SK286805B6

SK286805B6 - Kondenzované pyrolokarbazoly a izoindolóny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob inhibície aktivity trk kinázy

Info

Publication number: SK286805B6
Application number: SK246-2002A
Authority: SK
Inventors: Robert L. Hudkins
Original assignee: Cephalon, Inc.
Priority date: 1999-08-20
Filing date: 2000-08-18
Publication date: 2009-05-07
Also published as: CA2381885C; HK1046904A1; US6635669B2; HUP0202758A3; PT1206473E; IS6266A; IL148180A; HUP0202758A2; EA200200271A1; JP2003507480A; EP1206473A1; CZ2002616A3; AU776475C; US6399780B1; US20030216419A1; US6872746B2; KR20020038730A; ES2230140T3; NO20020809D0; CA2381885A1

Abstract

Kondenzované pyrolokarbazoly a izoindolóny, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie na výrobu liečiva na inhibíciu aktivity trk kinázy, na liečenie zápalu, na liečenie alebo prevenciu angiogénnych porúch, porúch, pri ktorých aktivita PDGFR prispieva k patologickým stavom, porúch vyznačujúcich sa aberantnou aktivitou buniek reagujúcich na trofický faktor.

Description

Predložený vynález sa vo všeobecnosti týka izomémych kondenzovaných pyrolokarbazolov a izoindolónov vrátane farmaceutických kompozícii, diagnostických kitov, testových štandardov alebo reagentov obsahujúcich tieto látky a spôsobov ich použitia ako terapeutík. Vynález sa týka aj intermediátov a postupov na prípravu týchto nových zlúčenín.

Doterajší stav techniky

Látka získaná z mikróbov označovaná ako „K-252a“ je jedinečná zlúčenina, ktorá v priebehu niekoľkých rokov získala výraznú pozornosť v dôsledku radu funkčných aktivít, ktoré má. K-252a je indolokarbazolový alkaloid, ktorý bol pôvodne izolovaný z kultúry Nocardiosis sp. (Kase, H et al. 39 J. Antibiotics 1059, 1986). K-252a je inhibítorom niekoľkých enzýmov vrátane proteínkinázy C (PKC), ktorá má centrálnu úlohu pri regulácii bunkových funkcií, a trk tyrozínkinázy. Udávané funkčné aktivity K-252a a jej derivátov sú početné a rôznorodé: inhibicia nádorov (pozrite patenty USA č. 4 877 776, 4 923 986 a 5 063 330; európska publikácia 238 011 v mene Nomato); antiinsekticídna aktivita (pozrite patent USA č. 4 735 939); inhibicia zápalov (pozrite patent USA č. 4 816 450); liečba chorôb spojených s neurónovými bunkami (pozrite patenty USA č. 5 461 146; 5 621 100; 5 621 101 a publikáciu WIPO WO 94/02488, uverejnenú 3. 2. 1994 v mene Cephalon, Inc. a Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.); a liečba choroby prostaty (pozrite patenty USA č. 5 516 771 a 5 654 427). Bolo tiež udávané, že K-252a inhibuje aj produkciu IL-2 (pozrite Grove, D. S. et al., Experimental Celí Research 193: 175-182, 1991).

Opísané indolokarbazoly majú niekoľko spoločných atribútov. Konkrétne, každý má tri päťčlenné kruhy, ktoré všetky obsahujú dusíkové zoskupenie; staurosporín (odvodený od Streptomyces sp.) a K-252a ďalej obsahujú cukrové zoskupenie prepojené cez dve N-glykozidické väzby. K-252a aj staurosporín boli rozsiahlo študované vzhľadom na svoju použiteľnosť ako liečebné prostriedky. Indolokarbazoly sú vo všeobecnosti lipofilné, čo im umožňuje relatívne jednoducho prechádzať biologické membrány a na rozdiel od proteínových látok majú dlhší polčas života in vivo.

Hoci K-252a sa bežne získava z kultivačného média fermentačným procesom, uskutočnila sa aj totálna syntéza prírodného (+) izoméru a neprírodného (-) izoméru, v ktorom tri chirálne uhlíky cukru ntajú opačné konfigurácie (pozrite Wood et al., J. Am. Chem. Soc. 117: 10413, 1995, a publikácia WIPO WO 97/07081). Táto syntéza však nie je vhodná na komerčné využitie.

Okrem indolokarbazolových alkaloidov, ktoré predstavuje K-252a a staurosporín, boli pripravené aj syntetické malé organické molekuly, ktoré sú biologicky aktívne a známe ako kondenzované pyrolokarbazoly (pozrite patenty USA č. 5 475 110; 5 591 855; 5 594 009; 5 705 511 a 5 616 724).

Sú známe aj kondenzované izoindolóny, ktoré sú molekulami neobsahujúcimi indol a možno ich pripraviť chemicky de novo (pozrite patent USA č. 5 808 060 a publikáciu WIPO WO 97/21677). Boli opísané aj isté bis-indolylmaleimidové makrocyklické deriváty (pozrite napríklad patenty USA č. 5 710 145; 5 672 618; 5 552 396 a 5 545 636). Opísané sú aj cukrové deriváty indolopyrolokarbazolov (pozrite publikáciu WIPO WO 98/07433). Ostáva potreba nových pyrolokarbazolových a izoindolónových derivátov, ktoré majú priaznivé vlastnosti. Tento vynález sa týka tohto ako aj iných významných cieľov.

Podstata vynálezu

V súlade s uvedeným je jedným cieľom predloženého vynálezu poskytnúť nové zlúčeniny, ktoré sú kinázovými inhibítormi. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú konkrétne inhibítormi trk kinázy, kinázy receptora rastového faktora odvodeného z trombocytov (PDGFR - Platelet Derived Growth Factor Receptor), kinázy receptora vaskulárneho endotelového rastového faktora (vascular endothelial growth factor receptor - VEGFR) alebo fosforylácie trk stimulovanej NGF. Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť nové zlúčeniny, ktoré zlepšujú trofickým faktorom indukované aktivity buniek vnímavých proti trofickému faktoru.

Ďalším cieľom predloženého vynálezu je poskytnúť farmaceutické kompozície majúce aktivitu proti trk kináze, kináze receptora rastového faktora odvodeného z trombocytov (PDGFR), kináze receptora vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGFR), fosforylácii trk stimulovanej NGF alebo bunkám vnímavých proti trofickému faktoru, kde kompozícia zahŕňa farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo aspoň jednej zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.

Ďalším cieľom predloženého vynálezu je poskytnúť nový spôsob liečby alebo prevencie porúch spojených s aberantnou aktivitou trk kinázy, kinázy receptora rastového faktora odvodeného z trombocytov (PDGFR), kinázy receptora vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGFR), fosforylácie trk stimulovanej NGF alebo buniek vnímavých proti trofickému faktoru, pričom tento spôsob zahŕňa podanie terapeu ticky účinného množstva aspoň jednej zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu hostiteľovi s potrebou takej liečby.

Ďalším cieľom predloženého vynálezu je poskytnúť spôsob inhibície trk kinázy, kinázy receptora rastového faktora odvodeného z trombocytov (PDGFR), kinázy receptora vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGFR), fosforylácie trk stimulovanej NGF alebo zvýšenia aktivity buniek vnímavých proti trofickému faktoru vo vzorke telesnej tekutiny, pričom tento spôsob zahŕňa pôsobenie účinného množstva aspoň jednej zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu na vzorku telesnej tekutiny.

Ďalším cieľom predloženého vynálezu je poskytnúť kit alebo kontajner obsahujúci aspoň jednu zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu v množstve účinnom na použitie ako diagnostický prostriedok, štandard alebo reagent.

Tieto a ďalšie ciele, ktoré budú zrejmé na základe nasledujúceho podrobného opisu, boli dosiahnuté objavom vynálezcu, že zlúčeniny vzorca (I):

jej stereoizoméme formy, zmesi stereoizomémych foriem alebo farmaceutický prijateľné soli, kde A, B, C, D, E, F, G, Q, X, W, Y, R², R³, R⁴ a R⁵ sú definované, sú účinnými inhibítormi kinázy.

Podrobný opis uskutočnení

Teda v prvom uskutočnení predložený vynález poskytuje novú zlúčeninu vzorca (I):

alebo jej stereoizomér, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde:

kruh D je vybraný spomedzi fenylu a cyklohexénu s dvojitou väzbou a-b;

kruh B a kruh F nezávisle a každý spolu s uhlíkovými atómami, na ktoré sú pripojené, sú vybrané spomedzi nasledujúcich:

a) 6-členný karbocyklický kruh, v ktorom od 1 do 3 uhlíkových atómov môže byť nahradených heteroatómami; a

b) 5-členný karbocyklický kruh, v ktorom buď

1. jeden atóm uhlíka môže byť nahradený atómom kyslíka, dusíka alebo síry;

2. dva atómy uhlíka môžu byť nahradené atómom síry a dusíka, atómom kyslíka a dusíka, alebo dvoma atómami dusíka; alebo

3. tri atómy uhlíka môžu byť nahradené troma atómami dusíka, jedným atómom kyslíka a dvoma atómami dusíka, alebo jedným atómom síry a dvoma atómami dusíka;

G-X-W je vybrané spomedzi nasledujúcich:

a) -(A^IA²)C-N(R¹)-C(B¹B²)-;

b) -CH(R^1A)-C(=O)-N(R')- a

c) -N(R')-C(=O)-CH(R^1a)-;

R¹ je vybrané spomedzi nasledujúcich:

a) H, substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl s 1 až 6 uhlíkmi, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, substituovaný alebo nesubstituovaný arylalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, alebo substituovaný, alebo nesubstituovaný heteroarylalkyl;

b) -C(=O)R⁷, kde R⁷ je vybrané spomedzi nasledujúcich: substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, substituovaná alebo nesubstituovaná karbocyklická skupina a substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklyl;

c) -OR⁸, kde R⁸ je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí H a alkyl majúci 1 až 6 uhlíkov;

d) -C(=O)NHR⁸, -NR⁹R'°, -(CH2)pNR⁹R¹⁰, -(CH2)_pOR⁸, -O(CH2)pOR⁸ a -O(CH2)_PNR⁹R¹⁰, kde p je od 1 do 4; a kde buď

1. R⁹ a R¹⁰ sú každé nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí H, nesubstituovaný alkyl majúci od 1 do 6 uhlíkov a substituovaný alkyl; alebo

2. R⁹ a R¹⁰ spolu tvoria spájajúcu skupinu vzorca -(CH2)2-X'-(CH2)2-, kde X¹ je vybrané spomedzi -0-, -S- a -CH2-;

R^1a je rovnaké ako R¹;

R², R³, R⁴ a R⁵ je každé nezávisle vybrané spomedzi nasledujúcich:

a) H, aryl, karbocyklyl, heterocyklyl, -CN, CF₃, -NO₂, -OH, -OR⁷, Br, I, -O(CH2)pNR⁹R¹⁰, -OC(=O)R⁷, -OC(=O)NR⁹R¹⁰, -O(CH2)_pOR⁸, F, Cl, -CH₂OR⁸, -NR⁹R¹⁰, -NR⁸S(=O),R⁷, -NR⁸C(=O)R⁷ alebo -NR⁸C(=S)R⁷;

b) -CH₂OR' ', kde R¹¹ je zvyšok aminokyseliny po odstránení hydroxylovej skupiny karboxylovej skupiny;

c) -NR⁸C(=O)NR⁹R¹⁰, -NR⁸C(=S)NR⁹R¹⁰, -CO₂R¹², -C(=O)R¹², -C(=0)NR⁹R‘°, -C(=S)NR⁹R¹⁰,

-CH=NOR¹², -CH=NR⁷, -(CH,)pNR⁹R'°, -(CH2)_pNHRⁿ alebo -CH=NNR^l2R^12A; kde

R¹² je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, alkyl s 1 až 6 uhlíkmi, -OH, alkoxy s 1 až 6 uhlíkmi, -OC(=O)R⁷, -OC(=O)NR⁹R¹⁰, -OC(=S)NR⁹R¹⁰, -O(CH2)pNR⁹R¹⁰, -O(CH2)_pOR⁸, substituovaný alebo nesubstituovaný arylalkyl so 6 až 10 uhlíkmi, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklylalkyl, a substituovaná alebo nesubstituovaná karbocyklická skupina;

R^12A je rovnaké ako R¹²;

d) -S(O)_yR¹², -(CH2)pS(O)yR⁷, -CH2S(O)_yR kde y je 0, 1 alebo 2;

e) alkyl s 1 až 8 uhlíkmi, alkenyl s 2 až 8 uhlíkmi a alkinyl s 2 až 8 uhlíkmi, kde

1. každý alkyl, alkenyl alebo alkinyl je nesubstituovaný; alebo

2. každý alkyl, alkenyl alebo alkinyl je substituovaný 1 až 3 skupinami vybranými spomedzi nasledujúcich:

aryl so 6 až 10 uhlíkmi, heterocyklyl, arylalkoxy, heterocykloalkoxy, hydroxylalkoxy, alkyloxy-alkoxy, hydroxyalkyltio, alkoxy-alkyltio, F, Cl, Br, I, -CN, -NO₂, -OH, -OR⁷, -X²(CH2)PC(=O)NR⁹R¹⁰, -X²(CH2)_PC(=S)NR⁹R¹⁰, -X²(CH2)pOC(=O)NR⁹R¹⁰, -X²(CH2)_pCO₂R⁷, -X²(CH2)pS(O)yR⁷, -X²(CH2)„NR⁸C(=O)NR⁹R¹⁰, -OC(=O)R⁷, -OC(~O)NHR¹². O-tetrahydropyranyl, -NR⁹R' , -NR⁸CO₂R⁷, -NR⁸C(=O)NR⁹R¹⁰,

-NR⁸C(=S)NR⁹R¹⁰, -NHC(=NH)NH2, -NR⁸C(=O)R⁷, -NR⁸C(=S)R⁷, -NR⁸S(=O)2R⁷, -S(O)vR⁷, -co2r¹², -C(=O)NR⁹R¹⁰, -C(=S)NR⁹R¹⁰, -C(=O)R¹², -ch2or⁸, -ch=nnr^I2r^I2A, -ch=nor¹², -ch=nr⁷, -CH=NNHCH(N=NH)NH2, -S(=O)₂NR¹²R^12A, -P(=O)(OR⁸)_2j -OR, a monosacharid s 5 až 7 uhlíkmi, kde každý hydroxyl monosacharidu je nezávisle buď nesubstituovaný, alebo je nahradený H, alkyl s 1 až 4 uhlíkmi, alkylkarbonyloxy s 2 až 5 uhlíkmi alebo alkoxy s 1 až 4 uhlíkmi;

X² je O, S alebo NR⁸;

R⁶ je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, -SO₂R⁷, -COiR¹, -C(=O)R⁷, -C(=O)NR⁹R¹⁰, alkyl s 1 až 8 uhlíkmi, alkenyl s 2 až 8 uhlíkmi a alkinyl s 2 až 8 uhlíkmi; a buď

1. každý alkyl, alkenyl alebo alkinyl je nesubstituovaný; alebo

2. každý alkyl, alkenyl alebo alkinyl nezávisle je substituovaný, ako je definované pre R², R³, R⁴ a R⁵ v uvedenom bode e);

Y je vybrané spomedzi nasledujúcich:

a) nesubstituovaný alkylén s 1 až 3 uhlíkmi;

b) alkylén s 1 až 3 uhlíkmi substituovaný R¹³, kde R¹³ je vybrané spomedzi nasledujúcich: R¹², tioalkyl s 1 až 4 uhlíkmi, halogén, alkyl s 1 až 8 uhlíkmi, alkenyl s 2 až 8 uhlíkmi a alkinyl s 2 až 8 uhlíkmi, kde

i) každý alkyl s 1 až 8 uhlíkmi, alkenyl s 2 až 8 uhlíkmi a alkinyl s 2 až 8 uhlíkmi je nesubstituovaný; alebo ii) každý alkyl s 1 až 8 uhlíkmi, alkenyl s 2 až 8 uhlíkmi a alkinyl s 2 až 8 uhlíkmi nezávisle je substituovaný, ako je definované pre R², R³, R⁴ a R⁵ v uvedenom bode e); a

c) funkčná skupina vybraná spomedzi nasledujúcich: -CH=CH-, -CH(OH)-CH(OH)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(-O)₂-, -C(R⁶)2-, -C=C(R¹³)2-, -C(=O)-, -CÍ-NOR¹²)-, -C(OR¹²)R¹²-, -C(=O)CH(R⁶)-, -CH(R^s)C(=O)-, -C(=NOR^I2)CH(R⁶)-, -CHR⁸C(=NOR¹²)-, -C(=O)N(R⁸)-, -N(R^s)C(=O)-, -CH2Z-, -ZCH2- a -CH2ZCH2-, kde Zje vybrané spomedzi -C(R¹²)-, -O-, -S-, -CO2R¹², -C(=NOR¹²)- a -N(R¹²)-;

A¹ a A² sú vybrané spomedzi H, H; H, OR¹²; H, -SR¹²; H, - N(R^I2)₂; a skupiny, kde A¹ a A² spolu tvoria zoskupenie vybrané spomedzi =0, =S a =NR¹²; a

B¹ a B² sú vybrané spomedzi H, H; H, -OR¹²; H, -SR¹²; H, -N(R^I2)₂; a skupiny, kde B¹ a B² spolu tvoria zoskupenie vybrané spomedzi =0, =S a =NR¹²; a s výhradou, že aspoň jeden z párov A¹ a A², alebo B¹ a B², tvorí =0.

V niektorých výhodných uskutočneniach zlúčenín vzorca (I) je R¹, R³ a R⁵ sú H. V istých ďalších výhodných uskutočneniach -G-X-Y-je CH₂N(R')C(=O), C(=O)N(R')CH₂ alebo C(=O)N(R')C(=O).

V ďalších výhodných uskutočneniach sú kruhy B a F nezávisle substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl alebo pyridyl. V ďalších výhodných uskutočneniach je Q -NR⁶, kde príslušnými hodnotami pre R⁶ sú H a substituovaný alebo nesubstituovaný nižší alkyl. V istých ďalších výhodných uskutočneniach je Y nesubstituovaný alkylén s 1 až 3 uhlíkmi, -C(=O)-, -CH₂O-, -S-, -O- alebo -CH=CH-.

