JPH06247972A - ５−フェニル−ピロロ−１，４−ベンゾオキサジン−および−トリアジン−誘導体、その製造方法およびその製造のための中間体、およびそれを含有する抗アレルギー作用を有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素または低級アルキル、Ｒ⁶は水素また
は低級アルキル、Ｙは酸素または硫黄、ｎは１〜３の
数、Ｚは結合、ＣＯ基またはＣＨ₂基、Ｑは窒素または
ＣＨ基、Ｒ⁷はＱが窒素の場合に、場合により置換され
ているピリジル基またはフェニル基、ＱがＣＨ基の場合
に、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソ−３Ｈ−ピリジン−
２−イル）アミノ基を表わす］で示され、フェニル環に
おいて置換されていてもよい薬理学的に有効な化合物お
よびその酸付加塩ならびにそれを製造するための方法お
よび中間体。 【効果】 抗炎症性に有効な作用物質および抗アレルギ
ー薬として、炎症性またはアレルギー性疾患の治療のた
めに適している。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、環骨格の２位に１個の
置換ピペラジノアルキル−またはピペリジノアルキル基
を有する新規５−フェニル−ピロロ−１，４−ベンゾオ
キサジン−および−チアジン−誘導体、およびその塩な
らびにその化合物を含有する調剤学的組成物およびこの
化合物の製造方法およびこの化合物を製造するための中
間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】欧州特許出願公開第０３２２０１６号明
細書（ＥＰ ０ ３２２ ０１６ Ａ１）から、１，７
−縮合インドール−２−カルボン酸誘導体および環状ア
ルコールまたは環状アミンのエステルおよびアミドは公
知であり、これらは、神経細胞の５−ＨＴレセプターの
選択的アンタゴニストであり、このレセプターの過剰刺
激により誘導されるたとえば胃腸管領域における疾患の
治療に適している。

【０００３】欧州特許出願公開第０３８７６１８号明細
書（ＥＰ ０ ３８７ ６１８ Ａ１）から、１，７−
縮合インドール−２−カルボン酸誘導体と、３−アミノ
−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体とのアミドが公知で
ある。この化合物は、胃の排出を促進する作用成分を伴
うＣＣＫ拮抗作用を有する。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、新規
の抗アレルギー薬として使用可能な調剤学的作用物質を
開発することであった。さらに、本発明の課題は、有用
な生理学的特性を有する１，７−縮合インドール化合物
の新規の誘導体を製造することであった。

【０００５】

【課題を解決するための手段】前記の課題は、本発明に
より、新規５−フェニル−ピロロ−１，４−ベンゾオキ
サジン−および−トリアジン−誘導体が有用な薬理特性
を有し、抗アレルギー作用を示し、かつわずかな毒性お
よび良好な適合性を備えた有効な作用プロフィールを有
することが見出されたことにより解決される。この作用
プロフィールに基づき、本発明による物質は、抗炎症性
に有効な作用物質および抗アレルギー薬として、炎症性
またはアレルギー性疾患の治療のために適している。

【０００６】本発明は、新規の、一般式Ｉ：

【０００７】

【化２５】

【０００８】［式中、Ｒ¹は、水素または低級アルキル
を表わし、Ｒ²は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低
級アルコキシ、ベンジルオキシまたはヒドロキシを表わ
し、Ｒ³は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシまたはヒドロキシを表わし、Ｒ⁴は、水素、低級
アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシを表わし、
Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒ
ドロキシを表わし、Ｒ⁶は、水素または低級アルキルを
表わし、Ｙは、酸素または硫黄を表わし、ｎは１〜３の
数を表わし、Ｚは結合、ＣＯ基またはＣＨ₂基を表わ
し、Ｑは、窒素またはＣＨ基を表わし、Ｒ⁷は、Ｑが窒
素を表わす場合、低級アルキルまたはハロゲンにより置
換されていてもよいピリジル基またはフェニル基を表わ
し、ＱがＣＨ基を表わす場合、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−
オキソ−３Ｈ−ピリミジン−２−イル）−アミノ基を表
わす］で示される化合物および生理学的に認容性の酸付
加塩に関する。

【０００９】式Ｉの化合物中で、置換基が低級アルキル
基を表わすまたは含有する場合、このアルキル基は直鎖
または分枝鎖であることができ、特に１〜４個、有利に
１〜２個の炭素原子を含有し、有利にメチルである。置
換基がハロゲンを表わすかまたはハロゲン置換基を含有
する場合、特にフッ素、塩素または臭素、有利にフッ素
または塩素が挙げられる。

【００１０】置換基Ｒ¹は、水素または低級アルキルを
表わし、有利に低級アルキル、特にメチルを表わす。三
環式環骨格のベンゼン環は、有利に非置換であるか、ま
たは７または８位に１箇所置換されている。置換基とし
て、特に、低級アルコキシ、有利にメトキシ、ヒドロキ
シ、または同様にハロゲン、有利に塩素またはフッ素が
適している。５−フェニル置換基は有利に４位で遊離ヒ
ドロキシ基を有する。従って、Ｒ⁶は有利に水素を表わ
す。Ｒ⁶が低級アルキルを表わす場合、これは有利にメ
チルである。環員のＹは有利に酸素を表わす。

【００１１】（ＣＨ₂）_n−Ｚ−鎖は、有利に２〜３個の
炭素原子を有する鎖、特にエチレン鎖またはプロピレン
鎖またはオキソプロピレン鎖を表わす。

【００１２】置換基Ｒ⁷がピリジル基を表わす場合、こ
れは非置換であるかまたは低級アルキルまたはハロゲン
により置換されていてもよい。たとえば低級アルキル、
特にメチルにより置換されたかまたは非置換のピリジル
基が有利である。ピリジン−２−イル基が有利に挙げら
れ、これは場合により置換されていてもよい。特に有利
であるのは４−メチルピリジン−２−イルである。

【００１３】式Ｉの化合物は、環骨格の２位にキラル炭
素原子を含有し、多様な光学活性鏡像体形でまたはラセ
ミ体として存在する。本発明は、式Ｉの化合物のラセミ
混合物ならびに純粋な光学活性異性体を包括する。

【００１４】本発明により、式Ｉの新規の化合物および
その酸付加塩は、次の公知の方法により得られる： ａ） 一般式Ｉａ：

【００１５】

【化２６】

【００１６】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、
ｎ、Ｙ、ＱおよびＲ⁷は前記のものを表わし、Ｚ′は、
結合またはＣＨ₂基を表わす］で示される化合物の製造
のために、一般式ＩＩａ：

【００１７】

【化２７】

【００１８】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、
ｎ、Ｚ′およびＹは前記のものを表わし、Ｘはアミノリ
シスにより分割可能な脱離基を表わす］で示される化合
物を、一般式ＩＩＩ：

【００１９】

【化２８】

【００２０】［式中、ＱおよびＲ⁷は前記したものを表
わす］で示される化合物と反応させるかまたは ｂ） 一般式Ｉｂ：

【００２１】

【化２９】

【００２２】［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｙ、
ｎ、ＱおよびＲ⁷は前記のものを表わし、Ｒ¹′は低級ア
ルキルを表わす］で示される化合物の製造のために、一
般式ＩＶａ：

【００２３】

【化３０】

【００２４】［式中、Ｒ¹′、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
Ｒ⁶、Ｙおよびｎは前記のものを表わす］で示される化
合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させるかまたは ｃ） 一般式Ｉｃ：

【００２５】

【化３１】

【００２６】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、
Ｙおよびｎは前記のものを表わし、Ｒ⁷′は場合により
低級アルキルまたはハロゲンにより置換されたピリジル
基またはフェニル基を表わす］で示される化合物の製造
のために、一般式Ｉｄ：

【００２７】

【化３２】

【００２８】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、
Ｙ、ｎおよびＲ⁷′は前記のものを表わす］で示される
化合物を還元するかまたは ｄ） 一般式Ｉｅ：

【００２９】

【化３３】

【００３０】［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｙ、
ｎ、Ｚ、ＱおよびＲ⁷は前記のものを表わす］で示され
る化合物の製造のために、一般式Ｖ：

【００３１】

【化３４】

【００３２】［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｙ、
ｎ、Ｚ、ＱおよびＲ⁷は前記のものを表わし、Ｒ⁸は低級
アルキルを表わす］で示される化合物から、ＣＯＯＲ⁸
基を分割するかまたは ｅ） 一般式Ｉｆ：

【００３３】

【化３５】

【００３４】［式中、Ｒ¹′、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
Ｒ⁶、Ｙ、ｎ、Ｚ、ＱおよびＲ⁷′は前記のものを表わ
す］で示される化合物の製造する場合、一般式ＶＩ：

【００３５】

【化３６】

【００３６】［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｙ、ｎ、Ｚおよび
Ｒ⁷′は前記のものを表わす］で示される化合物を、一
般式ＶＩＩａ：

【００３７】

【化３７】

【００３８】［式中、Ｒ¹′、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は前記
のものを表わす］で示される化合物と反応させ、式Ｉの
得られた化合物において、所望の場合、メトキシ置換基
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、および／またはＯＲ⁶をヒドロキ
シに変換するおよび／またはベンジルオキシ置換基Ｒ²
をヒドロキシに変換し、式Ｉの得られた化合物を、所望
の場合、その酸付加塩に変換するか、またはその酸付加
塩を式Ｉの遊離化合物に変換する。

【００３９】次に記載する反応の場合、一般に、出発化
合物中の遊離フェノール性ヒドロキシ基を、反応の間
に、再度容易に分割可能な保護基により保護し、引き続
きこの保護基を再度分割するのが有利である。保護基と
して、引き続き公知の方法で、加溶媒分解的または加水
分解的に再度分割することができる公知の保護基を選択
することができる。フェノール性ＯＨ基に対して再度容
易に分割可能な有利な保護基は、たとえば、Ｅ．マクオ
ミー「有機化学における保護基」プレンナム出版、１９
７１年（E. McOmie "Protective Groups in Organic Ch
emistry" PlenumPress 1971）に記載されている。場合
によるフェノール性ヒドロキシ基のための保護基とし
て、たとえば公知のエーテル保護基、たとえば低級アル
キル基または場合により置換されたベンジル基を選択す
ることができる。保護基はもちろん、保護すべき化合物
中に含まれる他の基を配慮しながら、引き続き分子中に
含まれる他の基を攻撃しない条件下で、保護基を容易に
分割することができるように選択しなければならない。

【００４０】方法ａ）による式ＩＩａの化合物と、式Ｉ
ＩＩの化合物との反応は、アミンのアルキル化について
常用の方法により実施することができる。この反応は、
有利に反応条件下で不活性な有機溶剤中で、塩基性の条
件下で実施される。

【００４１】式ＩＩａの化合物中のアミノリシスにより
分割可能な基として、ハロゲン、たとえば塩素、臭素ま
たはヨウ素またはアシルオキシ基Ｏ−Ｅ（その際、Ｅは
低級アルカノイル基または有機スルホン酸基を表わ
す）、たとえば低級アルカンスルホン酸基、たとえばメ
タンスルホン酸基または芳香族スルホン酸基、たとえば
ベンゼンスルホン酸基または低級アルキルまたはハロゲ
ンにより置換されたベンゼンスルホン酸基またはブロモ
ベンゼンスルホン酸基が適している。たとえばトルエン
スルホン酸基が特に適している。不活性有機溶剤とし
て、特に非プロトン性溶剤、有利にジメチルホルムアミ
ドおよびたとえば芳香族炭化水素、たとえばトルエン、
キシレンまたはベンゼン、環状エーテル、たとえばジオ
キサン、低級アルカノール、たとえばエタノールまたは
前記した溶剤からの混合物が適している。有利に高めた
温度、たとえば５０〜１２０℃の温度で作業する。有利
にこの反応は、生成する酸の捕捉のために十分な量の有
機または無機塩基を添加しながら実施する。しかし、式
ＩＩＩの化合物の過剰量を使用することもでき、これは
不活性塩基として利用される。たとえば適当な有機塩基
は、第３級有機アミン、特に第３級低級アルキルアミ
ン、たとえばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、
Ｎ−低級アルキルモルホリンまたはＮ−低級アルキルピ
ペラジンである。適当な有機塩基は、特にアルカリ金属
炭酸塩またはアルカリ金属重炭酸塩である。

【００４２】式ＩＶａの酸と、式ＩＩＩのアミンとの反
応は、アミノアシル化によるアミド原子団の形成のため
に常用の方法により実施することができる。このよう
に、式ＩＩＩのアミノ化合物と、式ＩＶａの酸との反応
は、有利にアミド形成のために適当なペプチド化学から
公知のカップリング試薬の存在で実施することができ
る。遊離酸を用いたアミド形成を、反応性酸誘導体の形
成下でその場で酸と反応させることにより促進するカプ
リング試薬の例として、特に前記のカルボニルジイミダ
ゾールまたはアルキルカルボジイミド、たとえばシクロ
アルキルカルボジイミド、たとえばジシクロヘキシルカ
ルボジイミドおよびＮ−低級アルキル−２−ハロゲンピ
リジニウム塩、特に、ハロゲン化物またはトシレート、
たとえばＮ−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド
（たとえば、Mukajama in Angew. Chemie 91 789-812参
照）、またはクロロギ酸低級アルキルエステルである。
カプリング試薬の存在での反応は、有利に−３０℃〜＋
５０℃の温度で、有利に室温付近で、非極性、非プロト
ン性有機溶剤、たとえばハロゲン化炭化水素、たとえば
ジクロロメタンおよび／または環状エーテル、たとえば
テトラヒドロフランおよび／または芳香族溶剤中で、場
合により酸結合アミンの存在で実施することができる。
所望の場合に、式ＩＶａの酸は、まず公知の方法で反応
性酸誘導体、特に酸ハロゲン化物、混合酸無水物または
エステルに変換され、次に、これを公知の方法で式ＩＩ
Ｉの化合物と反応させることができる。

【００４３】方法ｃ）による式Ｉｄのアミド化合物の還
元は、アミドの還元のために通常の方法により行うこと
ができる。還元剤として、アミド還元に有効な錯体の金
属水素化物、特にボラン錯体、特にテトラヒドロフラン
中のボラン／テトラヒドロフラン錯体、または同様に水
素化アルミニウム、たとえば水素化アルミニウムリチウ
ムまたはナトリウム−ビス（２−メトキシエトキシ）ア
ルミニウムヒドリドまたは水素化ホウ素リチウムが適し
ている。この反応は、反応条件下で不活性の十分に水不
含の有機溶剤中で行われる。溶剤として、たとえば環状
エーテル、たとえばテトラヒドロフランまたはジオキサ
ンまたは開鎖エーテル、たとえばジエチルエーテル、エ
チレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレング
リコールジメチルエーテルが、場合により、芳香族炭化
水素、たとえばベンゼンまたはトルエンとの混合物の形
で適している。この反応温度は、使用する還元剤の種類
に応じて、０〜反応混合物の沸点まで変えることができ
る。たとえば、テトラヒドロフラン中での、室温から反
応混合物の沸点までの温度でのボラン／テトラヒドロフ
ラン錯体を用いた還元が有利である。

