DK164913B - 5,6,7,8-tetrahydro-4h-isoxazol oe4,5-caa azepin-derivater, isomere og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, fremgangsmaader til deres fremstilling, og farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser - Google Patents
5,6,7,8-tetrahydro-4h-isoxazol oe4,5-caa azepin-derivater, isomere og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, fremgangsmaader til deres fremstilling, og farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK164913B DK164913B DK650088A DK650088A DK164913B DK 164913 B DK164913 B DK 164913B DK 650088 A DK650088 A DK 650088A DK 650088 A DK650088 A DK 650088A DK 164913 B DK164913 B DK 164913B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- isoxazole
- tetrahydro
- compound
- preparation
- azepine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
DK 164913B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 5,6,7,8-tetra-hydro-4H-isoxazol[4,5—c] azepin-derivater med følgende formel:
H
5!l-4 !
3.0R
jji- Yt 1 ^Y01 hvori Ri, R3 og R^ har de i krav 1 angivne betydninger, såvelsom 5 individuelle isomere og farmaceutisk acceptable syre additionssalte deraf.
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I, og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelser med formlen I som aktiv bestanddel.
10 Farma-ceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne med formlen I kan anvendes ved behandling af sygdomme forårsaget af forstyrrelser i acetylcholin- (AcCh) eller muscarinsystemet, ved at administrere en ugiftig effektiv mængde af en forbindelse med formlen I.
15 AcCh er kendt som en vigtig neurotransmitter i det perifere såvelsom i det centrale nervesystem (CNS). En reduceret funktion af AcCh, muligvis som følge af en degeneration af neuroner som udnytter AcCh som neurotransmitter, antages af være knyttet til etiologien for forskellige sygdomme såsom Alzheimer's sygdom og 20 Down's syndrom (R.M. Marchbanks, J.Neurochem. 39 (1982), 9-15 ; R.D. Terry og P. Davies, Ann.Rev.Neurosci.. 3 (1980) 77; N.R.Sims, D.M. Bowen, S.J. Allen, C.C.T. Smith, D. Neary, D.J. Thomas og A.N. Davidson, J.Neurochem.. 40 (1983) 503-509; E. Roberts, Anru New York Acad.Sci. (F.Marott Sinex og C.R.Merril, editors) 396 25 (1982) 165-178.
Endvidere synes senil demens, i forbindelse med alderdommen, i nogen grad af være knyttet til nedsat AcCh-aktivitet i CNS, ligesom nedsat evne til indlæring og nedsat hukommelse er blevet associeret med nedsatte funktioner i det centrale AcCh-system 30 (P.S. Anderson og D. Haubrich, Ann.Rev.Med.Chem.. 16 (1981) 51-60.
DK 164913B
2
Administrering af lægemidler, som enten forøger niveauet af AcCh ved at blokere den enzymatiske nedbrydning af transmitteren eller direkte stimulerer AcCh-receptorer, såkaldte AcCh-agonister, har vist sig at forbedre de reducerede kognitive funktioner, som observeres i patienter med senil demens af 5 Alzheimer-typen i forskellig grad (Christie et al., Br.J .Psych., 138 (1981) 138-146; Harbaugh et al., Neurosurgery, 15 (1984) 514-518; Beller et al., Psycho-pharmacol., 87 (1985) 147-151; Schwartz og Kohlstadt, Life Sci., 38 (1986); Summers et al., N.Engl.J.Med., 315 (1986) 1241-1245.
Forbindelser, som er i stand til at aktivere AcCh-receptorerne, er derfor af ID primær interesse. Imidlertid indeholder de fleste kendte AcCh-agonister, indbe fattet AcCh selv, kvaternære ammoniumgrupper, hvilket indebærer, at disse forbindelser kun i ringe grad gennemtrænger blod-hjerne-barrieren (BBB) efter perifer administrering. Som følge heraf når disse forbindelser ikke AcCh-receptorerne i CNS men aktiverer næsten udelukkende de perifere AcCh-15 receptorer, som ikke har tilknytning til ovennævnte sygdomme, med uønskede bivirkninger til følge.
Arecolin (methyl l-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxylat) er en AcCh-agonist, som ikke indeholder en kvaternær ammoniumgruppe. Arecolin er en tertiær amin, som er i stand til at penetrere BBB efter perifer administrering.
20 Estergruppen i arecolin hydrolyseres imidlertid meget hurtigt in vivo, og arecolin har en meget svag og hyppigt helt ubetydelig central effekt efter perifer administrering.
Tidligere er beskrevet en serie 3-aikoxy-4,5,6,7-tetrahydroisoxazol [4,5- cj pyridin-derivater (U.S.patent nr. 4,608,378) med kraftige centrale .kolinerge 25 aktiviteter. Disse forbindelser kan betragtes som bioisostere af arecolin, i hvilke estergruppen er blevet erstattet med en 3-alkoxy-isoxazol-enhed, som er modstandsdygtig over for hydrolyse under fysiologiske omstændigheder.
Ifølge den foreliggende opfindelse har det nu overraskende vist sig, at de hidtil ukendte forbindelser med formlen I har meget kraftige 30 AcCh-agonist virkninger og er betydeligt mere potente end ovennævnte kendte forbindelser, jfr. forsøgsresultaterne side 13.