V ďalších výhodných uskutočneniach izoméme kondenzované pyrolokarbazoly predstavuje vzorec:

V istých ďalších výhodných uskutočneniach izoméme kondenzované pyrolokarbazoly predstavuje vzorec: ^V

V niektorých výhodných uskutočneniach týchto vzorcov R¹, R³ a R⁵ sú H. V ďalších výhodných uskutočneniach sú A¹ a A² vybrané spomedzi H, H; H, OH; H, OCH3; H, -N(R¹²)2; alebo skupiny, kde A¹ a A² spolu tvoria =0 alebo =NR¹²; B³ a B² sú vybrané spomedzi H, H; H, OH; H, OCH3; H, -N(R¹²)2; alebo skupiny, kde B¹ a B² spolu tvoria =0 alebo =NR¹²; a R¹² je H, metyl, etyl, propyl, -OH alebo metoxy. V ďalších výhodných uskutočneniach príslušnými hodnotami pre R⁶ sú H alebo substituovaný alebo nesubstituovaný nižší alkyl. V ďalších výhodných uskutočneniach je Y nesubstituovaný alkylén s 1 až 3 uhlíkmi, -C(=O)-, -CH₂O-, -S-, -O- alebo -CH=CH-. Ďalšími výhodnými uskutočneniami sú zlúčeniny uvedené v tabuľkách 1 až 4.

V ďalších uskutočneniach poskytuje predložený vynález farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeninu vzorca (I) a farmaceutický prijateľný nosič. Vo výhodnej kompozícii je zlúčeninou vzorca (I) jedna zo zlúčenín v tabuľke 1, 2, 3 alebo 4.

V istých výhodných farmaceutických kompozíciách kompozícia slúži na inhibíciu jednej alebo viacerých aktivít trk kinázy, aktivity VEGFR kinázy alebo aktivity PDGFR, pričom kompozícia obsahuje zlúčeninu vzorca (I) a farmaceutický prijateľný nosič. V ďalších výhodných farmaceutických kompozíciách kompozícia slúži na podpora aktivity trofického faktora alebo ChAT miechy, pričom kompozícia obsahuje zlúčeninu vzorca (I) a farmaceutický prijateľný nosič.

V iných výhodných farmaceutických kompozíciách je kompozícia na liečbu alebo prevenciu porúch prostaty, napríklad rakoviny prostaty alebo benígnej hyperplázie prostaty. V iných výhodných farmaceutických kompozíciách je kompozícia na liečbu alebo prevenciu angiogénnych porúch, ako je rakovina alebo tuhé nádory, cndometrióza, diabetická retinopatia, psoriáza, hemangioblastóm, očné poruchy alebo makulárna degenerácia. V iných výhodných farmaceutických kompozíciách je kompozícia na liečbu alebo prevenciu neoplázie, reumatoidnej artritídy, pulmonámej fibrózy, myelofibrózy, abnormálneho hojenia rán, aterosklerózy alebo restenózy. V iných výhodných farmaceutických kompozíciách je kompozícia na liečbu alebo prevenciu

Alzheimerovej choroby, amyotrofickej laterálnej sklerózy, Parkinsonovej choroby, mŕtvice, ischémie, Huntingtonovej choroby, AIDS demencie, epilepsie, sklerózy multiplex, periférnej neuropatie alebo zranení mozgu alebo miechy.

V ďalších uskutočneniach predložený vynález poskytuje spôsob inhibície aktivity trk kinázy pozostávajúci z poskytnutia zlúčeniny vzorca (I) v množstve dostatočnom na účinnú inhibíciu. Vo výhodnom uskutočnení sa zlúčenina vzorca (I) podáva na liečbu zápalu. V ďalšom výhodnom uskutočnení je receptorom trk kinázy trk A.

V ďalších uskutočneniach predložený vynález poskytuje spôsob na liečbu alebo prevenciu porúch prostaty, ktorý pozostáva z podania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) hostiteľovi s potrebou takej liečby alebo prevencie. Vo výhodnom uskutočnení je poruchou prostaty rakovina prostaty alebo benígna hyperplázia prostaty.

V ďalších uskutočneniach poskytuje predložený vynález spôsob liečby alebo prevencie angiogénnych porúch, kde aktivita VEGFR kinázy prispieva k patologickým stavom, pozostávajúci z podania zlúčeniny vzorca (1) v množstve dostatočnom na kontaktovanie vaskulámeho endotelového receptora rastového faktora inhibične účinným množstvom zlúčeniny. V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje spôsob na liečbu alebo prevenciu angiogénnych porúch, ktorý pozostáva z podania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) hostiteľovi s potrebou takej liečby alebo prevencie. Vo výhodnom uskutočnení je angiogénnou poruchou rakovina alebo tuhé nádory, očné poruchy, makuláma degenerácia, endometrióza, diabetická retinopatia, psoriáza alebo hemangioblastóm.

V ďalších uskutočneniach poskytuje predložený vynález spôsob liečby alebo prevencie porúch, kde aktivita PDGFR prispieva k patologickým stavom, pozostávajúci z podania zlúčeniny vzorca (I) v množstve dostatočnom na kontaktovanie receptora z trombocytov odvodeného rastového faktora inhibične účinným množstvom zlúčeniny. V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje spôsob na liečbu alebo prevenciu patologických porúch, ktorý pozostáva z podania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) hostiteľovi s potrebou takej liečby alebo prevencie. Vo výhodných uskutočneniach je patologickou poruchou neoplázia, reumatoidná artritída, pulmonáma fibróza, myelofibróza, abnormálne hojenie rán, ateroskleróza alebo restenóza.

V ďalších uskutočneniach poskytuje predložený vynález spôsob liečby porúch vyznačujúcich sa aberantnou aktivitou buniek reagujúcich na trofický faktor pozostávajúci v podaní zlúčeniny vzorca (I) v množstve dostatočnom na kontaktovanie bunkového receptora trofického faktora dostatočným, aktivitu indukujúcim množstvom zlúčeniny. Vo výhodných uskutočneniach je aktivitou buniek reagujúcich na trofický faktor ChAT aktivita. V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje spôsob liečby alebo prevencie Alzheimerovej choroby, amyotrofickej laterálnej sklerózy, Parkinsonovej choroby, mŕtvice, ischémie, Huntingtonovej choroby, AIDS demencie, epilepsie, sklerózy multiplex, periférnej neuropatie alebo zranení mozgu alebo miechy, ktorý spôsob pozostáva z podania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) hostiteľovi s potrebou takej liečby alebo prevencie. Zlúčeniny predstavované vzorcom (I) môžu byť tiež uvádzané ako zlúčenina I a to isté platí aj pre zlúčeniny s inými číslami vzorcov.

Definície

Nasledujúce termíny a výrazy majú uvedené významy. V tu používanom význame znamená „stabilná zlúčenina“ alebo „stabilná štruktúra“ zlúčeninu, ktorá je dostatočne odolná, aby vydržala izoláciu v dostatočnom stupni čistoty z reakčnej zmesi a výhodne schopná formulácie do účinného terapeutického prostriedku. Predložený vynález sa týka len stabilných zlúčenín. V tu používanom význame „substituovaný“ znamená, že jeden alebo viacero atómov vodíka na spomenutom atóme je nahradených vybranou skupinou tu označovanou ako „substituent“ za predpokladu, že väzbovosť substituovaného atómu nie je prekročená a že substitúcia vedie k stabilnej zlúčenine.

V tu používanom význame pojem „alkyl“ znamená lineárny, cyklický alebo rozvetvený alkyl majúci 1 až 8 atómov uhlíka, napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, .síA-butyl, terc-butyl, pentyl, izoamyl, neopentyl, 1-etylpropyl, hexyl, oktyl, cyklopropyl a cyklopentyl. Alkylové zoskupenie skupín obsahujúcich alkyl, napríklad alkoxy, alkoxykarbonyl a alkylaminokarbonyl, má rovnaký význam ako definovaný alkyl. Nižšie alkylové skupiny, ktoré sú výhodné, sú alkylové skupiny s uvedeným významom, ktoré obsahujú 1 až 4 uhlíky.

Alkylové skupiny a alkylové zoskupenia obsiahnuté v substituentoch ako aralkyl, alkoxy, arylalkoxy, hydroxyalkoxy, alkoxy-alkoxy, hydroxy-alkyltio, alkoxy-alkyltio, alkylkarbonyloxy, hydroxyalkyl a acyloxy môžu byť substituované alebo nesubstituované. Substituovaný alkyl má 1 až 3 nezávisle vybrané substituenty, výhodne hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkoxy-alkoxy, substituovaný alebo nesubstituovaný arylalkoxynižší alkoxy; substituovaný alebo nesubstituovaný heteroarylalkoxy-nižší alkoxy, substituovaný alebo nesubstituovaný arylalkoxy, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocykloalkoxy, halogén, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, nitro, amino, mono- alebo di-nižší alkylamino, dioxolán, dioxán, ditiolán, ditión, furán, laktón alebo laktám.

V tu používanom význame pojem „alkenyl“ zahŕňa lineárne, cyklické alebo rozvetvené uhľovodíkové reťazce majúce aspoň jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík. Medzi príklady na alkenylové skupiny patrí etenyl, propenyl, 3-metylbutenyl a cyklohexenyl. V tu používanom význame pojem „alkinyl“ zahŕňa lineárne, cyklické alebo rozvetvené uhľovodíkové reťazce majúce aspoň jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík. Medzi príklady na alkinylové skupiny patri etinyl, propinyl, 3-metylbutinyl a cyklohexinyl.

V tu používanom význame „acylové“ zoskupenie skupín obsahujúcich acyl ako napríklad acyloxyskupin zahŕňa lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkanoyl majúci 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad formyl, acetyl, propanoyl, butyryl, valeryl, pivaloyl alebo hexanoyl.

V tu používanom význame sa pojem „karbocyklický“ vzťahuje na cyklické skupiny, v ktorých je kruhová časť zložená výlučne z atómov uhlíka. Medzi tieto okrem iných patrí cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl. Pojmy „heterocyklo“ a „heterocyklický“ sa vzťahujú na cyklické skupiny, v ktorých kruhová časť obsahuje aspoň jeden heteroatóm ako O, N alebo S. Medzi heterocyklylové skupiny patria heteroaryly a heteroalkyly.

V tu používanom význame pojem „aryl“ znamená aromatický kruh majúci 6 až 12 atómov uhlíka, napríklad fenyl, bifenyl a naftyl. Medzi výhodné arylové skupiny patrí nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl a naftyl. Pojem „heteroaryl“ v tu používanom význame označuje aryl, v ktorom je jeden alebo viacero kruhových atómov uhlíka nahradených hetero (t. j. neuhlíkovým) atómom, napríklad O, N alebo S. Medzi výhodné heteroarylové skupiny patrí pyridyl, pyrimidyl, pyrolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, chinolyl, izochinolyl, benzimidazolyl, tiazolyl, pyrazolyl a benzotiazolyl. Pojem „heteroalkyl“ označuje cykloalkyl, v ktorom je jeden alebo viacero kruhových atómov uhlíka nahradených heteroatómami, napríklad O, N alebo S.

V tu používanom význame pojem „aralkyl“ (alebo „arylalkyl“) označuje skupinu majúcu od 7 do 15 uhlíkov pozostávajúcu z alkylovej skupiny, ktorá nesie aryl. Medzi príklady aralkylov patrí okrem iných benzyl, fenetyl, benzhydryl a naftylmetyl. Substituovaný aryl, substituovaný heterocyklus a substituovaný aralkyl majú 1 až 3 nezávisle vybrané substituenty, ktorými sú výhodne nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, karboxy, nižší alkoxykarbonyl, nitro, amino, mono- alebo di-nižši alkylamino a halogén.

Medzi výhodné heterocyklické skupiny tvorené s atómom dusíka patri pyrolidinyl, piperidinyl, piperidino, morfolinyl, morfolino, tiomorfolino, N-metylpiperazinyl, indolyl, izoindolyl, imidazol, imidazolín, oxazolín, oxazol, triazol, tiazolín, tiazol, izotiazol, tiadiazoly, triazíny, izoxazol, oxindol, indoxyl, pyrazol, pyrazolón, pyrimidín, pyrazín, chinolín, izochinolín a tetrazol. Medzi výhodné heterocyklické skupiny tvorené s atómom kyslíka patrí furán, tetrahydrofurán, pyrán, benzofurány, izobenzofurány a tetrahydropyrán. Medzi výhodné heterocyklické skupiny tvorené s atómom síry patrí tiofén, tianaftén, tetrahydrotiofén, tetrahydrotiapyrán a benzotiofény.

V tu používanom význame „hydroxyalkyly“ sú alkyly, ktoré majú pripojený hydroxyl. V tu používanom význame „hydroxyalkyloxyly“ sú alkoxyly, ktoré majú pripojený hydroxyl. V tu používanom význame pojem „halogén“ označuje fluór, chlór, bróm a jód.

V tu používanom význame znamená pojem „heteroarylalkyl“ arylalkylovú skupinu, ktorá v arylovej časti obsahuje heteroatóm. Pojem „oxy“ označuje prítomnosť atómu kyslíka. Teda „alkoxy“ znamená alkyly, ktoré sú pripojené cez atóm kyslíka, a „karbonyloxy“ znamená karbonylové skupiny, ktoré sú pripojené cez atóm kyslíka.

V tu používanom význame pojmy „heterocykloalkyl“ a „heterocykloalkoxy“ znamenajú alkyl alebo alkoxyl, ktorý má na svoje alkylové zoskupenie pripojenú heterocyklickú skupinu, a pojem „arylalkoxy“ znamená alkoxyl, ktorý má na svoje alkylové zoskupenie pripojený aryl. V tu používanom význame pojem „alkylkarbonyloxy“ znamená skupinu vzorca -O-C(=O)-alkyl.

V tu používanom význame pojem „alkyloxy-alkoxy“ označuje alkoxyl, ktorý obsahuje alkyloxy substituent pripojený na alkyl. Pojem „alkoxy-alkyltio“ znamená skupinu alkyltio (t. j. skupinu vzorca -S-alkyl), ktorá obsahuje alkoxy substituent pripojený na jej alkylové zoskupenie. Pojem „hydroxy-alkyltio“ znamená skupinu alkyltio (t. j. skupinu vzorca -S-alkyl), ktorá obsahuje hydroxy substituent pripojený na jej alkylové zoskupenie.

V tu používanom význame má pojem „monosacharid“ zvyčajný význam jednoduchého cukru. V tu používanom význame pojem „aminokyselina“ označuje molekulu obsahujúcu aminoskupinu a karboxylovú skupinu. Medzi príklady aminokyselín patria α-aminokyseliny, t. j. karboxylové kyseliny všeobecného vzorca HOOC-CH(NH₂)-(vedľajší reťazec). Medzi vedľajšie reťazce aminokyselín patria prírodné sa vyskytujúce a neprírodné zoskupenia. Neprírodné aminokyselinové vedľajšie reťazce sú zoskupenia, ktoré sa používajú namiesto prírodné sa vyskytujúcich aminokyselinových vedľajších reťazcov, napríklad v aminokyselinových analógoch. Pozrite napríklad Lehninger, Biochemistry, Second Edition, Worth Publishers, Inc, 1975, strany 73-75, zahrnuté odkazom. V istých uskutočneniach substitučné skupiny pre zlúčeniny vzorcov (I), (II) a (III) zahŕňajú zvyšok aminokyseliny po odstránení hydroxylovei skupiny jej karboxylovej skupiny; t. j. skupiny vzorca -C(=O)-CH(NH,)-(vedľajší reťazec).

Funkčné skupiny prítomné na zlúčeninách vzorca (I) môžu obsahovať aj chrániace skupiny. Medzi výhodné chrániace skupiny patrí benzyloxykarbonyl (Cbz; Z) a terc-butyloxykarbonyl (Boe). Ďalšie výhodné chrániace skupiny možno nájsť v Greene, T. W. a Wuts, P. G. M., „Protective Groups in Organic Synthesis“ 2. vyd., Wiley & Sons, 1991, ktorých publikácia sa tu zahŕňa odkazom.

V tu používanom význame pojmy bežne používané na opísanie účinkov terapeutických prostriedkov v biologických systémoch, testoch a podobne sú použité vo význame uznávanom v danej oblasti techniky. V tu používanom význame pojem „účinok“, keď sa používa ako rozvinutie pojmov „funkcia“ a „prežitie“, znamená pozitívnu alebo negatívnu premenu alebo zmenu. Účinok, ktorý je pozitívny, tu môže byť označený ako „zlepšenie“ alebo „podporujúci“ a účinok, ktorý je negatívny, tu môže byť označený ako „inhibícia“ alebo „inhibujúci“.

V tu používanom význame pojmy „podporiť“ alebo „zlepšujúci“ pri použití ako rozvinutie pojmov „funkcia“ alebo „prežitie“ znamená, že prítomnosť izomérnej kondenzovanej pyrolokarbazolovej alebo izoindolónovej zlúčeniny má kladný účinok na funkciu a/alebo prežitie bunky reagujúcej na trofický faktor v porovnaní s bunkou za neprítomnosti zlúčeniny. Napríklad (nie je myslené obmedzujúco) vzhľadom na prežitie napríklad cholinergického neurónu by zlúčenina mala zlepšenie prežívania cholinergickej neurónovej populácie ohrozenej smrťou (v dôsledku napríklad zranenia, chorobného stavu, degeneratívneho stavu alebo prirodzeného progresu) v porovnaní s cholinergickou neurónovou populáciou, na ktorú nepôsobí taká zlúčenina, keby liečená populácia mala pomerne väčšie obdobie funkčnosti ako neliečená populácia.

V tu používanom význame „inhibovať“ a „inhibícia“ znamená, že špecifikovaná odozva určeného materiálu (napr. enzymatická aktivita) je pomerne znížená za prítomnosti izomérnej kondenzovanej pyrolokarbazolovej alebo izoindolónovej zlúčeniny.