【００４４】方法ｄ）による一般式Ｖの化合物からのＣ
ＯＯＲ⁸基の分割は、公知の方法で、ＣＯＯＲ⁸基をまず
塩基性条件下で加水分解し、引き続きこの加水分解生成
物を脱炭酸する。ＣＯＯＲ⁸基の加水分解は、有利に式
Ｖの化合物を、無機塩基、たとえばアルカリ金属水酸化
物と、プロトン性溶剤、たとえば低級アルコール、たと
えばエタノールまたはアルコール水混合物中で行う。加
水分解のための反応温度は、室温と溶剤の沸点との間に
ある。得られた酸は、引き続き１５０〜２００℃の間の
温度で加熱することにより脱炭酸する。この脱炭酸は、
溶剤なしでまたは相応する高沸点溶剤中で実施される。
この反応時間は１〜１２時間である。三環式環骨格の２
位にある側鎖中での場合によるアミド原子団は、塩基性
加水分解および引き続く脱炭酸の前記の条件下で攻撃さ
れない。

【００４５】方法ｅ）による式ＶＩのヒドラジン化合物
と、式ＶＩＩａのカルボニル化合物との反応は、公知の
方法で、たとえばこれらの化合物をフィッシャーのイン
ドール合成の条件下で相互に反応させる。この反応は、
酸性媒体中で５０〜１００℃の間の温度で加熱すること
により行うことができる。たとえばこの反応は、水と混
合可能の酸含有有機溶剤中で、たとえば水性塩酸、臭化
水素酸、硫酸またはリン酸を用いて、または同様に有機
酸、たとえば有機スルホン酸、たとえばトルエンスルホ
ン酸を用いて酸性にされた有機溶剤、たとえば低級アル
コールまたは酢酸中で実施される。この反応温度は、約
２５〜９０℃の間にある。

【００４６】Ｒ⁶Ｏ基および／または置換基Ｒ²、Ｒ³、
Ｒ⁴および／またはＲ⁵がメトキシを表わす式Ｉの化合物
において、メトキシ基はメトキシアリールエーテルの分
割のために適した方法を用いて、公知の方法でヒドロキ
シ基に分割される。たとえばエーテル分解は、酸不含有
機溶剤、特にハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメ
タンまたは低沸点脂肪族炭化水素、たとえばｎ−ペンタ
ン中の三臭化ホウ素を用いた処理により行うことができ
る。脱メチルは、他の脱メチル化剤、たとえばヨードト
リメチルシラン、ルイス酸、たとえば三塩化アルミニウ
ム、または三フッ化ホウ素ジメチルチオエーテル錯体を
用いて、ハロゲン含有炭化水素、たとえばジクロロメタ
ンまたはクロロホルム中で実施することもできる。ベン
ジルオキシ基Ｒ²は、所望の場合に、公知の方法で、た
とえば触媒的加水分解によりヒドロキシ基に変換するこ
とができる。

【００４７】式Ｉの化合物は、公知の方法により、反応
混合物から単離し、精製することができる。酸付加塩
は、通常の方法で、遊離塩基に変換することができ、所
望の場合に、この遊離塩基は薬理学的に認容性に酸付加
塩に変換することができる。

【００４８】式Ｉの化合物の薬理学的に許容できる酸付
加塩として、無機酸、たとえばハロゲン化水素酸、特に
塩酸、硫酸またはリン酸または有機酸、たとえば低級脂
肪族モノ−またはジカルボン酸、たとえばマレイン酸、
フマル酸、乳酸、酒石酸または酢酸、スルホン酸、たと
えば低級アルカンスルホン酸、たとえばメタンスルホン
酸または場合によりベンゼン環中でハロゲンまたは低級
アルキルにより置換されたベンゼンスルホン酸、たとえ
ばｐ−トルエンスルホン酸またはシクロヘキシルアミン
スルホン酸が適している。

【００４９】式Ｉの化合物の合成の際に式ＩＩａ、ＩＶ
ａ、ＶまたはＶＩの出発化合物のラセミ体を使用する場
合、式Ｉの化合物はラセミ体の形で得られる。出発化合
物の光学活性形から出発すると、式Ｉの光学活性化合物
が得られる。式Ｉのこの光学活性化合物は、ラセミ混合
物から公知の方法で得ることもできる、たとえばキラル
分離材料でのクロマトグラフィーによる分離により、ま
たはＺが結合またはＣＨ₂基を表わす式Ｉの化合物の場
合、適当な光学活性酸、たとえば酒石酸、マンデル酸ま
たは１０−ショウノウスルホン酸と反応させ、引き続き
得られた塩を分別晶出することによりその光学活性対掌
体に分離する。次に、これは再度遊離塩基に変換するこ
とができる。ＺがＣＯ基を表わす場合、式Ｉの光学活性
化合物の製造のために、光学活性中間生成物から出発す
ることが有利である。中間生成物として利用する光学活
性酸誘導体、たとえば式ＩＶの化合物は、適当な光学活
性アルコール、たとえばメタノールまたはオクタノー
ル、または光学活性アミン、たとえば１−（１−ナフチ
ル）エチルアミンまたは２−メチルベンジルアミンと反
応させることにより、相応するジアステレオ異性体のエ
ステル、アミドまたはアンモニウム塩を製造し、これを
公知の方法でクロマトグラフィーにより分離し、得られ
た鏡像体を再度遊離酸の形に変換することによりその酸
誘導体のラセミ混合物から公知の方法で得ることがで
る。

【００５０】式ＩＩ：

【００５１】

【化３８】

【００５２】［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｙ、
ｎ、Ｚ′およびＸは前記のものを表わし、Ｒ¹″はＲ¹に
記載したものを表わすかまたは低級アルコキシカルボニ
ル基ＣＯＯＲ⁸、その際、Ｒ⁸は前記のものを表わす］で
示される化合物は、新規の化合物であり、これは薬理学
的に有効な化合物、たとえば式Ｉの化合物を製造するた
めの有用な中間体である。

【００５３】式ＩＩの化合物は、公知の方法で、一般式
ＶＩＩＩ：

【００５４】

【化３９】

【００５５】［式中、Ｒ¹″、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
Ｒ⁶、Ｙ、ｎおよびＺ′は前記のものを表わす］で示さ
れる相応するアルコールから出発し、ヒドロキシ基を公
知の方法で脱離基に変換することにより得られる。従っ
て、式ＶＩＩＩの化合物は、たとえばハロゲン基Ｘの導
入のために、塩化チオニルまたはリン酸ハロゲン化物、
たとえば三臭化リンを用いて、公知のように、反応条件
下で不活性の溶剤、たとえばハロゲン化炭化水素、たと
えばクロロホルム中で反応させることができる。スルホ
ン酸基Ｘは、公知のように、式ＶＩＩＩの化合物をスル
ホン酸クロリド、有利にｐ−トルエンスルホン酸クロリ
ドを用いてアシル化することにより導入することができ
る。

【００５６】式ＶＩＩＩのアルコールは、新規の化合物
であり、これは薬理学的に活性の化合物の製造のための
有用な中間体である。一般式ＶＩＩＩａ：

【００５７】

【化４０】

【００５８】［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｙ、
ｎおよびＺ′は前記のものを表わし、Ｒ¹″′は低級ア
ルキルまたはＣＯＯＲ⁸基を表わす］で示されるアルコ
ールは、公知のように、一般式ＩＸ：

【００５９】

【化４１】

【００６０】［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｙ、ｎおよびＺ′は前
記のものを表わす］で示されるヒドラジン化合物を、一
般式ＶＩＩ：

【００６１】

【化４２】

【００６２】［式中、Ｒ¹″′、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は前
記のものを表わす］で示されるカルボニル化合物と公知
のように縮合させることにより得られる。式ＩＸの化合
物と、式ＶＩＩの化合物との反応は、たとえば、式ＶＩ
の化合物と式ＶＩＩａの化合物との反応のための方法
ｅ）について前記した反応条件下で実施することができ
る。

【００６３】Ｒ¹″は水素を表わす式ＶＩＩＩの化合物
の製造のために、場合によるＣＯＯＲ⁸基を式ＶＩＩＩ
ａの化合物から公知のように分割することができる。こ
の分割は、たとえば方法ｄ）による式Ｉｅの化合物の製
造のために記載した方法で行われる。

【００６４】一般式ＶＩＩＩｂ：

【００６５】

【化４３】

【００６６】［式中、Ｒ¹′、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
Ｒ⁶、Ｙおよびｎは前記したものを表わす］で示される
アルコールは、一般式Ｘ：

【００６７】

【化４４】

【００６８】［式中、Ｒ¹′、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
Ｒ⁶、Ｙおよびｎは前記したものを表わす］で示される
相応するニトリル化合物から出発し、ＣＮ基を公知のよ
うにＣＨ₂ＯＨ基に変換することにより製造することが
できる。このため、式Ｘのニトリル化合物をまず公知の
ように、低級アルコール中での酸性の加溶媒分解によ
り、一般式ＸＸａ：

【００６９】

【化４５】

【００７０】［式中、Ｒ¹′、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
Ｒ⁶、Ｙおよびｎは前記のものを表わし、Ｒ⁹は低級アル
キルを表わす］で示される相応するエステルの形に変換
される。このため、低級アルコール中での式Ｘの化合物
の溶液を、有利にハロゲン水素ガスとして溶液中へ導通
させる酸、たとえばハロゲン水素酸で処理することがで
きる。

【００７１】こうして得られた式ＸＸａの化合物を、引
き続き公知のように還元することができる。還元剤とし
て、たとえばエステルをアルコールに還元することがで
きる水素化還元剤、たとえば式Ｉｄの化合物の還元のた
めに方法ｃ）に記載したような還元剤、特に水素化アル
ミニウムリチウムまたはナトリウム−ビス（２−メトキ
シエトキシ）アルミニウムヒドリドが適している。この
還元は、通常の方法により、たとえば方法ｃ）による式
Ｉｄの化合物の還元のために記載した反応条件で実施す
ることができる。特に、テトラヒドロフラン中での水素
化アルミニウムリチウムを用いた還元が有利である。

【００７２】式ＩＸの化合物は、公知のように、一般式
ＸＩ：

【００７３】

【化４６】

【００７４】［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｙ、ｎおよびＺ′は前
記したものを表わす］で示される化合物から出発して得
ることができる。このため、式ＸＩの化合物は、公知の
ように、亜硝酸ナトリウムを用いて処理することにより
一般式ＸＩＩ：

【００７５】

【化４７】

【００７６】［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｙ、ｎおよびＺ′は前
記したものを表わす］で示される相応するＮ−ニトロソ
化合物に変換し、引き続きこれを式ＸＩのヒドラジン化
合物に還元することができる。式ＸＩＩのニトロソ化合
物の還元のために、ニトロソ化合物を相応するヒドラジ
ン化合物に還元するために公知の全ての還元方法を使用
することができる。還元剤として、たとえばテトラヒド
ロフラン中での水素化アルミニウムリチウムまたは酸の
存在での金属の亜鉛粉末または亜二チオン酸ナトリウム
が適している。同様に、ニトロソ化合物を式ＩＸのヒド
ラジンへ触媒により還元することもできる。式ＩＸの化
合物は、一般式ＸＩＩＩ：

【００７７】

【化４８】

【００７８】［式中、Ｒ²、Ｒ³、ＹおよびＲ⁹は前記し
たものを表わし、ｎ′は０〜３を表わす］で示されるエ
ステル化合物から出発し、まずこれを公知のように亜硝
酸ナトリウムを用いて処理することで、一般式ＸＸＸ：

【００７９】

【化４９】

【００８０】［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｙ、ｎ′およびＲ⁹は
前記のものを表わす］で示される相応するＮ−ニトロソ
化合物に変換し、これを引き続き式ＩＸのヒドラジン化
合物に還元することにより得ることもできる。式ＸＸＸ
のニトロソ化合物の還元のために、ニトロソ官能基なら
びにカルボニル官能基を還元することができる還元剤が
使用される。特に水素化アルミニウムリチウムが挙げら
れる。式ＸＸＸの化合物中で、まずニトロソ官能基だけ
が、カルボニル官能基を攻撃しない還元剤、たとえば酸
の存在での金属亜鉛粉末を用いて還元され、引き続き、
こうして得られた一般式ＸＸＩ：

【００８１】

【化５０】

【００８２】［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｙ、ｎ′およびＲ⁹は
前記のものを表わす］で示される化合物中のカルボニル
官能基を公知のように、たとえば水素化アルミニウムリ
チウムを用いてＣＨ₂ＯＨ基に還元する。

【００８３】式ＸＩのアルコールは、式ＸＩＩＩのエス
テル化合物を公知のように還元することにより得ること
ができる。この還元は、たとえば式ＸＸａのエステル化
合物の式ＶＩＩＩｂのアルコールへの還元について記載
した条件下で実施することができる。

【００８４】一般式ＸＩａ：

【００８５】

【化５１】

【００８６】［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｙおよびｎは前記のも
のを表わす］で示されるアルコール化合物は、一般式Ｘ
ＩＶ：

【００８７】

【化５２】

【００８８】［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｙ、ｎおよびＲ⁹は前
記のものを表わす］で示される化合物を還元することに
より得ることもできる。この還元は、公知のように、エ
ステルを相応するアルコールに還元するために適した還
元剤を用いて行うことができる。たとえば環状エーテ
ル、たとえばテトラヒドロフラン中で、高めた温度、た
とえば反応混合物の沸騰温度で、水素化アルミニウムリ
チウムを用いて還元を実施することができる。この条件
で、環骨格のエステル基ならびにオキソ基が還元され
る。

【００８９】一般式ＸＩＩＩａ：

【００９０】

【化５３】

【００９１】［式中、Ｒ²、Ｒ³、ＹおよびＲ⁹は前記の
ものを表わす］で示されるエステル化合物は、式ＸＩＶ
の化合物から、環骨格のオキソ基の選択的還元により得
ることができる。選択的還元剤として、たとえばジボラ
ンまたはテトラヒドロフラン中の水素化ホウ素／テトラ
ヒドロフラン錯体が適している。

【００９２】一般式ＸＩＩＩｂ：

【００９３】

【化５４】

【００９４】［式中、Ｒ²、Ｒ³、ＹおよびＲ⁹は前記の
ものを表わす］で示される化合物は、一般式ＸＶ：

【００９５】

【化５５】

【００９６】［式中、Ｒ²、Ｒ³およびＹは前記のものを
表わす］で示される２−アミノフェノールまたは−チオ
フェノールから出発して、これを、一般式ＸＶＩ：

【００９７】

【化５６】

【００９８】［式中、Ｒ⁹は前記のものを表わす］で示
される２，３−ジブロモプロピオン酸低級アルキルエス
テルと反応させることにより得ることができる。この反
応は、公知のように、反応条件下で不活性な有機溶剤、
たとえばジメチルホルムアミド中で行うことができる。
この反応は、有利に、遊離酸の捕捉のために十分な量の
塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩を添加しながら実施
する。この反応温度は、室温と６０℃との間にある。