Endvidere kendes fra J.Neurochem.,39, Nr.5, 1982, s.1319, forbindelsen 5,6,7,8-tetrahydro-4tf-isoxazolo[4,5-c]-azepin-3-ol (THAO), der er nært beslægtet med forbindelserne ifølge opfindelsen. Denne 35 forbindelse er imidlertid i modsætning til forbindelserne ifølge opfindelsen, der virker på acethylcholinsystemet, en GABA-uptake inhibitor uden affinitet for GABA-receptorer in vitro. THAO har således helt andre virkninger end forbindelserne ifølge opfindelsen.
3
DK 164913 B
Som eksempler på alkyl-, alkenyl- og alkynylgrupper kan nævnes methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, n-pen-tyl, n-amyl, n-hexyl, allyl, 2-propenyl, 2-propynyl og 2-butynyl.
De omhandlede forbindelser har høj affinitet til centrale coliner-ge receptorer, hvilket er målt ved forbindelsernes evne til at fortrænge tritium- oxotremorin-M fra rottehjerne-homogenater. Forbindelserne med formlen I har også høj affinitet til centrale mu-scarin-M-l-recptorer, udtrykt ved deres evne til at fortrænge tri-tium-pirenzepin fra rottehjerne-homogenater.
Forbindelserne med formlen I's kraftige centrale aktivitet in vivo kan demostreres ved forbindelsernes evne til at frembringe hy-pothermi i mus eller at forhindre isoniazid-inducerede kramper i mus. Sammenlignet med den kraftige centrale aktivitet viser forbindelserne kun ubetydelige perifere bivirkninger.
Endvidere har forbindelserne med formlen I en lav toxicitet sammen-lignet med de terapeutisk effektive doser.
Opfindelsen omfatter også farmaceutisk acceptable syreadditions-salte af forbindelserne med formlen I, dannet ud fra ugiftige organiske eller uorganiske syrer. Sådanne salte fremstilles let på i og for sig kendt måde, såsom ved at omsætte forbindelsen med formlen I med enten den beregnede mængde af den organiske eller uorganiske syre i et med vand blandbart opløsningsmiddel, f.eks. acetone eller ethanol, efterfulgt af isolering af saltet ved koncentrering og afkøling, eller med et overskud af syren i et med vand ikke blandbart opløsningsmiddel, f.eks. ether, og en påfølgende udskillelse af det dannede salt. Eksempler på sådanne organiske salte er maleatet, fumaratet, benzoatet, ascorbatet, embona-tet, succinatet, oxalatet, bis-methylensalicylatet, methansulfona-tet, ethandisulfonatet, acetatet, propionatet, tartratet, salicy-latet, citratet, glukamatet, laktatet, maleinatet, mandelatet, cinnamatet, citrakonatet, aspartatet, stearatet, palmitatet, ita-konatet, glykolatet, p-aminobenzoatet, glutamatet, benzensulfona-tet og theophyllinater. Eksempler på salte med uorganiske syrer er f.eks. hydrochloridet, hydrobromidet, sulfatet, fosfatet og nitratet. Naturligvis kan disse salte også fremstilles ved den klassiske metode af dobbeltomsætning af passende salte på i og for sig kendt måde.
DK 164913B
4
Specifikke eksempler på foretrukne forbindelser med formlen I er: 3-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazol [4,5-cJ azepin (O-Methyl-THAO) 3-Ethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazol [4,5-c] azepin (O-Ethyl-THAO) 3-Propoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazol [4,5-c] azepin (O-Propyl-THAO) 5 3-Isopropoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazol (4,5-cj azepin (O-Isopropyl-THAO) 3-Butoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazol [4,5-c] azepin (O-Butyl-THAO) 3-Allyloxy-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazol [4,5-c] azepin (O-Allyl-THAO) 3-(2-Propynyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazol {4,5-cj azepin (O-Propargyl-THAO) 3-(2-Butynyloxy )-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazol (4,5-cj azepin 10 (-+)-8-Methyl-3-(2-propynyloxy )-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazol {4,5-c] azepin (- )-7-Methyl-3-(2-propynyloxy )-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazol [4,5-c"]azepin (-+>-6-Methyl-3-(2-propynyloxy )-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazol jjf,5-c jazepin Når R3 og R4 er forskellige eller de samme på forskellige positioner (blot R3 og R4 ikke begge er H) kan forbindelserne med formlen I 15 adskilles i geometriske og/eller optiske isomere. Ligeledes, når R1 indeholder en dobbeltbinding, kan forbindelserne med formlen I eksistere i en £- og en i-form.
Den foreliggende opfindelse omfatter ligeledes alle enantiomere og blandinger deraf.
