FI89361C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbart 5,6,7,8-tetrahydro-4h-isoxazolo/4,5-c/azepinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbart 5,6,7,8-tetrahydro-4h-isoxazolo/4,5-c/azepinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI89361C FI89361C FI885336A FI885336A FI89361C FI 89361 C FI89361 C FI 89361C FI 885336 A FI885336 A FI 885336A FI 885336 A FI885336 A FI 885336A FI 89361 C FI89361 C FI 89361C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tetrahydro
- isoxazolo
- formula
- azepine
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- -1 tetrahydro-4H-isoxazolo [4,5-c] azepine derivative Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical group C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- CSZKGNGJTIBXTD-UHFFFAOYSA-N 3-but-2-ynoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4h-[1,2]oxazolo[4,5-c]azepine Chemical compound C1CCNCC2=C1ON=C2OCC#CC CSZKGNGJTIBXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKPOQTHOGPXWOG-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-4h-[1,2]oxazolo[4,5-c]azepine Chemical class C1CCNCC2=C1ON=C2 KKPOQTHOGPXWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7-purinyl)acetic acid Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)=O)C=N2 HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- RMZNXRYIFGTWPF-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosoacetic acid Chemical compound OC(=O)CN=O RMZNXRYIFGTWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSYDDJSPMMTRM-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4h-[1,2]oxazolo[4,5-c]azepine Chemical compound C1CCNCC2=C1ON=C2OCC JGSYDDJSPMMTRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCEOOYDTCXHGHN-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4h-[1,2]oxazolo[4,5-c]azepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNCC2=C1ON=C2OCC JCEOOYDTCXHGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMAAVQKZYQKTJY-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4h-[1,2]oxazolo[4,5-c]azepine Chemical compound C1CCNCC2=C1ON=C2OC MMAAVQKZYQKTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBFXRCFWGDRJKA-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-ynoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4h-[1,2]oxazolo[4,5-c]azepine Chemical compound C1CCNCC2=C1ON=C2OCC#C VBFXRCFWGDRJKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTTVTDWUFDGHOL-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yloxy-5,6,7,8-tetrahydro-4h-[1,2]oxazolo[4,5-c]azepine Chemical compound C1CCNCC2=C1ON=C2OC(C)C XTTVTDWUFDGHOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MICSOMXOHNHQLK-UHFFFAOYSA-N 3-propoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4h-[1,2]oxazolo[4,5-c]azepine Chemical compound C1CCNCC2=C1ON=C2OCCC MICSOMXOHNHQLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUVBRZKUTWNOCL-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-4h-[1,2]oxazolo[4,5-c]azepin-3-one Chemical compound C1CCNCC2=C1ONC2=O SUVBRZKUTWNOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTIJEWLWZCOGHP-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-4h-[1,2]oxazolo[4,5-c]azepin-3-one;hydrobromide Chemical compound Br.C1CCNCC2=C1ON=C2O MTIJEWLWZCOGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical class [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N Glycerol trihexadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 102000007207 Muscarinic M1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010008406 Muscarinic M1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003769 acefylline Drugs 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- VVLMSCJCXMBGDI-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)but-2-ynyl]azanium;iodide Chemical compound [I-].C[N+](C)(C)CC#CCN1CCCC1=O VVLMSCJCXMBGDI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 39361
Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen 5,6,7,8-tetra-hydro-4H-isoksatsolo[4,5-c]atsepiinijohdannaisen valmistamiseksi 5 Kyseinen keksintö koskee menetelmää farmaseuttisesti käyttökelpoisen 3-alkoksi-, 3-alkenyylioksi- tai 3-alkynyyli-oksi-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoksatsolo [ 4,5-c ] atsepiini joh-dannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava
10 H
y \ 3 °ri i )r^ 111 8Γ Oi I -j J.
RJ
15 jossa R1 on 1 - 6 hiiliatomia käsittävä, suoran tai haarautuneen ketjun omaava alkyyli, alkenyyli tai alkynyyli, R3 on vety tai alkyyli (1-6 hiiliatomia) , sekä sen yksit-20 täisten isomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien hap-poadditiosuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet sopivat sellaisten häiriöiden hoitamiseksi, jotka aiheuttaa asetyylikoliini- (AcCh-) tai muskariinijärjestelmän virheel-25 linen toiminta, ei-myrkyllisen, tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä antamalla.
AcCh:n tiedetään olevan ääreis- sekä keskushermoston (CNS) välittäjäaine. AcCh:n alentuneen toiminnan CNS:-ssä, mikä johtuu mahdollisesti AcCh:ta välittäjäaineena .30 käyttäväien hermosolujen rappeutumisesta, arvellaan liittyvän erilaisten sairauksien kuten Alzheimerin taudin ja Downin syndrooman syntyyn ja kehitykseen (R.M. Marchbanks J. Neurochem. 39 (1982) 9 - 15; R.D. Terry ja P. Davies, Ann. Rev. Neurosci. 3 (1980) 77; N.R. Sims, D.M. Bowen, 35 S.J. Allen, C.C.T. Smith, D. Neary, D.J. Thomas ja A.N.
2 39361
Davidson, J. Neurochem. 40 (1983) 503 - 509; E. Roberts julkaisussa Ann. New York Acad. Sei. (toin». F. Marott Si-nex ja C.R. Merril) 396 (1982) 165 - 178. Lisäksi ikääntymiseen silloin tällöin liittyvä vanhuusajan dementia vai-5 kuttaa tavalla tai toisella liittyvän AcCh:n alentuneeseen aktiivisuuteen CNS:ssä, jolloin niinikään heikentyneet oppimis-ja muistitoiminnot on yhdistetty keskushermostollisen AcCh-järjestelmän alentuneisiin toimintoihin (P.S. Anderson ja D. Haubrich, Ann.Rep.Med. Chem. 16 (1981) 51 - 60. 10 Lääkkeiden antamisen, jotka joko nostavat AcCh- pitoisuustasoa salpaamalla kyseisen välittäjäaineen ent-symaattisen hajoamisen tai stimuloivat suoraan AcCh-resep-toria, eli ovat AcCh-vaikuttajia, on todettu parantavan Alzheimer-tyyppistä vanhuusajan dementiaa potevilla poti-15 lailla havaittuja kognitiivisia virhetoimintoja vaihtele-vassa määrin (Christie et.ai., Br.J.Psych.138 - 146; Har-baugh et.ai., Neurosurgery 15 (1984) 514 - 518; Beller et.ai. Psychopharmacol. 87 (1985) 147 - 151; Schwartz ja Kohlstaedt, Life Sei. 38 (1986); Summers et.ai., N.Engl.