【００９９】式ＸＩＶの化合物は、一般式ＸＶＩＩ：

【０１００】

【化５７】

【０１０１】［式中、Ｒ²、Ｒ³およびＹは前記したもの
を表わす］で示される２−ニトロフェノールもしくはニ
トロチオフェノールから出発して、これを、まず一般式
ＸＶＩＩＩ：

【０１０２】

【化５８】

【０１０３】［式中、ｎおよびＲ⁹は前記のものを表わ
す］で示される化合物と反応させて一般式ＸＩＸ：

【０１０４】

【化５９】

【０１０５】［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｙ、ｎおよびＲ⁹は前
記のものを表わす］で示される化合物にし、引き続きこ
れを、水素化条件下で環化する。式ＸＶＩＩの化合物と
式ＸＶＩＩＩの化合物との反応は、公知のように、フェ
ノールエーテル形成のために通常の条件下で行うことが
できる。式ＸＩＸの化合物の引き続く環化は、公知のよ
うに、触媒的水素化の条件下で行うことができる。この
ように、反応条件下で不活性な有機溶剤、有利に低級ア
ルコール中の化合物を、水素化触媒の存在で、水素と反
応させることができる。水素化触媒として、パラジウム
触媒、特にパラジウム／炭素、または白金触媒またはロ
ジウム触媒が適している。置換基Ｒ²′および／または
Ｒ³がハロゲンであるような場合にとって、後者のもの
が有利である。

【０１０６】一般式ＸＩＶａ：

【０１０７】

【化６０】

【０１０８】［式中、Ｒ²、Ｒ³、ＹおよびＲ⁹は前記の
ものを表わす］で示される化合物は、式ＸＶのアミノフ
ェノールもしくはアミノチオフェノールから出発し、こ
れを低級アルコールＲ⁹ＯＨ中で無水マレイン酸と反応
させることにより得られる。この反応は、有機塩基、た
とえば第３級低級アルキルアミンの存在で、高めた温
度、有利に反応混合物の沸点で実施することができる。

【０１０９】式ＸＶのアミノフェノールおよびアミノチ
オフェノールは、公知であり、公知のように、たとえば
式ＸＶＩＩの相応するニトロフェノールまたはニトロチ
オフェノールの反応により得ることができる。式ＸＶＩ
Ｉの化合物は公知であり、公知のように、公知のフェノ
ールまたはチオフェノールのニトロ化により得ることが
できる。

【０１１０】式ＩＩＩの化合物は公知であり、公知のよ
うにまたは公知の方法と同様に製造することができる。

【０１１１】一般式ＩＶ：

【０１１２】

【化６１】

【０１１３】［式中、Ｒ¹″′、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
Ｒ⁶、Ｙおよびｎは前記のものを表わす］で示される酸
およびその酸誘導体は、薬理学的に活性の化合物、たと
えば式Ｉの化合物の製造のために有用な中間生成物であ
る新規の化合物である。式ＩＶの酸は、公知のように、
一般式ＸＸ：

【０１１４】

【化６２】

【０１１５】［式中、Ｒ¹″′、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
Ｒ⁶、Ｙ、ｎおよびＲ⁹は前記のものを表わす］で示され
る相応するエステルの加水分解により得られる。
Ｒ¹″′が、ＣＯＯＲ⁸基を表わす場合、側鎖中のエステ
ル基ＣＯＯＲ⁹の加水分解のための反応条件は、環結合
ＣＯＯＲ⁸基の同時の加水分解を避けるように温和に選
択しなければならない。

【０１１６】式ＸＸの化合物は、一般式ＸＸＩａ：

【０１１７】

【化６３】

【０１１８】［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｙ、ｎおよびＲ⁹は前
記のものを表わす］で示される化合物を、式ＶＩＩの化
合物と反応させることにより得ることができる。この反
応は、公知のように、式ＶＩの化合物を式ＶＩＩａの化
合物と反応させる方法ｅ）に記載した反応条件下で実施
することができる。式ＸＸ（式中、Ｒ¹″′が低級アル
キルを表わす）の化合物は、式Ｘの相応するニトリルか
ら得られる。

【０１１９】式Ｖの化合物は、薬理学的に活性の化合
物、たとえば式Ｉの化合物の製造のための有用な中間体
を表わす新規の化合物である。この化合物は公知の方法
により製造することができる。

【０１２０】一般式Ｖａ：

【０１２１】

【化６４】

【０１２２】［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｙ、
ｎ、Ｚ′、Ｑ、Ｒ⁷およびＲ⁸は前記のものを表わす］で
示される化合物は、式ＩＩｂ：

【０１２３】

【化６５】

【０１２４】［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｙ、
ｎ、Ｚ′、Ｒ⁸およびＸは前記のものを表わす］で示さ
れる化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させることによ
り得ることができる。この反応は、アミノアルキル化の
ために通常の方法により、たとえば、式ＩＩａの化合物
と式ＩＩＩの化合物との反応について方法ａ）に記載さ
れた条件下で実施することができる。

【０１２５】一般式Ｖｂ：

【０１２６】

【化６６】

【０１２７】［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｙ、
ｎ、Ｑ、Ｒ⁷およびＲ⁸は前記のものを表わす］で示され
る化合物は、一般式ＩＶｂ：

【０１２８】

【化６７】

【０１２９】［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｙ、
ｎおよびＲ⁸は前記のものを表わす］で示される酸を、
式ＩＩＩの化合物と反応させることにより得られる。こ
の反応はアミド形成のために通常の方法により、たとえ
ば方法ｂ）で式ＩＶａの化合物と式ＩＩＩの化合物との
反応について記載した条件下で行うことができる。

【０１３０】Ｚ′がメチレン基を表わす式Ｖａの化合物
をテトラヒドロフラン中でジボランまたは水素化ホウ素
／テトラヒドロフラン錯体を用いて還元することにより
得られる。この反応条件下でＣＯＯＲ⁸基は攻撃されな
い。

【０１３１】一般式Ｖｃ：

【０１３２】

【化６８】

【０１３３】［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｙ、
ｎ、Ｚ、Ｒ⁷′およびＲ⁸は前記のものを表わす］で示さ
れる化合物は、式ＶＩの化合物と一般式ＩＶｂ：

【０１３４】

【化６９】

【０１３５】［式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁸は前記の
ものを表わす］で示される化合物とを反応させることに
より得ることもできる。この反応は、方法ｅ）による式
ＶＩの化合物と、式ＶＩＩａの化合物との反応のために
記載した条件下で行うことができる。

【０１３６】式ＶＩの化合物は、薬理学的に活性の化合
物を製造するための有用な中間体を表わす新規の化合物
である。この化合物は公知の方により製造することがで
きる。たとえば式ＶＩの化合物は、一般式ＸＸＩＩ：

【０１３７】

【化７０】

【０１３８】［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｙ、ｎ、Ｚおよび
Ｒ⁷′は前記のものを表わす］で示される化合物から出
発して得ることができる。このため、式ＸＸＩＩの化合
物を、公知のように、亜硝酸ナトリウムで処理すること
により相応するＮ−ニトロソ化合物に変換し、引き続き
これを還元して式ＶＩのヒドラジン化合物にする。ニト
ロソ化合物の生成および引き続く還元は、公知のよう
に、式ＸＩの化合物から出発する式ＩＸの化合物の製造
および式ＸＩＩＩの化合物から出発して式ＸＸＩの化合
物の製造のために前記した条件下で行うことができる。

【０１３９】一般式ＸＸＩＩａ：

【０１４０】

【化７１】

【０１４１】［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｙ、ｎおよびＲ⁷′は
前記のものを表わす］で示される化合物は、一般式ＸＸ
ＩＩＩ：

【０１４２】

【化７２】

【０１４３】［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｙ、ｎおよびＲ⁷′は
前記のものを表わし、Ｚ″はＣＨ₂基またはＣＯ基を表
わす］で示される化合物を還元することにより得ること
ができる。この還元は、公知の方法により、前記した式
ＸＩＶの化合物を式ＸＩＩＩａの化合物に還元するため
に記載した条件下でジボランまたはテトラヒドロフラン
中の水素化ホウ素／テトラヒドロフラン錯体を用いて行
うことができる。この還元の場合、場合によるＣＯ基の
Ｚ″は同様に還元される。

【０１４４】式ＸＸＩＩｂ：

【０１４５】

【化７３】

【０１４６】［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｙ、ｎ、Ｚ′およびＲ
⁷′は前記のものを表わす］で示される化合物は、一般
式ＸＸＩＶ：

【０１４７】

【化７４】

【０１４８】［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｙ、ｎおよびＺ′は前
記のものを表わし、Ｘ′はハロゲン、有利に臭素を表わ
す］で示される化合物を、一般式ＩＩＩａ：

【０１４９】

【化７５】

【０１５０】［式中、Ｒ⁷′は前記のものを表わす］で
示される化合物と反応させることにより得ることができ
る。この反応は、アミノアルキル化のために通常の方法
により行うことができ、たとえば式ＩＩａの化合物を式
ＩＩＩの化合物と方法ａ）により反応させるために記載
された反応条件下で実施することができる。

【０１５１】ＺがＣＯ基を表わす式ＸＸＩＩの化合物
は、式ＸＩＩＩａのエステルを加水分解して相応する酸
にし、これを式ＩＩＩａの化合物と反応させることによ
り得ることができる。

【０１５２】Ｚ″が（ＣＨ₂）基を表わす式ＸＸＩＩＩ
の化合物は、一般式ＸＸＶ：

【０１５３】

【化７６】

【０１５４】［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｙ、ｎおよびＸ′は前
記のものを表わす］で示される化合物を、式ＩＩＩａの
化合物とアミノアルキル化のために通常の条件下で反応
させることにより得ることができる。

【０１５５】Ｚ″がＣＯ基を表わす式ＸＸＩＩＩの化合
物は、式ＸＩＶのエステルを加水分解することにより得
られた酸から、式ＩＩＩａの化合物を用いて、アミノア
シル化のために通常の条件下で、たとえば方法ｂ）に記
載した条件下で反応させることにより得ることができ
る。

【０１５６】式ＸＸＶの化合物は、式ＸＶのアミノフェ
ノールもしくはアミノチオフェノールを、一般式ＸＸＶ
Ｉ：

【０１５７】

【化７７】

【０１５８】［式中、Ｒ⁹、ｎおよびＸ′は前記のもの
を表わす］で示される化合物と反応させることにより得
ることができる。この反応は、公知のように、反応条件
下で不活性の有機溶剤、たとえばアセトン中で実施する
ことができる。遊離する酸を捕捉するために適した無機
塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩を添加することは有
利であり、この反応は高めた温度で、たとえば反応混合
物の沸点で実施される。

【０１５９】式ＸＸＩＶの化合物は、式ＸＩＩＩの化合
物を還元して、一般式ＸＸＶＩＩ：

【０１６０】

【化７８】

【０１６１】［式中、Ｒ²、Ｒ³、ｎおよびＺ′は前記の
ものを表わす］で示される相応するアルコールにし、こ
の化合物中のヒドロキシ基を公知の方法でＸ′に変換す
ることにより得ることができる。式ＸＩＩＩの化合物を
式ＸＸＶＩＩのアルコールに還元することは、たとえ
ば、式ＸＸａの化合物から式ＶＩＩＩｂのアルコールを
製造するために記載した反応条件下で実施することがで
きる。ハロゲン基Ｘ′の導入は、式ＶＩＩＩのアルコー
ルから式ＩＩの化合物を製造するために記載した反応条
件下で実施することができる。

【０１６２】式ＶＩＩの化合物は公知であり、公知の方
法によりまたは公知の方法と同様に、たとえば一般式Ｘ
ＸＩＸ：

【０１６３】

【化７９】

【０１６４】［式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は前記のもの
を表わす］で示される化合物を、一般式ＸＸＶＩＩＩ：

【０１６５】

【化８０】

【０１６６】［式中、Ｒ¹″′は前記のものを表わす］
で示される酸塩化物と反応させることにより製造するこ
とができる。

【０１６７】式ＸＸＩＸの化合物中のＲ⁶が水素を表わ
す場合、式ＸＸＶＩＩＩの酸塩化物との反応の際に、ま
ず相応するフェノール基が生成され、これを引き続き公
知のようにフリース転位の条件下で、たとえばニトロメ
タン中での塩化アルミニウムを用いて処理し、式ＶＩＩ
の化合物に変換することができる。

【０１６８】式Ｉの化合物およびその薬理学的に認容性
の酸付加塩は、有用な薬理特性により優れており、抗炎
症性および抗アレルギー性作用を有する。特に、この化
合物は、わずかな毒性および良好な適合性を有する喘息
性疾患の治療のために有効な作用プロフィールを示す。

【０１６９】喘息は、慢性の炎症性の肺疾患であり、こ
れは一時的に生じる気道の可逆的阻害により特徴付けら
れる。一般に、喘息性疾患および発作の誘発は、マスト
細胞として公知の実質性および間質性細胞タイプから出
発すると解されている。このマスト細胞には、あらかじ
め形成された炎症媒介物および痙攣発起点、特にヒスタ
ミンが含まれる。これは一連の膜脂質から誘導される媒
介物を新規に合成することもできる。マスト細胞は多数
の同伴細胞も共同して作用し、これらの全ての細胞は炎
症性および前炎症性媒介物を合成することができる。

【０１７０】アレルギーを引き起こす条件が存在しない
限り、マスト細胞はほとんど関与しない休止状態にあ
る。アレルギー性反応に対する鍵は、マスト細胞上の膜
結合ＩｇＥ抗体に関する抗原の形成にある。この形成は
多様なＩｇＥ抗原を架橋させ、これがマスト細胞の活性
化を引き起こす。マスト細胞は、さらにあらかじめ形成
された媒介物、たとえばヒスタミンを放出し、新規の媒
介物、たとえばロイコトリエンを合成する。

【０１７１】喘息が炎症性の閉塞性の肺疾患であるた
め、この治療法は主に２つの方法に支持される：たとえ
ばβ−交感神経興奮剤、キサンチン誘導体およびコリン
作動抑制剤のような気管支拡張剤の投与；ジナトリウム
クロモグリシネートおよびステロイドのような抗炎症作
用物質の投与による；およびたとえばヒスタミンのよう
な特異的媒介物に対して標的を設定した治療による症候
性疾患の軽減である。この症候的疾患の緩和のための治
療は、喘息患者の約５０％に適当であるが、しかし、そ
の原因である炎症を緩和することには寄与していない。
抗炎症性作用物質は炎症を阻止するが、しばしば不所望
な副作用を有し、これはしばしば気管支拡張剤と同時に
投与される。一つの特異的な媒介物に照準を合せた治療
は、完全に不十分である、それというのも多数の媒介物
が存在するためである。