V tu používanom význame sa pojem „trk“ vzťahuje na rodinu vysokoafinitných neurotrofínových receptorov v súčasnosti pozostávajúcu z trk A, trk B a trk C, a na ďalšie proteíny spojené s membránami, na ktoré sa neurotrofín môže viazať.

V tu používanom význame sa pojmy „rakovina“ a „rakovinový“ vzťahujú na akúkoľvek malígnu proliferáciu buniek u cicavca. Medzi príklady patria rakoviny prostaty, benígna hyperplázia prostaty, rakoviny vaječníkov, prsníkov, mozgu, pľúc, pankreasu, kolorektálna rakovina, rakovina žalúdka, tuhé nádory, rakovina hlavy a krku, neuroblastóm, karcinóm renálnych buniek, lymfóm, leukémia, iné známe zhubné nádory hematopoetických systémov a iné známe rakoviny.

V tu používanom význame pojmy „neurón“, „bunka neurónovej rodiny“ a „neurónová bunka“ zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na heterogénnu populáciu neurónových typov s jednotlivými alebo viacerými transmitrami a/alebo jednotlivými, alebo viacerými funkciami; výhodne ide o cholinergické a senzorické neuróny. V tu používanom význame slovné spojenie „cholinergický neurón“ znamená neuróny centrálnej nervovej sústavy (CNS) a periférnej nervovej sústavy (PNS), ktorých neurotransmitrom je acetylcholín; príkladmi sú bazálny predný mozog, neuróny priečne pruhovaného svalstva a miechové neuróny. V tu používanom význame fráza „senzorický neurón“ zahŕňa neuróny reagujúce na environmentálne podnety (napr. teplota, pohyb) napríklad z kože, svalov a kĺbov; príkladom je neurón z ganglionia zadného senzorického koreňa miechových nervov.

V tu používanom význame „bunka vnímavá proti trofickému faktoru“ je bunka, ktorá obsahuje receptor, na ktorý sa môže špecificky viazať trofický faktor; medzi príklady patria neuróny (napr. cholinergické a senzorické neuróny) a neneurónové bunky (napr. monocyty a neoplastické bunky).

V tu používanom význame „terapeuticky účinné množstvo“ označuje množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu účinné na prevenciu alebo liečbu symptómov konkrétnej poruchy. Medzi také poruchy patria okrem iných patologické a neurologické poruchy spojené s aberantnou aktivitou tu opísaných receptorov, pričom liečba alebo prevencia zahŕňa inhibovanie, indukovanie alebo urýchlenie ich aktivity kontaktovaním receptora so zlúčeninou vzorca (I).

V tu používanom význame pojem „farmaceutický prijateľný“ označuje tie zlúčeniny, látky, kompozície a/alebo liekové formy, ktoré sú v rozsahu zdravého lekárskeho úsudku vhodné na kontakt s tkanivami človeka a zvierat bez nadmernej toxicity, iritácie, alergickej reakcie alebo iných problematických komplikácií úmerných rozumnému pomeru prínos/riziko.

V tu používanom význame sa „farmaceutický prijateľné soli“ vzťahujú na deriváty publikovaných zlúčenín, kde je východisková zlúčenina modifikovaná tým, že sa z nej pripraví kyselinová alebo bázová soľ. Medzi príklady farmaceutický prijateľných solí patria okrem iných soli minerálnych alebo organických kyselín s bázickými zvyškami, napríklad amínmi; alkalické alebo organické soli kyslých zvyškov, napríklad karboxylových kyselín; a podobne. Medzi farmaceutický prijateľné soli patria konvenčné netoxické soli kvartérnych amóniových solí východiskovej zlúčeniny vytvorene napríklad z netoxických anorganických alebo organických kyselín. Medzi také konvenčné netoxické soli patria napríklad soli odvodené od anorganických kyselín, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, sulfámovej, fosforečnej, dusičnej a podobne; a soli pripravené z organických kyselín ako kyselina octová, propiónová, jantárová, glykolová, stearová, mliečna, jablčná, vínna, citrónová, askorbová, pamová, maleínová, hydroxymaleínová, fenyloctová, glutámová, benzoová, salicylová, sulfanilová, 2-acetoxybenzoová, fumarová, toluénsulfónová, metánsulfónová, etándisulfónová, šťaveľová, isetionová a podobne.

Farmaceutický prijateľné soli podľa predloženého vynálezu možno syntetizovať z východiskovej zlúčeniny, ktorá obsahuje bázickú alebo kyslú časť, konvenčnými chemickými metódami. Vo všeobecnosti také soli možno pripraviť reakciou voľných kyselinových alebo bázových foriem týchto zlúčenín so stechiometrickým množstvom vhodnej bázy alebo kyseliny alebo v organickom rozpúšťadle, alebo v ich zmesi. Vo všeobecnosti sú výhodné nevodné prostredia ako éter, etylacetát, etanol, izopropanol alebo acetonitril. Zoznamy vhodných solí sa nachádzajú v monografii Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vyd., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, s. 1418, ktorej publikácia sa týmto zahŕňa odkazom.

V tu používanom význame má „prekurzor“ zahŕňať akékoľvek kovalentne viazané nosiče, ktoré uvoľňujú aktívne pôvodné liečivo podľa vzorca (I) alebo iných vzorcov, alebo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu in vivo, keď sa taký prekurzor podá subjektu - cicavcovi. Keďže je známe, že prekurzory zlepšujú mnohé žiadané vlastnosti farmaceutík (napr. rozpustnosť, biologickú dostupnosť, výrobu atď.), zlúčeniny podľa predloženého vynálezu možno dodávať vo forme prekurzorov. Predložený vynález preto pokrýva aj prekurzory nárokovaných zlúčenín, kompozície obsahujúce tieto zlúčeniny a spôsoby ich dodávania. Prekurzory zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, napríklad vzorca (I), možno pripraviť modifikáciou funkčných skupín prítomných v zlúčenine takým spôsobom, že tieto modifikácie sa štiepia buď pri rutinnej manipulácii, alebo in vivo na pôvodnú zlúčeninu. V súlade s uvedeným medzi prekurzory patria napríklad zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, kde je hydroxylová, amino alebo karboxylová skupina viazaná na akúkoľvek skupinu, ktorá sa pri podaní prekurzora subjektu - cicavcovi odštiepi za vzniku voľného hydroxylu, voľnej aminoskupiny alebo karboxylu. Medzi príklady patria okrem iných acetátové, formiátové a benzoátové deriváty alkoholových a amínových funkčných skupín; a alkyl-, karbocyklické, aryl- a alkylarylestery, napríklad metyl-, etyl-, propyl-, izo-propyl-, butyl-, izobutyl-, sec-butyl-, terc-butyl-, cyklopropyl-, fenyl-, benzyl- a fenetylestery a podobne.

Syntéza

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu možno pripraviť niekoľkými spôsobmi známymi odborníkom v danej oblasti. Zlúčeniny možno syntetizovať napríklad opísanými spôsobmi alebo ich variáciami zrejmými odborníkovi v danej oblasti. Predpokladá sa, že všetky postupy uvedené v spojení s predloženým vynálezom možno praktizovať v akejkoľvek škále vrátane miligramovej, gramovej, viac gramovej, kilogramovej, viackilogramovej alebo komerčnej priemyselnej škály.

Bude zrejmé, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu obsahovať jeden alebo viacero asymetricky substituovaných atómov uhlíka a možno ich izolovať v opticky aktívnej alebo racemickej forme. Pokryté sú preto všetky chirálne, diastereomérne, racemické formy a všetky geometrické izomérne formy štruktúry, pokiaľ nie je uvedená konkrétna stereochemická alebo izoméma forma. V danej oblasti je príprava a izolácia takých opticky aktívnych foriem všeobecne známa. Napríklad zmesi stereoizomérov možno rozdeliť štandardnými technikami vrátane (ale nielen) delenia racemických foriem, normálnou, reverznofázovou a chirálnou chromatografiou, preferenčnou tvorbou solí, rekryštalizáciou a podobne, alebo chirálnou syntézou buď z chirálnych východiskových látok, alebo cielenou syntézou cieľových chirálnych centier.

Ako bude zrejmé, funkčné skupiny prítomné na zlúčeninách vzorca (I) môžu v priebehu syntézy obsahovať chrániace skupiny. Napríklad aminokyselinové vedľajšie reťazce ako substituenty zlúčenín vzorca (I) môžu byť substituované chrániacimi skupinami ako benzyloxykarbonyl alebo Abutoxykarbonyl. Chrániace skupiny sú známe ako chemické funkčné skupiny, ktoré možno selektívne naviazať a odstrániť zo skupín, ako sú hydroxylové skupiny a karboxylové skupiny. Tieto skupiny sú prítomné v chemickej zlúčenine, aby takú funkčnú skupinu urobili inertnou proti podmienkam chemickej reakcie, ktorým je zlúčenina vystavená. V predloženom vynáleze možno použiť ktorúkoľvek z radu chrániacich skupín. Medzi výhodné chrániace skupiny patrí benzyloxykarbonyl (Cbz; Z) a terc-butyloxykarbonyl (Boe). Ďalšie výhodné chrániace skupiny podľa vynálezu možno nájsť v Greene, T. W. a Wuts, P. G. M., „Protective Groups in Organic Synthesis“ 2. vyd., Wiley & Sons, 1991.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu možno pripraviť tak, ako je uvedené na nasledujúcich schémach. Vo všeobecnosti možno imidové zlúčeniny pripraviť podľa schémy 1.

Cykloadičná reakcia s maleimidom a cyklickým 2-vinylderivátom (II) dáva tetrahydrokarbazolové zlúčeniny všeobecnej štruktúry (III), ktoré možno dehydrogenovať metódami všeobecne známymi v danej oblasti 5 techniky (schéma 1). Cykloadičnú reakciu možno uskutočniť za neprítomnosti rozpúšťadla pri teplotách približne 150 až približne 200 °C alebo v rozpúšťadle ako toluén, xylén alebo chlórbenzén za zvýšených teplôt s prídavkom katalyzátora na báze Lewisovej kyseliny alebo bez neho. Diény všeobecnej štruktúry (II) možno pripraviť adíciou 2-lítioindolov, substituovaných alebo nesubstituovaných, na cyklický (hetero)aryl-1-ketón, napríklad 1-indanón, 1-tetralón, 4-chromanón, 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrotianaftalén, substituovaný alebo ne10 substituovaný, ako je opísané napríklad v práci Tetrahedron Lett. 1985, 26, 5935, ktorej publikácia sa týmto zahŕňa odkazom.

Schéma 2 načrtáva všeobecný prístup na prípravu laktámových izomérov, t. j. zlúčenín, kde G-X-W je -C(=O)-N(R')-C(B'B²)- alebo -QAWj-NÍR'j-C^O)-.

Schéma

Cykloadičná reakcia diénov všeobecnej štruktúry' III s etyl cis-p-kyanoakrylátom za podminok opísaných pre imidy v schéme 1 dáva kyanoesterické tetrahyrokarbazolové regioizoméry všeobecných štruktúr V a VI. Na rozdelenie získaných regioizomérov V a VI možno použiť štandardné postupy, napríklad rekryštalizáciu alebo chromatografiu. Tetrahydrokarbazolové kyanoestery možno ľahko dehydrogenovať konvenčnými postupmi napríklad 2,3-dichlór-4,5-dikyano-l,4-benzochinónom za vzniku aromatizovaných karbazolov všeobecnej štruktúry VII a VIII (schéma 2). Laktámy všeobecnej štruktúry IX a X možno pripraviť oddelene alebo ako zmes redukčnou cyklizáciou nitrilesterov pomocou redukčných činidiel, napríklad Raneyho nikel/Hj, PdO a Pd alebo Pt na aktívnom uhlí. Imidový derivát IV možno tiež ľahko redukovať na laktámové izoméry IX a X konvenčnými postupmi, napríklad zinkovým amalgámom s HC1, Zn v kyseline octovej alebo pôsobením hydridovými redukovadlami, napríklad hydridom hlinito-lítnym. Na rozdelenie získaných laktámových regioizomérov možno použiť štandardné postupy, napríklad rekryštalizáciu alebo chromatografiu.

Zlúčeniny, kde G-X-W je -CH(R^,a)-C(=O)-N(R')- alebo -N(R')-C(=O)-CH(R^1A)- ako aj tie, v ktorých G-X-W je laktám alebo imid, možno pripraviť spôsobmi uvádzanými napríklad v patentoch USA č. 5 616 724 a 5 801 190, ktorých publikácie sa týmto zahŕňajú vcelku odkazom.

Schéma 3

Zlúčeniny obsahujúce heteroarylová skupiny v kruhoch B alebo F možno pripraviť použitím opísaných metód, ako je ukázané na schémach 3 a 4. Fenylovým kruhom indolu môže byť heterocyklus, okrem iných napríklad aj 7-azaindol.

Hoci výsledný alkoholový derivát všeobecnej štruktúry I-i zobrazený v schéme 1 možno dehydrovať na zlúčeniny všeobecnej štruktúry II použitím podmienok známych v danej oblasti techniky, napríklad HC1 v acetóne alebo p-toluénsulfónovou kyselinou v benzéne, diény všeobecnej štruktúry II možno tiež pripraviť použitím metodiky krížového spájania katalyzovaného paládiom. Napríklad spájanie príslušného bróm-, jódSK 286805 B6 alebo trifluórmetánsulfonátového derivátu s 2-stannyl- alebo 2-boritanoindolového derivátu je zobrazené v schéme 5.

Schéma 5

Tetrahydrokarbazolové cykloadičné adukty III možno ľahko dehydrogenovať konvenčnými postupmi napríklad 2,3-dichlór-4,5-dikyano-l,4-benzochinónom za vzniku aromatizovaných karbazolov všeobecnej štruktúry IV (schéma 1).

Schéma 6

XIX

XX

H

I

X-4

Schéma 6 načrtáva alternatívnu metódu prípravy laktámového izoméru všeobecnej štruktúry X. Dién všeobecnej štruktúry II, substituovaný alebo nesubstituovaný, sa nechá reagovať s oxalylchloridom a alkoholom za vzniku ketoesterov všeobecnej štruktúry XIX. Olefinačné reakcie známe odborníkom v oblasti organickej syntézy, napríklad reakcia ketónu XIX s dietylkyanometylfosfonátom, ľahko vedú ku kyanoesteru XX. Uzavretie aromatického kruhu za podmienok katalýzy paládiom alebo oxidačných podmienok dáva kyanoesterický karbazol všeobecnej štruktúry XXI (schéma 6) alebo VIII (schéma 2). Redukčná cyklizácia dáva laktám všeobecnej štruktúry' X (schéma 2, 6).

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, kde všeobecné štruktúry IV, IX alebo X majú Y = CH₂, možno ďalej substituovať tak, ako je ukázané v schéme 7.

Schéma 7

P = chrániaca skupina

Vo všeobecnosti zlúčeniny, v ktorých R⁶ je vodík, možno alkylovať za prítomnosti bázy (napr. hydridov, alkoxidov, hydroxidov alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, alebo organolítnych zlúčenín) pôsobením R⁶L, kde L je odchádzajúca skupina, napríklad halogén. Výsledný pyrolokarbazol môže mať alkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú, viazanú na indolový dusík, napríklad IV-20, 41. Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), (IX) alebo (X), kde R⁶ je N-vodík, možno podrobiť podmienkam Michaelovej reakcie použitím bázy, napríklad DBU, a Michaelovho akceptora, napríklad kyseliny akrylovej alebo akrylonitrilu, čím sa získajú zlúčeniny IV-20-22. Reakcie tohto typu možno ďalej pochopiť s odkazom na schému 8.

báza + R⁶-X alebo

CH₂=CHCN, ch₇=chco_?b všeobecná štruktúra IV, IX alebo X

IV-19-22, 41

IX-4, 6, X-7

Halogénderiváty, napríklad brómsubstituovanú zlúčeninu TV-9, možno použiť na ďalšiu modifikáciu indolového kruhu, ako je ukázané v schémach 9 a 10.

Schéma 9

IV-9 IV-32

IV-35

Paládiom katalyzovaná Hečkova reakcia použitím IV-9 a spájacieho partnera, napríklad vinylaryl- alebo herteroarylderivátu, derivátu kyseliny akrylovej alebo akrylonitrilu, dáva vinylderiváty IV-36, 37, 39, 43. Vi5 nylderivát možno zredukovať na alkánové deriváty, ako je IV-38, 40, použitím redukčných podmienok, napríklad paládia na uhlíku pod vodíkovou atmosférou.

Schéma 10

Ďalšie črty vynálezu budú zrejmé v priebehu nasledujúcich opisov príkladov uskutočnení. Tieto príklady sú uvedené na ilustráciu vynálezu a nie sú mienené ako jeho obmedzenie.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Niektoré skratky tu používané sú definované nasledovne: „THF“ znamená tetrahydrofurán, „BuLi“ znamená butyllítium, „NMP“ znamená N-metylpyrolidinón, „DMSO“ znamená dimetylsulfoxid, „CDC1₃“ znamená deuterovaný chloroform, „RaNi“ znamená Raneyho nikel, „TLC“ znamená tenkovrstvovú chromatografiu, „EtOAc“ znamená etylacetát, „TBAF“ znamená tetrabutylamóniumfluorid, „cca“ znamená približne, „rt“ znamená laboratórnu teplotu, „psi“ znamená libry na štvorcový palec, „mm“ znamená milimetre Hg, „°C“ znamená stupne Celzia, „d“ znamená dublet, „dd“ znamená dublet dubletu, „t“ znamená triplet, „m“ znamená multiplet, „ekv.“ znamená ekvivalenty, „g“ znamená gram alebo gramy, „mg“ znamená miligram alebo miligramy, „ml“ znamená mililiter alebo mililitre, „H“ znamená vodík alebo vodíky, „hod.“ alebo „h“ znamená hodinu alebo hodiny, „m“ znamená multiplet, „M“ znamená molámy, „min.“ alebo „m“ znamená minútu alebo minúty, „MHz“ znamená megahertz, „t. t.“ znamená teplotu topenia, „MS“ znamená hmotnostnú spektroskopiu, „NMR“ znamená nukleárnu magnetickú rezonančnú spektroskopiu.