20 J.Med. 315 (1986) 1241 - 1245. AcCh-reseptorien stimulointiin kykenevät yhdisteet ovat tämän vuoksi varsin kiinnostavia. Kuitenkin useimmat tunnetut AcCh-vaikuttajät, mukaanlukien itse AcCh, sisältävät kvaternäärisiä ammonium-ryhmiä, jolloin kyseiset yhdisteet eivät helposti lävistä 25 veri-aivoestettä (BBB:tä) ääreisosiin annettuina. Seurauksena tästä tällaiset yhdisteet eivät saavuta CNS:ssä sijaitsevia AcCh-reseptoreita, vaan aktivoivat käytännöllisesti katsoen ainoastaan ääreisosien edellämainittuihin sairauksiin liittymättömiä AcCh-reseptoreita ja tuottavat 30 tällöin erilaisia epätoivottuja vaikutuksia.
Arekoliini [l-metyyli-(3-metoksikarbonyyli)- 1,2,5,6-tetrahydropyridiini] on AcCh-vaikuttaja, joka ei sisällä kvaternääristä ammoniumryhmää. Arekoliini on ter-tiäärinen amiini, ja se kykenee lävistämään BBB:n ääreis-35 osiin annettuna. Arekoliinin esteriryhmä hydrolysoituu I: 3 1·· 9 361 kuitenkin in vivo hyvin nopeasti ja ääreisosiin annettuna arekoliinin vaikutus keskushermostoon on hyvin heikko ja monasti merkityksetön.
Aiemmin on kuvattu joukkoa 3-alkoksi-4,5,6,7-tet-5 rahydroisoksatsolo[4,5-c]pyridiinijohdannaisia(US-patent- tijulkaisu nro 4 608 378), jotka omaavat tehokasta koli-nergistä aktiivisuutta keskushermostossa. Näitä yhdisteitä voidaan pitää arekoliinin bioisosteereinä, joissa esteri-ryhmän korvaa 3-alkoksi-isoksatsoliyksikkö, joka ei ole 10 altis hydrolyysille fysiologisissa olosuhteissa.
Kyseisen keksinnön mukaan on nyt yllättävästi todettu, että uudet, kaavan I mukaiset yhdisteet omaavat erittäin tehokasta AcCh-vaikuttaja-aktiivisuutta. Uudet 3-alkoksi-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoksatsolo[4,5-c] atsepii-15 nijohdannaiset ovat huomattavasti tehokkaampia kuin aiem min kuvatut johdannaisyhdisteet.
Esimerkkeinä alkyyli-, alkenyyli- ja alkynyyliryh-mistä voidaan mainita metyyli, etyyli, n-propyyli, isopro-pyyli, n-butyyli, sek-butyyli, n-pentyyli, n-amyyli, n-20 heksyyli, allyyli, 2-propenyyli, 2-propynyyli, 2-butynyyli ja muut vastaavan kaltaiset.
Esimerkkeinä alempi alkoksi -ryhmistä voidaan mainita metoksi, etoksi, n-propoksi, isopropoksi, butoksi, amyylioksi ja muut vastaavan kaltaiset.
25 Kyseiset uudet yhdisteet omaavat korkean affinitee tin keskushermoston kolinergisten reseptorien suhteen mitattaessa tämä yhdisteiden kykynä syrjäyttää tritioitu oksotremoriini-M rotanaivohomogenaateissa. Kyseiset yhdisteet omaavat korkean affiniteetin myös keskushermoston 30 muskariini-M-l-reseptorien suhteen määriteltäessä tämä niiden kykynä syrjäyttää tritioitu pirentsepiini rotanaivohomogenaateissa.
Kyseisten yhdisteiden tehokas keskushermostovaikutus in vivo voidaan osoittaa yhdisteiden kyvystä indusoida 35 alilämpöisyyttä hiirissä tai estää isoniatsidiindusoituja 4 39361 kouristuksia hiirissä. Tehokkaaseen keskushermostovaikutukseen verrattuna ne osoittavat vain vähäisiä sivuvaiku tuksia ääreishermostossa.
Lisäksi kaavan I mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys 5 terapeuttisesti tehokkaisiin annoksiin verrattuna on hyvin alhainen.
Tähän keksintöön kuuluu myös kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien, ei-myrkyllisten orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa muodostet-10 tujen suolojen valmistus. Tällaisia suoloja valmistetaan helposti alan mukaisilla menetelmillä. Emäs saatetaan reagoimaan joko lasketun määrän orgaanista tai epäorgaanista happoa kanssa veteen sekoittuvassa liuottimessa, kuten asetonissa tai etanolissa, minkä jälkeen saatu suola eris-15 tetään konsentroimalla ja jäähdyttämällä, tai se saatetaan reagoimaan ylimäärän happoa kanssa veteen sekoittumatto-massa liuottimessa, kuten etyylieetterissä tai kloroformissa, jolloin haluttu suola erottuu suoraan. Esimerkkejä tällaisista orgaanisista suoloista ovat maleiini-, fumaa-20 ri-, bentsoe-, askorbiini-, emboni-, meripihka-, oksaali-, bismetyleenisalisyyli-, metaanisulfoni-, etaanidisulfoni-, etikka-, propioni-, viini-, salisyyli-, sitruuna-, glyko-ni-, maito-, omena-, manteli-, kaneli-, sitrakoni-, aspa-ragiini-, steariini-, palmitiini-, itakoni-, glykoli-, p-25 aminobentsoe-, glutamiini-, bentseenisulfoni- ja teofyl- liinietikkahapon sekä 8-halogeeniteofylliinien, esimerkiksi 8-bromiteofylliinin, kanssa muodostetut suolat. Esimerkkejä tällaisista epäorgaanisista suoloista ovat kloorivety-, bromivety-, rikki-, sulfamiini- ja fosfonihapon 30 sekä typen eri happojen kanssa muodostetut suolat. Luonnollisesti näitä suoloja voidaan valmistaa myös alalla hyvin tunnetun, perinteisen menetelmän mukaan sopivia suoloja vastavuoroisesti hajottamalla.