【０１７２】本発明による物質は、抗炎症性に有効であ
り、急性気管支痙攣ばかりでなく、慢性の炎症の維持に
関与している一つ以上の３種類の媒介物タイプ、ヒスタ
ミン、ロイコトリエンおよび血小板凝集因子に照準を合
せて作用するか、または該当するターゲット細胞に対し
て媒介物特異的レセプターを介しても有効であることを
特徴とする。この場合、前記物質は、ロイコトリエンに
対する優れた作用成分により特徴付けられている所望の
作用プロフィールを示す。

【０１７３】この化合物の抗炎症性および抗アレルギー
性特性は、試験管内および生体内の薬理学的標準試験方
法において証明することができる。

【０１７４】試験方法の記載 １． ヒスタミンにより誘導されたアナフィラキシー様
の皮膚反応の阻害の測定ヒスタミンにより誘導されたア
ナフィラキシー様の皮膚反応の阻害の測定を、１５０〜
１８０ｇの体重を有するスプレージ−ダウレイ（Spragu
e-Dawley）ラットに関して行った。

【０１７５】ヒスタミン誘導性アナフィラキシー様皮膚
反応の測定のために、動物の脇腹にヒスタミン０．８ｍ
ｇ／ｍｌを含有する生理食塩水５０μｌを注射した。そ
の直後、この動物に青色染料（Evan's Blue）２６．４
ｍｇ／ｋｇの溶液を静脈内に投与した。

【０１７６】試験物質を、ジメチルホルムアミド１容量
％および Tween(登録商標)20（＝ポリオキシエチレン
（２０）ソルビタンモノラウレート）１容量％を含有す
る蒸留水中に溶かした。ヒスタミン注射の１時間前にそ
れぞれの動物は、溶液０．５ｍｌ中の試験物質２×１０
^-5モル／ｋｇを経口で適用された。対照グループはこれ
に対して溶剤のみを与えられた。

【０１７７】青色染料の浮腫、腫脹および滲出により示
されるヒスタミン誘導されたアナフィラキシー様の反応
は、ヒスタミン注射による刺激の３０分後に評価した。
これは、浮腫形成箇所の青色染料の滲出の程度を視覚的
に測定することにより行った。比較スケールを用いて、
試験物質により引き起こされたアナフィラキシー様の反
応の阻害率を、試験物質を用いて治療していない対照動
物の反応と比較して測定した。

【０１７８】式Ｉの化合物を用いた前記の試験方法によ
り得られた結果を、次の表Ａに記載した。式Ｉの化合物
について記載された実施例番号は、後に記載した製造実
施例に関連している。

【０１７９】 ２． 最少毒性投与量の測定 ２０〜２５ｇの体重のオスのマウスに、経口で試験物質
３００ｍｇ／ｋｇの最大投与量を投与した。この動物に
ついて３時間の間、注意深く毒性症状を観察した。投与
後の２４時間にわたり、付加的に全ての症状および死亡
例を記録した。随伴症状も同様に観察し、記録した。死
亡かまたは著しい毒性症状が観察された場合、他のマウ
スはさらにより少ない投与量を投与される。死亡または
著しい毒性症状を引き起こす最少の投与量を、最少毒性
投与量として次の表Ｂに記載した。

【０１８０】 ３． 試験管内での抗−Ｐ．Ａ．Ｆ．−作用の測定 Ｐ．Ａ．Ｆ．（＝血小板活性因子＝血小板凝集因子）は
リン脂質系の媒介物であり、これは多数の作用を有して
いる。血小板凝集の活性化は長期持続性の気管支収縮お
よび気道の過剰反応を誘導する。

【０１８１】この試験において、Mikashima et al.によ
り記載された方法（Jap. J. Pharmacol. 44 (1987) 387
-391）により、ウサギの血液から得られた血小板懸濁液
中でのＰ．Ａ．Ｆ．の添加により誘導された血小板凝集
に関する試験物質の作用を試験した。

【０１８２】ウサギの血液から由来する血小板の懸濁液
を使用し、この懸濁液はｐＨ７．４に調節された変性タ
イロード緩衝液（＝ＣａＣｌ₂１．３ｍＭ／ｌおよびゼ
ラチン２．５ｇ／ｌを添加したタイロード溶液）中で４
×１０⁹の血小板を含有する。タイロード溶液とは、１
リットルあたりＮａＣｌ１３６．９ｍｍｏｌ、ＫＣｌ
２．６８ｍｍｏｌ、ＣａＣｌ₂２．３１ｍｍｏｌ、Ｍｇ
Ｃｌ₂１．０ｍｍｏｌ、ＮａＨＣＯ₃１．４５ｍｍｏｌ、
ＮａＨ₂ＰＯ₄１．４５ｍｍｏｌおよびグルコース５．５
５ｍｍｏｌを含有する水溶液である。血小板はそれぞれ
３匹のウサギ（ニュージーランドハイブリッド、体重３
〜４ｋｇ）の１０ｍｌの血液試料から濃縮した。このた
め、血液試料はエチレンジアミンテトラ酢酸で処理し、
Artley etal. （Brit. J. Haematol. 19 (1970), 7-1
7）の方法により洗浄した。その後、遠心分離（４００
×ｇで２０分間）により、最初に血小板に富んだ血漿を
分離した。１４００×ｇで１５分間のもう一度の遠心分
離により、血漿から血小板を分離した。遠心分離後に堆
積物中に残留する血小板をタイロード緩衝液（しかし、
カルシウムなし）中に再懸濁させる。その後、リシンア
セチルサリチレート０．４ｍｍｏｌを添加し、１５分後
に血小板を再度堆積させる。この堆積物を前記した変性
タイロード緩衝液中に再懸濁させ、得られた懸濁液中の
血小板の数を、所望の含量に調節する。

【０１８３】４０×１０^-9モルのＰ．Ａ．Ｆ．溶液を試
薬として使用する。この溶液をクロロホルム中の１．８
×１０^-3モルの原液から製造する。このため、原液の１
０μｌの試料を蒸発乾固し、再度、脂質不含のウシ血清
アルブミン０．２５％を添加した変性タイロード緩衝液
１８０μｌに溶かした。これから次に１０^-5モルの作業
溶液を製造し、凍結して保存する。試験のために、この
溶液の試料は相応して希釈される。

【０１８４】試験の実施のために、小さな磁気攪拌機を
備えた凝集管中で、変性タイロード緩衝液３３０μｌ
に、攪拌（１０００ＵｐＭ）しながら血小板溶液５０μ
ｌおよび試験すべき化合物４０×１０^-5モル溶液１０μ
ｌを添加した。これは１０^-5モル／ｌの試験物質の最終
濃度に相当する。９０秒の前インキュベート時間の後
で、Ｐ．Ａ．Ｆ．調製物１０μｌを添加した。４〜５分
間に、凝集管中で生じた凝集を、コンピューター処理さ
れるアグレゴメーター（Aggregometer）を用いて測定し
た。

【０１８５】血小板懸濁液のみを含有する試験管中で生
じた凝集は、０％として評価する。Ｐ．Ａ．Ｆ．により
誘導された血小板凝集の増大が生じる血小板懸濁液およ
びＰ．Ａ．Ｆ．調製物を含有する試験管中で引き起こさ
れる凝集を１００％として評価する。試験物質の添加後
に生じる凝集が測定され、これからＰ．Ａ．Ｆ．により
誘導された凝集の増大の阻害率を％で算定した。

【０１８６】式Ｉの化合物を用いて前記した方法により
得られた結果を、次の表Ｃに記載した。

【０１８７】 表Ｃ 試験管内での抗−Ｐ．Ａ．Ｆ．作用 試験物質 １０^-5モル／ｌの試験物質濃度で、ウサギの血液からの血小板の 例番号 Ｐ．Ａ．Ｆ．により誘導された凝集の阻害率％ １ ８０ ２ ９７ ３ ９２ ４ ９９ ５ １００ ６ １００ ９ ６７ １２ ９３ １３ ９４ １４ １００ １５ １００ １７ ９９ １８ ７８ １９ ７１ ２０ ９２ ２２ ８４ ２３ ６６ ２５ ９１ ２６ ８２ ２８ ８３ ２９ ５０ ３０ ６９ ３１ ５２ ３２ ７９ ３３ ４３ ３４ ７７ ３７ ４８ ４１ ９９ ４２ ４０ ４３ ９５ ４４ ９９ ４８ ６９ ５１ ６５ ５４ ６５ ６３ ８０ ６５ ５２ ６７ ９７ ６８ ９６ ６９ ９７ ７０ ９３ ７１ ８４ ７２ ７９ ４． ５−リポキシゲナーゼ阻害の試験管内測定 ４ａ． ラットの多形核白血球中の５−リポキシゲナー
ゼ活性の阻害の試験管内測定 細胞膜中に含有されるアラキドン酸が、多形核白血球
（＝ＰＭＮ）の活性後に放出される。その際、酵素５−
リポキシゲナーゼ（＝５−ＬＯ）の作用下で、アラキド
ン酸代謝物が合成され、この代謝物はＬＴＡ₄−ヒドロ
ラーゼによりロイコトリエンＢ₄（＝ＬＴＢ₄）に変換さ
れる。ＬＴＢ₄は、炎症性の刺激により酵素５−ＬＯの
活性化の際に細胞膜中で進行するアラキドン酸物質代謝
の主要代謝物である。試験管内系中で、この代謝物はＰ
ＭＮから分泌される。

【０１８８】５−リポキシゲナーゼ阻害特性の調査のた
めに、ラットの腹腔ＰＮＭに関するアラキドン酸誘導体
のロイコトリエンＢ₄（＝ＬＴＢ₄）の生合成に関する試
験物質の阻害作用を試験管内で測定した。このため、ラ
ットの腹腔ＰＭＮの培養基中のＬＴＢ₄の含量を、J. Gi
llard et al., Can. J. Physiol. Pharmacol. 67 (198
9), 17に記載されたようにカルシマイシン（＝カルシウ
ム−イオノフォアＡ２３１８７）による刺激によって測
定された。

【０１８９】オスのスプレージ−ダウレイ（Sprague-Da
wley）ラットの腹腔ＰＭＮ（体重２００〜２５０ｇ）を
含有する細胞懸濁液を、公知のように、次のように得
る：動物にナトリウムチオグリコラート２７．９ｇ／ｌ
を含有する溶液６ｍｌを腹腔内に注射し、炎症性の刺激
によりＰＭＮ移入を刺激する。２２時間後に、動物を致
死のエーテル麻酔により殺した。その後、腹腔内へ、ハ
ンク（＝Hank's Balanced Salt Solution＝HBSS）によ
るが、Ｃａ⁺⁺−およびＭｇ⁺⁺イオンを含まず、クエン酸
ナトリウム０．２重量％を含有する塩溶液２０ｍｌを注
射した。蓄積した細胞の懸濁液を腹腔から取り出し、こ
の細胞を遠心分離（４００×ｇで１０分）により分離し
た。Ficoll-Paque(登録商標)（＝メトリゾイン酸調製物
(Metrizoinsaeurezubereitung)、ｄ＝１０７７、Pharma
cia社の製品）の存在で再度遠心分離することにより細
胞が精製され、その後、Ｃａ⁺⁺−およびＭｇ⁺⁺イオンを
含有するＨＢＳＳで２回洗浄し、Ｈｅｐｅｓ（＝Hydrox
yethylpiperazinoethansulfonsaeure）１０ｍＭで緩衝
されたＣａ⁺⁺−およびＭｇ⁺⁺イオンを含有するＨＢＳＳ
に再懸濁させた。

【０１９０】試験の実施のために、プラスチック試験管
中で、ジメチルホルムアミド中の試験物質１０μＭを有
するＰＭＮ懸濁液（＝５×１０⁶細胞）または対照試験
としてジメチルホルムアミドだけを有するもの０．７ｍ
ｌのそれぞれの試料を、２２℃で１５分間インキュベー
トした。ＬＴＢ₄合成を試料中でカルシマイシン（最終
濃度５μＭ）の添加により開始させ、２２℃で１０分間
インキュベートした。対照の空試料には溶剤だけを添加
した。１０分後に、この反応を冷たいメタノール０．３
ｍｌの添加により停止させる。この試料を４℃で１時間
保持し、次いで遠心分離（１００００×ｇで５分間）し
た。残留した液体を、逆相を用いる高圧液体クロマトグ
ラフィー（逆相ＨＰＬＣ）を用いてＬＴＢ₄の含量を調
査した。このため、吸着体として５μＭ−Ｃ１８−シラ
ン化したシリカゲルカラム（Hichrom(登録商標) ODS₂、
２５０×４．６ｍｍ）、溶離剤としてアンモニアでｐＨ
５．７に調節したメタノール／水／酢酸の混合物（７
２：２８：０．０２ｖ／ｖ／ｖ）を１ｍｌ／分の流動速
度で使用した。ＬＴＢ4を、同じ時間で溶離する真の標
準溶液と比較することにより同定し、２７０ｎｍの波長
で測定した。ＬＴＢ4含量を校正した標準溶液との比較
から測定し、それから試験物質の阻害効果を、試験物質
を含有しない対照試料と比較してＬＴＢ₄合成の阻害率
（％）を算定した。この試験法により得られた結果を次
の表Ｄに記載した。

【０１９１】 表Ｄ 試験物質 １０^-5モル／ｌ試験物質濃度で、カルシウム−イオノフォア 例番号 Ａ２３１８７により刺激されたラット−ＰＭＮにおいての ＬＴＢ₄形成に関する試験管内での阻害作用（％） 2 89 3 96 4 100 9 86 12 100 13 98 14 90 15 94 16 60 19 45 20 75 21 42 23 92 24 73 26 67 27 90 28 48 30 100 31 81 32 98 33 90 34 95 35 79 36 89 37 100 38 97 39 98 40 82 41 100 43 66 44 100 49 88 52 53 55 63 56 76 57 85 58 64 62 66 65 64 67 100 68 90 69 100 70 68 71 100 72 100 73 100 74 100 75 51 ４ｂ モルモットの腹腔ＰＭＮから増殖した５−リポキ
シゲナーゼの阻害作用の試験管内測定 ５−リポキシゲナーゼ阻害は、酵素に関する物質の直接
の阻害によりおよび／または酵素の活性化の妨害により
引き起こされる。試験４ａにおいてラットのＰＭＮ細胞
中の物質の５−リポキシゲナーゼ阻害を調査する一方
で、試験４ｂにおいて、モルモットのＰＭＮ細胞から増
殖させた遊離５−ＬＯに関する物質の阻害作用を、D. A
harony et al., J. Biol. Chem. 261(1986),11512-1151
9 (1986)の方法により試験した。