Príklad 1

Zlúčenina IV-1

Krok 1: Intermediát I-ia (Y = CH₂, R² = R⁴ = H, R⁶ = H (2-(l-Hydroxy)indanyl)indol))

Do roztoku indolu (4,0 g, 34,1 mmol) v THF (200 ml) pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou sa po kvapkách v priebehu 15 min. pridal BuLi (34,1 mmol, 13,7 ml 2,5 M roztoku v hexánoch). Po 30 minútach miešania sa cez roztok 10 min. nechal prechádzať CO₂(g), po čom sa číry roztok nechal ohriať na teplotu prostredia a nakoncentroval sa na polovičný objem za zníženého tlaku. Objem THF sa upravil na približne 200 ml a ochladil sa na -78 °C. Pomaly sa pridal t-BuLi (34,1 mmol, 20 ml 1,7 M roztoku v hexánoch), pričom sa teplota udržiavala pod -68 °C, po čom nasledovali 2 h miešania pri -78 °C. Pridal sa 1-indanón (5,0 g, 37,4 mmol) v THF (25 ml), zmes sa miešala 1 h, reakcia sa ukončila pridaním vody (5 ml) a vyliala sa do nasýteného roztoku NH₄C1 (250 ml). Zmes sa extrahovala éterom (1 x 200 ml), premyla sa 100 ml nasýteného NH4CI, vysušila sa (MgSO₄) a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získal olej. Rekryštalizáciou zo zmesi Et₂O a hexánu sa získalo 5,1 g (63 %) I-i-a, t. t. 123 - 124 °C. ‘H NMR (CDC1₃) δ 2,3-2,5 (m, 1H), 2,55-2,7 (m, 2H), 2,9-3,05 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 6,15, s, 1H), 7,05-7,4 (m, 7H), 7,5 (d, 1H), 8,5 (s, 1H).

Krok 2: Intermediát Ha (Y = CH₂, R² = R⁴ = H, R⁶ = H (2-(l-Indenyl)indol))

Do miešaného roztoku la (4,0 g, 16,1 mmol) v acetóne (50 ml) sa pridala 2 N HC1 (5 ml). Po 15 min. miešania pri laboratórnej teplote sa pridala voda a tuhá látka sa oddelila filtráciou, premyla sa dôkladne vodou a vysušila, čím sa získalo 3,7 g (100 %) intermediátu Ha vo forme bielej tuhej látky. ¹II NMR (CDC1₃): δ 3,6 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,95 (s, 1H) 7,1-7,5 (m, 5H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,35 (bs, 1H). MS (ES⁺) m/e 254 (M + 23).

Krok 3: Intermediát Illa, (Y = CH₂, R² = R⁴ = H, R⁶ = H)

Zmes intermediátu Ha (660 mg, 2,9 mmol) a maleimidu (550 mg, 5,7 mmol) v 10 cm zatavenej reakčnej ampule sa zahrievala s miešaním na 180 - 190 ^CC v priebehu 30 min. Po ochladení na približne 50 - 60 °C sa pridal MeOH (3 ml) a produkt sa oddelil po rozotrení, čím sa získalo 880 mg (92 %) Hla vo forme bielej tuhej látky'; t. t. 210 - 214 °C. Ή NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 3,1-3,4 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,95 (t, 1H), 4,35 (d, 1H), 6,9-7,4 (m, 7H), 7,75 (d, 1H), 11,05 (s, 1H), 11,25 (s, 1H). MS (ES’): m/e 327 (m - 1).

Krok 4: Zlúčenina IV-1

Do suspenzie intermediátu Hla (500 mg, 1,52 mmol) v toluéne (60 ml) sa naraz pridal tuhý 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinón (865 mg, 3,81 mmol). Roztok sa udržiaval na 60 - 65 °C počas 6 hodín. Po ochladení v ľadovom kúpeli sa tuhá látka oddelila filtráciou, suspendovala sa v MeOH (20 ml) a produkt sa oddelil filtráciou. Rekryštalizáciou z acetónu sa získalo 350 mg (71 %) zlúčeniny IV-1 vo forme žltej tuhej látky, 1.1. > 300 °C. 'H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 4,38 (s, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,45-7,5 (m, 1H), 7,6-77 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 8,6 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 11,15 (s, 1H), 12,15 (s, 1H). MS (FAB): m/e 324 (m⁺). Analýza vypočítaná pre C₂₁H|₂N₂O₂: 0,7 H₂O: C, 74,86; H, 4,01; N, 8,31. Nájdené: C, 74,85; H, 3,62; N, 8,52.

Príklad 2

Zlúčenina IV-2

Do miešaného roztoku zlúčeniny IV-1 v NMP (2 ml) sa pridal NaH (10 mg, 95 %) pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zmenila z oranžovej na zelenú. Po 0,5 h sa pridala voda a získaná červená tuhá látka sa oddelila, premyla vodou a vysušila. 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ 7,34 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,6-7,75 (m, 4H), 8,35 (d, 1H), 8,95 (d, 1H). MS (ES ): m/e 337 (m-1).

Príklad 3

Zlúčenina IX-1

Krok 1: Intermediát Va (Y = CH₂, R² = R⁴ = H, R⁶ = H)

Intermediát Ha (2,0 g, 8,7 mmol) a etyl cis-3-kyanoakrylát (3,3 g, 26,0 mmol) sa zahrievali v banke s guľatým dnom pod prúdom dusíka pri 190 °C s miešaním počas 1 h. S chladením na teplom miestnosti sa pridal MeOH (10 ml) a miešanie pokračovalo 0,5 h. Roztok sa nechal cez noc pri teplote mrazničky, pričom vykryštalizovalo 880 mg (28 %) intermediátu Va vo forme bielej tuhej látky. 'H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 1,28 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 3,00-3,08 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,47-3,51 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 6,97-7,09 (m, 2H), 7,16- 7,24 (m, 3H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 11,04 (s, 1H). MS (ES⁺) m/e 357, 379 (M + 1, M + 23).

Krok lb: Metanolová vrstva z kroku la sa nakoncentrovala za zníženého tlaku na olej a nadbytok kyanoakrylátu sa odstránil Kugelrohrovou destiláciou (teplota pece 80 °C, 1 mm). Zvyšok sa rozotrel s éterom, čím sa získala žltá tuhá látka, ktorá sa oddelila. 'H NMR ukazovalo zmes 2 : 1 izomérov Va a Vla (Y = CH₂); MS (ES⁺) m/e 357, 379 (M + 1, M + 23).

Krok 2: Intermediát Vila (Y = CH₂, R² = R⁴ = H, R⁶ = H)

Do suspenzie intermediátu Vla z kroku la (650 mg, 1,8 mmol) v toluéne (60 ml) sa naraz pridal tuhý 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinón (1,05 g, 4,6 mmol). Roztok sa dal do olejového kúpeľa pri 65 °C na 6 h. Po ochladení pri teplote mrazničky sa tuhá látka oddelila filtráciou, suspendovala sa v MeOH (20 ml) a produkt sa oddelil filtráciou, čím sa získalo 620 mg (98 %) žltej tuhej látky. 'H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,36 (s, 2H), 4,45 (q, J = 7,18 Hz, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,54-7,63 (m, 2H), 7,71-7,78 (m, 2H), 8,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 12,22 (s, 1H). MS (ES⁺) m/e 353,375 (M + 1, M + 23).

Krok 3: Zlúčenina IX-1

Produkt z kroku 2 (intermediát Vila) (500 mg, 1,4 mmol) v DMF (40 ml) a RaNi katalyzátor (1 malá špachtľa) sa hydrogenoval pri 60 psi na Parrovej aparatúre počas 24 h alebo kým TLC (2 : 1, EtOAc : hexány) neukazovala dokončenie reakcie. Rozpúšťadlo sa prefiltrovalo cez celit, aby sa odstránil katalyzátor, a potom sa nakoncentrovalo za zníženého tlaku. Tuhá látka sa rozotrela s MeOH, oddelila sa a vysušila, čim sa získalo 325 mg (71 %) zlúčeniny IX-1 vo forme bielej tuhej látky, t. t. > 300 °C. 'H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 4,30 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 7,32-7,42 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, 2H), 7,72-7,76 (m,2H), 8,05 (d, 1H), 8,51-8,54 (m, 2H), 11,92 (s, 1H). MS (FAB): m/e 311 (m⁺).

Príklad 4

Zlúčenina X-l

Krok 1: Intermediát VHIa (Y = CH₂, R² = R⁴ = H, R⁶ = H)

Do suspenzie kyanoesterových izomérov Va a Vla z príkladu 3, krok lb (880 mg, 2,3 mmol) suspendovanej v toluéne (50 ml) sa naraz pridal tuhý 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinón (1,3 g, 5,6 mmol). Roztok sa dal do olejového kúpeľa pri 65 °C na 6 h. Po chladení pri teplote mrazničky sa tuhá látka oddelila filtráciou, suspendovala sa v MeOH (20 ml) a produkt sa oddelil filtráciou, čím sa získalo 700 mg (88 %) vo forme zmesi dvoch kyanoesterických karbazolových izomérov v pomere približne 2 : 1 (VHIa : Vila) podľa 'H NMR. MS (ES⁺) m/e 353 (M+l). Zmes sa použila priamo v nasledujúcom kroku.

Krok 2: Zlúčenina X-l

Zmes kyanoesterických izomérov VHIa a Vila z kroku 1 (700 mg, 2,0 mmol) a RaNi katalyzátora (jedna plná špachtľa) v DMF (40 ml) sa hydrogenovala pri 60 psi na Parrovej aparatúre počas 24 h alebo kým TLC (2:1, EtOAc : hexány) neukazovala dokončenie reakcie. Rozpúšťadlo sa prefiltrovalo cez celit, aby sa odstránil katalyzátor, a potom sa nakoncentrovalo za zníženého tlaku. Produkt sa rozotrel s MeOH, oddelil sa a vysušil, čim sa získalo 550 mg (89 %) bielej tuhej látky. 'H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) ukazovalo zmes 2 : 1 zlúčeniny X-l a IX-1. Zlúčenina X-l bola izolovaná stĺpcovou chromatografiou (silikagél) elúciou zmesou toluénu a THF, pričom obsah THF sa zvyšoval z 30 % na 50 %. Frakcie obsahujúce čistý produkt sa skombinovali a nakoncentrovali za zníženého tlaku. Produkt sa oddelil po rozotrení s MeOH, 1.1. > 300 °C. 'H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 4,08 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37-7,46 (m, 2H), 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64-7,7,71 (m, 2H), 8,53-8,56 (s, 2H) 9,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 11,71 (s, 1H). MS (ES⁺):m/e311 (M + l).

Príklad 5

Zlúčenina III-1

Krok 1: Intermediát I-ib (Y = CH₂, R² = R⁴ = H, R⁶ = H (l-Metyl-2-[(l-hydroxy)indanyl)]indol))

BuLi (9,6 ml, 24,1 mmol) sa pridal pomaly do 1-metylindolu (3,0 g, 22,9 mmol) v éteri (20 ml). Roztok sa miešal za refluxu 4 h, ochladil sa na laboratórnu teplotu a pridal sa 1-indanón v 10 ml éteru. Po 2 h miešania pri laboratórnej teplote sa roztok vylial do nasýteného roztoku NH₄C1 (30 ml). Eterová vrstva sa premyla vodou (2 x 20 ml), roztokom NaCl (2 x 20 ml) a vysušila sa (MgSO₄). Rozotretím so zmesou éteru a hexánu (2 : 1) sa získalo 3,7 g (62 %) Ib, 'H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 2,5-2,6 (m, 1H), 2,7-2,8 (m, 1H), 2,9-3, (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 6,0 (s, 1H), 7,05-7,30 (m, 2H), 7,45-7,5 (m, 7H).

Krok 2: l-Metyl-2-(l-indenyl)indol (intermediát Ilb)

Do miešaného roztoku intermediátu I-ib (500 mg, 1,9 mmol) v acetóne sa pomaly pri laboratórnej teplote pridala 2 N HC1. Po 2 h sa pridala voda a zrazenina sa oddelila filtráciou, premyla sa dôkladne vodou a vysušila, čím sa získalo 445 mg (96 %) intermediátu Ilb vo forme bielej tuhej látky s t. t. > 250 °C. 'H NMR (CDClj): δ 3,66 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,15-7,4 (m, 7,5-7,6 (m, 2H), 7,75 (d, 1H). MS (ES¹) m/e 245 (M - 1).

Krok 3: Zlúčenina III-1 (intermediát Illb, Y = CH₂, R² = R⁴ = H, R⁶ = H)

Zmes Ha (380 mg, 1,6 mmol) a maleimidu (190 mg, 1,9 mmol) v 10 cm zatavenej reakčnej ampule sa zahrievala na 180 °C v priebehu 30 min. Po vychladnutí zmesi pod 60 °C sa pridal MeOH (3 ml) a produkt sa oddelil po rozotrení, čím sa získalo 450 mg (82 %) bielej tuhej látky s t. t. 205 - 210 °C. 'H NMR (DM-SO-dfi, 300 MHz): δ 2,9-295 (m, 1H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 7,0-7,3 (m, 5H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 11,05 (s 1H). MS (ES^-) m/e 341 (M - 1).

Príklad 6

Zlúčenina IV-3

Do suspenzie zlúčeniny III-1 z príkladu 5 (330 mg, 1,0 mmol) v toluéne (50 ml) sa naraz pridal tuhý 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinón (550 mg, 2,5 mmol). Roztok sa udržiaval na refluxe 4 hodiny. Po ochladení v ľadovom kúpeli sa tuhá látka oddelila filtráciou, suspendovala sa v MeOH (20 ml) a produkt sa oddelil filtráciou, čím sa získalo 280 mg (86 %) žltej tuhej látky s t. t. 262 - 265 °C. ’H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 3,4 (s, 3H), 4,2 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 11,1 (s, 1H), MS (ES') m/e 337 (M-l).

Príklad 7

Zlúčenina IV-4

Krok 1: Intermediát líc (Y = CH₂, R² = H, R⁴ = 5-Br, R⁶ = H)

Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým všeobecným postupom ako príklady Ia-IIa použitím indolu (10,0 g, 85,3 mmol) a 5-bróm-l-indanónu (19,0 g, 90 mmol) za vzniku surového alkoholového intermediátu Ic. Získaný surový alkohol vo forme tmavého olejovitého zvyšku sa rozpustil v acetóne (250 ml) a pridala sa 2 N HC1 (25 ml) a voda (50 ml). Po 2 h miešania pri laboratórnej teplote sa zmes vyliala do vody a extrahovala sa EtOAc. EtOAc sa premyl vodou a roztokom chloridu sodného, vysušil sa nad MgSO₄a nakoncentroval sa za zníženého tlaku. Produkt sa rozotrel s Et₂O a oddelil sa, čím sa získalo 8,7 g intermediátu 11c. 'H NMR (CDClj): δ 3,56 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,12-7,25 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,66-7,74 (m, 3H), 8,26 (s, 1H). MS (ES⁺): m/e 311 (iml).

Krok 2: Intermediát IIIc (Y = CH₂, R² = H, R⁴ = 5-Br, R⁶ = H)

Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým všeobecným postupom ako príklad Ic použitím líc (300 mg, 0,97 mmol) a maleimidu (300 mg, 3,1 mmol), čím sa získalo 210 mg (57 %) intermediátu IIIc vo forme bielej tuhej látky. *H NMR (DMSO-d₆): δ 3,72-2,80 (m, 1H), 3,17-3,26 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 6,95-7,206 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,41-7,46 (m, 2H), 7,66-7,75 (m, 2H), 10,69 (s, 1H), 11,33 (s, 1H). MS (ES⁺): m/e 407 (m⁺).

Krok 3: Zlúčenina IV-4

Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým všeobecným postupom ako zlúčenina IV-1 použitím IIIc (160 mg, 0,4 mmol) a 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinónu (228 mg, 1,0 mmol), čím sa získalo 158 mg (100 %) zlúčeniny IV-4 vo forme žltej tuhej látky. 'H NMR (DMSO-d₆): δ 4,34 (s, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,73-7,82 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,93 (d, 1H), 11,18 (s, 1H), 12,18 (s, 1H). MS (ES ): m/e 402 (m-l).

Príklad 8

Zlúčenina IV-5

Krok 1: Intermediát I-id (Y = CH₂CH₂, R² = R⁴ = H, R⁶ = H (2-(l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftyl)indol))

Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým všeobecným postupom ako I-ia použitím indolu (15 g, 132 mmol) a 1-tetralónu (20 g, 139 mmol), čím sa získalo 18 g (46 %) intermediátu ld vo forme bielej tuhej látky. 'II NMR (CDClj): δ 1,84-1,93 (m, 1H), 1,97-2,03 (m, 1H), 2,17-2,35 (m, 2H), 2,36 (s, 1H), 2,88-2,92 (, 2H), 6,10 (s, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,13-7,19 (m3H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 8,42 (s, 1H).

Krok 2: Intermediát Ild (Y = CH₂CH₂, R² = R⁴ = H, R⁶ = H (2-[l-(3,4-dihydronaňyl)]indol))

Do roztoku alkoholu I-id (15 g, 57 mmol) v acetóne (150 ml) sa pridala 2 N HC1 (3 ml). Po 1 h miešania pri laboratórnej teplote sa pridala voda, aby sa iniciovalo zrážanie tuhej látky. Produkt sa oddelil filtráciou a vysušil, čim sa získalo 14 g (100 %) intermediátu Ild vo forme bielej tuhej látky. ’H NMR (CDC1₃): δ 2,39-2,46 (m 2H), 2,82-2,87 (m, 2H), 6,38 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,09-7,25 (m, 5H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 8,11 (s, 1H). MS (ES ) m/e 246 (M +1).

Krok 3: Intermediát Illd (Y = CH₂CH₂, R² = R⁴ = H, R⁶ = H)

Miešaná zmes diénu Ild (330 mg, 1,4 mmol) a maleimidu sa zahrievala na 190 °C 1 h. Zmes sa ochladila, rozpustila v etylacetáte (50 ml) a premyla opakovane horúcou vodou, aby sa odstránil nadbytok maleimidu. Vrstva EtOAc sa vysušila (MgSO₄), nakoncentrovala a získaná tuhá látka sa vysušila vo vákuu pri 80 °C, čím sa získalo 425 mg (89 %) Illd. MS (ES') m/e 341 (M - 1).