Nimenomaisia esimerkkejä edullisista kaavan I mu-35 kaisista yhdisteistä ovat: li .
5 li 9 3 61 3-metoksi-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoksatsolo[4, 5-c]atsepii-ni (O-metyyli-THAO) 3-etoksi-5,6,7, 8-tetrahydro-4H-isoksatsolo[4, 5-c]atsepiini (O-etyyli-THAO) 5 3-propoksi-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoksatsolo[4,5-c]-atse- piini (0-propyyli-THAO) 3-isopropoksi-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoksatsolo[4,5-c]at-sepiini (O-isopropyyli-THAO) 3-butoksi-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoksatsolo[4, 5-c]atsepii-10 ni (O-butyyli-THAO) 3-allyylioksi-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoksatsolo[4,5-c]at-sepiini (O-allyyli-THAO) 3 - ( 2-propynyylioksi )-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoksatso-lo[4,5-c]atsepiini (O-propargyyli-THAO) 15 3-(2-butynyylioksi)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoksatsolo- [4,5-c]atsepiini (1)-8-metyyli-3-(2-propynyylioksi)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoksatsolo[4,5-c]atsepiini
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan erottaa geomet-20 risiksi ja/tai enantiomeerisiksi muodoiksi. Samoin Rx:n sisältäessä kaksoissidoksen kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä E- ja Z-muodossa. Huomattakoon, että kyseinen keksintö kattaa kaikki enantiomeerit ja niiden seokkset ja niinikään sekä E- ja Z-muodot ja niiden seok-25 set.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste jolla on kaava II: R3 jossa R3 on yllä määritelty ja Z on helposti poistettava 35 aminon suojaryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III: 6 j 9 3 61
R'x III
jossa R1 on yllä määritelty ja X on sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni; tai r'x on diatsometaani, ja ryhmä Z pois-5 tetaan hydrolyysin avulla tai hydraamalla, minkä jälkeen muodostunut kaavan I mukainen yhdiste eristetään vapaana emäksenä tai edullisesti ei-myrkyllisenä, farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolanaan, ja erotetaan valinnaisesti yksittäisiksi isomeereiksi.
10 Menetelmässä käytetty kaavan II mukainen lähtöaine voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavan mukaisesti: COOEt "·-tvs*oa* - -TV- + «.-frycoo.
15 ^ BF, \^J~ 2 z z
O /°^N
NHjOH II
2 0 /“C00El ---► R3—[— V^OH
1 i 25 Nimenomaisia esimerkkejä Z:sta kaavassa II ovat seuraavat:
Metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksikar-bonyyli, t-butoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli, 4-klooribentsyylioksikarbonyyli, trityyli, formyyli ja ase- 30 tyyli.
Esimerkkeinä poistuvasta ryhmästä X voidaan mainita kloori, bromi ja jodi.
Menetelmän mukaan reaktio suoritetaan edullisesti jossain liuottimessa, esim. asetonissa, jossain alemmassa . 35 alkoholissa, tolueenissa tai N,N-dimetyyliformamidissa
Il , 7 39361 jonkin emäksen, esim. kaliumkarbonaatin, jonkin metalli-hydridin tai tertiäärisen amiinin tai metallialkoholaatin, läsnäollessa. Reaktio suoritetaan lämpötilassa 0 °C:sta käytetyn liuottimen kiehumapisteeseen ja sen kestoaika on 5 1-96 tuntia. Ryhmä Z voidaan poistaa hyvin tunnettuun tapaan, esim. hydrolyysin avulla tai hydraamalla.
Seuraavia kokeita käytettiin kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologisten vaikutusten määrittämiseksi.
3H-oksotremoriini-M: n sitoutuminen määritettiin ole-10 eilisesti kuten Birdsdall et. ai., 1980 ovat kuvanneet. Lyhyesti ottaen rotanaivoja homogenoitiin 100 tilavuudessa (w/v) Na, K-fosfaattipuskuria (pH 7,4), minkä jälkeen näyte-eriä inkuboitiin joko pelkästään 3H-oksotremoriini-M:llä (84,9 Ci/mmol, NEN) tai jonkin tutkittavista yhdisteistä 15 läsnäollessa 1,5 ml:n kokonaistilavuudessa 30 °C:ssa 40 minuutin ajan. Reaktio pysäytettiin lisäämällä 5 ml jääkylmää puskuria, minkä jälkeen näyteseokset suodatettiin Whatman-GF/B-suodattimilla, joita oli edeltäkäsin liotettu 0,l-%:isessa polyetyleeni-imiiniliuoksessa (Sigma) vähin-20 tään 30 minuutin ajan. Suodattimet pestiin kerran käyttäen samaa puskuritilavuutta, minkä jälkeen ne siirrettiin nes-tetuikemittauspulloihin ja uutettiin tuikenesteellä (Pico-fluor 15, Packard) ainakin 2 tunnin ajan ennen tuikemit-tausta nestetuikespektrofotometrillä (Beckman LS 1 800). 25 Ei-spesifisen sitoutumisen osuus arvioitiin käyttäen 10 μΜ atropiinipitoisuutta ja kaikki määritykset tehtiin kolminkertaisina rinnakkaismäärityksinä. Kullekin tutkitulle yhdisteelle tehtiin ainakin kaksi siirtymäkuvaajaa.
3H-pirentsepiinin sitoutuminen määritettiin oleel-30 lisesti kuten Watson et.ai., 1983 ovat kuvanneet, jolloin olosuhteet olivat paljolti samanlaiset kuin 3H-oksotre-moliinimäärityksessä lukuunottamatta, että näytteitä inkuboitiin 1,0 mM:n 3H-pirentsepiinipitoisuutta käyttäen 60 minuutin ajan 25 °C:ssa ja että reaktio pysäytettiin suo-35 dattamalla välittömästi, mitä seurasi 3 pesukertaa 4 milliä puskuria.
8 39361
Birdsdall, Hulme, E.C., ja Burgen, A.S.V.
(1980) artikkelissa "The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain" ("Eri alueilla rotan aivoissa sijaitsevien muskariinireseptorien luonne"), 5 Proc.Roy.Soc. London (Series B) 207 (1980) 1.
Watson, M., Yamamura, H.I.M ja Roeske, W.R (1983) artikkelissa "A Unique Regulatory Profile and Regional Distribution of [3H]-Pirenzepine Binding in the Rat Evidence for Distinct M, and M2 Muscarinic Receptor Subtypes" 10 ("3H-pirentsepiinin sitoutumisen rotassa yksilöllinen sää-telyprofiili ja alueellinen jakautuminen tarjoavat todisteen erillisten, M, ja M2-muskariinireseptorialatyyppien olemassa olosta"), Life Sei. 32 (1983) 3 001 3 011.
15 Sitoutumisen IC^-arvo (nMl 3H-okso-M 3H-pirentsepiini
Yhdiste 20 Esimerkki 4 0,49 11 esimerkki 5 2,8 248 esimerkki 6 8,3 5 esimerkki 9 0,34 16 esimerkki 14 0,93 16 25 O-metyyli-THPO 62 8 600 arekoliini 1,9 1 000 li i 9 39361
I I
P c «J id M T) · U JZ $ <D 0 c > '[? 0)
•'"l M O O O O ·—I
•H C -Η ο ο σι vo P ·Η Oj in vo in oo
P -H I OO
<D Ό 03
<D -H
PM t! •Ή >i 3 5 ?* g P r-. 2
tj o S
<d I g
_ m in I
G o o (1) co to T-1
Ό i—I M
H I νοΟΉΐΝΟΓ^η 0) n r~ I vo n «-h jj . 03 *h « g S " 5 p " o >1 m c dg ^ -X ® E-l
Go P I
(Dm Λ O'
•r-» α O O O M
3 i I O ft 0j (¾ (¾
p A — H Λ 03 03 03 I
p £ 2 Ik 4) 03 Ε-ι Ε-ι H O
® i S p H I I I
mP ^ m I P M O' P
TZ >> ·Μ P 4) Cj M 4) z •S o -ows-H^a
•a id „« £ I I I I I
«M U >ι O O O O oo Ή p__ id aj ¢3 > p 4) I to •H Ή
P B
™ vo 3 m
<D P P
w m 3 PC
•M *. 0 4) 4) id—. p <1) Μ Ή oo in vo vo Λ! T p p p i-l *J> r~i r—t 1 -H « ·3 b “ -d 03 c x: n :0 8 * s 3 *> •h ? 3 Μ Π 4)
X PS
0) c mi . G P ο ολ τ* m P P gm^ooronov :ij . -Η P Ai **.·.«. *.
•(rt 2 m id 0 o (n oo o o P p ^ > J.
P 2 ·Η Γ0 ~ £ 4) 5 P O'
™ G E m M
® G J3 4) Λ
_ 3 ΐί m I
Op *G ·ιΗ o (d ^ o m k •ΗΛίβ-Γ-ι M ^ ^ ^ p m 3(1)1 3 P M O' 4)
Ai P p O P4)0(MX
o 3 S (¾ wa-Hcui l—I id (rt 03 C I I I I 00 3P«“ :° oooo~ p p'-' 2 -
J2 P W 'HOi^invOCTirH
-n > id c m P
*H tg ^ *H ^ tff * •d <d -h 4) p g g g g g
P M Id m * TJ P P P P P
M 3 G -H ximmmmm 4) (D3td >H H W W W w > W P c 1 ίο 13 9 361
Seuraavassa keksintöä havainnollistetaan esimerkkien avulla, joita ei tule tulkita keksintöä rajääviksi.
Esimerkki 1 5-metoksikarbonvvli-f 3-metoksi-5.6.7.8-tetrahvdro-5 4H-isoksatsolo)Γ4.5-clatsepiini.
Liuokseen, jossa oli 490 mg (1,97 mmol) 5-metoksi-karbonyyli-(3-hydroksi-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoksatsolo -[4,5-c]atsepiinia (kaava II; Z = metoksikarbonyyli, R3 = vety) 10 (P. Krogsgaard-Larsen, Acta Chem.Scand. B 31 (1977) 584 - 588) eetterissä (20 ml), lisättiin ylimäärin diatsometaa-nia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan, minkä jälkeen diatsometaaniylimäärä tuhottiin lisäämällä jääetikkaa. Seos haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja jään-15 nöksellä suoritettiin flashkromatografia-ajo silikageelis- sä (eluentti:tolueeni/etyyliasetaatti, joka sisälsi 1 %:n jääetikkaa), jolloin saatiin 270 mg otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä. Öljy kiteytettiin tolueenin ja kevytpet-rolin seoksesta, jolloin saatiin analyysipuhdasta otsikko-20 yhdistettä, sp. 68 - 70 °C. 'H-nmr (CDC13) : 64,25 (2H, s), 3,93 (3H, s), 3,66 (5H, m), 2,83 (2H, t), 1,91 (2H, m).
Esimerkki 2 5-metoksikarbonvvli- f 3-etoksi-5.6.7.8-tetrahvdro-4H-isoksatsolo)-Γ 4.5-clatsepiini.