【０１９２】５−ＬＯは、公知のように、ダンキン−ハ
ートレイ（Dunkin-Hartley）モルモット（体重４００〜
５００ｇ）のＰＭＮから次のように増殖した。これらの
動物にナトリウムチオグリコレート２７．９ｇ／ｌを含
有する溶液１０ｍｌを腹腔内注射し、この炎症性の刺激
によりＰＭＮ移入を刺激した。２２時間後、これらの動
物を致死のエーテル麻酔により殺した。次に、腹腔中へ
Ｃａ⁺⁺イオンおよびＭｇ⁺⁺イオンを含まずかつクエン酸
ナトリウム０．２重量％を有するＨＢＳＳ７０ｍｌを注
射した。細胞懸濁液（細胞の＞８０％がＰＮＭである）
を腹腔から取り出し、チーズ用の濾布で濾過し、エチレ
ンジアミンテトラ酢酸０．５ｍＭ、ゼラチン１重量％お
よびインドメタシン２０μＭを含有するｐＨ７．４のリ
ン酸カリウム緩衝溶液５０ｍＭで２回洗浄した。この細
胞を再懸濁させ、１０⁸細胞／ｍｌを含有するＰＭＮ懸
濁液を氷浴で１５秒につき３回、ラブソニック（Labson
ic（登録商標））のタイプの高速に調節したホモジナイ
ザ−中でホモジナイズドした。得られた懸濁液を４℃で
遠心分離した（１００００ｘｇで１５分）。上澄液を、
遊離５−ＬＯ−酵素の溶液として試験のために使用し
た。

【０１９３】この試験はこの溶液の試料０．６２５ｍｌ
を用いて、３７℃で７分間実施した。この試験のため
に、酵素溶液（＝２．５×１０⁷個の細胞の当量）およ
び塩化カルシウム０．３ｍＭを試験管内に入れた。この
試料に、試験物質１０μモルを、ジメチルホルムアミド
がそれぞれの試験管内で０．５％の濃度になるような量
のジメチルホルムアミドに溶かして添加した。対照試料
はジメチルホルムアミドだけを添加した。２分後に、５
−（Ｓ）−ヒドロキシ６，８，１１，１４−エイコサテ
トラエノン酸（５−ＨＥＴＥ）の形成が、アラキドン酸
１０μＭの添加により引き起こされた。５分後に、この
反応を酢酸メチル／メタノール／０．２Ｍクエン酸の混
合物（１５：２：０．５ｖ／ｖ／ｖ）０．６２５ｍｌの
添加により停止させた。５−ＨＥＴＥをこの溶剤混合物
を使用しながら２回抽出した。５−ＨＥＴＥ含有層を合
せ、窒素雰囲気下で蒸発乾固させた。この残分を、ｐＨ
５．７を有するメタノール／水／酢酸（７５：２１：
０．０２ｖ／ｖ／ｖ）の混合物中に収容し、この溶液を
逆相ＨＰＬＣを用いて５−ＨＥＴＥに関する含量を調査
した。このため、吸着剤として、５μＭ−Ｃ１８−シラ
ン化ケイ酸カラム（Hichrom（登録商標） ODS₂, 250×
4.6 mm）および溶離剤としてアンモニアを用いてｐＨ
５．７に調節したメタノール／水／酢酸（７５：２１：
０．０２）の混合物を１ｍｌ／分の流動速度で使用し
た。２０分後に１つのピークとして溶離した５−ＨＥＴ
Ｅを、同じ時間で溶離した標準溶液と比較することによ
り同定し、ＵＶ線検出器を使用しながら、２３５ｎｍの
波長で測定した。量的測定は、得られたピーク−面と検
定した標準溶液の場合に生じたピーク−面との比較によ
り行った。試料の測定した５−ＨＥＴＥ含量から、５−
ＨＥＴＥ合成の％阻害で試験物質の阻害作用を、試験物
質を含有していない対照試料と比較して計算した。この
比較法を用いて得られた結果は、次の表Ｅに記載した。

【０１９４】 ４ｃ ヒトの血液中での５−リポキシゲナーゼ−阻害の
試験管内測定 ヒトの総合血液中でのカルシマイシン（Calcimycin）に
よる刺激により生じる５−ＬＯ活性に関する試験物質の
阻害を、P. Gresele et al. (Biochem. Biophys. Commu
n. 137 (1986), 334)に記載された方法により試験し
た。

【０１９５】試験の実施のために、ヒトの血液を、１ｍ
ｌの血液あたり１０単位のヘパリン含有する滅菌した５
０ｍｌ試験管中に集め、５〜１０分間３７℃でインキュ
ベートした。この血液の試料２ｍｌに、それぞれ１０μ
ｌのジメチルホルムアミドに溶かした試験物質を、試料
中で１０μｌモル／ｌの試験物質の最終濃度が達成され
るような量で添加した。対照試料に、１０μｌの溶剤だ
けが添加された。次いで、試料を１０分間３７℃でイン
キュベートした。ＬＴＢ₄−合成の刺激のために、次
に、試料に血漿２００μｌに溶かしたカルシマイシン
を、６０μモル／ｌのカルシマイシン濃度が達成される
ような量で添加し、この試料をさらに３０分間３７℃で
インキュベートした。次いで、エチレングリコールテト
ラアセテート溶液２００μｌ（１００ｍｍｏｌ／ｌの試
料中のエチレングリコールアセテートの濃度に相当）を
添加することにより反応を終了させた。この試料を１０
分間氷浴中に保ち、次いで遠心分離した（１０００×ｇ
で５分）。反応時間の間に生成したＬＴＢ₄を含有する
上澄液をそれぞれ分離し、その中に含有するタンパク質
を沈殿させるためにアセトン３ｍｌを添加し、４５分間
４℃で保持した。次いで、もう一度遠心分離し（１５０
０×ｇで５分）、上澄液を分離し、その中のＬＴＢ₄含
量を酵素によるイムノアッセイ（＝ＥＩＡ）を用いて公
知のように測定した。測定されたＬＴＢ₄値から、ＬＴ
Ｂ₄合成の％阻害の形で、ヒトの総合血液中の試験物質
の阻害作用が、試験物質を含有しない対照試料との比較
して算定される。このテスト方法を用いて得られた結果
を次の表Ｆに記載した。

【０１９６】 前記したその作用に基づき、式Ｉの化合物は、大型の哺
乳動物、特にヒトのための抗炎症性および抗アレルギー
性作用の医薬として、炎症およびアレルギー疾患の治療
のために適している。本発明による経口で有効な化合物
は、多くの点で有効であることができる、それというの
もこの化合物は、炎症性の症状および喘息性の疾患に関
して関与している多様な主要な媒体に対して有効であ
る。

【０１９７】この作用プロフィールに基づき、本発明に
よる化合物は、アレルギー性の原因のおよび非アレルギ
ー性の原因の喘息疾患の治療の範囲内で、喘息性疾患と
結び付く症候群だけでなく、それと結び付く炎症をも減
少させることができる。使用すべき投与量は、個々に異
なることができ、もちろん治療すべき状態の種類、使用
する物質および適用形に応じて変えることができる。た
とえば、腸管外の調製剤は、一般に、経口の製剤よりも
少ない作用物質を含有する。しかし、一般に、大型の哺
乳動物、特にヒトに適用するために、１回の投与あたり
１０〜２５０ｍｇの作用物質含量を有する医薬形が適し
ている。

【０１９８】治療剤として、式Ｉの化合物は、常用の調
剤学的助剤と一緒にガレヌス調製剤、たとえば錠剤、カ
プセル剤、坐剤または溶液中に含有することができる。
これらのガレヌス調製剤は、公知の方法により、常用の
固体担持剤、たとえば乳糖、デンプンまたはタルク、ま
たは液体パラフィンを使用して、および常用の調剤学的
助剤、たとえば錠剤崩壊剤、溶解助剤または保存剤を使
用して製造することができる。

【０１９９】

【実施例】次の実施例は、本発明を詳細に説明するが、
本発明の範囲を制限するものではない。

【０２００】新規物質の構造は、スペクトル分析調査に
より、特にＩＲおよびＮＭＲスペクトルの分析によりお
よび元素分析により保証された。中間体の純度は薄層ク
ロマトグラフィーにより監視した。

【０２０１】例１：２，３−ジヒドロ−５−（４−メト
シキフェニル）−６−メチル−２−［２−（４−（４−
メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル）
エチル］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベン
ゾオキサジン Ａ） メタノール１ｌ中の２−アミノフェノール７６．
４ｇおよび無水マレイン酸６８．６ｇの混合物を、室温
で攪拌した。トリエチルアミン１００ｍｌの添加後に、
黄色の物質が溶解し、この溶液を７時間還流温度で加熱
した。次いで、メタノールを減圧下で蒸発させ、残留し
た油状物を氷水中に注ぎ込んだ。この混合物をジクロロ
メタンで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、蒸発させた。残留した残分をエタノールから再結晶
させた。この場合、（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−
４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）酢酸メチ
ルエステル４７．５ｇが、１４０℃の融点を有する白色
結晶として得られた。

【０２０２】Ｂ） 水素化アルミニウムリチウム１２ｇ
をテトラヒドロフラン３００ｍｌ中に０℃に冷却しなが
らゆっくりと注ぎ込んだ。次いで、前の工程で得られた
エステル１８ｇのテトラヒドロフラン２００ｍｌ中の溶
液に滴加した。この反応混合物を、引き続き２時間加熱
還流させた。後処理のために、水１２ｍｌをゆっくり
と、引き続きテトラヒドロフラン１００ｍｌ、４Ｎ水酸
化ナトリウム溶液１２ｍｌおよびもう１回水３０ｍｌを
添加した。この溶液を濾過し、残分をジエチルエーテル
で後洗浄した。この濾液を濃縮し、残留した残分をジク
ロロメタン中に溶かした。この溶液を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、この溶剤を蒸発させた。４−Ｈ−２，
３−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１，４
−ベンゾオキサジン１４．１ｇが油状物として得られ
た。

【０２０３】Ｃ） 前の工程で得られたアルコール１２
ｇを、水１００ｍｌ、氷５０ｇおよび１２Ｎ塩酸溶液１
０ｍｌからなる混合物に注ぎ込んだ。この溶液に、０〜
５℃に冷却しながら、水１０ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム
４．３ｇの溶液を滴加した。添加の終了後に、反応混合
物の温度は２０℃に上昇した。得られたペーストをトル
エンで抽出し、オレンジ色の抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮した。２，３−ジヒドロ−２−（２−ヒド
ロキシエチル）−４−ニトロソ−１，４−ベンゾオキサ
ジン１４．６ｇが油状物として得られた。

【０２０４】Ｄ） 前の工程で得られたニトロソ化合物
を２１ｇを、水素化アルミニウムリチウム８ｇを含有す
るテトラヒドロフラン１００ｍｌ中に注ぎ込んだ。この
反応混合物を３０分間室温で攪拌し、次いで、−１０℃
に冷却した。後処理のために、順番に、水８ｍｌ、テト
ラヒドロフラン１０ｍｌおよび１０％の水酸化ナトリウ
ム溶液１５ｍｌを添加した。この溶液を濾過し、残分を
ジクロロメタンで後洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮した。４−アミノ−２，３−ジヒドロ−２
−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ベンゾオキサジ
ン１７．３ｇが黄色の油状物として得られた。

【０２０５】Ｅ） 前の工程で得られたヒドラジン化合
物１７．３ｇおよび４−メトシキプロピオフェノン１
６．１ｇをエタノール６０ｍｌ中に溶かした。反応混合
物を２．５時間窒素雰囲気下で加熱還流させた。次い
で、この還流温度で１２Ｎ塩酸溶液を、３０分間にわた
り分配して滴加した。引き続き、この反応混合物を冷却
した。後処理のために、水１００ｍｌを添加し、ジクロ
ロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濃縮させた。２，３−ジヒドロ−２
−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−メトシキフェ
ニル）−６−メチル−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−
１，４−ベンゾオキサジン１６ｇが油状物として得られ
た。

【０２０６】Ｆ） ピリジン８０ｍｌ中の前の工程で得
られたアルコール３４ｇの約０℃に冷却した溶液に、塩
化トシル２５ｇを添加した。次いで、この反応混合物を
５時間で６０℃に加熱した。後処理のために、この反応
混合物を水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。こ
の抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させた。
２，３−ジヒドロ−２−［２−（ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ）−エチル］−５−（４−メトシキフェニル）
−６−メチルピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベ
ンゾオキサジン４７．５ｇが油状物として得られた。

【０２０７】Ｇ） 前の工程で得られたトシル化合物１
５．５ｇおよび１−（４−メチルピリジン−２−イル）
−ピペラジン６ｇからの混合物を、ジメチルホルムアミ
ド５ｍｌ中で６時間で９０℃に加熱した。次いで、後処
理のためにこの反応混合物を水５０ｍｌに注ぎ込んだ。
目的化合物を、この混合物からジクロロメタンを用いて
抽出し、酢酸エチル／シクロヘキサン１：１を使用して
カラムクロマトグラフィーにより精製し、引き続きエタ
ノールから晶出させた。目的化合物２．３ｇが１６５℃
の融点を有する白色粉末として得られた。

【０２０８】例２：２，３−ジヒドロ−５−（４−ヒド
ロキシフェニル）−６−メチル−２−［２−（４−（４
−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イ
ル）エチル］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−
ベンゾオキサジン ２，３−ジヒドロ−５−（４−メトシキフェニル）−６
−メチル−２−［２−（４−（４−メチルピリジン−２
−イル）ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピロロ
［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン（製
造は例１を参照）を、無水のジクロロメタン５ｍｌ中で
窒素雰囲気下で溶かした。この溶液を０〜５℃に冷却
し、次いで三臭化ホウ素１．５ｇを１回で添加した。こ
の反応混合物を、引き続き３時間室温で攪拌した。次い
で反応混合物を再度０〜５℃に冷却し、メタノール１０
ｍｌを添加し、この反応混合物をもう一度３０分間室温
で攪拌し、次いで蒸発させた。残分をアンモニア水溶液
（ｐＨ＝８／９）２０ｍｌ中に溶かし、この溶液をジク
ロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮
した。残分として残留した粗製目的化合物をカラムクロ
マトグラフィーによりトルエン／エタノール９５：５を
用いて精製し、イソプロパノールから晶出させた。２，
３−ジヒドロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−６−
メチル−２−［２−（４−（４−メチルピリジン−２−
イル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピロロ
［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン０．
５Ｈ₂Ｏ１．５ｇが、２１３〜２１４℃の融点を有する
白色粉末として得られた。

【０２０９】例３：２，３−ジヒドロ−５−（４−ヒド
ロキシフェニル）−７−メトシキ−６−メチル−２−
［２−（４−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペ
ラジン−１−イル）−エチル］−ピロロ［１，２，３−
ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン Ａ） テトラヒドロフラン１２０ｍｌ中の４−メトシキ
フェノール１２．４ｇを、室温で攪拌しながら硝酸６．
３ｇに滴加した。次いで、反応混合物を３０分間攪拌し
た。引き続き溶剤を蒸発させ、残留した残分を、クロマ
トグラフィーにより溶離剤としてジクロロメタンを使用
して精製した。２−ニトロ−４−メトシキフェノール
６．２ｇが７２℃の融点を有する黄色の粉末として得ら
れた。