Krok 4: Zlúčenina IV-5

Do imidového intermediátu Illd suspendovaného v toluéne (10 ml) sa naraz pridal 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinón (160 mg, 0,7 mmol) a zmes sa zahrievala na 60 - 65 °C počas 16 h. Suspenzia sa nakoncentrovala a produkt sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, EtOAc : hexán; 1:1), čím sa získalo 90 mg žltej tuhej látky. ’H NMR δ 2,81 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,40-7,54 (m, 4H), 7,67 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,88 (d, 1H), 11,10 (s. 1H), 11,85 (s, 1H). (DMSO-d₆, 300 MHz): δ MS (ES^-) m/e 337 (M-1).

Príklad 9

Zlúčenina IV-6

Krok 1: Intermediát I-ie. (Y = CH₂CH₂₎ R² = 5-OCH₃, R⁴ = H, R⁶ = H (2-(l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftyl)-5-metoxyindol))

Intermediát I-ie bol pripravený rovnakým všeobecným postupom ako I-ia použitím 5-metoxyindolu (5,0 g, 5 mmol) a 1-tetralónu (5,3 g, 34 mmol), čim sa získalo 6,2 g (62 %) intermediátu I-ie vo forme bielej tuhej látky. ’H NMR (CDC1₃): δ 1,84-1,90 (m, 1H), 1,96-2,03 (m, 1H), 2,16-2,33 (m, 2H), 2,36 (s, 1H), 2,90 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,03 (s, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,13-7,25 (m, 4H), 7,32 (d, 1H), 8,31 (s, 1H).

Krok 2: Intermediát íle (Y = CH₂CH₂, R² = 5-OCH₃, R⁴ = H, R⁶ = H (2-[l-(3,4-dihydronaftyl)]-5-metoxyindol))

Do roztoku alkoholu I-ie (300 mg, 1,0 mmol) v acetóne (10 ml) sa pridala 2 N HC1 (1 ml). Po 1 h miešania pri laboratórnej teplote sa pridala voda, aby sa vyzrážal produkt, ktorý sa oddelil filtráciou a vysušil, čím sa získalo 200 mg (73 %) íle vo forme červenej tuhej látky. ’H NMR (CDC1₃): δ 2,41-2,45 (m, 2H), 2,81-2,86 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,35 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,83 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,12-7,25 (m, 4H), 7,39 (m, 1H), 8,01 (s, III). MS (ES⁺) m/e 276 (M +1).

Krok 3: Intermediát Ille. (Y = CH₂CH₂, R² = 5-OCH₃, R⁴ = H, R⁶ = H)

Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým všeobecným postupom ako Hla použitím íle (150 mg, 0,54 mmol) a maleimidu (105 mg, 1,1 mmol), čím sa získalo 100 mg (50 %) Ille vo forme bielej tuhej látky, MS (ES⁺) m/e 373 (M+l).

Krok 4: Zlúčenina IV-6

Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým všeobecným postupom ako zlúčenina IV-1 použitím hnidu Ille z kroku 3 (80 mg, 0,22 mmol) a 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinónu (103 mg, 0,45 mmol) v dioxáne (3 ml), čím sa získalo 75 mg (95 %). ’H NMR (DMSO-do): δ 2,82 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,36-7,59 (m, 3H), 7,57 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 11,09 (s, 1H), 11,69 (s, 1H). MS (ES‘) m/e 367 (M -1).

Príklad 10

Zlúčenina IV-7

Krok 1: Intermediát I-if (Y = CH₂CH₂, R² = H, R⁴ = 6-OCH₃, R⁶ = H (2-(l-hydroxy-l,2,3,4-(6-metoxy)tetrahydronaftyl)-2-indol))

Pripravený rovnakým všeobecným postupom ako intermediát I-ia použitím indolu (7,0 g, 59,8 mmol) a 6-metoxy-1-tetralónu (11,6g g, 65,8 mmol), čím sa získalo 12,7 g (73 %) intermediátu I-if vo forme bielej tuhej látky. 'H NMR (CDC1₃): δ 1,83-2,01 (m, 2H), 2,16-2,25 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,12 (s, 1H), 6,67-6,73 (m, 2H), 7,04-7,17 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,40 (bs, 1H).

Krok 2: Intermediát Ilf (Y = CH₂CH₂, R² = H, R⁴ = 6-OCH₃, R⁶ = H (2-(6-metoxy-(3,4-dihydronaftyl))-2-indol))

Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým všeobecným postupom ako Ha použitím intermediátu I-if (300 mg, 1,03 mmol) a 3 ml 2 N HC1, čím sa získalo 280 mg (100 %) Ilf vo forme bielej peny. 'H NMR (CDC1₃): δ 2,37-2,43 (m, 2H), 2,78-285 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,12 (s, 1H), 6,25 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,09-7,18 (m, 2H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 8,10 (bs, 1H). MS (ES⁺) m/e 276 (M +1).

Krok 3: Intermediát Illf (Y = CH₂CH₂, R² = H, R⁴ = 6-OCH₃, R⁶ = H)

Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým všeobecným postupom ako Hla použitím intermediátu Ilf (250 mg, 0,91 mmol) a maleimidu (265 mg, 2,7 mmol), čím sa získalo 225 mg (67 %) Illf vo forme bielej peny. ‘H NMR (CDClj): δ 1,60-1,72 (m, 2H), 2,70-2,9 (m, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,20 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,1-7,35 (m, 4H), 6,60 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 8,0 (d, 1H). MS (ES') m/e 371 (M-l).

Krok 4: Zlúčenina IV-6

Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým všeobecným postupom ako zlúčenina IV-1 použitím imidu Illf z kroku 3 (35 mg, 0,094 mmol) a 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinónu (54 mg, 0,237 mmol), čím sa získalo 31 mg (85 %) zlúčeniny IV-6 vo forme žltej tuhej látky. 'H NMR (DMSO-d₆): δ 2,80 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 7,03 (m, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,87 (d, 1H), 11,05 (s, 1H), 11,76 (s, 1H). MS (ES⁺) m/e 369 (M + 1), 391 (M + 23).

Príklad 11

Zlúčenina IV-8

Krok 1: Intermediát I-ig (Y = CH₂CH₂, R² = 6-OCH₃, R⁴ = 5-(2-etoxy)etoxy), R⁶ = H)

Pripravený rovnakým všeobecným postupom ako intermediát I-ia použitím 6-metoxyindolu (1,5 g, 9,8 mmol) a 5-[(2-etoxy)etoxy]-l-tetralónu (2,35 mg, 10,0 mmol), čím sa získalo 1,8 g (47 %) intermediátu I-ig vo forme bielej tuhej látky. 'H NMR (CDC1₃): δ 1,23 (t, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,10-2,32 (m, 4H), 2,74-2,83 (m, 2H), 3,64 (q, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 6,02 (m, 1H), 6,72-6,80 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 8,41 (bs, 1H).

Krok 2: Intermediát líg (Y = CH₂CH₂, R² = 6-OCH₃, R⁴ = 5-(2-etoxy)etoxy), R⁶ = H)

Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým všeobecným postupom ako Ila použitím intermediátu Ig (200 mg, 0,52 mmol) a 2 ml 2 N HC1, čím sa získalo 175 mg (95 %) intermediátu líg vo forme bieleho prášku. ’H NMR (CDClj): δ 1,25 (t, 3H), 2,32-2,40 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,65 (q, 2H), 3,81-3,85 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 6,33 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,76-686 (m, 3H), 7,02-7,15 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,97 (bs, 1H). MS (ES⁺) m/e 364 (M+l).

Krok 3: Intermediát Illg. (Y = CH₂CH₂, R² = 6-OCH₃, R⁴ = 5-(2-etoxy)etoxy), R⁶ = H)

Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým všeobecným postupom ako intermediát Hla použitím látky líg (100 mg, 0,29 mmol) a maleimidu (55 mg, 0,58 mmol), čím sa získalo 55 mg (41 %) Illg vo forme bielej peny. 1 MS (ES’) m/e 459 (M -1).

Krok 4: Zlúčenina IV-8

Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým všeobecným postupom ako zlúčenina IV-1 použitím imidu Illg z kroku 3 (50 mg, 0,11 mmol) a 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinónu (54 mg, 0,24 mmol), čím sa získalo 45 mg (90 %) zlúčeniny IV-8. 'H NMR (DMSO-d₆): δ 1,13 (t, 3H), 2,77 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,51 (q, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,17 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,10-7,16 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,7 (d, 1H), 1,04 (s, 1H), 11,65 (s, 1H). MS (ES') m/e 455 (M - 1).

Príklad 12

Zlúčenina IV-9

Do zlúčeniny IV-4 (50 mg, 0,15 mmol) v DMF (2 ml) sa pridal NBS (31 mg, 0,18 mmol) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 2 h. Roztok sa nakoncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozotrel s MeOH (3 ml) a tuhá látka sa oddelila a premyla MeOH, čim sa získalo 55 mg (89 %) zlúčeniny IV-9 vo forme žltej tuhej látky, 1.1. > 300 °C; ’H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 2,82 (m, 2H), 3,12 (m, 211), 7,43-7,53 (m, 4H), 7,68 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 9,06 (s,lH), 11,24 (s, 1H), 12,05 (s, 1H). MS (ES ) m/e 416 (M -1).

Príklad 13

Zlúčenina X-2

Krok 1: Zmes intermediátu ΙΙ-d (2-(1-(3,4-dihydronaftyl)]indol) (1,0 g, 4,1 mmol) a etyl cis-P-kyanoakrylátu (2,0 g, 16,0 mmol) sa zahrievala na 190 °C s miešaním počas 1 h. S chladením na teplotu miestnosti sa pridal MeOH (10 ml) a miešanie pokračovalo 0,5 h. Tuhá látka sa oddelila, čím sa získalo 1,2 g (79 %) bielej tuhej látky. Tuhá látka bola zmesou 2 izomérov v pomere 1:1a mala 1.1. > 300 °C, MS (ES⁺) m/e 371 (M + 1). Intermediát sa použil priamo v nasledujúcom kroku.

Krok 2: Do zmesi izomérov z kroku 1 (500 mg, 1,35 mmol) v toluéne (50 ml) sa naraz pridal tuhý 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinón (678 mg, 3,0 mmol). Zmes sa 18 h zahrievala na 60 - 65 °C. Reakčná zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku. Výsledná látka sa rozpustila v EtOAc (75 ml), premyla 2 N NaOH (2 x 50 ml), vodou (2 x 50 ml), nasýteným roztokom NaCl (2 x 50 ml), vysušila sa (MgSO₄) a nakoncentrovala, čím sa získalo 480 mg (97 %) produktu ako zmesi 3-kyano- a 4-kyanoizomérov v pomere 1:1. Intermediát sa použil priamo v nasledujúcom kroku.

Krok 3: Zmes izomérov v pomere 1 : 1 (450 mg, 1,2 mmol) z kroku 3 v zmesi DMF a MeOH (1 : 1, 10 ml) a 1 plná špachtľa RaNi sa hydrogenovala pri 55 psi počas 18 h. Katalyzátor sa oddelil filtráciou a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Tuhá látka sa rozotrela s éterom, čím sa získalo 350 mg (90 %) zmesi laktámových izomérov IX-2 a X-2 v pomere 1:1.

Krok 4: Zlúčenina X-2

K laktámovým izomérom z kroku 3 (300 mg, 0,93 mmol) v DMF (10 ml) sa pridal trietylamín (190 mg, 0,25 ml) a t-butyldimetylsilylchlorid (285 mg, 1,9 mmol). Roztok sa miešal 1 h pri laboratórnej teplote, kedy TLC (silikagél, éter, hexán; 1:1) ukazovala priebeh reakcie na cca 50 %. DMF sa odstránil za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustil v EtOAc, premyl vodou a roztokom NaCl a vysušil sa (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa odstránilo a získaná tuhá látka sa rozotrela s éterom. Zlúčenina X-2 sa oddelila a vysušila; t. t. > 300 °C; 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ 2,8 (b, 4H), 4,5 (s, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,37-7,51 (m, 4H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,14 (d, J = 7,7 Hz), 11,48 (s, 1H). MS (ES’) m/e 371 (M +1).

Príklad 14

Zlúčenina IX-2

Éterický roztok z kroku 4 príkladu 13 sa nakoncentroval, pridal sa THF a po ňom TBAF (2 ml, 1 M v THF). Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote 4 h, po čom sa rozpúšťadlo odstránilo a získaná tuhá látka sa rozotrela s vodou a oddelila. Produkt sa premyl éterom a vysušil (60 °C, 1 mm), čím sa získala zlúčenina IX-2 vo forme bielej tuhej látky. T. t. > 300 °C. 'H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 2,77-2,81 (m, 2H), 3,49-3,52 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,23-7,36 (m, 2H), 7,42-7,51 (m,3H), 7,70 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 11,61 (s, 1H). MS (ES’) m/e 371 (M+l).

Príklad 15

Zlúčenina XIII

Krok 1: Intermediát XI (R² = R⁴ = R⁶ = H)

Do roztoku 7-azaindolu (5,2 g, 44 mmol) v suchom THF (120 ml) ochladeného na -78 °C pod dusíkovou atmosférou sa pomaly pridal BuLi (46,2 mmol, 18,5 ml, 2,5 M roztok v hexánoch). Po 30 minútach miešania sa cez roztok 10 min. nechal prechádzať CO₂(g), po čom sa číry roztok nakoncentroval na cca dvojtretinový objem za zníženého tlaku. Objem THF sa upravil na približne 125 ml a ochladil sa na -78 °C. Pomaly sa pridal t-BuLi (44 mmol, 26 ml 1,7 M roztoku v hexánoch), pričom sa teplota udržiavala pod -68 °C, po čom nasledovali 2 h miešania pri -78 °C. Do tohto oranžového roztoku sa po kvapkách pridal 1-tetralón (6,8 g, 46,2 mmol) v THF (10 ml). Zmes sa miešala 1,5 h, potom sa vyliala do 2 N HC1 (150 ml), extrahovala sa EtOAc (1 x 150 ml) a vrstva HC1 sa miešala 18 h. Roztok HC1 sa zalkalizoval pomocou 2 N NaOH a vytvorená zrazenina sa oddelila, čím sa získalo 6,7 g (63 %) intermediátu XIII. *H NMR (DMSO-d₆): δ 2,35 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,52 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,17-7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 11,76 (s, 1H). MS (ES⁺) m/e 247 (M +1).

Krok 2: Intermediát XII (R² = R⁴ = R⁶ = H)

Zmes intermediátu XI (100 mg, 0,41 mmol) a maleimidu 79 mg, 0,81 mmol) v xylénoch (8 ml) sa udržiavala na refluxe 14 h. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a tuhá látka sa oddelila, premyla éterom a vysušila, čím sa získalo 90 mg (64 %) zlúčeniny XII vo forme svetlohnedej tuhej látky; MS (ES') m/e 341 (M - 1).

Krok 3: Zlúčenina XIII

Do suspenzie XII (35 mg, 0,1 mmol) v dioxáne (3,5 ml) sa pridal tuhý DDQ (45 mg, 0,2 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 12 hodín. Pridal sa metanol (5 ml) a zmes sa ochladila v mrazničke. Svetlohnedá zrazenina sa oddelila a vysušila, čim sa získalo 20 mg (58 %) zlúčeniny XIII. 'H NMR (DMSO-d₆): δ 2,88 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 7,39-7,48 (m, 4H), 8,17 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 9,14 (d, 1H), 11,25 (s, 1H), 12,48 (s, 1H). MS (ES^-): m/e 338 (m -1).

Príklad 16

Zlúčenina III-2

Krok 1: Intermediát líg (Y = S, R² = R⁴ = R⁶ = H (2-(3-benzotieno)indol))

Do roztoku l-karboxy-2-tributylstanylindolu (9,5 g, 21,0 mmol) a 3-brómbenzotiafénu (3,0 g, 14,1 mmol) v EtOH (75 ml) sa pridalo dichlórbis(bistrifenylfosfin)paládium(II) (771 mg, 1,1 mmol). Zmes sa miešala za refluxu pod dusíkom 16 h, ochladila sa na laboratórnu teplotu a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku. Získaný tmavý olej sa premyl roztokom éteru a hexánu (1 : 1) a dekantoval sa (2 x), čím sa získala hnedá tuhá látka. Táto tuhá látka sa rekryštalizovala z horúceho MeOH, čím sa získalo 3,2 g (65 %) svetlohnedej tuhej látky. 'H NMR (DMSO-d₆): δ 6,94 (s, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,43-7,62 (m, 4H), 8,04 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 11,55 (s, 1H). MS (ES⁺): m/e 250 (m+l).

Krok 2: Zlúčenina III-2

2-(3-Benzotieno)indol (líg, krok 1) (100 mg, 0,4 mmol), maleimid (77 mg, 0,8 mmol) a kyselina trifluóroctová (cca 10 kvapiek) v toluéne (10 ml) sa udržiavala na refluxe 12 h. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a tuhá látka sa oddelila a premyla toluénom a éterom, čím sa získalo 75 mg (54 %) zlúčeniny III-2 vo forme svetlohnedej tuhej látky. ’H NMR (DMSO-d₆): δ 3,73 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 6,96-7,06 (m, 2H), 7,17-7,30 (m, 3H), 7,68 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 10,45 (s, 1H), 11,38 (s, 1H). MS (ES^-): m/e 345 (m - 1).

Príklad 17

Zlúčenina IV-10

Do suspenzie zlúčeniny III-2 (Illg) (30 mg, 0,09 mmol) v dioxáne (4 ml) sa pridal tuhý DDQ (60 mg, 0,26 mmol). Po 12 h zahrievania na 65 °C sa zmes nakoncentrovala, produkt sa rozotrel s metanolom, oddelil a vysušil, čím sa získalo 24 mg (78 %) IV-10. ’H NMR (DMSO-d₆): δ 7,38 (t, 1H), 7,56-7,82 (m, 4H), 8,23 (d, 1H), 8,92 (d, 1H), 9,00 (d, 1H), 11,32 (s, 1H), 12,37 (s, 1H). MS (ES'): m/e 341 (m - 1).