DK 164913B
5
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles forbindelserne med formlen I ved et man
a) omsætter en forbindelse med formlen II
5 i hvilken R3 og R* er som defineret i krav 1, og Z er en amino-beskyttende gruppe, som let kan fjernes, f.eks. ved hydrolyse eller hydrogenering, med diazo methan eller med en forbindelse med formlen III: x 10 hvori R1 er som defineret i krav 1 og X er en fraspaltelig gruppe, hvorpå gruppen Z f jernes ved hydrolyse eller hydrogenering, eller
b) omsætter en forbindelse med formlen VI
R* 0 15 hvori R3, R*, X og Z er som defineret ovenfor, med en alkohol med formlen VII:
Ri-OH
hvori Ri er som defineret ovenfor, og fjerner om nødvendigt gruppen Z ved hydrolyse eller hydrogenering, 20 hvorpå den resulterende forbindelse med formlen I isoleres som den frie base eller i form af et ugiftigt farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf; og eventuelt adskilles i individuelle isomere.
Specifikke eksempler på gruppen Z i formel II og vi er methoxy-carbonyl, benzyloxycarbonyl, 4-chlcrbenzyloxycarbonyl, trityl, 25 fcrmyl eller acetyl.
6
DK 164913 B
Som eksempler på iraspaltelige grupper X kan nævnes chlor, brom og jod.
I metode (a) gennemføres reaktionen fortrinsvis i et opløsningsmiddel, såsom acetone, en lavere alkohol, toluen eller Ν,Ν-dimethylf orm amid, i nærværelse af en base, såsom kaliumcarbonat, et metalhydrid, en tertiær amin eller et 5 metalalkoholat. Reaktionen gennemføres ved en temperatur fra 0°C til opløsningsmidlets kogepunkt og med en reaktionstid fra 1-96 timer. Fjernelsen af gruppen 2 gennemføres på i og for sig kendt måde, ved hydrolyse eller hydrogenering, 1 metode (B) gennemføres reaktionen normalt i en opløsning af overskud af 10 alkoholen med formlen VII, som kan indeholde fra 0% til 50% vand, og i nærværelse af en base, f.eks. et metalhydroxyd eller et metalalkoholat. Reaktionstemperaturen vil sædvanligvis være inden for 0°C - 150°C, fortrinsvis fra 0°C til kogepunktet af alkoholen med formlen VII. I mange tilfælde, specielt når reaktionsblandingen indeholder vand, fjernes den aminobeskyttende gruppe Z 15 ved hydrolyse under reaktionen. I modsat fald kan gruppen Z fjernes på i for sig kendt måde, f.eks. ved hydrolyse eller hydrogenering,' 1 det følgende skal opfindelsen illustreres ved en række eksempler.
Eksempel 1-3, 7-8 og 10-13 angår fremstillingen af mellemprodukter, mens eksempel 4-6, 9 og 14 angår fremstillingen af slutprodukter med formlen I.
EKSEMPEL 1 7
DK 164913B
Methyl 3-methoxy-5,6,7,8-tetrahvdro-4H-isoxa2ol &,5-c] azepin-5-carboxylat Til en opløsning af 490 mg (1,97 mmol) af methyl 3-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazol [4,5-cj azepin-5-carboxylat (formel II; Z = methoxycarbonyl, R^= 5 R^= hydrogenXP. Krogsgaard-Larsen, Acta Chem.Scand. B31 (1977) 584-588) i 20 ml ether tilføjedes et overskud af diazomethan. Reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i en time, og overskuddet af diazomethan blev destrueret ved tilføjelse af iseddikesyre. Blandingen blev inddampet i vakuum og remanensen underkastet flash-kromatografi på silikagel (eJueringsmiddel: toluen/-10 ethylacetat indeholdende 1% iseddikesyre), hvilket gav 270 mg af titeifor-bindelsen som en farveløs olie. Olien blev krystalliseret fra toluen-petroleum-ether, hvorved vandtes analytisk ren titelforbindelse. Smp. 68-70©C.
tø NMR (CDCI3): θΓ4,25 (2H, s), 3,93 (3H, s), 3,66 (5H, m), 2,83 (2H, t), 1,91 (2H, m).
15 EKSEMPEL 2
Methyl 3-ethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazol &,5-cJ azepin-5-carboxylat Til en opløsning af 3,1 g (14,6 mmol) methyl 3-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazol (4,5-cjazepin-5-carboxylat i 150 ml acetone tilføjedes 5,02 g (36,5 mmol) kaliumcarbonat. Suspensionen omrørtes i en time ved 50°C, og 3,3 ml 20 ethylbromid (43,8 mmol) tilføjedes, hvorpå blandingen kogtes under tilbagesvaling i 16 timer og filtreredes. Filtratet inddampedes i vakuum, hvorpå .75 ml vand tilføjedes til remanensen, og blandingen omrørtes i en time. Titel-forbindelsen (2,28 g, Smp. 51,5 - 52°C) isoleredes ved filtrering, tø NMR (CDCI3): </*4,36 (2H, s), 4,07 (2H, q), 3,53 (3H, s), 3,43 (2H, t), 2,27 (2H, 25 t), 1,80 (2H, m), 1,30 (3H, t).
EKSEMPEL 3
Methyl 3-isopropoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazol 5-c] azepin-5-carboxylat
Forbindelsen fremstilledes ved metoden beskrevet i eksempel 2 ved at anvende isopropylbromid i stedet for ethylbromid, hvorved vandtes 48% af titel-30 forbindelsen som en olie.
tø NMR (CDCI3): <P4,23 (2H, s), 3,70 (5H, m), 2,80 (2H, t), 1,93 (2H, m), 1,36 (6H, d).