【０２１０】Ｂ） ２−ニトロ−４−メトシキフェノー
ル４０ｇを、窒素雰囲気下で遮光して、水２００ｍｌお
よび３５％の水酸化ナトリウム溶液２００ｍｌの混合物
中で攪拌した。この反応混合物にナトリウムチオスルフ
ェート１００ｇを添加し、この混合物をさらに２時間室
温で攪拌した。後処理のために、この反応混合物を１２
Ｎ塩酸の添加により中和し、酢酸エチル５００ｍｌで数
回抽出した。有機抽出液を水５００ｍｌで２回洗浄し、
乾燥し、濾過し、蒸発させた。２−アミノ−４−メトシ
キフェノール３０ｇが残分として得られ、さらに精製せ
ずに継続処理した。

【０２１１】Ｃ） ２−アミノ−４−メトシキフェノー
ル３０ｇをマレイン酸無水物と、例１Ａ）に記載した方
法により反応させた。（６−メトシキ−３−オキソ−
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−
２−イル）−酢酸メチルエステルが油状物として得られ
た。

【０２１２】Ｄ） 前の工程で得られたエステル１３ｇ
を、例１Ｂ）に記載した方法により、水素化アルミニウ
ムリチウムを用いてテトラヒドロフラン中で還元した。
４Ｈ−２，３−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−６−メトシキ−１，４−ベンゾオキサジン１０．
５ｇが油状物として得られた。

【０２１３】Ｅ） 前の工程で得られた生成物１０．５
ｇを、例１Ｃ）に記載した方法によりニトロソ化した。
２，３−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−６
−メトシキ−４−ニトロソ−１，４−ベンゾオキサジン
８ｇが油状物として得られた。

【０２１４】Ｆ） 前の工程で得られたニトロソ化合物
８ｇを、例１Ｄ）に記載された方法により還元した。４
−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエ
チル）−６−メトシキ−１，４−ベンゾオキサジン４ｇ
が粘着性の化合物として得られた。

【０２１５】Ｇ） 前の工程で得られたヒドラジン化合
物４ｇを４−ヒドロキシプロピオフェノンと、例１Ｅ）
に記載した方法により反応させた。２，３−ジヒドロ−
２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−ヒドロキシ
フェニル）−７−メトシキ−６−メチル−ピロロ［１，
２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン２．４ｇ
が、１９０℃の融点を有する白色の固体として得られ
た。

【０２１６】Ｈ） 前の工程で得られたアルコール２．
４ｇを、例１Ｆ）に記載した方法により相応するトシレ
ートに変換した。２，３−ジヒドロ−５−（４−ヒドロ
キシフェニル）−７−メトシキ−６−メチル−２−（２
−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−エチル）−ピロ
ロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン
２．３ｇが油状物として得られた。

【０２１７】Ｉ） 前の工程で得られた生成物２．３ｇ
を、例１Ｇ）に記載した方法により、１−［２−（４−
メチルピリジル）ピペラジンと反応させた。得られた粗
製目的化合物をジエチルエーテルから晶出させた。目的
化合物０．３ｇが、１９３〜１９５℃の融点を有する黄
色の粉末として得られた。

【０２１８】例４：２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−５−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−２−
［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン
−１−イル）−エチル］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］
−１，４−ベンゾオキサジン ２，３−ジヒドロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−
７−メトシキ−６−メチル−２−［２−（４−（４−メ
チルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル）−
エチル］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベン
ゾオキサジン（製造は例３参照）０．１ｇを、例２に記
載した方法により、三臭化ホウ素で処理することにより
脱メチルした。目的化合物０．０３ｇが、２５０℃の融
点（分解）を有する白色粉末として得られた。

【０２１９】例５：２，３−ジヒドロ−５−（４−メト
シキフェニル）−６−メチル−２−［４−（４−メチル
ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］
−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサ
ジン Ａ） ２−アミノフェノール６８ｇを炭酸カリウム４３
０ｇおよびジメチルホルムアミド１ｌからの混合物に添
加した。反応混合物を３０分間室温で攪拌した。次いで
２，３−ジブロモプロピオン酸エチルエステル２０８ｇ
を滴加し、引き続き反応混合物をさらに１２時間４５℃
の温度で攪拌した。後処理のために、この反応混合物を
濾過し、濾液を水２ｌに注ぎ込んだ。この混合物を酢酸
エチル８００ｍｌで３回抽出し、有機抽出物を乾燥し、
濾過しおよび蒸発させた。４Ｈ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸エチルエス
テル１１０ｇが油状物として得られた。

【０２２０】Ｂ） 前の工程で得られたエステル１００
ｇを、例１Ｂ）に記載した方法と同様に、テトラヒドロ
フラン中で水素化アルミニウムリチウムを用いて還元さ
れた。４Ｈ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル
−１，４−ベンゾオキサジン５６ｇが油状物として得ら
れた。

【０２２１】Ｃ） 前の工程で得られた生成物５６ｇ
を、例１Ｃ）に記載した方法によりニトロソ化した。
２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−４−ニトロ
ソ−１，４−ベンゾオキサジン４０ｇが油状物として得
られた。

【０２２２】Ｄ） 前の工程で得られたニトロソ化合物
４０ｇを例１Ｄ）に記載した方法により、テトラヒドロ
フラン中の水素化アルミニウムリチウムを用いて還元し
た。４−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメ
チル−１，４−ベンゾオキサジン２４．５ｇが粘着性の
化合物として得られた。

【０２２３】Ｅ） 前の工程で得られたヒドラジン化合
物２４．５ｇを例１Ｅ）に記載した方法により、４−メ
トシキプロピオフェノンと反応させた。２，３−ジヒド
ロ−２−ヒドロキシメチル−５−（４−メトシキフェニ
ル）−６−メチル−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，
４−ベンゾオキサジン３４ｇが油状物として得られた。

【０２２４】Ｆ） 前の工程で得られたアルコール３４
ｇを、例１Ｆ）に記載した方法により、相応するトシレ
ートに変換した。２，３−ジヒドロ−５−（４−メトシ
キフェニル）−６−メチル−２−(ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシメチル)−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−
１，４−ベンゾオキサジン５０ｇが油状物として得られ
た。

【０２２５】Ｇ） 前の工程で得られたトシル化合物１
２ｇを、例１Ｇ）に記載した方法により、１−（４−メ
チルピリジン−２−イル）−ピペラジンと反応させた。
目的化合物５ｇが２６０℃の融点を有する白色粉末とし
て得られた。

【０２２６】例６：２，３−ジヒドロ−５−（４−メト
シキフェニル）−６−メチル−２−［３−（４−（４−
メチルピリジン−２−イル）−３−オキソプロピル］−
ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジ
ン Ａ） ２，３−ジヒドロ−２−［２−（ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ）−エチル］−５−（４−メトシキフェ
ニル）−６−メチル−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−
１，４−ベンゾオキサジン（製造は例１Ｆ）参照）１
３．７ｇを、熱いジメチルスルホキシド５０ｍｌ中に窒
素雰囲気下で溶かした。８０℃に加熱した反応混合物
に、カリウムシアニド２．２ｇを添加し、この混合物を
さらに６時間攪拌した。後処理のために、反応混合物を
冷却した後に氷水に注ぎ込んだ。生じた褐色の固体を濾
過し、ジクロロメタンに溶かした。有機溶液を水で洗浄
し、乾燥し、蒸発させた。残分として残留した粗製生成
物を、カラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として
ジクロロメタンを用いて精製した。２，３−ジヒドロ−
２−（２−シアノエチル）−５−（４−メトシキフェニ
ル）−６−メチルピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４
−ベンゾオキサジン９．１ｇが、１１３〜１１４℃の融
点を有する白色固体として得られた。

【０２２７】Ｂ） エタノール１５ｍｌ中の前の工程で
得られたニトリル化合物１．９ｇの溶液中に、ガス状の
塩化水素を導通し、反応混合物を２時間還流で煮沸し
た。次いで、水３ｍｌを添加し、さらに５時間攪拌しな
がら加熱還流させた。後処理のために、この混合物に、
室温に冷却した後に水５０ｍｌを添加した。反応生成物
をジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィー
により、溶離剤として石油エーテル／ジエチルエーテル
７０：３０を用いて精製した。３−［２，３−ジヒドロ
−５−（４−メトシキフェニル）−６−メチル−ピロロ
［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−２
−イル］−プロピオン酸エチルエステル２．２ｇが、１
５４℃の融点を有する白色固体として得られた。

【０２２８】Ｃ） エタノール１０ｍｌ中の前の工程で
得られたエステル２．２ｇの溶液に、水２ｍｌ中の水酸
化カリウム３．５ｇの溶液を添加した。この反応混合物
を１時間加熱還流させた。次いで、この反応混合物を室
温に冷却し、水２０ｍｌで希釈した。得られた溶液を１
０％の塩酸の添加により酸性にし、ジクロロメタンで抽
出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ
た。３−［２，３−ジヒドロ−５−（４−メトシキフェ
ニル）−６−メチル−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−
１，４−ベンゾオキサジン−２−イル］−プロピオン酸
１．６ｇが白色固体として得られた。

【０２２９】Ｄ） 前の工程で得られた酸１．６ｇを、
窒素雰囲気下で無水のジクロロメタン１０ｍｌ中に溶か
した。この溶液にカルボニルジイミダゾール０．７３ｇ
を添加し、次いで、この反応混合物を室温で１時間攪拌
した。引き続き、１−（４−メチルピリド−２−イル）
−ピペラジン１ｇを添加し、この反応混合物を１時間加
熱還流させた。次いで、この反応混合物を室温で冷却
し、アルカリ性に調節した水（ｐＨ＝１２）で洗浄し
た。引き続き、有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。
残留した残分を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：
１〜８容量％に増加する量のエタノールを含有するジク
ロロメタン）により精製した。２，３−ジヒドロ−５−
（４−メトシキフェニル）−６−メチル−２−［３−
（４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジ
ン−１−イル）−３−オキソプロピル］−ピロロ［１，
２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン０．２Ｈ₂
Ｏ２ｇが、８２〜８３℃の融点を有する白色結晶として
得られた。

【０２３０】例７：２，３−ジヒドロ−５−（４−メト
シキフェニル）−６−メチル−２−［３−（４−（４−
メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル）
−プロピル］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−
ベンゾオキサジン ２，３−ジヒドロ−５−（４−メトシキフェニル）−６
−メチル−２−［３−（４−（４−メチルピリジン−２
−イル）−ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピ
ル］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオ
キサジン（製造は例６参照）１ｇを、窒素雰囲気下で、
水不含のテトラヒドロフラン１５ｍｌ中に溶かした。こ
の溶液に、１モルのボラン−テトラヒドロフラン錯体１
２ｍｌを添加した。この反応混合物を攪拌し、２時間加
熱還流させた。次いで、６Ｎ塩酸溶液２５ｍｌを添加
し、この反応混合物を２４時間攪拌した。形成された沈
殿物をアルカリ性に調節した水（ｐＨ＝１２）中に溶か
し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を乾燥さ
せ、蒸発させた。残留した粗製生成物をカラムクロマト
グラフィーにより２％エタノールを含有するジクロロメ
タンを溶離剤として用いて精製した。精製された目的化
合物を、そのジヒドロクロリド塩に変換するために、３
Ｎイソプロパノール性塩酸溶液中に注ぎ込んだ。２，３
−ジヒドロ−５−（４−メトシキフェニル）−６−メチ
ル−２−［３−（４−（４−メチルピリジン−２−イ
ル）ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピロロ
［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン２Ｈ
Ｃｌ０．７Ｈ₂Ｏが、２４８〜２４９℃の融点を有する
黄色の結晶として得られた。

【０２３１】例８：２，３−ジヒドロ−５−（４−メト
シキフェニル）−６−メチル−２−［２−（４−（４−
メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル）
−２−オキソエチル］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−
１，４−ベンゾオキサジン Ａ） （３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジン−２−イル）−酢酸メチルエステル
（製造は例１Ａ参照）９２ｇを、ジクロロメタン３００
ｍｌ中に懸濁させた。この懸濁液に、テトラヒドロフラ
ン中のボランテトラヒドロフラン錯体の１モル溶液４３
０ｍｌを添加した。この反応混合物を室温で４８時間攪
拌した。次いで、３５％の塩酸溶液２５０ｍｌを反応混
合物に添加し、さらに２時間攪拌した。この反応混合物
を、１０％のアンモニア溶液の添加により中和し、ジク
ロロメタンで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥
させ、濾過し、濃縮した。残分として残留した油状物を
アセトン５００ｍｌに溶かした。イソプロパノール性塩
酸溶液を添加し、＋５℃に冷却することにより、溶液か
ら（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾオキサジン−２−
イル）酢酸メチルエステル−ヒドロクロリドが生じた。
このヒドロクロリド７０ｇは結晶性固形物として得られ
た。

【０２３２】Ｂ） 前記した化合物７０ｇを、例１Ｃ）
において記載した方法によりニトロソ化した。（２，３
−ジヒドロ−４−ニトロソ−１，４−ベンゾオキサジン
−２−イル）−酢酸メチルエステル６５ｇが油状物とし
て得られた。

【０２３３】Ｃ） 水１５０ｍｌ中の亜鉛６０ｇの懸濁
液に、酢酸７００ｍｌ中の前の工程で得られたニトロソ
化合物６０ｇの溶液を添加し、この反応混合物を１２時
間攪拌した。引き続き、蒸発させ、残留した残分をジク
ロロメタン１ｌに溶かした。有機溶液をアルカリ性に調
節された水（ｐＨ＝９）５００ｍｌで２回、引き続き中
性の水１ｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、濃縮した。残留した粗製生成物をカラムクロマト
グラフィーにより１〜１０容量％に増加する量のメタノ
ールを含有するジクロロメタンを溶離剤として使用して
精製した。（４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾオキサジン−２−イル）−酢酸メチルエステル２
５ｇが油状物として得られた。

【０２３４】Ｄ） 前の工程で得られたヒドラジン化合
物２５ｇを、例１Ｅ）に記載した方法により、４−メト
シキプロピオフェノンと反応させ、その際、反応媒体と
してメタノールを使用した。この反応混合物を例１Ｅ）
に記載したように後処理した。（２，３−ジヒドロ−５
−（４−メトシキフェニル）−６−メチル−ピロロ
［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−２
−イル）−酢酸メチルエステル１０ｇが油状物として得
られた。

【０２３５】Ｅ） 前の工程で得られたエステル１０ｇ
を例６Ｃ）に記載された方法により加水分解した。得ら
れた酸をカラムクロマトグラフィーにより０〜１０容量
％に増加する量のメタノールを含有する酢酸エチルを溶
離剤として使用して精製した。２，３−ジヒドロ−５−
（４−メトシキフェニル）−６−メチルピロロ［１，
２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−２−イ
ル）−酢酸３．２ｇが粘着性の残留物として得られた。

【０２３６】Ｆ） 前の工程で得られた酸３．２ｇを例
６Ｄ）に記載した方法により１−（４−メチルピリジン
−２−イル）］ピペラジン３ｇと反応させた。得られた
赤色の目的化合物をカラムクロマトグラフィーにより０
〜１０容量％に増加する量のメタノールを含有する酢酸
エチルを用いて精製した。目的化合物１．７ｇが油状物
として得られた。ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、ｓ＝
一重線、ｄ＝二重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝広幅）： 7.9
ppm (d,1H), 7.4 - 6.1 ppm (m,9H), 4.7 ppm (br s,3
H), 3.8 ppm (s,3H), 3.6 - 3 ppm (m,8H), 2.7 - 2.5
ppm (m,2H), 2.3- 2 ppm (2s,6H)。

【０２３７】例９：２，３−ジヒドロ−５−（３，５−
ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−２
−［４−（４−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピ
ペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］−ピロロ
［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン Ａ） ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中の２−ニトロ
フェノール１５．４ｇ、２−ブロモアジピン酸ジメチル
エステル３１ｇ（アジピン酸ジメチルエステルをテトラ
クロロメタン中のＮ−ブロモスクシンイミドを用いて過
酸化ベンゾイルの存在で、J. Org. Chem. 18 (1953) 6
49 - 652に記載した方法により製造）および炭酸カリウ
ム４６ｇからなる混合物を４０℃で４時間攪拌しながら
加熱した。後処理のために、この反応混合物を濾過し、
濾液を水２００ｍｌ中に注ぎ込み、反応生成物を酢酸エ
チル１００ｍｌでそれぞれ３回抽出し、カラムクロマト
グラフィーによりジクロロメタンを溶離剤として使用し
て精製した。２−（２−ニトロフェノキシ）−アジピン
酸ジメチルエステル２８ｇが油状物として得られた。

【０２３８】Ｂ） メタノール３００ｍｌ中の前の工程
で得られた生成物１３．５ｇの溶液に、パラジウム／炭
素−触媒０．７ｇ（炭素上の１０％の触媒）を添加し
た。次いで、室温で４バールの水素圧で５時間水素化し
た。引き続き、この反応混合物を触媒から濾別し、蒸発
させた。４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）酪酸メチルエス
テル９ｇが油状物として得られた。

【０２３９】Ｃ） 前の工程で得られた生成物１１．５
ｇを、例８Ａ）に記載した方法により、ホウ素テトラヒ
ドロフラン錯体を用いて還元した。４−（２，３−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）酪
酸メチルエステル５ｇが油状物として得られた。

【０２４０】Ｄ） 前の工程で得られた生成物５ｇを例
１Ｃ）で記載した方法により、亜硫酸ナトリウムを用い
て反応させることによりニトロソ化した。４−（２，３
−ジヒドロ−４−ニトロソ−１，４−ベンゾオキサジン
−２−イル）−酪酸メチルエステル５ｇが油状物として
得られた。

【０２４１】Ｅ） 前の工程で得られたニトロソ生成物
５ｇを、例８Ｃ）に記載した方法により亜鉛／酢酸で還
元した。４−（４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾオキサジン−２−イル）酪酸メチルエステル
４．５ｇが粘着性の化合物として得られた。

【０２４２】Ｆ） 前の工程で得られた生成物４．５ｇ
を、（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ）プロピオフ
ェノン（Bul. Soc. Chim. Fra., 1977, 901 - 905 R.
Martinに記載された方法により、２，６−ジメチルフェ
ノールを、ジクロロメタン中で、トリエチルアミンの存
在で、プロピオン酸クロリドと反応させ、引き続き、精
製した２，６−ジメチルフェノール−プロピオン酸エス
テルを、ニトロメタン中で三塩化アルミニウムで処理す
ることにより製造）と、例１Ｅ）に記載した方法により
反応させた。４−［２，３−ジヒドロ−５−（３，５−
ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−ピ
ロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン
−２−イル］−酪酸２ｇが粘着性の生成物として得られ
た。

【０２４３】Ｈ） 前の工程で得られた酸２ｇを１−
（４−メトシキピリジン−２−イル）−ピペラジンと、
例６Ｄ）に記載した方法により、ジクロロメタン中で、
カルボニルジイミダゾールの存在で反応させた。目的化
合物０．８ｇが１１２℃の融点を有する白色結晶として
得られた。

【０２４４】例１０：２，３−ジヒドロ−５−（４−メ
トシキフェニル）−２−［２−（４−（４−メチルピリ
ジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル］−ピ
ロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン Ａ） ジクロロメタン１２０ｍｌ中のメトシキベンゼン
７．２ｇの溶液を氷浴中で０℃にれ脚した。次いで、ゆ
っくりと三塩化アルミニウム２２ｇを添加した。溶液の
色が黄色からロゼ色に変化した。引き続き、マロン酸モ
ノエチルエステルクロリド１０ｇを添加し、その際、溶
液の色はロゼ色から褐色に変化した。この反応混合物を
３０分間加熱還流させ、次いで氷／水混合物中に注ぎ込
み、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を水で洗浄
し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。３−（４−メトシキ
フェニル）−３−オキソプロピオン酸エチルエステル
４．５ｇが油状物として得られた。

【０２４５】Ｂ） 前の工程で得られたエステル９ｇ
を、４−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−（２−ヒドロ
キシエチル）−１，４−ベンゾオキサジン８ｇ（製造は
例１Ｄ参照）と例１Ｅ）に記載された方法により反応さ
せた。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィ
ーにより１％のエタノール含有ジクロロメタンを溶離剤
として使用して精製した。２，３−ジヒドロ−２−（２
−ヒドロキシエチル−５−（４−メトシキフェニル）−
ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸メチルエステル６ｇが油状物として得られ
た。

【０２４６】Ｃ） 前の工程で得られた化合物６ｇを例
１Ｆ）に記載された方法により、ピリジン中でｐ−トル
エンスルホン酸クロリドと反応させた。粗製の２，３−
ジヒドロ−５−（４−メトシキフェニル）−２−［２−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］−ピロロ
［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸エチルエステル８ｇが、粘着性の固体とし
て得られ、これはさらに精製せずに継続処理された。

【０２４７】Ｄ） 前の工程で得られたトシレート８ｇ
を、例１Ｇ）に記載した方法により、１−（４−メチル
ピリジン−２−イル）−ピペラジン４ｇと、ジメチルホ
ルムアミド中で反応させた。得られた反応生成物を、ジ
エチルエーテルからの晶出により精製した。２，３−ジ
ヒドロ−５−（４−メトシキフェニル）−２−［２−
(４−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン
−１−イル）−エチル］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］
−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエ
ステル１．８ｇが、１４９〜１５０℃の融点を有する白
色粉末として得られた。

【０２４８】Ｅ） 前の工程で得られたエステル０．５
ｇを、エタノール１０ｍｌ中の水酸化カリウム０．１ｇ
と共に３時間加熱還流させた。引き続き、溶剤を蒸発さ
せ、残留した残分を１７０℃で８時間加熱した。次い
で、残分を酢酸エチル２０ｍｌ中に溶かし、この溶液を
水１０ｍｌでそれぞれ２回洗浄し、カラムクロマトグラ
フィーにより精製した。こうして得られた目的化合物
を、３Ｎイソプロパノール性の塩酸で処理してそのジヒ
ドロクロリドに変換した。２，３−ジヒドロ−５−（４
−メトシキフェニル）−２−［２−（４−（４−メチル
ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル）−エチ
ル］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオ
キサジン２ＨＣｌ１．５Ｈ₂Ｏ０．３ｇが、２００℃の
融点（分解）を有する褐色粉末として得られた。

【０２４９】例１１：２，３−ジヒドロ−５−（３，５
−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−
２−［３−（４−（４−メチルピリジン−２−イル）−
ピペラジン−１−イル）−プロピル］１，４−ベンゾオ
キサジン Ａ） ２−アミノフェノール２４ｇ、２，５−ジブロモ
吉草酸メチルエステル５５ｇおよび炭酸カリウム３０ｇ
をアセトン２５０ｍｌ中で５時間加熱還流させた。後処
理のために、この反応混合物をジエチルエーテル２５０
ｍｌで希釈し、水２００ｍｌで洗浄し、１２Ｎ塩酸溶液
でｐＨ＝１にまで酸性にした。有機相を分離し、水１０
０ｍｌでそれぞれ２回洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残
分をメタノールから晶出させた。２−（３−ブロモプロ
ピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）
−オン１１ｇが得られた。

【０２５０】Ｂ） 前の工程で得られた生成物８．５ｇ
を、１−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジ
ン５．６ｇおよびトルエン８０ｍｌ中のトリエチルアミ
ン３．５ｇと一緒に１時間加熱還流させた。後処理のた
めに、反応混合物を水５０ｍｌで２回洗浄し、濃縮し
た。残留した残分を、カラムクロマトグラフィーにより
溶離剤として酢酸エチルを使用して精製した。２−［３
−（４−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジ
ン−１−イル）−プロピル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン−３（４Ｈ）−オン１０ｇが、粘着性の化合物
として得られた。

【０２５１】Ｃ） 前の工程で得られた化合物１０ｇ
を、例１Ｂ）に記載した方法により、テトラヒドロフラ
ン中の水素化アルミニウムリチウムを用いて還元した。
４Ｈ−２，３−ジヒドロ−２−［３−（４−（４−メチ
ルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル）−プ
ロピル］−１，４−ベンゾオキサジン９ｇが油状物とし
て得られた。

【０２５２】Ｄ） 前の工程で得られた化合物９ｇを、
亜硝酸ナトリウムを用いて、例１Ｃ）に記載された方法
によりニトロソ化した。２，３−ジヒドロ−２−［３−
（４−（４−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン
−１−イル）−プロピル］−４−ニトロソ−１，４−ベ
ンゾオキサジン８ｇが油状物として得られた。

【０２５３】Ｅ） 前の工程で得られた化合物８ｇを、
例１Ｄ）に記載された方法により、テトラヒドロフラン
中で水素化アルミニウムリチウムで還元した。４−アミ
ノ−２，３−ジヒドロ−２−［３−（４−（４−メチル
ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル）−プロ
ピル］−１，４−ベンゾオキサジン６ｇが得られた。

【０２５４】Ｆ） 前の工程で得られた生成物６ｇおよ
び（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ）−４−プロピ
オフェノン３ｇをエタノール６０ｍｌ中に溶かした。こ
の反応混合物を窒素雰囲気下で２．５時間加熱還流させ
た。次いで、同じ温度で１２Ｎ塩酸溶液１０ｍｌをを、
１時間にわたり分配して滴加した。後処理のために、反
応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ
た。得られた粗製生成物を、ジエチルエーテル／Ｎ−ヘ
キサン１：１の混合物から晶出させた。目的化合物５ｇ
が１１０℃の融点を有する白色粉末として得られた。

【０２５５】前記した例において記載さ入れた方法に従
って、次の表１に記載された式Ｉの化合物も製造するこ
とができる。

【０２５６】

【表１】

【０２５７】

【表２】

【０２５８】

【表３】

【０２５９】

【表４】

【０２６０】

【表５】

【０２６１】

【表６】

【０２６２】前記表中、pyrid-2＝ピリジン−２−イ
ル、bi＝結合、phen＝フェニル、opyrim＝４−オキソ−
３Ｈ−ピリミジン−２−イル、BA＝塩基、HCl＝ヒドロ
クロリド、Z＝分解を表わす。

【０２６３】例Ｉ：２，３−ジヒドロ−５−（４−ヒド
ロキシフェニル）−６−メチル−２−［２−（４−（４
−メチル−ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イ
ル）−エチル］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４
−ベンジルオキサジンを含有する錠剤 錠剤を、錠剤１個あたり次の組成で製造した： ２，３−ジヒドロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−２−［２ −（４−(４−メチルピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−イル）−エチル］ −ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン ２０ｍｇ コーンスターチ ６０ｍｇ 乳糖 １３５ｍｇ ゼラチン（１０％溶液として） ６ｍｇ 作用物質、コーンスターチおよび乳糖を１０％ゼラチン
溶液で濃厚にした。このペーストを粉砕し、生じた顆粒
を適当なドラムに入れ、４５℃で乾燥させた。乾燥した
顆粒を粉砕機に導入し、ミキサー中で次の助剤と混合し
た： タルク ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ コーンスターチ ９ｍｇ 次にこれを２４０ｍｇの錠剤にプレス成形した。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成６年２月２１日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１９４

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１９４】 ４ｃ ヒトの血液中での５−リポキシゲナーゼ−阻害の
試験管内測定 ヒトの総合血液中でのカルシマイシン（Ｃａｌｃｉｍｙ
ｃｉｎ）による刺激により生じる５−ＬＯ活性に関する
試験物質の阻害を、Ｐ．Ｇｒｅｓｅｌｅ ｅｔａｌ．
（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１
３７（１９８６），３３４）に記載された方法により試
験した。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 513/06 8415−4Ｃ (72)発明者 パトリス デモンショ フランス国 シャタラン シュール シャ ラロン アヴェニュ クレマン デゾルメ 27 (72)発明者 パトリク ルノワール フランス国 ロマーン レ ブリュイェー ル （番地なし)