Príklad 18

Zlúčenina XVII

Krok 1: Intermediát XIV (R² = H)

Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým všeobecným postupom ako intermediát I-ia vychádzajúc z indolu (3,5 g, 29,9 mmol) a 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrotianaftalénu (5,0 g, 32,9 mmol), čím sa získalo 6,5 g (81 %) XIV vo forme bielej tuhej látky. ’H NMR (CDC1₃): δ 1,93-2,09 (m, 2H), 2,16-2,24 (m, 2H), 2,33 (s, 1H), 2,86-2,93 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,05-7,18 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,44 (s, 1H).

Krok 2. Intermediát XV (R² = H)

Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým všeobecným postupom ako Ha použitím XIV (200 mg, 0,74 mmol), čím sa získal dién XV vo forme bieleho nestabilného skla. 'H NMR (CDC1₃): δ 2,52-2,59 (m, 2H), 2,89-2,95 (m, 2H), 6,13 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 7,08-7,22 (m, 4H), 7,35 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,14 (s, 1H). MS (ES) m/e 252 (M+l).

Krok 3: Zlúčenina XVI (R² = H)

Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým všeobecným postupom ako Hla použitím diénu XV (250 mg, 1,0 mmol) a maleimidu (194 mg, 2,0 mmol), čím sa získalo 225 mg (66 %) zo zmesi MeOH a éteru. MS (ES⁺) m/e 347 (M - 1).

Krok 4: Zlúčenina XVII

Zmes XVI (70 mg, 0,2 mmol) a DDQ (136 mg, 0,6 mmol) sa zahrievala na 65 °C počas 40 h. Zmes sa nakoncentrovala a produkt (Rf 0,4) sa izoloval stĺpcovou chromatografiou (silikagél, EtOAc : hexán; 2:1) vo forme žltej tuhej látky. Ή NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 7,43 (t, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,96 (d, 1H), 9,07 (d, 1H), 9,13 (d, 1H), 11,25 (s, 1H), 12,21 (s, 1H). MS (ES⁺) m/e 341 (M-l).

Príklad 19

Zlúčenina IV-11

Krok 1: Intermediát I-ih (Y = CH₂O, R² = R⁴ = R⁶ = H)

Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým všeobecným postupom ako I-ia použitím indolu (7,0 g, 35 mmol) a 4-chromanónu (9,74 g, 65,8 mmol), čím sa získalo 12,5 g (79 %) vo forme oleja. Vzorka sa rekryštalizovala zo zmesi éteru ahexánu. 'H NMR (CDCI3): δ 2,30-2,49 (m, s, 3H), 4,26-4,43 (m, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,86-6,93 (m, 2H), 7,07-7,27 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,39 (s, 1H).

Krok 2: Intermediát Ilh (Y = CH₂O, R² = R⁴ = R⁶ = H)

Olej z kroku 1 sa rozpustil v acetóne (125 ml) a pridala sa 2 N HC1 (20 ml), po čom nasledovala 1 h miešania pri laboratórnej teplote. Zrazenina sa oddelila, premyla vodou a vysušila, čím sa získalo 11 g (76 % za 2 kroky). ‘H NMR (CDC1₃): δ 4,82 (d, 2H), 6,06 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,93-6,97 (m, 2H), 7,11-7,25 (m, 3H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 8,13 (s, 1H). MS (ES⁺) m/e 248 (m + 1).

Krok 3: Intermediát Illh (Y = CH₂O, R² = R⁴ = R⁶ = H)

Táto zlúčenina bola pripravená rovnakým všeobecným postupom ako Hla použitím diénu Ilh (300 mg, 1,2 mmol) a maleimidu (235 mg, 2,4 mmol). Po ochladení na teplotu miestnosti sa zvyšok rozpustil v EtOAc (50 ml) a premyl sa horúcou vodou (3 x 50 ml), vysušil (MgSO₄) a nakoncentroval, čím sa získala žltá tuhá látka; MS (ES) m/e 343 (M - 1).

Krok 4: Zlúčenina IV-11

K produktu z kroku 3 (Ilh) v toluéne (10 ml) sa pridal DDQ (684 mg, 3,0 mmol) a zmes sa zahrievala na 65 °C 16 h. Zmes sa ochladila na teplom miestnosti a tuhá zrazenina sa oddelila, premyla MeOH a vysušila, čím sa získalo 290 mg (71 % za 2 kroky) surového produktu. Produkt sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, toluén a THF; 10 - 30 % THF). ‘H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 7,24 (m, 1H), 7,33-7-38 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,98 (d, ÍH), 11,30 (s, 1H), 12,08 (s, 1H). MS (ES⁺) m/e 339 (M-l).

Príklad 20

Zlúčenina IX-3

Krok 1: Zmes diénu Il-h (880 mg, 3,6 mmol) a etyl cis-P-kyanoakrylátu (1,8 g, 14,4 mmol) sa zahrievala na 190 °C s miešaním počas 1 h. Zahorúca sa pridal metanol (15 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 3 h. Vyzrážaná tuhá látka sa oddelila a vysušila za vákua, čím sa získalo 550 mg (41 %) 4-CN izoméru (intermediát V, Y = CH₂O, R² = R⁴ = H) vo forme žltej tuhej látky. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,33 (t, 3H), 3,11-3,17 (m, 1H), 3,81-3,84 (m, 1H), 4,00-4,08 (m, 1H), 4,31-4,41 (m, 4H), 4,77 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,04-7,15 (m, 3H), 7,23 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,57 (d, 1H) 7,64 (d, 1H), 10,69 (s, 1H). MS (ES⁺) m/e 373 (M + 1). MeOH vrstva sa za zníženého tlaku odparila na približne polovičný objem a pridal sa éter, aby sa iniciovalo zrážanie. Po chladení na teplotu mrazničky cez noc sa izolovalo 325 mg tuhej látky ako zmes izomérov V (Y = CH2O, R² = R⁴ = H) a VI (Y = CH2O, R² = R⁴ = H) v pomere 1 : 1 podľa *H NMR.

Krok 2: 4-CN izomér z kroku 1 (500 mg, 1,3 mmol) a DDQ (740 mg, 3,3 mmol) v toluéne sa zahrieval 18 h na 60 °C. Roztok sa nakoncentroval a zvyšok sa rozpustil v EtOAc, premyl sa 2 N NaOH (2 x), vodou, roztokom chloridu sodného a vysušil sa (MgSO₄). Po nakoncentrovaní rozpúšťadla sa produkt rozotrel s MeOH, čím sa získalo 320 mg (67 %). 'H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 1,43 (t, 3H), 4,48 (q, 2H), 5,37 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,36-7,49 )m, 3H), 7,65 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,25 (d, III), 8,58 (d, 1H), 12,12 (s, 1H). MS (ES⁺)m/e 369(M+l).

Krok 3: Zlúčenina IX-3

Ku kyanoesteru z kroku 2 (300 mg, 0,82 mmol) v zmesi DMF a MeOH (20 ml, 1 : 1) sa pridala plná špachtľa RaNi a zmes sa hydrogenovala pri 55 psi na Párovej aparatúre 14 h. Roztok sa prefiltroval cez celit a nakoncentroval sa. Produkt sa rekryštalizoval z MeOH, čím sa získalo 200 mg (75 %) vo forme bielej tuhej látky. 'H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 4,90 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,29-7,38 (m, 3H), 7,52 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 11,73 (s, 1H). MS (ES⁺) m/e 326 (MQ.

Príklad 21

Zlúčenina X-3

Zmes izomérov z kroku 1 v príklade 20 (330 mg, 0,9 mmol) sa oxidovala pôsobením DDQ (607 mg, 2,7 mmol) použitím rovnakého všeobecného postupu ako v príklade 20, krok 3, čím sa získalo 300 mg (90 %). Izoméry sa rozpustili v zmesi DMF a MeOH (1 : 1, 30 ml) a hydrogenovali sa rovnakým všeobecným postupom ako v príklade 20, krok 4, čím sa získalo 175 mg. Zlúčenina X-3 sa získala z MeOH. ’H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 4,58 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,15-7,50 (m, 6H), 7,70 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,20 (d, 1H), 11,60 (s, 1H). MS (ES⁺) m/e 326 (M⁺).

Príklad 22

Zlúčenina X-4

Krok 1: Intermediát XVIII (R² = R⁴ = H)

NaH (325 mg, 8,2 mmol, 60 % olejová disperzia) sa pridal do roztoku diénu Ild (1,0 g, 4,1 mmol) v suchom DMF (40 ml). Po 1 h miešania pri laboratórnej teplote sa pridal mezyl 2-benzyloxyetanol (1,9 g, 8,2 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na 70 °C v olejovom kúpeli 18 h, ochladila sa na laboratórnu teplotu a vyliala sa do vody (100 ml). Produkt sa extrahoval EtOAc (2 x 100 ml), premyl sa vodou (2 x 100 ml), roztokom chloridu sodného (2 x 100 ml) a vysušil sa (MgSO₄). Roztok sa nakoncentroval za zníženého tlaku a získaný produkt sa rozotrel s roztokom éteru a hexánu (1 : 1), čím sa získalo 1,45 g (95 %) svetlohnedej tuhej látky. 'H NMR (CDC1₃): δ 2,38 (m, 2H), 2,86 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,31 (s, 2H), 6,20 (t, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,10-7,25 (m, 9H), 7,38 (d, 1H), 7,62 (d, 1H). MS (ES⁺) m/e 380 (m+ 1).

Krok 2: Intermediát XIX b (R² = R⁴ = H)

Oxalylchlorid (0,15 ml, 1,7 mmol) sa pomaly pridal k produktu z kroku 1 (650 mg, 1,7 mmol) v CH2CI2 (25 ml) pri teplote ľadového kúpeľa. Roztok sa miešal 0,5 h, pridal sa bezvodý MeOH (2 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 0,5 h. Roztok sa nakoncentroval, rozpustil v EtOAc a premyl 2 N NaOH (2 x), vodou (2 x), roztokom chloridu sodného (2 x), vysušil sa (MgSO₄) a nakoncentroval na tmavý olej. Vyčistením stĺpcovou chromatografiou (silikagél, EtOAc a hexán; 1 : 1) sa získalo 0,5 g (63 %) oleja. ’H NMR (CDCI3): δ 2,35-2,42 (m, 2H), 2,83-2,89 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,51-3,68 (m, 2H), 3,96-4,06 (m, 1H), 4,10-4,24 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 6,11 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,24 (m, 4H), 7,32-7,39 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 8,45 (m, 1H). MS (ES*) m/e 466 (m + 1).

Krok 3: Intermediát XX (R² = R⁴ = H)

Zmes dietyl kyanometylfosfonátu, intermediátu XIX (160 mg, 0,34 mmol) a Na₂CO₃ (43 mg, 0,41 mmol) v suchom THF (25 ml) sa miešala pri refluxe 4 h. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a nakoncentrovala sa. Zvyšok sa rozpustil v EtOAc (50 ml), premyl sa 2 x 2 N NaOH, vodou, roztokom chloridu sodného, vysušil sa (MgSO₄) a nakoncentroval, čím sa získalo 150 mg (90 %) žltkastej tuhej látky. ’H NMR (CDC1₃): δ 2,40 (m, 2H), 2,80-2,87 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,5-3,65 (m, 2H), 2,95-4,05 (m, 1H), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,3 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,05-7,1 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,45 (m, 1H), 7,7 (m, 1H). IR cm’¹ 2240 (CN). MS (ES⁺) m/e 489 (m+l).

Krok 4: Intermediát XXI (R² = R⁴ = H)

Intermediát XX (500 mg, 1,1 mmol), chloronil (270 mg, 1,2 mmol) a octan paládnatý (240 mg, 1,1 mmol) v dichlórbenzéne (40 ml) sa miešal pri refluxe pod dusíkom 24 h. Roztok sa nakoncentroval, zvyšok sa rozpustil v EtOAc a extrahoval sa 2 M roztokom Na₃CO₃ (3 x) a vysušil sa (MgSO₄). Produkt sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou (Rf 0,5, silikagél, EtOAC a hexán; 1:1). MS (ES⁺) m/e 487 (m+l), 509 (m + 23).

Krok 5: Zlúčenina X-4

K produktu z kroku 4 v zmesi DMF a MeOH (10 ml + 5 ml) sa pridalo za špachtľu RaNi a zmes sa hydrogenovala na Parrovej aparatúre 14 h. Roztok sa prefiltroval, aby sa odstránil katalyzátor, a potom sa nakoncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v zmesi DMF a MeOH (1 : 1, 15 ml) a pridal sa Pd(OH)₂(50 mg, 20 %/C) a zmes sa hydrogenovala v Parrovej aparatúre 12 h. Roztok sa prefiltroval a nakoncentroval za zníženého tlaku. Produkt sa rozotrel s Et₂O a hexánom a oddelil sa, čím sa získala látka IX-4. ’H NMR (CDClj): δ 2,95-3,0 (m, 411), 4,20 (m, 1H), 4,4-4,5 (b, 6H), 7,21 (m, 1H), 7,28-7,46 (m, 411), 7,57 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,18 (d, 1H). MS (ES⁺) m/e 369 (m+l), 391 (m + 23).

Ďalšie zlúčeniny IV-12 až IV-44, IX-4, IX-5, X-5 a X-6 boli pripravené spôsobmi podľa príkladov 1 až 22. Tieto zlúčeniny ako aj zlúčeniny uvedené v predchádzajúcich príkladoch možno ďalej pochopiť s odkazom na tabuľky 1 až 4 uvedené na ilustrativne účely, pričom každá položka zodpovedá pri nej uvedenej štruktúre.

Tabuľka 1

Zlúčenina	Y	R²	Ŕ⁵	R⁶
IV-1	ch₂	H	H	H
IV-2	C=O	H	H	H
IV-3	ch₂	H	H	ch₃
IV-4	ch₂	H	10-Br	H
IV-5	ch₂ch₂	H	H	H
IV-6	ch₂ch₂	3-OCH₃	H	H
IV-7	ch₂ch₂	H	11-OCH₃	H
IV-8	ch₂ch₂	2-OCH₃	10-0- (CH₂)₂. och₂ch₃	H
IV-9	ch₂ch₂	3-Br	H	H
IV-10	s	H	H	H
IV-11	ch₂o	H	H	H
IV-12	chch₂och₃	H	H	H
IV-13	CH[CHOH(3-Pyr)]	H	H	H
IV-14	CH[CHOH(CH₃)J	H	H	H
IV-15	chch₂oh	H	H	H
IV-16	CH(2-tieno)	H	H	H
IV-17	CH[CH₂OCH₂CH₂OCHj]	H	H	H
IV-18	CH[CHOH(4-Pyr)]	H	H	H
IV-19	CH₂CH₂	H	H	CH₂CH₂CN
IV-20	ch₂ch₂	H	H	ch₂ch₂ch₂cn
IV-21	ch₂ch₂	H	H	CH₂CH₂CO₂Et
IV-22	ch₂ch₂	H	H	CH₂CH₂CO₂H
IV-23	ch₂ch₂	H	H	ch₂ch₂ch₂nh₂
IV-24	ch₂ch₂	H	H	ch₂ch₂ch₂nhso₂ch₃
IV-25	ch₂ch₂	H	H	ch₂ch₂ch₂nhcoch₃
IV-26	ch₂ch₂	H	H	ch₂ch₂ch₂nhcsnhch₃
IV-27	ch₂ch₂	H	H	CH₂CH₂CH₂NHCONHPh
IV-28	ch₂ch₂	H	H	Cl
IV-29	ch₂ch₂	II	II	0 boe
IV-30	ch₂ch₂	H	H	'—M? 0 h
IV-31	ch₂ch₂	H	H	o so₂CH₃
IV-32	ch₂ch₂	3-CN	H	H

Zlúčenina	Y	R²	Ŕ⁴	R⁶
IV-33	ch₂ch₂	3-CH₂NH₂	H	H
IV-34	ch₂ch₂	3-CH₂NHso₂ch₃	H	H
IV-35	ch₂ch₂	3-CH₂NHCSNH- -ch₃	H	H
IV-36	ch₂ch₂	3- CH=CHCO₂ ^,Bu	H	H
IV-37	ch₂ch₂	3-CH=CHCO₂H	H	H
IV-38	ch₂ch₂	3-CH₂CH₂- CO₂’Bu	H	H
IV-39	ch₂ch₂	3-CH=CH(2-Pyr)	H	H
IV-40	ch₂ch₂	3-CH₂CH₂CO₂H	H	H
IV-41	ch₂ch₂	H	II	(CH₂)₃OBn
IV-42	ch₂ch₂	H	H	(CH₂)₃OH
IV-43	ch₂ch₂	3-CH=CHCN	H	H
IV-44	ch₂ch₂	3-CN	H	(CH₂)₃OBn

Tabuľka 2

Zlúčenina	Y	R²	Ŕ*	R⁶
III-1	ch₂	H	H	ch₃
III-2	s	H	H	H

Tabuľka 3

Zlúčenina	Y	B-R²	F-R⁴	R⁰
XIII	ch₂ch₂	Cí	XJ	H
XVII	CH=CH	a		H

Tabuľka 4

Zlúčenina	A , A²	B¹, B²	Y	R²	R⁴	R⁶
IX-1	H,H	=0	ch₂	H	H	H
IX-2	H,H	=0	ch₂ch₂	H	H	H
IX-3	H,H	=0	ch₂o	H	H	H
X-l	=0	II, II	ch₂	II	H	H
X-2	=0	H,H	ch₂ch₂	H	H	H
X-3	=0	H,H	ch₂o	H	H	H
X-4	=0	H,H	ch₂	H	H	CH₂CH₂OH
IX-4	H,H	=0	ch₂ch₂	H	H	conhch₂ch₂oh
X-5	=0	H,H	ch₂	3-Br	H	h
X-6	=0	H,H	c=o	H	H	H
IX-5	H,H	=0	ch₂	3-Br	H	H
IX-6/X-7 (40:60)	H,H/=0	=0/H,H	ch₂ch₂	H	H	CH₂(2-Pyr)

Použitie

Izomérne kondenzované pyrolokarbazoly a izoindolóny podľa predloženého vynálezu sú užitočné medzi iným ako terapeutické prostriedky. Zlúčeniny sú konkrétne užitočné na inhibíciu kináz. Ukázalo sa, že izoméme kondenzované pyrolokarbazoly a izoindolóny inhibujú napríklad jedno alebo viacero z nasledujúcich: trk kinázy, kinázy receptora rastového faktora odvodeného ztrombocytov (PDGFR - Platelet Derived Growth Factor Receptor), kinázy receptora vaskulámeho endotelového rastového faktora (vascular endothelial growth factor receptor - VEGFR) alebo fosforylácie trk stimulovanej NGF.