25 Liuokseen, jossa oli 5-metoksikarbonyyli-(3-hydrok- si-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoksatsolo)-(4,5-c]atsepiinia (3,1 g, 14,6 mmol) asetonissa (150 ml), lisättiin kalium-karbonaattia (5,02 g, 36,5 mmol). Saatua suspensiota sekoitettiin tunnin ajan 50 °C:ssa, minkä jälkeen siihen 30 lisättiin etyylibromidia (3,3 ml, 43,8 mmol). Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 16 tunnin ajan, minkä jälkeen se suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin vettä (75 ml) ja saatua seosta sekoitettiin tunnin ajan. Otsikkoyhdiste (2,28 g, sp. 51,5 -35 52 °C) eristettiin suodattamalla. ‘H-nmr (CDC13) : 64,36 11 89361 (2H, s), 4,07 (2H, q) , 3,53 (3H, s), 3,43 (2H, t) , 2,27 (2H, t), 1,80 (2H, m), 1,30 (3H, t).
Esimerkki 3 5-metoksikarbonvvli- (3-isopropoksi-5.6.7.8-tetra-5 hvdro-4H-isoksatsolo)-Γ4.5-clatsepiini.
Yhdiste syntetisoitiin esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaan käyttämällä etyylibromidin asemesta isopro-pyylibromidia ja saanto oli 48 % otsikkoyhdistettä öljynä.
'H-nmr (CDC13) : 64,23 (2H, s), 3,70 (5H, m), 2,80. 10 (2H, t), 1,93 (2H, m), 1,36 (6H, d).
Esimerkki 4 3-etoksi-5.6.7.8-tetrahvdro-4H-isoksatsoloΓ 4.5-cl-atsepiini-hvdrokloridi.
(Kaava I; R1 = etyyli, R3 = vety) 15 Liuokseen, jossa oli natriumhydroksidia (3,68 g, 92 mmol) metanolissa (20 ml) ja vedessä (3 ml), lisättiin 2,21 g (9,2 mmol) 5-metoksikarbonyyli-(3-etoksi-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoksatsolo)-[4,5-c]atsepiinia (esimerkistä 2) ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 20 tunnin 20 ajan. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotettiin veteen ja saatua liuosta uutettiin kolmeen kertaan kloroformilla. Orgaaniset faasit erotettiin, yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin etanoliin ja liuokseen lisättiin ylimäärin 4 N 25 kloorivetyhappoa. Haihduttamalla seos tyhjössä kuiviin saatiin 1,7 g (84 %) otsikkoyhdistettä. Asetonitriilistä uudelleenkiteytetyn yhdisteen sulamispiste oli 202 203 °C.
Esimerkki 5 30 3-metoksi-5.6.7.8-tetrahvdro-4H-isoksatsolor4.5-cl - atsepi ini-hvdrokloridi (Kaava I; R1 = metyyli, R3 = vety)
Yhdiste syntetisoitiin 5-metoksikarbonyyli-(3-me-toksi-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoksatsolo) - (4,5-c ] atsepii-35 nista (esimerkistä 1) esimerkissä 4 kuvatun menetelmän mu- 12 S 9 361 kaan. Metanolin ja etyyliasetaatin seoksesta uudelleen kiteyttämällä saatiin analyysipuhdasta otsikkoyhdistettä 32 %:n saanto, sp. 215 - 217 °C.
Esimerkki 6 5 3-isopropoksi-5.6.7.8-tetrahvdro-4H-isoksatsolo- Γ4.5-clatsepiini-hvdrokloridi.
(Kaava I; R1 = isopropyyli, R3 = vety)
Yhdiste syntetisoitiin 5-metoksikarbonyyli-(3-iso-propoksi-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoksatsolo) - [ 4,5-c ] atse-10 piinista (esimerkistä 3) esimerkissä 4 kuvatun menetelmän mukaan. Asetonitriilistä uudelleenkiteyttämällä saatiin analyysipuhdasta otsikkoyhdistettä, jolloin saanto oli 37 %, sp. 218 - 220 °C.
Esimerkki 7 15 5-t-butoksikarbonvvli- (3-hvdroksi-5.6.7.8-tetrahyd- ro-4H-isoksatsolo)-Γ4.5-clatsepiini (Kaava II; Z = t-butoksikarbonyyli; R3 = vety) Liuokseen, jossa oli 3-hydroksi-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoksatsolo[4,5-c]atsepiini-hydrobromidia (1,38 g, 5,9 2 0 mmol) (Kaava I; R1 = R3 = vety, X = happi) (P. Krogsgaard-Larsen, Acta Chem. Scand. B 31 (1977) 584 - 588) ja kaliumkarbonaattia (1,62 g, 11,8 mmol) vedessä (20 ml), lisättiin liuos, jossa oli pyrohiilihappodi-t-butyyliesteriä (1,54 g, 7,08 mmol) tetrahydrofuraanissa (10 ml), ja seos-25 ta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Reaktio-seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja jäännös liuotettiin veteen (20 ml). Liuokseen lisättiin etyyliasetaattia (100 ml), minkä jälkeen seosta jäähdytettiin jäähauteessa. Seos tehtiin happamaksi lisäämällä 2 N kloorivetyhappoa pH 30 6:een ja sitten kaliumvetysulfaattia pH 3:een. Muodostuneet faasit erotettiin ja vesifaasia uutettiin kahdella 50 ml:n erällä etyyliasetaattia. Saadut uutteet yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, minkä jälkeen jäännös uudelleenkiteytettiin tolueenin ja kevytpet-35 rolin seoksesta, jolloin saatiin 887 mg (61 %) analyysi- l! 13 b 9 361 puhdasta otsikkoyhdistettä, sp. 170 - 171 °C.
Esimerkki 8 t-butoksikarbonvvli-Γ3-(2-propvnvvljoksi Ϊ-5.6.7.8-tetrahvdro-4H-isoksatsolol- f 4.5-clatseoiini 5 Yhdiste syntetisoitiin t-butoksikarbonyyli-(3-hydrok- si-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoksatsolo)-[4,5-c]atsepiinista (esimerkistä 7) ja 2-propynyylibromidista esimerkissä 4 kuvatun menetelmän mukaan. Otsikkoyhdiste eristettiin kro-matografia-ajon silikageelissä avulla (eluentti: toluee-10 ni/etyyliasetaatti 3:1), ja saanto oli 58 %. 'H-nmr: 64,83 (2H, d), 4,20 (2H, s), 3,60 (2H, t) , 2,83 (2H, t) , 2,52 (1H, t),1,86 (2H, m), 1,43 (9H, s).
Esimerkki 9 3- f2-propvnvv1ioksi)-5.6.7.8-tetrahvdro-4H-isoksat-15 solo r 4,5-clatsepiini-hvdrokloridi (Kaava I; R1 = 2-propynyyli, R3 = vety)
Liuokseen, jossa oli 530 mg (1,82 mmol) 5-t-butok-sikarbonyyli-[3-(2-propynyylioksi)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isokasatsolo]-[4,5-c]atsepiinia (esimerkistä 8) etyyliase-20 taatissa (10 ml), lisättiin 10 ml kloorivetyhapon 1 N liuosta etyyliasetaatissa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 60 tunnin ajan. Muodostunut sakka otettiin talteen ja uudelleenkiteytettiin asetonitriilin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin 267 mg (64 %) analyysipuhdasta 25 otsikkoyhdistettä, sp. 173 - 175 °C.
Esimerkki 10 1-etoksikarbonvvli-(4-hvdroksimetvvli-3-okso)pipe-ridiini-etvleeniketaali.
Jäissä jäähdytettiin liuokseen, jossa oli 1-etoksi-30 karbonyyli-(4-karboksietyyli-3-okso) piperidiini-etyleeni- ketaalia (38 g, 0,132 mol, US-patenttijulkaisu 4 278 676) tetrahydrofuraanissa (100 ml), lisättiin litiumaluminium-hydridipellettejä (2,51 g, 0,066 mol). Jäähaude poistettiin ja reaktioseoksen lämpötilan annettiin kohota tetra-35 hydrofuraanin palautusjäähdytyslämpötilaan, minkä jälkeen 14 39361 reaktioseosta pidettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 3 tunnin ajan. Reaktio keskeytettiin lisäämällä laimeata kloorivetyhappoa, minkä jälkeen seosta laimennettiin dik-loorimetaanilla. Seos pestiin kahdesti kyllästetyllä suo-5 laliuoksella, minkä jälkeen se kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin 27,3 g (0,111 mol, 84 %) öljymäistä otsikkoyhdistettä.
Esimerkki 11 1-etoksikarbonvvli- f 4-metvvli-3-okso) pioeridiini-10 etyleeniketaali
Liuokseen, jossa oli 1-etoksikarbonyyli-(4-hydrok-simetyyli-3-okso)piperidiini-etyleeniketaalia (135 g, 0,55 mol) dikloorimetaanissa (500 ml) ja pyridiinissä (100 ml), lisättiin 4-tolueenisulfonyylikloridia (150 g) ja sen an-15 nettiin vaikuttaa 5 °C:ssa 16 tunnin ajan. Seokseen lisättiin vettä (20 ml), minkä jälkeen sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Sitten seos pestiin laimealla kloorivetyhapolla (3 x 200 ml) sekä laimealla natrium-hydroksidiliuoksella (2 x 200 ml) . Orgaaninen faasi ero-20 tettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin 178,2 g öljyä, joka liuotettiin N,N-dimetyyliformamidiin (400 ml), minkä jälkeen liuokseen lisättiin natriumjodidia (120 g) , jonka annettiin vaikuttaa 10O °C:n lämpötilassa 16 tunnin ajan. Seos 25 jäähdytettiin, kaadettiin veteen (1 litra) ja uutet- tiineetterillä (4 x 400 ml). Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin kyllästetyllä kalsiumkloridiliuoksella (3 x 300 ml), minkä jälkeen se kuivattiin magnesiumsulfaatilla sekä haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä (147 30 9) / joka liuotettiin etyyliasetaattiin (500 ml) ja tri- etyyliamiiniin (50 ml). Liuokseen lisättiin palladiumia hiilellä (20 g), minkä jälkeen seosta ravistettiin vety-kaasussa (3,5 atm) yön yli huoneen lämpötilassa. Katalysaattori poistettiin suodattamalla, minkä jälkeen liuos 35 pestiin vedellä (100 ml) sekä kyllästetyllä suolaliuoksel- li is j 9 3 61 la (3 x 100 ml). Kuivaamalla magnesiumsulfaatilla saatiin öljymäinen otsikkoyhdiste (94 g, 0,41 mol, 75 %).
Saadun tuotteen 'H-nmr-spektrissä esiintyi 0,85 mil-joonaosan kohdalla tyypillinen kaksoispiikki (CH3-ryhmä).
5 Esimerkki 12 1-etoksikarbonvvli-(4-metvvli-3-oksolpiperidiini
Liuokseen, jossa oli 1-etoksikarbonyyli-(4-metyyli- 3-okso)piperidiinietyleeniketaalia (94 g, 0,41 mol) tetra-hydrofuraanissa (200 ml), lisättiin konsentroitua kloori-10 vetyhappoa (200 ml) , minkä jälkeen saatua seosta sekoitettiin 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Suurin osa tet-rahydrofuraanista poistettiin haihduttamalla tyhjössä, minkä jälkeen jäännöstä uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 200 ml) . Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin kyllästetyl-15 lä suolaliuoksella (2 x 150 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin öljymäistä otsikkoyhdistettä (60,1 g, 0,33 mol, 79 %) .
Saadun tuotteen lH-nmr-spektrissä esiintyi 1,15 mil-20 joonaosan kohdalla tyypillinen kaksoispiikki (CH3-ryhmä).
Esimerkki 13 5-t-butoksikarbonyvli-(3-hvdroksi-8-metvvli- 5.6.7.8-tetrahvdro-4H-isoksatsolo)-f 4.5-clatsepiini l-etoksikarbonyyli-(4-metyyli-3-okso)piperdiini(60 25 g) 300 ml:ssa kuivaa eetteriä käsiteltiin yht'aikaa diat-soetikkahapolla (42 ml) eetterissä (40 ml) ja booritri-fluoridilla (41 ml) eetterissä (40 ml). Kahden tunnin sekoituksen jälkeen seos käsiteltiin vedellä ja eetterillä, jolloin saatiin 82,1 g raakaa tuotetta.
30 37,5 g tätä tuotetta käsiteltiin hydroksyyliamiini- hydrokloriidilla (10 g) pHrssa 10. Kahden tunnin sekoituksen jälkeen, huoneen lämpötilassa, pH:ssa 10 (säädettiin lisäämällä laimeata natriumhydroksidiliuosta ja laimeata suolahappoa) seos kaadettiin väkevään suolahappoon (500 35 ml) ja sekoitettiin yön yli. Vesi poistettiin haihdutte- 16 59361 maila tyhjössä ja jäännös käsiteltiin etyyliasetaatilla. Tuote eluoitiin piihappogeelistä etyyliasetaatti/toluee-ni/etikkahappo-seoksella (50:50:1), jolloin saatiin 10,0 g öljymäistä tuotetta.
5 5 g tätä tuotetta sekoitettiin 50 ml:ssa vetybromi- dia etikkahapossa (43 %) kaksi päivää ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin veteen ja kaliumkarbonaattiin (5 g), ja lisättiin pyrohiilihapon di.tert.butyylies-teriä (4,2 g) tetrahydrofuraanissa (20 ml). Seos sekoitet-10 tiin yön yli ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös tehtiin happamaksi pH-arvoon 6 käyttäen laimeata suolahappoa, ja sitten se uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaanisen faasin käsittely antoi 5,5 g, joka eluoitiin piihappogeelistä käyttäen etyyliasetaatti/heptaani-seosta (1:1). Saanto oli 15 2,5 g.
Saadun tuotteen 'H-nmr-spektrissä esiintyi 1,05 mil-joonaosan kohdalla tyypillinen kaksoispiikki (8-metyyli-ryhmä) ja 1,50 miljoonaosan kohdalla yksinkertainen piikki (t-butyyli-ryhmä).
20 Esimerkki 14 8-metvyli-3-f2-proDvnvvlioksi)-5.6.7.8-tetrahvdro-4H-isoksatsolo-Γ 4.5-clatseoiinifumaraatti 5-t-butoksikarbonyyli-(3-hydroksi-8-metyyli- 5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoksatsolo)-[4,5-c]atsepiini (0,5 25 g, 1,86 mmol) muutettiin otsikkoyhdisteen hydrokloridiksi analogisesti esimerkeissä 8 ja 9 kuvattuun menettelyyn nähden. Öljymäinen hydrokloridi muutettiin fumaraatiksi tavanomaiseen tapaan.
Saanto: 80 mg (0,24 mmol, 13 %) analyysipuhdasta 30 yhdistettä, sp. 151 - 152 °C.
‘H-nmr (metanoli-d4): 66,45 (2H, s), 4,85 (2H, d), 4,06 (2H, S), 3,49 (3H, m), 3,33 (1H, t) , 2,10 (2H, m), 1,41 (3H, d).
li
Claims (2)
1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen 3-alkoksi-, 3-alkenyylioksi- tai 3-alkynyylioksi-5,6,7,8-5 tetrahydro-4H-isoksatsolo[4, 5-c] atsepiinijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava H
3 OR1 10 6( (I) T3 Oi RJ jossa R1 on 1 - 6 hiiliatomia käsittävä, suoran tai haarau-15 tuneen ketjun omaava alkyyli, alkenyyli tai alkynyyli, R3 on vety tai alkyyli (1-6 hiiliatomia), sekä sen yksittäisten Isomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien hap-poadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste jolla on kaava II: 20 & - 25 jossa R3 on yllä määritelty ja Z on helposti poistettava aminon suojaryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III:
30 R*X III jossa R1 on yllä määritelty ja X on sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni; tai R*X on diatsometaani, ja ryhmä Z poistetaan hydrolyysin avulla tai hydraamalla, minkä jäl-35 keen muodostunut kaavan I mukainen yhdiste eristetään va- ie £9361 paana emäksenä tai edullisesti ei-myrkyllisenä, farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolanaan, ja erotetaan valinnaisesti yksittäisiksi isomeereiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 5 tunnettu siitä, että valmistetaan (-* )-8-metyyli- 3-( 2-propynyylioksi)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoksatsolo-[4,5-c]atsepiini tai jokin mainitun farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. li i 19 8 9 361
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8727385 | 1987-11-23 | ||
| GB878727385A GB8727385D0 (en) | 1987-11-23 | 1987-11-23 | Heterocyclic compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885336A0 FI885336A0 (fi) | 1988-11-17 |
| FI885336L FI885336L (fi) | 1989-05-24 |
| FI89361B FI89361B (fi) | 1993-06-15 |
| FI89361C true FI89361C (fi) | 1993-09-27 |
Family
ID=10627401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885336A FI89361C (fi) | 1987-11-23 | 1988-11-17 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbart 5,6,7,8-tetrahydro-4h-isoxazolo/4,5-c/azepinderivat |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4960769A (fi) |
| EP (1) | EP0318166A3 (fi) |
| JP (1) | JPH01165588A (fi) |
| AU (1) | AU607825B2 (fi) |
| CA (1) | CA1319688C (fi) |
| DK (1) | DK164913C (fi) |
| FI (1) | FI89361C (fi) |
| GB (1) | GB8727385D0 (fi) |
| IL (1) | IL88181A (fi) |
| NO (1) | NO170488C (fi) |
| NZ (1) | NZ226785A (fi) |
| PT (1) | PT89046B (fi) |
| ZA (1) | ZA888324B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4859666A (en) * | 1988-07-06 | 1989-08-22 | Bristol-Myers Company | THAZ derivatives for enhancement of cerebral function |
| US5217027A (en) * | 1991-05-30 | 1993-06-08 | Medtronic, Inc. | Temporary cardiac lead |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA836994B (en) * | 1982-09-30 | 1984-05-30 | Robins Co Inc A H | Fused aromatic oxazepinones and sulfur analogs thereof |