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ¹は、水素または低級アルキルを表わし、Ｒ²
   は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
   ベンジルオキシまたはヒドロキシを表わし、Ｒ³は、水
   素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒ
   ドロキシを表わし、Ｒ⁴は、水素、低級アルキル、低級
   アルコキシまたはヒドロキシを表わし、Ｒ⁵は、水素、
   低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシを表わ
   し、Ｒ⁶は、水素または低級アルキルを表わし、Ｙは、
   酸素または硫黄を表わし、ｎは１〜３の数を表わし、Ｚ
   は結合、ＣＯ基またはＣＨ₂基を表わし、Ｑは、窒素ま
   たはＣＨ基を表わし、Ｒ⁷は、Ｑが窒素を表わす場合、
   低級アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよ
   いピリジル基またはフェニル基を表わし、ＱがＣＨ基を
   表わす場合、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソ−３Ｈ−ピ
   リミジン−２−イル）−アミノ基を表わす］で示される
   化合物および生理学的に認容性の酸付加塩。
2. 【請求項２】 Ｒ²は水素、ハロゲン、低級アルキル、
   低級アルコキシまたはヒドロキシを表わす請求項１記載
   の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ⁶は水素を表わす請求項１または２記
   載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｙは酸素原子を表わす請求項１から３ま
   でのいずれか１項記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹は低級アルキルを表わす請求項１か
   ら４までのいずれか１項記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｑは窒素を表わし、Ｒ⁷は低級アルキル
   またはハロゲンにより置換されていてもよいピリジル基
   を表わす請求項１から５までのいずれか１項記載の化合
   物。
7. 【請求項７】 Ｒ⁷が４−メチルピリジ−２−イル基を
   表わす請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】 薬理作用量の請求項１記載の化合物およ
   び調剤学的に常用の助剤および／または担持剤を含有す
   る抗アレルギー作用を有する医薬。
9. 【請求項９】 一般式Ｉ： 【化２】 ［式中、Ｒ¹は、水素または低級アルキルを表わし、Ｒ²
   は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
   ベンジルオキシまたはヒドロキシを表わし、Ｒ³は、水
   素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒ
   ドロキシを表わし、Ｒ⁴は、水素、低級アルキル、低級
   アルコキシまたはヒドロキシを表わし、Ｒ⁵は、水素、
   低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシを表わ
   し、Ｒ⁶は、水素または低級アルキルを表わし、Ｙは、
   酸素または硫黄を表わし、ｎは１〜３の数を表わし、Ｚ
   は結合、ＣＯ基またはＣＨ₂基を表わし、Ｑは、窒素ま
   たはＣＨ基を表わし、Ｒ⁷は、Ｑが窒素を表わす場合、
   低級アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよ
   いピリジル基またはフェニル基を表わし、ＱがＣＨ基を
   表わす場合、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソ−３Ｈ−ピ
   リミジン−２−イル）−アミノ基を表わす］で示される
   化合物およびその生理学的に認容性の酸付加塩の製造方
   法において、一般式Ｉａ： 【化３】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、ｎ、Ｙ、Ｑお
   よびＲ⁷は前記のものを表わし、Ｚ′は結合またはＣＨ₂
   基を表わす化合物を製造するために、一般式ＩＩａ： 【化４】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、ｎ、Ｚ′およ
   びＹは前記のものを表わし、Ｘはアミノリシスにより分
   割可能な脱離基を表わす］で示される化合物を一般式Ｉ
   ＩＩ： 【化５】 ［式中、ＱおよびＲ⁷は前記のものを表わす］で示され
   る化合物と反応させ、得られた式Ｉの化合物中で、所望
   の場合に、メトキシ置換基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵および／
   またはＯＲ⁶をヒドロキシに変換し、および／またはベ
   ンジルオキシ置換基Ｒ²をヒドロキシに変換し、および
   得られた式Ｉの化合物を、所望の場合に、その酸付加塩
   に変換し、またはその酸付加塩を式Ｉの遊離化合物に変
   換することを特徴とする一般式Ｉの化合物の製造方法。
10. 【請求項１０】 一般式Ｉ： 【化６】 ［式中、Ｒ¹は、水素または低級アルキルを表わし、Ｒ²
    は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
    ベンジルオキシまたはヒドロキシを表わし、Ｒ³は、水
    素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒ
    ドロキシを表わし、Ｒ⁴は、水素、低級アルキル、低級
    アルコキシまたはヒドロキシを表わし、Ｒ⁵は、水素、
    低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシを表わ
    し、Ｒ⁶は、水素または低級アルキルを表わし、Ｙは、
    酸素または硫黄を表わし、ｎは１〜３の数を表わし、Ｚ
    は結合、ＣＯ基またはＣＨ₂基を表わし、Ｑは、窒素ま
    たはＣＨ基を表わし、Ｒ⁷は、Ｑが窒素を表わす場合、
    低級アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよ
    いピリジル基またはフェニル基を表わし、ＱがＣＨ基を
    表わす場合、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソ−３Ｈ−ピ
    リミジン−２−イル）−アミノ基を表わす］で示される
    化合物およびその生理学的に認容性の酸付加塩の製造方
    法において、一般式Ｉｂ： 【化７】 ［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｙ、ｎ、Ｑおよび
    Ｒ⁷は前記のものを表わし、Ｒ¹′は低級アルキル基を表
    わす］で示される化合物を製造するために、一般式ＩＶ
    ａ： 【化８】 ［式中、Ｒ¹′、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｙおよびｎ
    は前記のものを表わす］の化合物を、一般式ＩＩＩ： 【化９】 ［式中、ＱおよびＲ⁷は前記のものを表わす］で示され
    る化合物と反応させ、得られた式Ｉの化合物中で、所望
    の場合に、メトキシ置換基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵および／
    またはＯＲ⁶をヒドロキシに変換し、および／またはベ
    ンジルオキシ置換基Ｒ²をヒドロキシに変換し、および
    得られた式Ｉの化合物を、所望の場合に、その酸付加塩
    に変換し、またはその酸付加塩を式Ｉの遊離化合物に変
    換することを特徴とする一般式Ｉの化合物の製造方法。
11. 【請求項１１】 一般式Ｉ： 【化１０】 ［式中、Ｒ¹は、水素または低級アルキルを表わし、Ｒ²
    は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
    ベンジルオキシまたはヒドロキシを表わし、Ｒ³は、水
    素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒ
    ドロキシを表わし、Ｒ⁴は、水素、低級アルキル、低級
    アルコキシまたはヒドロキシを表わし、Ｒ⁵は、水素、
    低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシを表わ
    し、Ｒ⁶は、水素または低級アルキルを表わし、Ｙは、
    酸素または硫黄を表わし、ｎは１〜３の数を表わし、Ｚ
    は結合、ＣＯ基またはＣＨ₂基を表わし、Ｑは、窒素ま
    たはＣＨ基を表わし、Ｒ⁷は、Ｑが窒素を表わす場合、
    低級アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよ
    いピリジル基またはフェニル基を表わし、ＱがＣＨ基を
    表わす場合、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソ−３Ｈ−ピ
    リミジン−２−イル）−アミノ基を表わす］で示される
    化合物およびその生理学的に認容性の酸付加塩の製造方
    法において、一般式Ｉｃ： 【化１１】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｙおよびｎは
    前記のものを表わし、Ｒ⁷′は低級アルキルまたはハロ
    ゲンにより置換されていてもよいピリジル基またはフェ
    ニル基を表わす］で示される化合物を製造するために、
    一般式Ｉｄ： 【化１２】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｙ、ｎおよび
    Ｒ⁷′は前記のものを表わすで］示される化合物を還元
    し、得られた式Ｉの化合物中で、所望の場合に、メトキ
    シ置換基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵および／またはＯＲ⁶をヒ
    ドロキシに変換し、および／またはベンジルオキシ置換
    基Ｒ²をヒドロキシに変換し、および得られた式Ｉの化
    合物を、所望の場合に、その酸付加塩に変換し、または
    その酸付加塩を式Ｉの遊離化合物に変換することを特徴
    とする一般式Ｉの化合物の製造方法。
12. 【請求項１２】 一般式Ｉ： 【化１３】 ［式中、Ｒ¹は、水素または低級アルキルを表わし、Ｒ²
    は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
    ベンジルオキシまたはヒドロキシを表わし、Ｒ³は、水
    素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒ
    ドロキシを表わし、Ｒ⁴は、水素、低級アルキル、低級
    アルコキシまたはヒドロキシを表わし、Ｒ⁵は、水素、
    低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシを表わ
    し、Ｒ⁶は、水素または低級アルキルを表わし、Ｙは、
    酸素または硫黄を表わし、ｎは１〜３の数を表わし、Ｚ
    は結合、ＣＯ基またはＣＨ²基を表わし、Ｑは、窒素ま
    たはＣＨ基を表わし、Ｒ⁷は、Ｑが窒素を表わす場合、
    低級アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよ
    いピリジル基またはフェニル基を表わし、ＱがＣＨ基を
    表わす場合、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソ−３Ｈ−ピ
    リミジン−２−イル）−アミノ基を表わす］で示される
    化合物およびその生理学的に認容性の酸付加塩の製造方
    法において、一般式Ｉｅ： 【化１４】 ［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｙ、ｎ、Ｚ、Ｑお
    よびＲ⁷は前記のものを表わす］で示される化合物を製
    造するために、一般式Ｖ： 【化１５】 ［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｙ、ｎ、Ｚ、Ｑお
    よびＲ⁷は前記のものを表わし、Ｒ⁸は低級アルキルを表
    わす］で示される化合物から、ＣＯＯＲ⁸基を分割し、
    得られた式Ｉの化合物中で、所望の場合に、メトキシ置
    換基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵および／またはＯＲ⁶をヒドロ
    キシに変換し、および／またはベンジルオキシ置換基Ｒ
    ²をヒドロキシに変換し、および得られた式Ｉの化合物
    を、所望の場合に、その酸付加塩に変換し、またはその
    酸付加塩を式Ｉの遊離化合物に変換することを特徴とす
    る一般式Ｉの化合物の製造方法。
13. 【請求項１３】 一般式Ｉ： 【化１６】 ［式中、Ｒ¹は、水素または低級アルキルを表わし、Ｒ²
    は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
    ベンジルオキシまたはヒドロキシを表わし、Ｒ³は、水
    素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒ
    ドロキシを表わし、Ｒ⁴は、水素、低級アルキル、低級
    アルコキシまたはヒドロキシを表わし、Ｒ⁵は、水素、
    低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシを表わ
    し、Ｒ⁶は、水素または低級アルキルを表わし、Ｙは、
    酸素または硫黄を表わし、ｎは１〜３の数を表わし、Ｚ
    は結合、ＣＯ基またはＣＨ₂基を表わし、Ｑは、窒素ま
    たはＣＨ基を表わし、Ｒ⁷は、Ｑが窒素を表わす場合、
    低級アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよ
    いピリジル基またはフェニル基を表わし、ＱがＣＨ基を
    表わす場合、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソ−３Ｈ−ピ
    リミジン−２−イル）−アミノ基を表わす］で示される
    化合物およびその生理学的に認容性の酸付加塩の製造方
    法において、一般式Ｉｆ： 【化１７】 ［式中、Ｒ¹′、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｙ、ｎ、Ｚ
    およびＲ⁷′は前記のものを表わす］で示される化合物
    を製造するために、一般式ＶＩ： 【化１８】 ［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｙ、ｎ、ＺおよびＲ⁷′は前記した
    ものを表わす］で示される化合物を、一般式ＶＩＩａ： 【化１９】 ［式中、Ｒ¹′、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は前記したものを表
    わす］で示される化合物と反応させ、得られた式Ｉの化
    合物中で、所望の場合に、メトキシ置換基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ
    ⁴、Ｒ⁵および／またはＯＲ⁶をヒドロキシに変換し、お
    よび／またはベンジルオキシ置換基Ｒ²をヒドロキシに
    変換し、および得られた式Ｉの化合物を、所望の場合
    に、その酸付加塩に変換し、またはその酸付加塩を式Ｉ
    の遊離化合物に変換することを特徴とする一般式Ｉの化
    合物の製造方法。
14. 【請求項１４】 一般式ＩＩ： 【化２０】 ［式中、Ｒ¹″は、水素、低級アルキルまたはアルコキ
    シカルボニル基ＣＯＯＲ⁸を表わし、その際Ｒ⁸は低級ア
    ルキルを表わし、Ｒ²は、水素、ハロゲン、低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、ベンジルオキシまたはヒドロキシ
    を表わし、Ｒ³は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低
    級アルコキシまたはヒドロキシを表わし、Ｒ⁴は、水
    素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシを
    表わし、Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ
    またはヒドロキシを表わし、Ｒ⁶は、水素または低級ア
    ルキルを表わし、Ｙは、酸素または硫黄を表わし、ｎ
    は、１〜３までの数を表わし、Ｚ′は、結合またはＣＨ
    ₂基を表わし、およびＸは、アミノリシスにより分割可
    能な脱離基、有利にハロゲンまたはアルカノイル基Ｏ−
    Ｅを表わし、その際、Ｅは低級アルカノイル基または有
    機スルホン酸基を表わす］で示される化合物。
15. 【請求項１５】 一般式ＶＩＩＩ： 【化２１】 ［式中、Ｒ¹″は、水素、低級アルキルまたはアルコキ
    シカルボニル基ＣＯＯＲ⁸を表わし、その際、Ｒ⁸は低級
    アルキルを表わし、Ｒ²は、水素、ハロゲン、低級アル
    キル、低級アルコキシ、ベンジルオキシまたはヒドロキ
    シを表わし、Ｒ³は、水素、ハロゲン、低級アルキル、
    低級アルコキシまたはヒドロキシを表わし、Ｒ⁴は、水
    素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシを
    表わし、Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ
    またはヒドロキシを表わし、Ｒ⁶は、水素または低級ア
    ルキルを表わし、Ｙは、酸素または硫黄を表わし、ｎ
    は、１〜３までの数を表わし、Ｚ′は、結合、ＣＯ基ま
    たはＣＨ₂基を表わす］で示される化合物。
16. 【請求項１６】 一般式ＩＶ： 【化２２】 ［式中、Ｒ¹″′は、低級アルキルまたはアルコキシカ
    ルボニル基ＣＯＯＲ⁸を表わし、その際、Ｒ⁸は低級アル
    キルを表わし、Ｒ²は、水素、ハロゲン、低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、ベンジルオキシまたはヒドロキシ
    を表わし、Ｒ³は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低
    級アルコキシまたはヒドロキシを表わし、Ｒ⁴は、水
    素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシを
    表わし、Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ
    またはヒドロキシを表わし、Ｒ⁶は、水素または低級ア
    ルキルを表わし、Ｙは、酸素または硫黄を表わし、およ
    びｎは、１〜３までの数を表わす］で示される化合物。
17. 【請求項１７】 一般式Ｖ： 【化２３】 ［式中、Ｒ⁸は、低級アルキルを表わし、Ｒ²は、水素、
    ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオ
    キシまたはヒドロキシを表わし、Ｒ³は、水素、ハロゲ
    ン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシを
    表わし、Ｒ⁴は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ
    またはヒドロキシを表わし、Ｒ⁵は、水素、低級アルキ
    ル、低級アルコキシまたはヒドロキシを表わし、Ｒ
    ⁶は、水素または低級アルキルを表わし、Ｙは、酸素ま
    たは硫黄を表わし、ｎは、１〜３までの数を表わし、Ｚ
    は、結合、ＣＯ基またはＣＨ₂基を表わし、Ｑは、窒素
    またはＣＨ基を表わし、Ｒ⁷は、Ｑが窒素を表わす場
    合、低級アルキルまたはハロゲンにより置換されていて
    もよいピリジル基またはフェニル基を表わし、またはＱ
    がＣＨ基を表わす場合、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソ
    −３Ｈ−ピリミジン−２−イル）−アミノ基を表わす］
    で示される化合物。
18. 【請求項１８】 一般式ＶＩ： 【化２４】 ［式中、Ｒ²は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級
    アルコキシ、ベンジルオキシまたはヒドロキシを表わ
    し、Ｒ³は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
    コキシまたはヒドロキシを表わし、Ｙは、酸素または硫
    黄を表わし、ｎは、１〜３までの数を表わし、Ｚは、結
    合、ＣＯ基またはＣＨ₂基を表わし、Ｒ⁷′は、低級アル
    キルまたはハロゲンにより置換されていてもよいピリジ
    ル基またはフェニル基を表わす］で示される化合物。