EKSEMPEL 4 8
DK 164913 B
3-Ethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazol [4,5-ς] azepin, hydrochloric) (formel I; R^ = ethyl, R2 = r3 - r4 - hydrogen)
Til en opløsning af 3,68 g (92 mmol) natriumhydroxyd i 20 ml metanol og 3 ml 5 vand tilføjedes 2,21 g (9,2 mmol) methyl 3-ethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazol (4,5-cJazepin-5-carboxyiat (fra Eksempel 2), og blandingen kogtes under tilbagesvaling i 20 timer, hvorpå reaktionsblandingen inddampedes i vakuum. Remanensen opløstes i vand og ekstraheredes tre gange med chloroform. De kombinerede ekstrakter tørredes og inddampedes. Remanensen opløstes i 10 ethanol, og overskud af 4N saltsyre tilføjedes. Blandingen inddampedes i vakuum, hvorved vandtes 1,7 g (84%) af titelforbindelsen. Efter omkrystallisation fra acetonitril smeltede forbindelsen ved 202-203°C.
EKSEMPEL 5 3-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazol &,5-c jazepin, hydrochlorid 15 (formel I; R* = methyl, R2= R^s R^ s hydrogen)
Forbindelsen fremstilledes fra methyl 3-methoxy~5,6,7,8-tetrahydro-4H-is-oxazol [4»5-c3 azepin-5-carboxylat (fra eksempel 1) ved metoden beskrevet i eksempel 4. Omkrystallisation fra methanol-ethylacetat gav analytisk ren titel-forbindelse i et udbytte af 32%. Smp. 215-217°C.
20 EKSEMPEL 6 3-IsopropoxY-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazol &,5-c] azepin, hydrochlorid (formel I; R* = isopropyl, R2 = r3 - r4 _ hydrogen)
Forbindelsen fremstilledes af methyl 3-isopropoxy-5,6,7,8-4H-isoxazol £4,5- c] azepin-5-carboxylat (fra eksempel 3) ved metoden beskrevet i eksempel 4.
25 Omkrystallisation fra acetonitril gav analytisk ren titelforbindelse i et udbytte af 37%. Smp. 218-220°C.
EKSEMPEL 7 tert.Butyl 3-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazol [4,5-cl azepin-5-carboxylat (formel II; 2 = tert.butyloxycarbonyl; R^ = r4 = hydrogen) 9
DK 164913 B
TiJ en opløsning af 1,38 g (5,9 mmol) 3-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazol [4,5-cj azepin hydrobromid (formel I; R^ s r2 - r3 - r4 - hydrogen) (P. Krogsgaard-Larsen, Acta Chem. Scand. B 31 (1977) 584-588) og 1,62 g (11,8 mmol) kaliumcarbonat i 20 ml vand tilføjedes en opløsning af 1,54 g (7,08 mmol) 5 pyrocarbonsyre di-tert.butylester i 10 ml tetrahydrofuran, og blandingen om-rørtes ved stuetemperatur i en time. Reaktionsblandingen inddampedes i vakuum, og remanensen opløstes 1 20 ml vand. Der tilføjedes 100 ml ethylacetat, og blandingen afkøledes i isbad. Blandingen gjordes sur med 2N saltsyre til pH = 6, og derpå til pH = 3 med kaiiumhydrogensuifat. Faserne adskiltes, og den vandige 10 fase ekstraheredes med to 50 ml portioner ethylacetat. De kombinerede ekstrakter tørredes og inddampedes i vakuum, og remanensen omkrystalliseredes fra toluen-petroleumether, hvorved vandtes 887 mg (61%) af analytisk ren titelforbindelse. Smp. 170-171°C.
EKSEMPEL 8 15 tert.Butyl 3-(2-propynyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazol [4,5-cl azepin-5-carboxylat Forbindelsen fremstilledes af tert.butyl 3-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-4H-is-oxazol [4,5-c] azepin-5-carboxylat (fra eksempel 7) og propynylbromid ved metoden beskrevet i eksempel 4. Titelforbindelsen isoleredes ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: toluen-ethylacetat (3:1)) i et udbytte af 58%.
20 lH NMR: 4,83 (2H, d), 4,20 (2H, s), 3,60 (2H, t), 2,83 (2H, t), 2,52 (IH, t), 1,86 (2H, m), 1,43 (9H, s).
EKSEMPEL 9 3-(2-Propynyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazol &,5-c (azepin hydrochlorid (formel I; R* = 2-propynyl, r2 = r3 = r4 _ hydrogen) 25 Til en opløsning af 530 mg (1,82 mmol)Tert.butyl 3-(2-propynyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazol [4,5-cj azepin-5-carboxylat (fra Eksempel 8) i 10 ml ethylacetat tilføjedes 10 ml IN saltsyre i ethylacetat. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 60 timer. Bundfaldet skiltes fra og omkrystalliseredes fra acetonitril-ether, hvorved vandtes 267 mg (64%) analytisk ren titelforbindelse.