Vlastnosti zlúčenín podľa predloženého vynálezu sú priaznivé pri terapeutickom použití. Aktivity kondenzovaných pyrolokarbazolov a izoindolónov proti istým enzýmom možno využiť na boj proti škodlivým následkom týchto enzýmov. Konkrétne inhibícia receptora vaskulámeho endotelového rastového faktora (VEGFR) implikuje použiteľnosť napríklad pri chorobách, kde má dôležitú úlohu angiogenéza, napríklad rakovina tuhých nádorov, endometrióza, diabetická retinopatia, psoriáza, hemangioblastóm ako aj iné očné choroby a rakoviny. Inhibícia trk implikuje použiteľnosť napríklad pri chorobách prostaty, napríklad pri rakovine prostaty a benígnej hyperplázii prostaty, a liečbe zápalovej bolesti. Inhibícia receptora rastového faktora odvodeného z trombocytov (PDGFR - Platelet Derived Growth Factor Receptor) implikuje použiteľnosť napríklad pri rôznych formách neoplázie, reumatoidnej artritídy, pulmonárnej fibrózy, myelofibrózy, abnormálnom hojení rán, chorobách s kardiovaskulárnymi prejavmi ako ateroskleróza, restenóza, restenóza po angioplastike a podobne.

Ukázalo sa tiež, že aktivity izomérnych kondenzovaných pyrolokarbazolov a izoindolónov majú pozitívne účinky aj na funkciu a prežívanie buniek reagujúcich na trofický faktor podporou prežívania neurónov. Vzhľadom na prežitie napríklad cholinergického neurónu by zlúčenina mohla zabezpečiť prežívanie cholinergickej neurónovej populácie ohrozenej smrťou (v dôsledku napríklad zranenia, chorobného stavu, degeneratívneho stavu alebo prirodzeného progresu) v porovnaní s cholincrgickou neurónovou populáciou, na ktorú nepôsobí taká zlúčenina, keby liečená populácia mala pomerne väčšie obdobie funkčnosti ako neliečená populácia.

Rad neurologických porúch je charakterizovaný neurónovými bunkami, ktoré umierajú, sú poranené, funkčne narušené, podliehajú axonálnej degenerácii, sú ohrozené rizikom smrti atď. Medzi tieto poruchy patria okrem iných Alzheimerova choroba; poruchy motorických neurónov (napr. amyotrofická laterálna skleróza); Parkinsonova choroba; cerebrovaskulárne poruchy (napr. mŕtvica, ischémia); Huntingtonova choroba; AIDS demencia; epilepsia; skleróza multiplex; periférne neuropatie (napr. neuropatie postihujúce DRG neuróny pri periférnej neuropatii spojenej s chemoterapiou) vrátane diabetickej neuropatie; poruchy indukované excitačnými aminokyselinami; a poruchy spojené s nárazovými alebo prienikovými poraneniami mozgu alebo miechy.

Zlúčeniny sú užitočné nielen na podporu aktivít indukovaných trofickým faktorom buniek reagujúcich na trofický faktor, napr. cholinergických neurónov, ale môžu tiež fungovať ako prostriedky podporujúce prežitie pre iné neurónové bunkové typy, napr. dopaminergické a glutamatergické. Rastový faktor môže regulovať prežívame neurónov signalizačnými kaskádami v smere malých GTP viažucich proteinov ras, rac a cdc42 (Denhardt, D. T., Biochem. J., 1996, 318, 729). Špecificky, aktivácia ras vedie k fosforylácii a aktivácii kinázy aktivovanej mimobunkovým receptorom (ERK - extracellular receptor-activated kinase), ktorá bola dávaná do súvislosti s biologickým rastom a diferenciačnými procesmi.

Stimulácia rac/cdc42 vedie k zvýšeniu aktivácie JNK a p38, čo sú odozvy spojené so stresom, apoptózou a zápalom. Hoci odozvy rastového faktora sú primáme cez dráhu ERK, ovplyvnenie týchto procesov môže viesť k alternatívnym mechanizmom prežívania neurónov, ktoré môžu napodobňovať rastový faktor podporujúc vlastnosti prežívania (Xia et al., Science, 1995, 270, 1326). Tieto zlúčeniny môžu pôsobiť aj ako prostriedky podporujúce prežitie pre neurónové a neneurónové bunky mechanizmami súvisiacimi ale aj vzdialenými prežívaniu sprostredkovanému rastovým faktorom, napríklad inhibíciou dráh JNK a p38 MAPK, čo môže viesť k prežitiu inhibíciou procesov umierania apoptotických buniek.

Predložené zlúčeniny sú užitočné aj pri liečbe porúch spojených so zníženou aktivitou ChAT alebo smrťou, alebo poranením miechových motoneurónov a majú napríklad význam pri chorobách spojených s umieraním apoptotických buniek centrálneho a periférneho nervového systému, imunitného systému a pri zápalových chorobách. ChAT katalyzuje syntézu neurotransmitra acetylcholínu a považuje sa za enzymatický marker pre funkčný cholinergický neurón. Funkčný neurón je tiež schopný prežiť. Prežívanie neurónov sa hodnotí kvantifikáciou špecifickej absorpcie a enzymatickej konverzie farbiva (napr. kalceín AM) žijúcimi neurónmi. Zlúčeniny tu opísané môžu tiež nájsť využitie pri liečbe chorobných stavov zahŕňajúcich malígnu proliferáciu buniek, napríklad mnohých rakovín.

Vzhľadom na svoje rôznorodé využitie možno vlastnosti izomérnych kondenzovaných pyrolokarbazolov a izoindolónov využívať aj v iných situáciách, napríklad vo výskume. Napríklad tieto zlúčeniny možno použiť pri vývoji in vitro modelov prežívania, funkcie alebo identifikácie neurónových buniek alebo na skríning iných syntetických zlúčenín, ktoré majú aktivity podobné aktivitám izomérnych kondenzovaných pyrolokarbazolových a izoindolónových zlúčenín. Zlúčeniny poskytnuté týmto vynálezom sú teda užitočné ako štandardné alebo referenčné zlúčeniny na použitie v testoch na určenie aktivity prostriedku vo farmaceutickom výskumnom programe.

Tieto zlúčeniny možno použiť aj na skúmanie, definovanie a určenie molekulových cieľov spojených s funkčnými odozvami. Napríklad rádioaktívnym označením izomémej kondenzovanej pyrolokarbazolovej alebo izoindolónovej zlúčeniny spojenej so špecifickou bunkovou funkciou (napr. mitogenézou) možno identifikovať, izolovať a vyčistiť na charakterizáciu cieľovú entitu, na ktorú sa tento derivát viaže. Na ďalšiu ilustráciu možno zlúčeniny použiť vo vývoji testov a modelov na ďalšie zlepšenie pochopenia úloh, ktoré má inhibícia serín/treonín alebo tyrozín proteín kinázy (napr. PKC, trk tyrozín kinázy) v mechanistických aspektoch súvisiacich porúch a chorôb. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú teda užitočné ako diagnostické činidlá v testoch, ako sú napríklad tu opísané testy.

Inhibíciu enzymatickej aktivity izomérnymi kondenzovanými pyrolokarbazolovými a izoindolónovými zlúčeninami podľa predloženého vynálezu možno určiť použitím napríklad nasledujúcich testov:

1. Test inhibície kinázy vaskulámeho endotelového receptora rastového faktora.

2. Test inhibície aktivity tyrozín kinázy trk A.

3. Test inhibície aktivity PKC.

4. Test inhibície receptora rastového faktora odvodeného od trombocytov (PDGFR).

Nasledujú opisy týchto testov, ale výsledky v nich získané sa nemajú vysvetľovať ako obmedzenie rozsahu vynálezu. Kvôli zjednodušeniu sú použité isté skratky na vyjadrenie výsledkov, ktoré sú definované v texte. Ďalšie sú definované nasledovne: „pg“ znamená mikrogram, „mg“ znamená miligram, „g“ znamená gram, „pi“ znamená mikroliter, „mľ znamená mililiter, „1“ znamená liter, „nM“ znamená nanomolámy, „pM“ znamená mikromolámy, „mM“ znamená milimolámy, „M“ znamená molámy a „nm“ znamená nanometer, „BSA“ znamená benzénsulfónovú kyselinu, „ATP“ znamená adenozíntrifosfát a „EGTA“ znamená kyselinu l,2-di(2-aminoetoxy)etán-N,N,N',N'-tetraoctovú.

Inhibícia aktivity tyrozín kinázy trkA

Vybrané izoméme kondenzované pyrolokarbazolové a izoindolónové zlúčeniny boli testované na svoju schopnosť inhibovať kinázovú aktivitu baculovírusom expnmovanej ľudskej trkA cytoplazmatickej domény pomocou testu na báze ELISA podľa publikovaného opisu (Angeles et al., Anál. Biochem. 236: 49-55, 1996). Stručne, 96-jamková mikrotitračná platnička bola natretá substrátovým roztokom (recombinant human phospholipase C-yl/glutathione S-transferase fusion proteín) (Rotin et al., EMBO J., 11: 559-567, 1992). Inhibičné štúdie sa uskutočnili v 100 pl testovacích zmesiach obsahujúcich 50 mM Hepes, pH 7,4, 40 pM

ΑΤΡ, 10 mM MnCl₂, 0,1 % BSA, 2 % DMSO a rôzne koncentrácie inhibítora. Reakcia bola iniciovaná pridaním trkA kinázy a nechala sa prebiehať 15 minút pri 37 °C. Potom sa pridala protilátka fosfotyrozínu (UBI) a po nej sekundárna protilátka konjugovaná s enzýmom, alkalickou fosfatázou označený kozí protimyšací IgG (Bio-Rad). Aktivita viazaného enzýmu sa merala pomocou systému zosilnenej detekcie (Gibco5 -BRL). Dáta inhibície sa analyzovali pomocou sigmoidnej rovnice dávka-odozva (s premenlivým sklonom) v

GraphPad Prism. Koncentrácia, ktorá mala za následok 50 % inhibíciu aktivity kinázy, sa označuje ako „IC50“. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 5.

Tabuľka 5

Inhibičné účinky izomémych kondenzovaných pyrolokarbazolov a izoindolónov na aktivitu kinázy trkA

Číslo zlúčeniny	trkA (% inhibície pri 300 nM) IC₅₀, nM
IV-1	(0)
IV-2	(2)
IV-3	(18)
IV-4	(23)
IV-5	(14)
IV-6	0
IV-7	(7)
IV-8	(4)
IV-9	(6)
IV-10	(6)
IV-11	(4)
III-1	(1)
III-2	(5)
XIII	0
XVII	(10)
IX-1	(9)
IX-2	(9)
IX-3	(25)
X-l	(38)
X-2	(30)
X-3	(15)
X-4	(15)

Inhibicia aktivity kinázy receptora vaskulárneho endotelového rastového faktora

Izomérne kondenzované pyrolokarbazolové a izoindolónové zlúčeniny boli skúmané na svoje inhibičné účinky na kinázovú aktivitu baculovírusom exprimovanej VEGF receptorovej (ľudský flk-1, KDR, 15 VEGFR2) kinázovej domény pomocou postupu opísaného pre ELISA test trkA kinázy. Kinázová reakčná zmes pozostávajúca z 50 mM Hepes, pH 7,4, 40 μΜ ATP, 10 mM MnCl₂, 0,1 % BSA, 2 % DMSO a rôznych koncentrácií inhibítora sa preniesla na platničky pokryté PLC-y/GST. Pridala sa VEGFR kináza a reakcia sa nechala prebiehať 15 minút pri 37 °C. Detekcia fosforylovaného produktu sa uskutočnila pridaním antifosfotyrozínovej protilátky (UBI). Pridala sa sekundárna s enzýmom konjugovaná protilátka, aby zachytila 20 komplex protilátka-fosforylovaný PLC-y/GST. Aktivita viazaného enzýmu sa merala pomocou systému zosilnenej detekcie (Gibco-BRL). Dáta inhibície sa analyzovali pomocou sigmoidnej rovnice dávka-odozva (s premenlivým sklonom) v GraphPad Prism. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 6.

Tabuľka 6

Inhibičné účinky izomérnych kondenzovaných pyrolokarbazolov a izoindolónov na aktivitu kinázy receptora VEGF

Číslo zlúčeniny	kináza VEGFR (% inhibície pri 300 nM) IC₅₀, nM
IV-1	71
IV-2	870
IV-3	332
IV-4	(23)
IV-5	160

Číslo zlúčeniny	kináza VEGFR (% inhibície pri 300 nM) IC₅o, nM
IV-6	(14)
IV-7	431
IV-8	(20)
IV-9	2863
IV-10	5332
IV-11	555
IV-12	(19)
IV-13	(8)
IV-14	(6)
IV-15	(7)
IV-16	(14)
IV-17	(3)
IV-18	(8)
IV-19	(4)
IV-20	(H)
IV-21	(7)
IV-22	(8)
IV-23	(0)
IV-24	(0)
IV-25	(0)
IV-26	(10)
IV-27	(5)
IV-28	(4)
IV-29	(D
IV-30	(1)
IV-31	(10)
IV-32	(27)
IV-33	(22)
IV-34	(54)
IV-35	(43); 316
IV-36	(17)
IV-37	(H)
IV-38	(5)
IV-39	(8)
IV-40	(10)
IV-41	(34)
IV-42	(42)
IV-43	(8)
IV-44	(3)
III-2	(31)
XIII	8391
XVII	796
IX-1	(10)
IX-2	8751
IX-3	(5)
IX-4	(21)
IX-5	(25)
IX-6/X-7	(86)
X-l	166
X-2	116
X-3	1477
X-4	138
X-5	(16)
X-6	(40)

Inhibícia aktivity kinázy receptora rastového faktora odvodeného z trombocytov

Izomérne kondenzované pyrolokarbazolové a izoindolónové zlúčeniny boli skúmané na svoje inhibičné účinky na kinázovú aktivitu baculovírusom exprimovanej PDGF3 receptorovej kinázovej domény pomocou opísaného ELISA testu trkA kinázy. Testy sa uskutočnili v substrátových 96-jamkových mikrotitračných 5 platničkách pokrytých (PLC-y/GST). Každá 100 μΐ reakčná zmes obsahovala 50 mM HEPES, pH 7,4,20 μΜ ATP, 10 mM MnC'L, 0,1 % BSA, 2 % DMSO a rôzne koncentrácie inhibitora. Reakcia sa iniciovala pridaním predfosforylovaného rekombinantného ľudského enzýmu (10 ng/ml PDGFRP) a nechala sa prebiehať 15 minút pri 37 °C. Predfosforylovaný enzým sa pripravil pred použitím inkubáciou kinázy v tlmivom roztoku obsahujúcom 20 μΜ ATP a 10 mM MnCl₂ počas 1 hodiny pri 4 °C. Detekcia fosforylovaného produktu sa 10 uskutočnila pridaním chrenovej peroxidázovej (HRP)-konjugovanej anti-fosfotyrozinovej protilátky (UBI). Neskôr sa pridal roztok substrátu HRP obsahujúci 3,3’-5,5’-tetrametylbenzidin a peroxid vodíka a platničky sa inkubovali 10 minút pri teplote miestnosti. Reakcia sa ukončila pridaním kyseliny a výsledná absorbancia sa odčítala pri 450 nm pomocou prístroja Microplate Bio-kinetics Reader (Bio-Tek Inštrument EL 312e). Dáta inhibície sa analyzovali pomocou sigmoidnej rovnice dávka-odozva (s premenlivým sklonom) v GraphPad 15 Prism. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 7.

Tabuľka 7

Inhibičné účinky izomémych kondenzovaných pyrolokarbazolov a izoindolónov na PDGFRP

Číslo zlúčeniny	PDGFRP (% inhibície pri 1 μΜ) IC50, nM
IV-1	(6)
IV-2	(17)
IV-3	(0)
IV-4	(0)
IV-5	(26)
IV-7	(15)
IV-9	(20)
IV-10	(H)
IV-11	(6)
III-1	(44)
III-2	(9)
XIII	(10)
XVII	(24)
IX-1	(23)
IX-2	(8)
IX-3	(16)
X-l	(19)
X-2	(16)
X-3	(1)

Dávkovanie a formulácia

Na terapeutické účely možno zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podávať akýmkoľvek spôsobom, ktorý vedie ku kontaktu aktívnej látky s miestom pôsobenia látky v tele cicavca. Zlúčeniny možno podávať akýmkoľvek konvenčným prostriedkom k dispozícii na použitie v spojení s farmaceutikami buď ako jednotlivý terapeutický prostriedok, alebo v kombinácii terapeutických prostriedkov. Tie možno výhodne podávať 25 ako jedinú účinnú látku vo farmaceutickej kompozícii, ale alternatívne ich možno použiť v kombinácii s inými účinnými zložkami, napríklad inými rastovými faktormi, ktoré uľahčujú prežívanie neurónov alebo axonálnu regeneráciu pri chorobách alebo poruchách. Zlúčeniny sa výhodne kombinujú s farmaceutickým nosičom vybraným na základe zvolenej cesty podania a štandardnej farmaceutickej praxe.

Zlúčeniny možno formulovať do farmaceutických kompozícií napríklad zmiešaním s farmaceutický prija30 teľnými netoxickými vehikulami a nosičmi. Také kompozície možno pripraviť na použitie pri parenterálnom podaní, najmä vo forme kvapalných roztokov alebo suspenzií; alebo orálnom podaní, najmä vo forme tabliet alebo kapsúl; alebo intranazálne, najmä vo forme práškov, nosných kvapiek alebo aerosólov; alebo dermálne napríklad prostredníctvom transdermálnych náplastí.

Kompozíciu možno výhodne podávať v jednotkovej liekovej forme a možno ju pripraviť ktorýmkoľvek 35 zo spôsobov známych v oblasti farmácie, napríklad podľa Remington ’s Pharmaceutica! Sciences (Mack Pub.

Co., Easton, PA, 1980). Formulácie na parenterálne podanie môžu obsahovať ako bežné vehikulá sterilnú vodu alebo fyziologický roztok, polyalkylénglykoly ako polyetylénglykol, oleje rastlinného pôvodu, hydro genované naftalény a podobne. Užitočnými vehikulami na kontrolu uvoľňovanie účinných zlúčenín môžu byť najmä biologicky kompatibilné, biologicky odbúrateľné laktidové polyméry, laktidovo-glykolidový kopolymér alebo polyoxyetylénovo-polyoxypropylénové kopolyméry.

Medzi ďalšie potenciálne užitočné systémy na parenterálne podávanie pre tieto účinné zlúčeniny patria etylénovo-vinylacetátové kopolymérové čiastočky, osmotické pumpy, implantovateľné infúzne systémy a lipozómy. Formulácie na inhalačné podanie obsahujú ako vehikulá napríklad laktózu, alebo môže ísť o vodné roztoky obsahujúce napríklad polyoxyetylén-9-lauryléter, glykocholát a deoxycholát, alebo olejovité roztoky na podávanie vo forme nosných kvapiek alebo ako gél na intranazálnu aplikáciu. Formulácie na parenterálne podanie môžu tiež obsahovať glykocholát na bukálne podávanie, salicylát na rektálne podávanie alebo kyselinu citrónovú na vaginálne podávanie. Formulácie na transdermálne náplasti sú výhodne lipofilné emulzie.

Zlúčeniny vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli možno podávať orálne alebo neorálne, napríklad ako masť alebo ako injekciu. Koncentrácie zlúčenín podľa vynálezu v terapeutickej kompozícii sa môžu meniť. Koncentrácia bude závisieť od faktorov ako celkové dávkovanie liečiva, ktoré sa má podávať, chemické charakteristiky (napr. hydrofóbnosť) použitých zlúčenín, cesta podania, vek, telesná hmotnosť, symptómy pacienta atď. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno poskytovať vo vodnom fyziologickom tlmenom roztoku obsahujúcom asi 0,1 až 10 % hmotnosť/objem zlúčeniny na parenterálne podanie. Typické rozmedzia dávok sú od asi 1 mg/kg do asi 1 pg/kg telesnej hmotnosti na deň; výhodný interval dávok je od asi 0,01 mg/kg do 100 mg/kg telesnej hmotnosti na deň a výhodne asi 0,1 až 20 mg/kg raz až štyrikrát denne. Výhodné dávkovanie liečiva, ktoré sa má podávať, bude pravdepodobne závisieť od premenných, ako je typ a rozsah progresie choroby alebo poruchy, celkový zdravotný stav konkrétneho pacienta, relatívna biologická účinnosť vybranej zlúčeniny a formulácia vehikulá zlúčeniny a cesta jej podania.

Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu možno pripraviť rovnomerným zmiešaním účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli ako účinnej zložky s farmaceutický prijateľným nosičom. Nosič môže mať široké spektrum foriem podľa foriem kompozície vhodných na podávanie. Je vhodné, aby sa také farmaceutické kompozície pripravovali v jednotkovej liekovej forme vhodnej na orálne alebo neorálne podanie. Medzi formy na neorálne podanie patria masti a injekcie.

Tablety možno pripraviť pomocou vehikúl ako laktóza, glukóza, sacharóza, manitol a metylcelulóza, dezintegrátorov ako škrob, alginát sodný, kalcium karboxymetylcelulóza a kryštalická celulóza, mazív ako stearan horečnatý a mastenec, spojív ako želatína, polyvinylalkohol, poly viny lpyrolidón, hydroxypropylcelulóza a metylcelulóza, povrchovo aktívnych látok ako ester sacharózy s mastnou kyselinou a ester sorbitolu s mastnou kyselinou a podobne, konvenčným spôsobom. Je výhodné, aby každá tableta obsahovala 15 - 300 mg účinnej zložky.

Granuly možno pripraviť s použitím vehikúl ako laktóza a sacharóza, dezintegrátorov ako škrob, spojív ako želatína a podobne, konvenčným spôsobom. Prášky možno pripraviť s použitím vehikúl ako laktóza a manitol a podobne, konvenčným spôsobom. Kapsuly možno pripraviť s použitím želatíny, vody, sacharózy, arabskej gumy, sorbitolu, glycerínu, kryštalickej celulózy, stearanu horečnatého, mastenca a podobne, konvenčným spôsobom. Je výhodné, aby každá kapsula obsahovala 15 - 300 mg účinnej zložky.

Sirupové prípravky možno pripraviť s použitím cukrov ako sacharóza, vody, etanolu a podobne, konvenčným spôsobom.

Masť možno pripraviť s použitím masťových základov ako vazelína, kvapalný parafín, lanolín a makrogol, emulgátorov ako laurylacetát sodný, benzalkónium chlorid, monoester sorbitanu s mastnou kyselinou, nátrium karboxymetylcelulóza, arabská guma a podobne, konvenčným spôsobom.

Injektovateľné prípravky možno pripraviť s použitím rozpúšťadiel ako voda, fyziologický roztok, rastlinné oleje (napr. olivový olej a arašidový olej), etyloleát a propylénglykol, solubilizačných prostriedkov ako benzoát sodný, salicylát sodný a uretán, izotonických prostriedkov ako chlorid sodný a glukóza, konzervačných prostriedkov ako fenol, krezol, ester kyseliny p-hydroxybenzoovej a chlórbutanol, antioxidantov ako kyselina askorbová, pyrosiričitan sodný a podobne, konvenčným spôsobom.

Ako bude zrejmé odborníkom, vo svetle uvedených poznatkov sú možné mnohé modifikácie a variácie predloženého vynálezu. Preto sa rozumie, že v rámci rozsahu pripojených nárokov možno vynález praktizovať inak, ako je tu špecificky opísané, a rozsah vynálezu má zahŕňať všetky také variácie.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina vzorca (I) alebo jej stereoizomér, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde kruh D je vybraný spomedzi fenylu a cyklohexénu s dvojitou väzbou a-b;

kruh B a kruh F nezávisle a každý spolu s uhlíkovými atómami, na ktoré sú pripojené, sú vybrané spomedzi nasledujúcich:

a) 6-členný karbocyklický kruh, v ktorom od 1 do 3 uhlíkových atómov môže byť nahradených heteroatómami; a

b) 5-členný karbocyklický kruh, v ktorom buď

1. jeden atóm uhlíka môže byť nahradený atómom kyslíka, dusíka alebo síry;
2. dva atómy uhlíka môžu byť nahradené atómom síry a dusíka, atómom kyslíka a dusíka, alebo dvoma atómami dusíka; alebo
3. tri atómy uhlíka môžu byť nahradené troma atómami dusíka, jedným atómom kyslíka a dvoma atómami dusíka, alebo jedným atómom síry a dvoma atómami dusíka;

G-X-W je vybrané spomedzi nasledujúcich:

a) -(A'A^C-NjR'j-QB'B²)-;

b) -CH(R^1A)-C(=O)-N(R')- a

c) -N(R')-C(=O)-CH(R^1A)-;

R¹ je vybrané spomedzi nasledujúcich:

a) H, substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl s 1 až 6 uhlíkmi, substituovaný alebo nesubstituovaný C₆-C_l2 aryl, substituovaný alebo nesubstituovaný C₇-C₁₅ arylalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný C₆-C12 heteroaryl, v ktoromjeden alebo viac atómov uhlíka v kruhu je nahradený atómom kyslíka, dusíka alebo síry, alebo substituovaný alebo nesubstituovaný C₇-C_l5 heteroarylalkyl, v ktorom jeden alebo viac atómov uhlíka v kruhu je nahradený atómom kyslíka, dusíka alebo síry;

b) -C(=O)R⁷, kde R⁷ je vybrané spomedzi nasledujúcich: substituovaný alebo nesubstituovaný C_rC₈ alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný C₆-C|₂ aryl, substituovaná alebo ne substituovaná C₇-C_g karbocyklická skupina a substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklyl;

c) -OR⁸, kde R⁸ je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí H a alkyl majúci 1 až 6 uhlíkov;

d) -C(=O)NHR⁸, -NR’R¹⁰, -(CH2)pNR⁹R^w, -(CH2)_pOR⁸, -O(CH2)pOR⁸ a -O(CH2)_pNR⁹R¹⁰, kde p je od 1 do 4; a kde buď

1. R⁹ a R¹⁰ sú každé nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí H, nesubstituovaný alkyl majúci od 1 do 6 uhlíkov a substituovaný alkyl; alebo

2. R⁹ a R¹⁰ spolu tvoria spájajúcu skupinu vzorca -(CH2)2-X -(CH2)2-, kde X¹ je vybrané spomedzi -0-, -S- a -CH2-;

R^1a je rovnaké ako R¹;

R², R³, R⁴ a R⁵ je každé nezávisle vybrané spomedzi nasledujúcich:

a) H, C₆-C₁₂ aryl, C₃-C₈ karbocyklyl, heterocyklyl, -CN, CF₃, -NO₂, -OH, -OR⁷, Br, I, -O(CH2)pNR⁹R¹⁰, -OC(=O)R⁷, -OČ(=O)NR⁹R¹⁰, -O(CH2)_pOR⁸, F, Cl, -CH2OR⁸, -NR⁹R¹⁰, -NR^sS(-O)2R⁷, -NR⁸C(=O)R⁷ alebo -NR⁸C(=S)R⁷;

b) -CH₂OR^h, kde R¹¹ je zvyšok aminokyseliny po odstránení hydroxylovej skupiny karboxylovej skupiny;

c) -NR⁸C(=O)NR⁹R¹⁰, -NR⁸C(=S)NR⁹R¹⁰, -CO2R¹², -C(=O)R¹², -C(=O)NR⁹Rⁱ⁰, -C(-SiXR’R¹⁰. -CH=NOR¹², -CH=NR⁷, -(CH2)_pNR⁹R¹⁰, -(CH₂)_pNHRⁿ alebo -CH=NNR'²R^,2A; kde

R¹² je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, alkyl s 1 až 6 uhlíkmi, -OH, alkoxy s 1 až 6 uhlíkmi, -OC(=O)R⁷, -OC(=O)NR⁹R¹⁰, -OC(=S)NR⁹R¹⁰, -O(CH2)pNR⁹R¹⁰, -O(CH2)_pOR⁸, substituovaný alebo nesubstituovaný C₇-C|₅ arylalkyl so 6 až 10 uhlíkmi, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklylalkyl, v ktoromjeden alebo viac atómov uhlíka v kruhu je nahradený atómom kyslíka, dusíka alebo síry, a substiúiovaná alebo nesubstituovaná C₃-C₈ karbocyklická skupina;

R^12A je rovnaké ako R¹²;

d) -S(O)_yR¹², -(CH2)pS(O)yR⁷, -CH,S(O)yR kde y je 0, 1 alebo 2;

e) alkyl s 1 až 8 uhlíkmi, alkenyl s 2 až 8 uhlíkmi a alkinyl s 2 až 8 uhlíkmi, kde

1. každý alkyl, alkenyl alebo alkinyl je nesubstituovaný; alebo

2. každý alkyl, alkenyl alebo alkinyl je substituovaný 1 až 3 skupinami vybranými spomedzi nasledujúcich: aryl so 6 až 10 uhlíkmi, heterocyklyl, arylalkoxy, heterocykloalkoxy, hydroxylalkoxy, alkyloxy-alkoxy, hydroxyalkyltio, alkoxy-alkyltio, F, Cl, Br, I, -CN, -NO₂, -OH, -OR⁷, -X²(CH2)PC(=O)NR⁹R¹⁰, -X²(CH,)pC(=S)NR⁹R¹⁰, -X²(CH2)pOC(=O)NR⁹R¹⁰, -X²(CH2)_pCO₂R⁷, -X²(CH2)pS(O)„R⁷, -X²(CH2)_pNR⁸C(=O)NR⁹R¹⁰, -0C(=O)R⁷, -OC(=O)NHR¹², O-tetrahydropyranyl, -NR⁹R¹⁰, -NR⁸CO2R , -NR⁸C(=O)NR’r'⁰, -NR⁸C(=S)NR⁹R^w, -NHC(-NH)NH2, -NR⁸C(=O)R⁷, -NR⁸C(=S)R⁷, -NR⁸S(=O)2R⁷, -S(O)vR⁷, -CO2R¹², -C(=O)NR⁹R¹⁰, -C(=S)NR⁹R¹⁰, -C(=O)R¹², -CH2OR⁸, -CH=NNR¹²R^I2A, -CH=NOR‘, -CH=NR⁷, -CH=NNHCH(N=NH)NH2, -S(=O)2NR^I2R^12A, -P(=O)(OR⁸)2, -OR¹¹, a monosacharid s 5 až 7 uhlíkmi, kde každý hydroxyl monosacharidu je nezávisle buď nesubstituovaný alebo je nahradený H, alkyl s 1 až 4 uhlíkmi, alkylkarbonyloxy s 2 až 5 uhlíkmi alebo alkoxy s 1 až 4 uhlíkmi;

X² je O, S alebo NR⁸;

R⁶ je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, -SO2R⁷, -CO2R⁷, -C(=O)R⁷, -C(=O)NR⁹R¹⁰, alkyl s 1 až 8 uhlíkmi, alkenyl s 2 až 8 uhlíkmi a alkinyl s 2 až 8 uhlíkmi; a buď

1. každý alkyl, alkenyl alebo alkinyl je nesubstituovaný; alebo

2. každý alkyl, alkenyl alebo alkinyl nezávisle je substituovaný, ako je definované pre R², R³, R⁴ a R⁵ v uvedenom bode e);

Y je vybrané spomedzi nasledujúcich:

a) nesubstituovaný alkylén s 1 až 3 uhlíkmi;

b) alkylén s 1 až 3 uhlíkmi substituovaný R¹³, kde R¹³ je vybrané spomedzi nasledujúcich: R¹², tioalkyl s 1 až 4 uhlíkmi, halogén, alkyl s 1 až 8 uhlíkmi, alkenyl s 2 až 8 uhlíkmi a alkinyl s 2 až 8 uhlíkmi, kde

i) každý alkyl s 1 až 8 uhlíkmi, alkenyl s 2 až 8 uhlíkmi a alkinyl s 2 až 8 uhlíkmi je nesubstituovaný; alebo ii) každý alkyl s 1 až 8 uhlíkmi, alkenyl s 2 až 8 uhlíkmi a alkinyl s 2 až 8 uhlíkmi nezávisle je substituovaný, ako je definované pre R, R³, R⁴ a R⁵ v uvedenom bode e); a

c) funkčná skupina vybraná spomedzi nasledujúcich: -CH=CH-, -CH(OH)-CH(OH)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -C(R⁶)2-, -C=C(R¹³)2-, -C(=O)-, -C(=NOR¹²)-, -C(OR¹²)R¹²-, -C(=O)CH(R⁶)-, -CH(R⁶)C(=O)-, -C(=NOR^I2)CH(R^ô)-, -CHR⁸C(=NOR¹²)-, -C(=O)N(R⁸)-, -N(R⁸)C(=O)-, -CH2Z-, -ZCH2- a -CH2ZCH2-, kde Zje vybrané spomedzi -C(R¹²)-, -O-, -S-, -CO2R¹², -C(=NOR¹²)- a -N(R¹²)-;

A¹ a A² sú vybrané spomedzi H, H; H, OR¹²; H, -SR¹²; H, -N(R¹²)₂; a skupiny, kde A¹ a A² spolu tvoria zoskupenie vybrané spomedzi -O, -S a -NR^k: a

B¹ a B² sú vybrané spomedzi H, H; H, -OR¹²; H, -SR¹²; H, -N(R^I2)₂; a skupiny, kde B¹ a B² spolu tvoria zoskupenie vybrané spomedzi =0, =S a =NR'*; a s výhradou, že aspoň jeden z párov A¹ a A² alebo B¹ a B² tvorí =0.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R¹, R³ a R⁵ sú H.

3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde -G-X-Y-je -CH₂N(R‘)C(=0)-, ^(^jNÍR’jCH,- alebo -C(=O)N(R’)C(=O),
4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde kruhom B a F je nezávisle substituovaný fenyl alebo pyridyl.
5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R⁶ je H alebo substituovaný, alebo nesubstituovaný C_rC₄ alkyl.
6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Y nesubstituovaný alkylén s 1 až 3 uhlíkmi, -C(=O)-, -CH₂O-, -S-, -Oalebo -CH=CH-.
7. Zlúčenina podľa nároku 1 majúca vzorec:

kde kruhy B, kruh F, A¹, A², B¹, B², R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a Y sú ako sú definované v nároku 1.
8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde kruhy B a F sú fenyly.
9. Zlúčenina podľa nároku 8, kde R¹, R³ a R³ sú H.
10. Zlúčenina podľa nároku 8, kde A¹ a A² vybrané spomedzi H, H; H, OH; H, OCH3; H, -N(R^I2)2; alebo skupiny, kde A¹ a A² spolu tvoria =0 alebo =NR¹²; B¹ a B² sú vybrané spomedzi H, H; H, OH; H, OCH3; H, -NI(R^I2)2; alebo skupiny, kde B¹ a B² spolu tvoria =0 alebo =NR¹²; a R¹² je H, metyl, etyl, propyl, -OH alebo metoxy.

5
11. Zlúčenina podľa nároku 8, kde R⁶ je H alebo substituovaný, alebo nesubstituovaný C_rC₄ alkyl.
12. Zlúčenina podľa nároku 8, kde Y je nesubstituovaný alkylén s 1 až 3 uhlíkmi, -C(=O)-, -CH₂O-, -S-, O- alebo -CH=CH-.
13. Zlúčenina podľa nároku 1 majúca vzorec: