (+)-7-Metfiyl-3-(2-propynyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo [4,5-c] pyridin (-) -7-Methyl-3-(2-propynyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo [4,5-c] pyridin (±)-5,7-Dimethyl-3-(2-propynyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo [4,5-c] pyridin (-) -5,7-Dimethyl-3-(2-propynyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo [4,5-c] pyridin 10 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. 4. (+)-7-Methyl-3-(2-propynyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo [4,5-c] pyridin og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. 15
- 5. Farmaceutisk komposition i enhedsdosisform, kendtegnet ved, at den som en aktiv bestanddel indeholder en forbindelse med formlen I ifølge krav 1, 2, 3 eller 4, og en eller flere farmaceutiske hjælpestoffer eller bærere. 20
- 6. Farmaceutisk komposition i enhedsdosisform ifølge krav 5, kendetegnet ved, at den aktive bestanddel er til stede i en mængde fra 0,1 til 100 milligram pr. enhedsdosis.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8806013 | 1988-03-14 | ||
| GB888806013A GB8806013D0 (en) | 1988-03-14 | 1988-03-14 | Heterocyclic compounds |
| GB8822564 | 1988-09-26 | ||
| GB888822564A GB8822564D0 (en) | 1988-09-26 | 1988-09-26 | Heterocyclic compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK121789D0 DK121789D0 (da) | 1989-03-14 |
| DK121789A DK121789A (da) | 1989-09-15 |
| DK169676B1 true DK169676B1 (da) | 1995-01-09 |
Family
ID=26293631
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK121789A DK169676B1 (da) | 1988-03-14 | 1989-03-14 | 4,5,6,7-Tetrahydroisothiazolo[4,5-c]pyridinderivater og farmaceutiske kompositioner deraf |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4923880A (da) |
| EP (1) | EP0336555B1 (da) |
| JP (1) | JPH01275585A (da) |
| AT (1) | ATE81130T1 (da) |
| AU (1) | AU630085B2 (da) |
| CA (1) | CA1337201C (da) |
| DE (1) | DE68903019T2 (da) |
| DK (1) | DK169676B1 (da) |
| ES (1) | ES2052901T3 (da) |
| FI (1) | FI91411C (da) |
| GR (1) | GR3006606T3 (da) |
| IE (1) | IE62782B1 (da) |
| IL (1) | IL89351A0 (da) |
| NO (1) | NO177145C (da) |
| NZ (1) | NZ228182A (da) |
| PT (1) | PT89992B (da) |
| ZA (1) | ZA891769B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2645862B1 (fr) * | 1989-04-18 | 1991-07-12 | Esteve Labor Dr | Derives d'isothiazolo-pyrydone azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| US5574028A (en) * | 1994-10-31 | 1996-11-12 | Eli Lilly And Company | Method for treating anxiety |
| CZ174698A3 (cs) * | 1995-12-07 | 1998-10-14 | Eli Lilly And Company | Léčivo pro léčbu bolesti |
| US20050137222A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-23 | H. Lundbeck A/S | Treatment of insomnia in human patients |
| US20110098777A1 (en) * | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Silverstone Leon M | Method and apparatus for treatment of neurodegenerative diseases including depression, mild cognitive impairment, and dementia |
| MA41802B1 (fr) | 2015-03-24 | 2020-04-30 | H Lundbeck As | Fabrication de 4,5,6,7-tétrahydroisozaxolo[5,4-c]pyridine-3-ol |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8314391D0 (en) * | 1983-05-24 | 1983-06-29 | Kefalas As | Heterocyclic compounds |
| IL87709A (en) * | 1987-09-16 | 1992-11-15 | Pfizer | Process for preparing haloalkyl thiazoles and some such novel haloalkyl thiazoles |
| DE3820775A1 (de) * | 1988-06-20 | 1989-12-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4,5,7,8-tetrahydro-6h-thiazolo(5,4,-d)azepine, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JP3054738B2 (ja) * | 1988-07-22 | 2000-06-19 | 武田薬品工業株式会社 | チアゾロ［５，４―ｂ］アゼピン誘導体 |
-
1989
- 1989-02-21 IL IL89351A patent/IL89351A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-02-28 EP EP89301996A patent/EP0336555B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-28 IE IE64889A patent/IE62782B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-02-28 ES ES89301996T patent/ES2052901T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-28 AT AT89301996T patent/ATE81130T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-02-28 DE DE8989301996T patent/DE68903019T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-01 NZ NZ228182A patent/NZ228182A/xx unknown
- 1989-03-08 ZA ZA891769A patent/ZA891769B/xx unknown
- 1989-03-10 FI FI891155A patent/FI91411C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-03-13 NO NO891071A patent/NO177145C/no unknown
- 1989-03-13 US US07/322,632 patent/US4923880A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-13 CA CA000593449A patent/CA1337201C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-13 PT PT89992A patent/PT89992B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-03-14 JP JP1059860A patent/JPH01275585A/ja active Pending
- 1989-03-14 AU AU31262/89A patent/AU630085B2/en not_active Ceased
- 1989-03-14 DK DK121789A patent/DK169676B1/da active
-
1992
- 1992-12-21 GR GR920403014T patent/GR3006606T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT89992B (pt) | 1994-05-31 |
| DK121789D0 (da) | 1989-03-14 |
| ZA891769B (en) | 1989-12-27 |
| NO177145B (no) | 1995-04-18 |
| NO891071D0 (no) | 1989-03-13 |
| NO891071L (no) | 1989-09-15 |
| PT89992A (pt) | 1989-11-10 |
| AU3126289A (en) | 1989-09-14 |
| NZ228182A (en) | 1990-08-28 |
| US4923880A (en) | 1990-05-08 |
| FI891155A0 (fi) | 1989-03-10 |
| EP0336555B1 (en) | 1992-09-30 |
| FI91411B (fi) | 1994-03-15 |
| DE68903019D1 (de) | 1992-11-05 |
| IL89351A0 (en) | 1989-09-10 |
| DK121789A (da) | 1989-09-15 |
| NO177145C (no) | 1995-07-26 |
| CA1337201C (en) | 1995-10-03 |
| ES2052901T3 (es) | 1994-07-16 |
| GR3006606T3 (da) | 1993-06-30 |
| AU630085B2 (en) | 1992-10-22 |
| DE68903019T2 (de) | 1993-07-08 |
| IE890648L (en) | 1989-09-14 |
| ATE81130T1 (de) | 1992-10-15 |
| JPH01275585A (ja) | 1989-11-06 |
| IE62782B1 (en) | 1995-02-22 |
| FI91411C (fi) | 1994-06-27 |
| FI891155A (fi) | 1989-09-15 |
| EP0336555A1 (en) | 1989-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60316542T2 (de) | 7-azaindole als inhibitoren c-jun n-terminaler kinasen zur behandlung neurodegenerativer störungen | |
| JP2016535788A5 (da) | ||
| JP2016535788A (ja) | Ｎ−ベンジルトリプタンスリン誘導体、ならびにその調製方法および利用 | |
| JP2009545594A (ja) | 改善された効能、安定性および安全性を有する疑似塩基ベンゾ［ｃ］フェナントリジン | |
| WO2010058314A1 (en) | Hydroxyquinolin-2(1h)-ones and derivatives thereof | |
| CN108218852A (zh) | 一种螺环化合物、其制备方法、组合物及用途 | |
| JPH08311067A (ja) | 新規な複素環式スピロ化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| TW201141873A (en) | 2,5,7-substituted oxazolopyrimidine derivatives | |
| DK169676B1 (da) | 4,5,6,7-Tetrahydroisothiazolo[4,5-c]pyridinderivater og farmaceutiske kompositioner deraf | |
| JP2010095550A (ja) | キノリン誘導体 | |
| US9573921B2 (en) | Substituted N, N-dimethylaminoalkyl ethers of isoflavanone oximes as H1-receptor antagonists | |
| KR20010042904A (ko) | 광학 활성 테트라하이드로벤즈인돌 유도체 | |
| KR20120112726A (ko) | ５?ｈｔ６ 수용체 리간드인 술폰 화합물 | |
| JPH08827B2 (ja) | 精神弛緩剤の２−置換パーヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａピラジン | |
| DK166281B (da) | Tetrahydroisoxazoloe4,5-caapyridin derivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser, og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| CA2048959C (en) | 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives | |
| DK164913B (da) | 5,6,7,8-tetrahydro-4h-isoxazol oe4,5-caa azepin-derivater, isomere og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, fremgangsmaader til deres fremstilling, og farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| JP2744224B2 (ja) | ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法 | |
| CN110003033B (zh) | 氟比洛芬查尔酮曼尼希碱类化合物、其制备方法和用途 | |
| HU226059B1 (en) | Novel disubstituted trans-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2h-naphto[1,2-b][1,4]oxazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2605008A1 (fr) | Derives d'imidazo (4,5-b)pyridinone-2, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| DK158311B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hexahydrobenzopyrano(3,2-c)pyridiner | |
| WO1992015553A1 (fr) | Derive de trialkylamine et adjuvant de motilite de l'appareil digestif le contenant | |
| CN117820309A (zh) | 一种哌嗪基-杂环化合物及其用途 | |
| WO2002053157A1 (en) | Thiazolidine derivative |