30 Smp. 173-175°C.
EKSEMPEL 10 10
DK 164913 B
Ethyl 4-hydroxymethyl-3-oxopiperidin-l-carboxylat-ethylenketaI Til en isafkølet opløsning af 38 g ethyl 4-carboxyethyl-3-oxopiperidin-1-carboxylat-ethylenketal (0,132 mol, U.S.patent nr. 4,278.676) i 100 ml tetra-5 hydrofuran tilføjedes 2,51 g (0,066 mol) litiumaluminiumhydrid-pellets. Isbadet fjernedes, og reaktionsblandingen fik lov til at nå tilbagesvalingstemperatur og derpå holdt ved denne temperatur i 3 timer. Reaktionsblandingen tilsattes fortyndet saltsyre og fortyndedes derefter med dichlormethan. Blandingen vaskedes to gange med mættet kogsaltopløsning, tørredes over magniumsulfat og 10 inddampedes i vakuum, hvorved vandtes 27,3 g (0,111 mol, 84%) af titel-forbindelsen som en olie.
EKSEMPEL 11
Ethyl 4-methvl-3-oxopiperidin-l-carboxyIat ethylenketal
En opløsning af 135 g (0,55 mol) ethyl 4-hydroxymethyl-3-oxopiperidin-l-15 carboxylat ethylenketal i 500 ml dichlormethan og 100 ml pyridin behandledes med 150 g 4-toluensulfonylchlorid ved 5°C i 16 timer. Derpå tilføjedes- 20 ml vand, og blandingen omrørtes i en time ved stuetemperatur. Derpå vaskedes blandingen med fortyndet saltsyre (3 x 200 ml) og fortyndet natriumhydroxyd (2 x 200 ml). Den organiske fase tørredes over magniumsulfat og inddampedes i 20 vakuum, hvorved vandtes 178,2 g af en olie, som opløstes i 400 ml N,N-dimethylf ormamid og behandledes med 120 g natrium jodid ved 10Q°C i 16 timer. Blandingen afkøledes, hældtes i 1 liter vand og ekstraheredes med ether (4 x 400 ml). Den organiske fase vaskedes med mættet calciumchloridopløsning (3 x 300 ml), tørredes over magniumsulfat og inddampedes i vakuum, hvorved vandtes 147 25 g af en olie, som opløstes i 500 ml ethylacetat og 50 ml triethylamin. Derpå tilføjedes 20 g 5% Palladium på kul, og blandingen rystedes i hydrogenatmosfære (3,5 atm.) natten over ved stuetemperatur. Katalysatoren filtreredes fra, og opløsningen vaskedes med 100 ml vand og mættet saltopløsning (3 x 100 ml).
Efter tørring over magniumsulfat og inddampning vandtes 94 g (0,41 mol, 75%) af 30 titelforbindelsen som en olie.
*H-NMR spektret viste en karakteristisk dublet ved 0,85 ppm (CH3-gruppe).
EKSEMPEL 12 11
DK 164913 B
Ethyl 4-methyl-3-oxopiperidin-l-carboxylat
Til en opløsning af 94 g (0,41 mol) ethyl 4-methyl-3-oxopiperidin-l-carboxylat ethylenketal i 200 ml tetrahydrofuran tilføjedes 200 ml koncentreret saltsyre, og 5 blandingen omrørtes i 16 timer ved stuetemperatur. Det meste af tetrahydro-furanen inddampedes i vakuum, og remanensen ekstraheredes med dichlormethan (3 x 200 ml). Den organiske fase vaskedes med mættet saltopløsning (2 x 150 mi), tørredes over magniumsulfat og inddampedes i vakuum, hvorved vandtes 60,1 g (0,33 mol, 79%) af titelforbindelsen som en olie.
10 ^H-NMR spektret viste en karakteristisk dublet ved 1,15 ppm (CH3-gruppe).
EKSEMPEL 13 tert. Butyl 3-hvdroxy-8-methvl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazol f4,5-c1 azepin-5-carboxylat 13,6 g (0,074 mol) ethyl 4-methyl-3-oxopiperidin-l-carboxylat omdannedes til 15 titelforbindelsen ved en serie af trin analoge til de tilsvarende brugt ved fremstillingen af tert.butyl 3-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazol [4,5-c j azepin-5-carboxylat (Eksempel 7, P. Krogsgaard-Larsen og Hjeds, Acta Chem.Scand. B30 (1976) 884-888, og P. Krogsgaard-Larsen, Acta Chem. Scand.
B31 (1977) 58-88).
20 Udbytte: 2,5 g (0,0093 mol, 13%) af titelforbindeisen som en olie.
*H-NMR spektret viste en karakteristisk dublet ved 1,05 ppm (8-methyl-gruppe) og en singlet ved 1,50 ppm (tert.butyl-gruppe) EKSEMPEL 14 8-Methyl-3-(2-propynyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxa2ol [4,5-c] azepin, fumarat 25 tert.Butyl 3-hydroxy-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazol [4,5-c]azepin-5- carboxylat (0,5 g, 1,86 mmoj) omdannedes til titelforbindeisen i form af hydrochloridet i analogi med fremgangsmåden beskrevet i eksemplerne 8 og 9.
Det olieagtige hydrochlorid omdannedes til fumaratet på konventionel måde.Udbytte: 80 mg (0,24 mmol), 13%) af analytisk ren forbindelse. Smp. 151-30 1520.