| GB8314391D0 (en) * | 1983-05-24 | 1983-06-29 | Kefalas As | Heterocyclic compounds |
| US4610819A (en) * | 1984-09-19 | 1986-09-09 | A. H. Robins Company, Inc. | Process for the preparation of aromatic-1,4-oxazepinones and thiones |
| US4859666A (en) * | 1988-07-06 | 1989-08-22 | Bristol-Myers Company | THAZ derivatives for enhancement of cerebral function |
-
1987
- 1987-11-23 GB GB878727385A patent/GB8727385D0/en active Pending
-
1988
- 1988-07-11 ZA ZA888324A patent/ZA888324B/xx unknown
- 1988-10-27 IL IL88181A patent/IL88181A/xx unknown
- 1988-10-31 NZ NZ226785A patent/NZ226785A/xx unknown
- 1988-11-01 EP EP19880310276 patent/EP0318166A3/en not_active Withdrawn
- 1988-11-17 FI FI885336A patent/FI89361C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-21 US US07/274,271 patent/US4960769A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-21 CA CA000583657A patent/CA1319688C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-22 NO NO885194A patent/NO170488C/no unknown
- 1988-11-22 AU AU25769/88A patent/AU607825B2/en not_active Ceased
- 1988-11-22 DK DK650088A patent/DK164913C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-22 JP JP63293750A patent/JPH01165588A/ja active Pending
- 1988-11-22 PT PT89046A patent/PT89046B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0318166A2 (en) | 1989-05-31 |
| NO885194D0 (no) | 1988-11-22 |
| DK164913C (da) | 1993-01-18 |
| NO885194L (no) | 1989-05-24 |
| DK650088D0 (da) | 1988-11-22 |
| CA1319688C (en) | 1993-06-29 |
| EP0318166A3 (en) | 1990-10-31 |
| FI885336L (fi) | 1989-05-24 |
| NO170488B (no) | 1992-07-13 |
| IL88181A (en) | 1992-06-21 |
| FI89361B (fi) | 1993-06-15 |
| DK164913B (da) | 1992-09-07 |
| ZA888324B (en) | 1989-10-25 |
| GB8727385D0 (en) | 1987-12-23 |
| JPH01165588A (ja) | 1989-06-29 |
| DK650088A (da) | 1989-05-24 |
| PT89046A (pt) | 1988-12-01 |
| US4960769A (en) | 1990-10-02 |
| AU2576988A (en) | 1989-05-25 |
| FI885336A0 (fi) | 1988-11-17 |
| AU607825B2 (en) | 1991-03-14 |
| PT89046B (pt) | 1993-03-31 |
| NO170488C (no) | 1992-10-21 |
| NZ226785A (en) | 1989-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI62087C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1,2,3,4,10,14b-hexahydrobenso(c)pyrazino(1,2-a)pyridoazepinderivat med antihistamin- oc centralnervstimulerande aktivitet | |
| EP1161434B1 (fr) | Derives de pyridopyranoazepines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| DK157868B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetracykliske forbindelser | |
| SK34196A3 (en) | Piperidine derivatives, preparation method thereof, piperidine derivatives as medicaments and pharmaceutical compositions containing these derivatives | |
| EP0254737B1 (en) | Fused benzazepines | |
| HU202853B (en) | Process for producing 3-aminodihydrobenzo(b)pyran and benzothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| SK285594B6 (sk) | Gama-karbolín, spôsob jeho prípravy a kompozícia s jeho obsahom | |
| EP0005365B1 (en) | Pyrano and thiopyrano (3,4-b) indole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ51694A3 (en) | Benzoxazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition in which said derivatives are comprised | |
| NZ195504A (en) | Indolobenzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| FI89361C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbart 5,6,7,8-tetrahydro-4h-isoxazolo/4,5-c/azepinderivat | |
| HUT70051A (en) | Novel tricyclic-cyclic amines as cholinesterase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them | |
| JPH0322390B2 (fi) | ||
| JP2007506682A (ja) | ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロベンゾフロ［３ａ，３，２］［２］ベンゾアゼピンの新誘導体、それらの製法及び医薬の製造におけるそれらの使用 | |
| FI91411C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo/4,5-c/pyridiini-johdannaisten ja niiden isomeerien ja happoadditiosuolojen valmistamiseksi | |
| FI94863B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten halogeeni-3,4-dihydro-bentsotiopyranyyliamiinien valmistamiseksi | |
| PL136930B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of benzodiazepine | |
| Hussenether et al. | Synthesis of 5‐phenyl‐5, 6, 7, 8‐tetrahydro‐1, 6‐naphthyridines and 5‐phenyl‐6, 7, 8, 9‐tetrahydro‐5H‐pyrido [3, 2‐c] azepines as potential D1 receptor ligands | |
| Huckle et al. | 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds | |
| CZ286945B6 (en) | Tetracyclic azepine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical preparations based thereon | |
| MXPA96006531A (en) | Pharmaceutical compounds | |
| SK284234B6 (en) | Acridine derivatives, method of production thereof and the use of said as agents in pharmaceutical compositions | |
| Ong et al. | Synthesis and analgesic activity of some spiro [dibenz [b, f] oxepin-10, 4'-piperidine] derivatives | |
| SK104894A3 (en) | Naphtoxazines, method of their preparation, their using as medicines and pharmaceutical agents which contain them | |
| JPH06247972A (ja) | ５−フェニル−ピロロ−１，４−ベンゾオキサジン−および−トリアジン−誘導体、その製造方法およびその製造のための中間体、およびそれを含有する抗アレルギー作用を有する医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: H. LUNDBECK A/S |