JH-NMR (methanol-dij): 0^,45 (2H, s); 4,85 (2H, d); 4,06 (2H, s); 3,49 (3H, m); 3,33 (IH, t): 2,10 (2H, m); 1,41 (3H, d).
DK 164913B
12 Følgende farmakologiske tests falev brugt for at bestemme de farmakologiske virkninger af forbindelserne med formlen I: ^H-oxotremorin-M-binding blev udført i det væsentlige som beskrevet af Birdsdall et al., (1980); og - kort 5 fortalt - blev rottehjerner homogeniseret i 100 vol (w/v) 10 mM Na,K-fosfat-buffer (pH 7,4) og aliquoter inkuberet med ^H-oxotremorin M (84,9 Ci/mmol, NEN) alene eller i nærværelse af testforbindelser i et totalvolumen af 1,5 ml i 40 min. ved 30°C. Reaktionen blev stoppet ved at tilføje 5 ml iskold buffer, og der filtreredes gennem Whatman GF/B filtre gennemvædet i forvejen i 0,1% 10 polyethylenimin (Sigma) i mindst 30 min. Filtrene blev vasket en gang med det sammen rumfang af buffer, overført til sdntillationsflasker og ekstraheret i scintillationsvæske (Pico-fluor 15, Packard) i mindst to timer før tælling i et væske-scintillationsspektrometer (Beckman LS 1800). Uspecifik binding blev vurderet ved 10 ^uM atropin, og alle vurderinger blev foretaget 3 gange. Mindst 15 to fortrængningskurver blev lavet for hver testet forbindelse.
Birdsdall N.3.M., Hulme E.C., og Burgen A.S.V. (1980) "The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain". Proc.Roy.Soc.
London (Series B) 207,1.
3 H-pirenzepin-binding 20 blev udført i det væsentlige som beskrevet af Watson et al.,(1983), idet betingelserne stort set er de samme som for ^H-oxotremorin-bindingen, med undtagelse af, at aliquoterne blev inkuberet med 1,0 nM ^H-pirenzepin i 60 min. ved 25°C, og at reaktionen blev stoppet ved direkte filtrering fulgt af 3 vaskninger med 4 ml buffer.
25 Watson, M., Yamamura, H.I., og Roeske, W.R. (1983) "A unique regulatory profile and regional distribution of [%i)-pirenzepine binding in the rat provide evidence for distinct Ml and M2 muscarinic receptor subtypes". Life Sci. 32 (1983) 3001-3011.
DK 164913 B
1 3
Binding IC^ (nM) 3 3 H-Oxo-M H-Pirenzepin
Forbindelse
Eksempel 4 0.49 11
Eksempel 5 2.S 248
Eksempel 6 8.3 5
Eksempel 9 0.34 16
Eksempel 14 0.93 16 *) O-Methyl-THPO 62 8600
Arecolin 1.9 1000 *) 0-Methyl-THP0 = 3-Methoxy-4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo[4,5-cJ oyridin n DK 164913 Β
Forbindelserne med formlen I, eller ugiftige salte deraf, kan i form af farmaceutiske kompositioner administreres til dyr, såsom hunde, katte, heste, får eller lign., og mennesker, både oralt og parenteralt i form af tabletter, kapsler, pulvere, miksturer, 5 eller i form af de sædvanlige sterile opløsninger til injektion.
Opfindelsen angår derfor også en farmaceutisk komposition i enhedsdosisform, der er ejendommelig ved det i krav 5' s kendetegnende del angivne.
Fortrinsvis administreres forbindelserne med formlen I oralt i 10 enhedsdoser, såsom tabletter eller kapsler, idet hver dosisenhed indeholder den pågældende aktive forbindelse i form af den frie base, eller i form af et ugiftigt syreadditionssalt deraf, i en mængde af fra omkring 0,10 til omkring 100 mg, mest hensigtsmæssigt fra 5 til 50 mg, beregnet som den frie base, den totale daglige 15 dosis sædvanligvis varierende fra omkring 1,0 til omkring 500 mg.
Ved fremstilling af tabletter eller kapsler blandes den aktive forbindelse for det meste med almindelige farmaceutiske hjælpestoffer, såsom majsstivelse, kartoffelstivelse, talkum, magniumstearat, gelatine, mælkesukker, sorbitol, gummiarter og lignende.
20 Typiske eksempler på sammensætning af farmaceutiske kompositioner indeholdende 3-ethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazol [4,5-c] azepin hydrochlorid (kaldet Ο-Ethyl THAO) som den aktive bestanddel, er som følger: 1) Tabletter indeholdende 5 mg Ο-Ethyl THAO, HC1, beregnet som den frie base: Ο-Ethyl THAO 5 mg 25 Mælkesukker 18 mg
Kartoffelstivelse 27 mg Rørsukker 58 mg
Sorbitol 3 mg
Talkum 5 mg 30 Gelatine 2 mg
Povidon 1 mg
Magniumstearat 0,5 mg 2) Tabletter indeholdende 50 mg Ο-Ethyl ΤΗΑΟ,ΗΟ beregnet som den frie base: Ο-Ethyl THAO 50 mg 35 Mælkesukker 16 mg
Kartoffelstivelse 45 mg 15
DK 164913 B
Rørsukker 106 mg
Sorbitol 6 mg
Talkum 9 mg
Gelatine 4 mg 5 Povidon 3 mg
Magniumstearat 0,6 mg 3) Mikstur indeholdende pr. milliliter: Ο-Ethyl THAO 10 mg
Sorbitol 500 mg 10 Tragacant 7 mg
Glycerin 50 mg
Methylparaben 1 mg
Ethanol 0,005 ml
Vand ad 1 ml 15 if) Injektionsopløsning indeholdende pr. milliliter: Ο-Ethyl THAO 50 mg
Eddikesyre 17,9 mg
Sterilt vand ad 1 ml 5) Injektionsopløsning indeholdende pr. milliliter: 20 Ο-Ethyl THAO 10 mg
Sorbitol 42,9 mg
Eddikesyre 0,63 mg
Natriumhydroxyd 22 mg
Sterilt vand ad 1 ml 25 Også andre farmaceutiske hjælpestoffer kan anvendes, forudsat de er forligelige med det aktive stof.
Claims (6)
- 2. Forbindelse ifølge Krav 1, kendetegnet ved, at Ri og R4 er som defineret ovenfor, og R 3 er hydrogen.
- 3. Forbindelse ifølge Krav 1 eller Krav 2, udvalgt fra:
- 3-Ethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4£-isoxazol[4, 5-£.] azepin 15 3-Isopropoxy-5, 6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazol [4,5-^]azepin 3- (2-Propynyloxy) -5, 6,7,8-tetrahydro-4E-isoxazol[4,5-£] azepin (±) -8-Methyl-3- (2-propynyloxy) -5, 6,7, 8-tetrahydro-4fi-isoxazol-[4,5 —js.] azepin, såvelsom farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. 2q 4. (±) -8-Methyl-3- (2-propynyloxy) -5, 6,7, 8-tetrahydro-4fl-isoxazol- [4,5-^]azepin, såvelsom farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. DK 164913B
- 5. Farmaceutisk komposition i enhedsdosisform, kendetegnet ved, at den som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse ifølge Krav 1 og een eller flere farmaceutiske hjælpestoffer eller bærere.
- 6. Farmaceutisk komposition ifølge Krav 5, hvori forbindelsen med formlen I er til stede i en mængde fra 0,1 til 100 milligram pr. enhedsdosis.
- 7. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge Krav 1, kendetegnet ved, at 20 a) man omsætter en forbindelse med formlen II i hvilken R3 og R4 er som defineret i krav 1, og Z er en amino-beskyttende gruppe, som let kan fjernes, f.eks. ved hydrolyse eller hydrogenering, 15 med diazomethan eller med en forbindelse med formlen III: Ri X hvori R1 er som defineret i krav 1 og X er en fraspaltelig gruppe, hvorpå gruppen Z fjernes ved hydrolyse eller hydrogenering, 20 eller b) man omsætter en forbindelse med formlen VI .i-Qrt « hvori R3, R4, X og Z er som defineret ovenfor, DK 164913B med en alkohol med formlen VII: Ri-OH hvori Ri er som defineret ovenfor, og om nødvendigt fjerner gruppen Z ved hydrolyse eller hydrog-5 enering,' hvorpå den resulterende forbindelse med formlen I isoleres som den frie base eller i form af et ugiftigt farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf; og eventuelt adskilles i individuelle isomere.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878727385A GB8727385D0 (en) | 1987-11-23 | 1987-11-23 | Heterocyclic compounds |
| GB8727385 | 1987-11-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK650088D0 DK650088D0 (da) | 1988-11-22 |
| DK650088A DK650088A (da) | 1989-05-24 |
| DK164913B true DK164913B (da) | 1992-09-07 |
| DK164913C DK164913C (da) | 1993-01-18 |
Family
ID=10627401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK650088A DK164913C (da) | 1987-11-23 | 1988-11-22 | 5,6,7,8-tetrahydro-4h-isoxazol oe4,5-caa azepin-derivater, isomere og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, fremgangsmaader til deres fremstilling, og farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4960769A (da) |
| EP (1) | EP0318166A3 (da) |
| JP (1) | JPH01165588A (da) |
| AU (1) | AU607825B2 (da) |
| CA (1) | CA1319688C (da) |
| DK (1) | DK164913C (da) |
| FI (1) | FI89361C (da) |
| GB (1) | GB8727385D0 (da) |
| IL (1) | IL88181A (da) |
| NO (1) | NO170488C (da) |
| NZ (1) | NZ226785A (da) |
| PT (1) | PT89046B (da) |
| ZA (1) | ZA888324B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4859666A (en) * | 1988-07-06 | 1989-08-22 | Bristol-Myers Company | THAZ derivatives for enhancement of cerebral function |
| US5217027A (en) * | 1991-05-30 | 1993-06-08 | Medtronic, Inc. | Temporary cardiac lead |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA836994B (en) * | 1982-09-30 | 1984-05-30 | Robins Co Inc A H | Fused aromatic oxazepinones and sulfur analogs thereof |
| GB8314391D0 (en) * | 1983-05-24 | 1983-06-29 | Kefalas As | Heterocyclic compounds |
| US4610819A (en) * | 1984-09-19 | 1986-09-09 | A. H. Robins Company, Inc. | Process for the preparation of aromatic-1,4-oxazepinones and thiones |
| US4859666A (en) * | 1988-07-06 | 1989-08-22 | Bristol-Myers Company | THAZ derivatives for enhancement of cerebral function |
-
1987
- 1987-11-23 GB GB878727385A patent/GB8727385D0/en active Pending
-
1988
- 1988-07-11 ZA ZA888324A patent/ZA888324B/xx unknown
- 1988-10-27 IL IL88181A patent/IL88181A/xx unknown
- 1988-10-31 NZ NZ226785A patent/NZ226785A/xx unknown
- 1988-11-01 EP EP19880310276 patent/EP0318166A3/en not_active Withdrawn
- 1988-11-17 FI FI885336A patent/FI89361C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-21 US US07/274,271 patent/US4960769A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-21 CA CA000583657A patent/CA1319688C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-22 NO NO885194A patent/NO170488C/no unknown
- 1988-11-22 JP JP63293750A patent/JPH01165588A/ja active Pending
- 1988-11-22 DK DK650088A patent/DK164913C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-22 PT PT89046A patent/PT89046B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-22 AU AU25769/88A patent/AU607825B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO885194D0 (no) | 1988-11-22 |
| GB8727385D0 (en) | 1987-12-23 |
| FI885336A0 (fi) | 1988-11-17 |
| NO885194L (no) | 1989-05-24 |
| AU607825B2 (en) | 1991-03-14 |
| FI89361B (fi) | 1993-06-15 |
| NZ226785A (en) | 1989-10-27 |
| JPH01165588A (ja) | 1989-06-29 |
| AU2576988A (en) | 1989-05-25 |
| PT89046B (pt) | 1993-03-31 |
| US4960769A (en) | 1990-10-02 |
| EP0318166A3 (en) | 1990-10-31 |
| DK650088D0 (da) | 1988-11-22 |
| FI89361C (fi) | 1993-09-27 |
| CA1319688C (en) | 1993-06-29 |
| IL88181A (en) | 1992-06-21 |
| ZA888324B (en) | 1989-10-25 |
| DK164913C (da) | 1993-01-18 |
| NO170488B (no) | 1992-07-13 |
| DK650088A (da) | 1989-05-24 |
| FI885336A (fi) | 1989-05-24 |
| PT89046A (pt) | 1988-12-01 |
| EP0318166A2 (en) | 1989-05-31 |
| NO170488C (no) | 1992-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0711292B1 (en) | Aza spiro compounds acting on the cholinergic system with muscarinic agonist activity | |
| JP6174997B2 (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤としてのベンゾジオキソールまたはベンゾジオキセピンヘテロ環化合物 | |
| CZ102493A3 (en) | Pharmaceutical compounds | |
| DK163500B (da) | (r)-alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid, fremgangsmaader til dets fremstilling samt farmaceutisk praeparat indeholdende denne forbindelse | |
| KR20150116466A (ko) | 이환형 헤테로사이클릭 스피로 화합물 | |
| IE53034B1 (en) | Anti-hypertensive 1-substituted spiro(piperidine-oxobenzoxazines) | |
| US20070066650A1 (en) | 6-Cycloamino-2-quinolinone derivatives as androgen receptor modulator compounds | |
| FI57949B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido (1,2-a) pyrimidinderivat | |
| CZ284789B6 (cs) | Benzoxazinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující | |
| DK169676B1 (da) | 4,5,6,7-Tetrahydroisothiazolo[4,5-c]pyridinderivater og farmaceutiske kompositioner deraf | |
| KR20010042904A (ko) | 광학 활성 테트라하이드로벤즈인돌 유도체 | |
| DK164913B (da) | 5,6,7,8-tetrahydro-4h-isoxazol oe4,5-caa azepin-derivater, isomere og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, fremgangsmaader til deres fremstilling, og farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| PT93278A (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados benzoxazolinonicos | |
| DK166281B (da) | Tetrahydroisoxazoloe4,5-caapyridin derivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser, og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| HU226059B1 (en) | Novel disubstituted trans-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2h-naphto[1,2-b][1,4]oxazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK158311B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hexahydrobenzopyrano(3,2-c)pyridiner | |
| HUT61301A (en) | Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US5446152A (en) | Heterocyclic compounds active in gastro-intestinal pathologies | |
| JP7509803B2 (ja) | （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸の製造方法 | |
| US20230046329A1 (en) | Muscarinic receptor 4 antagonists and methods of use | |
| Ogawa et al. | Facile synthesis of furobenzothiazepines | |
| AU2023207848A1 (en) | Heteroalicyclic derivatives and their use in the treatment of cns disorders | |
| WO2023135528A1 (en) | Heteroalicyclic derivatives and their use in the treatment of cns disorders | |
| NO811793L (no) | 7.8.9.10-tetrahydrofuro(3,2-e)pyrido(4,3-b)indoler, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler, samt disses fremstilling | |
| CS207672B2 (cs) | Způsob výroby piperazinylchinazolinových derivátů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |