CZ2002616A3

CZ2002616A3 - Isomerní kondenzované pyrrolokarbazoly a isoindolony

Info

Publication number: CZ2002616A3
Application number: CZ2002616A
Authority: CZ
Inventors: Robert L. Hudkins
Original assignee: Cephalon, Inc.
Priority date: 1999-08-20
Filing date: 2000-08-18
Publication date: 2003-04-16
Also published as: AU776475C; CA2381885A1; CN1370173A; JP4776842B2; BG65545B1; HK1046904B; EA200200271A1; IL148180A; KR20020038730A; BG106423A; AU776475B2; US20050107458A1; NO20020809L; MXPA02001789A; ATE280172T1; PT1206473E; DE60015153D1; HUP0202758A2; DE60015153T2; AU6647100A

Description

Izomerní kondenzované pyrrolokarbazoly a isoindolony

Oblast techniky

Tento vynález se obecně týká izomerních kondenzovaných pyrrolokarbazolů a isoindolonů včetně farmaceutických přípravků, diagnostických souprav, standardů pro eseje nebo reakčních činidel obsahujících tyto látky a způsobů jejich použití v terapii. Tento vynález se též zaměřuje na meziprodukty a způsoby přípravy těchto nových sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Látka mikrobiálního původu označovaná jako K-252a je jedinečnou sloučeninou, která si získala významný zájem v průběhu několika posledních let díky rozličným funkčním aktivitám, které vykazuje. K-252a je indolokarbazolovy alkaloid, který se původně izoloval z kultury Nocardiosis sp.

[H. Kase, a kol. J. Antibiotics, 39., 1059 (1986)] . K-252a je inhibitorem několika enzymů včetně protein kinasy C (PKC), která hraje ústřední úlohu při regulaci buněčných funkcí a tyrosin kinasy trk. Popisované funkční aktivity K-252a a derivátů této sloučeniny jsou četné a rozmanité: inhibice tumorů (viz US patent č. 4 877 776, 4 923, 986 a 5 063 330, evropská publikace 238 011, Nomato), antiinsekticidní působení (viz US patent č. 4 735 939), inhibice zánětu (viz US patent č. 4 816 450), léčení onemocnění souvisejících s neuronovými buňkami (viz US patenty č. 5 461 146, 5 621 100,

621 101 a publikace WIPO WO 94/02488 z 3. února 1994, Cephalon, lne. a Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) a léčení onemocnění prostaty (viz US patenty č. 5 516 771 a 5 654 427). Popisuje se též, že K-252a potlačuje tvorbu IL-2 [viz D. S. Grove a kol., Experimental Cell Research, 193, 175-182 • ·

I « • · ·· • · Λ · · · · • •••-••2 - ·· ·· « (1991)].

Popisované indolokarbazoly mají několik společných vlastností. Zejména každý z nich obsahuje 3 pětičlenné kruhy s dusíkatým zbytkem, staurosporin (odvozený od Streptomyces sp.) a K-252a dále obsahuje zbytek cukru připojený prostřednictvím dvou N-glykosidických vazeb. K-252a i staurosporin byly předmětem rozsáhlých studií vzhledem k jejich použitelnosti jako léčiv. Indolokarbazoly jsou obecně lypofilní, což relativně usnadňuje jejich průchod biologickými membránami a na rozdíl od bílkovinných látek vykazují delší poločas in vivo.

I když se K-252a normálně získává z médií fermentačním pochodem, uskutečnila se úplná syntéza přirozeného (+) izomeru a nepřirozeného (-) izomeru, ve kterých mají tři chirální atomy uhlíku cukru opačné konfigurace [viz Wood a kol., J. Am. Chem., 117, 10413 (1995) a publikace WIPO WO 97/07081]. Avšak tato syntéza není pro komerční použití prakticky proveditelná.

Navíc k indolokarbazolovým alkaloidům představovaným K-252a a staurosporinem, se uskutečnily přípravy malých organických molekul, které jsou biologicky aktivní a známé jako kondenzované pyrrolokarbazoly (viz US patenty č.

475 110, 5 591 855, 5 594 009, 5 705 511 a 5 616 724) .

Jsou známé též kondenzované isoindolony, které jsou molekulami neobsahujícími indol, a které lze chemicky připravit de novo (viz US patent č. 5 808 060 a publikace WIPO WO 97/21677). Popisují se též některé bis-indolylmaleinimidové makrocyklické deriváty (viz například US patenty č.

710 145, 5 672 618, 5 552 396 a 5 545 636). Rovněž se uvá99 99 99 99

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

999 999 · · · • · · · J» · 9 9 9 9 dějí indolopyrrolokarbazolové deriváty se skupinami cukru (viz publikace WIPO WO 98/07433). Zůstává potřeba nových pyrrolokarbazolových a isoindolových derivátů majících prospěšné vlastnosti. Tento vynález se zaměřuje k tomuto cíli stejně tak jako k dalším důležitým účelům.

Podstata vynálezu

Jedním z předmětů tohoto vynálezu je poskytnutí nových sloučenin, které jsou inhibiotory kinasy. Zejména jsou sloučeninami podle tohoto vynálezu inhibitory trk kinasy, kinasy PDGFR (receptorů růstového faktoru odvozeného od destiček) , kinasy VEGFR (receptorů vaskulárního endothelového růstového faktoru) nebo trk fosforylace stimulované NGF. Dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí nových sloučenin posilujících aktivity indukované trofickými faktory nebo buňky vykazující odpověď na trofické faktory. Dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí farmaceutických prostředků vykazujících působení na trk kinasu, PDGFR kinasu, VEGFR kinasu, NGF stimulovanou trk fosforylaci nebo na buňky vykazující odpověď na trofické faktory, kde tento přípravek zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství alespoň jedné ze sloučenin podle tohoto vynálezu nebo z jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí nového způsobu léčení nebo prevence poruch souvisejících s odchylnou aktivitou trk kinasy, PDGFR kinasy, VEGFR kinasy,

NGF-stimulované trk fosforylace nebo buněk vykazujících odpověď na trofické faktory, kde tento způsob zahrnuje podávání příjemci, který potřebuje takové léčení či prevenci, terapeuticky účinného množství alespoň jedné ze sloučenin podle tohoto vynálezu.

• · · · ·· ·· ·· • · · · ♦ ««· ··· · · · · · · * • · ·«· ······ · · ··.··· ···· ···· 4··- ·· ·· ·· ····

Dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí způsobu inhibice trk kinasy, PDGFR kinasy, VEGFR kinasy, NGF stimulované trk fosforylace nebo zvyšování působení buněk vykazujících odpověď na trofické faktory ve vzorku tělesné tekutiny, kde tento způsob zahrnuje zpracování vzorků tělesné tekutiny účinným množstvím alespoň jedné ze sloučenin podle tohoto vynálezu.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí soupravy nebo nádobky obsahující alespoň jednu ze sloučenin podle tohoto vynálezu v množství účinném pro použití jako diagnostické látky, standardu nebo reakčního činidla.

Tyto a další předměty, které budou zřejmé na základě následujícího podrobného popisu, poskytuje objev původců tohoto vynálezu, že sloučeniny obecného vzorce I

stereoizomery, směsi stereoizomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých A, B, C, D, E, F, G, Q, X, W, Y, R², R³, R⁴ a R^s se definují níže, jsou účinnými kinasovými inhibitory .

Následuje podrobný popis vynálezu.

·· ·· • · · • · • · • · · · · • · · ©_ · • · · · • · · • · · • · · ·

Ve svém prvním ztělesnění tedy tento vynález poskytu je novou sloučeninu obecného vzorce I

(I) nebo její stereoizomer či farmaceuticky přijatelnou sůl, ve které kruh D se zvolí z případů benzenového kruhu a cyklohexenového kruhu s dvojnou vazbou a-b, kruhy B a F tvoří, nezávisle na sobě, spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují:

a) šestičlenný karbocyklický kruh, ve kterém lze jeden až tři atomy uhlíku nahradit heteoratomy a

b) pětičlenný karbocyklický kruh, ve kterém lze

1) jeden atom uhlíku nahradit atomem kyslíku, dusíku nebo síry,

2) dva atomy uhlíku nahradit atomem síry a dusíku, kyslíku a dusíku nebo dvěma atomy dusíku nebo

3) tři atomy uhlíku nahradit třemi atomy dusíku, jedním atomem kyslíku a dvěma atomy dusíku nebo ·· • · • to to « · · • to to • 9 9

9 9 • · · · · • ♦ · · · * · to·· · · • · · · ·· to · jedním atomem síry a dvěma atomy dusíku.

G-X-W se zvolí z případů:

a) -(A^XA²)C-N(R^X)-C(B^XB²)-,

b) -CH(R^XA)-C(=O)-N(R^X)- a

c) -N(R^X)-C(=0)-CH(R^1A)

R^x se zvolí z následujících případů:

a) atom vodíku, substituovaná či nesubstituovaná alkylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaná či nesubstituovaná arylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná arylalkylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina nebo substituovaná či nesubstituovaná heteroarylalkylová skupina,

b) -C(=0)R⁷, kde R⁷ se zvolí z případů substituovaná či nesubstituovaná alkylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná arylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná aralkylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná karbocyklická skupina a substituovaná či nesubstituovaná heterocyklická skupina,

c) -OR®, kde R® se zvolí z případů atom vodíku a alkylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

d) -C(=O)NHR®, -NR^SR^XO, -(CH ) NR⁹R^XO, - (CH ) OR®, -O(CH ) OR® a -O(CH ) NR®R^XO, kde p je od 1 do 4 a

E> 2 E>

kde buď

1) R⁹ a R^xo se nezávisle na sobě zvolí z případů atom vodíku, nesubstituovaná alkylová skupina ·· ·· » · · • · ♦ • · * • « · · · · ·« ·· »· ·« ···· ···· • · · · · · · o 1 až 6 atomech uhlíku a substituovaná alkylová skupina nebo

2) R⁹ a R^xo spolu tvoří spojovací skupinu obecného vzorce -(CH ) X^x-(CH ) kde X¹ se zvolí z 2 2 2 2 případů -0-, -S- a -CH₃-,

R^XA je substituent totožný s R¹,

R², R³, R⁴ a R^s se nezávisle na sobě zvolí z případů:

a) atom vodíku, arylová skupina, karbocyklická skupina, heterocyklická skupina, kyanoskupina, skupina CF₃, nitroskupina, hydroxylová skupina, skupina OR⁷, atom bromu, atom jodu, skupina

-O(CH ) NR⁹R^1Q, -OC(=O)R⁷, -0C{=0)NR⁹R^xo,

-O(CH ) OR⁸, atom fluoru, atom chloru, skupina 2

-CH OR®, -NR^SR^XO, -NR^sS(=O) R⁷, -NR®C(=O)R⁷ nebo

2

-NR^sC(=S)R⁷,

b) -CH^OR¹¹, kde R^xx je zbytek aminokyseliny po odstranění hydroxylová skupiny z karboxylové skupiny,

C) -NR⁸C(=0)NR⁹R^xo, -NR^sC(=S)NR⁹R^x°, -CO₂R¹²,

-C(=O)R^X2, -C(=0)NR⁹R¹⁰, -C(=S)NR⁹R^xo, -CH=NOR¹², -CH=NR⁷, -(CH ) NR⁹R^XO, -(CH ) NHR¹¹ nebo p 2

-CH=NNR^X2R^X2A, kde R^x2 se zvolí z případů atom vodíku, alkylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, skupina OC(=O)R⁷, -OC(=O)NR⁹R^X°,

-OC(=S)NR⁹R^XO, -O(CH ) NR®R^XO, -O(CH ) OR^S, substituovaná či nesubstituovaná arylalkylová skupina o 6 až 10 atomech uhlíku, substituovaná či nesub• · Á · ····-♦·8 - « • ♦ * · • ««· · · stituovaná heterocykloalkylová skupina a substitu ováná či nesubstituovaná karbocyklická skupina,

R^12A je totožná s R^X2,

d) -S(O)_yR^x2, -(CH2)pS(0)^R⁷, -CH2S(Oi^R¹¹, kde y je 0, 1 nebo 2,

e) alkylová skupina o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku a alkynylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku, kde

1) každá alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkynylová skupina je nesubstituovaná nebo

2) každá alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkynylová skupina je substituovaná 1 až 3 skupinami zvolenými z případů arylová skupina o 6 až 10 atomech uhlíku, heterocyklylová skupina, arylalkoxyskupina, heterocykloalkoxyskupina, hydroxyalkoxyskupina, alkyloxy-a1koxyskupina, hydroxyalky1thiosku pina, alkoxy-alkylthioskupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxylová skupina, skupina -OR⁷, -X²(CH ) C(=O)NR⁹R^X°, p

-X²(CH ) C(=S)NR⁹R^XO, -X²(CH ) OC(=0)NR⁹R^XO ip 22 jo

-X² (CH ) CO R , -X² (CH ) S(0) R⁷, -X² (CH )

NR^aC(=0)NR⁹R^xo, -OC(=O)R⁷, -OC(=0)NHR¹²,

0-tetrahydropyranylová skupina, -NR⁹R^XO,

-NR⁸CO₂R⁷, -NR⁸C(=0)NR⁹R^xo, -NR⁸C(=S)NR⁹R^xo

-NHC(=NH)NH_a, -NR⁸C(=0)R⁷, -NR^sC(=S)R⁷,

-NR^sS(=O) R⁷, -S(0) R⁷, -COR¹², -C(=0)2 y 2

NR⁹R^XO, -C(=S)NR⁹R^XO, -C(=O)R^X2, -CH₂0R⁸, -CH=NNR^X2R^X2A, -CH=NOR^X2, -CH=NR⁷, -CH=NN·· 99

9 9 9

9 9 ~9 Q·

99 9 ·-* ·« ··

9 9 9 • 9 · 9

9 999 9

9 9

99

99 • · ·

9 ·

9 9

9999

HCH(N=NH)NH₂, -S (=0) „NR¹²R^12a, -P(=0)(OR⁸)₂, -OR¹¹ a skupina monosacharidu o 5 až 7 atomech uhlíku, kde každá hydroxylová skupina monosacharidu je nezávisle bud' nesubstituovaná nebo nahrazena atomem vodíku, alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, alkylkarbonyl oxy skupinou o 2 až 5 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku,

X² je atom kyslíku, atom síry nebo skupina NR⁸,

Q se volí z případů -NR^S, -0- a -S-,

R^e se volí z případů atom vodíku, -SO^R⁷, -CO₂R⁷,

-C(=O)R⁷, -C(=0)NR®R^XO, alkylová skupina o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku a alkynylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku a buď je

1) každá alkylová skupina, alkenylová skupina či alkynylová skupina nesubstituovaná nebo je

2) každá alkylová skupina, alkenylová skupina či alkynylová skupina nezávisle substituovaná, jak se definuje pro skupiny R², R³, R⁴ a R^s v bodu e) výše,

Y se volí z případů

a) nesubstituovaná alkylenová skupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

b) alkylenová skupina o 1 až 3 atomech uhlíku substituovaná skupinou R¹³, kde R¹³ se volí z případů ♦

• ·· ·

·· · • · · • · • ·

atom halogenu, alkylová skupina o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku a alkynylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku, kde

i) každá alkylová skupina o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku a alkynylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku je nesubstituovaná nebo ii) každá alkylová skupina o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku a alkynylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku je nezávisle je substituovaná, jak se definuje pro R², R³, R⁴ a R^s v bodu e) výše a

c) funkční skupina zvolená z případů -CH=CH-,

-CH(OH)-CH(OH)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)₂-, -C(R⁶)2-, -C=C(R^X3)2-, -C(=0)-, -C=N(R^X3), -C(=NOR^X2)-, -C (OR³-²) R^x2 - , -C (=0) CH (R^s) - ,

-CH(R®)C(=0)-, -C(=NOR^X2)CH(R®)-, -CHR⁸C(=NOR^X2)-, -C(=O)N(R⁸)-, -N(R⁸}C(=0)-, -CH₂Z-, -ZCH^a -CH₂ZCH₂-, kde Z se volí z -C(R^X2)-, -0-, -S-, -CO^R^1-7, -C(=N0R^X2)- a -N(R^X2)-,

A^x a A² se volí z případů atom vodíku a atom vodíku, atom vodíku a skupina -0R^x2, atom vodíku a skupina -SR^X2, atom vodíku a skupina -N(R^X2)₂ a skupina, ve které

A^x a A² spolu tvoří zbytek zvolený z případů =0, =S a =NR^X2 a

B^x a B² se volí z případů atom vodíku a atom vodíku, atom vodíku a skupina -0R^X2, atom vodíku a skupina -SR^X2, atom vodíku a skupina -N(R^X2)₂ a skupina, ve které • * •

• IV ♦ · • · • · • ·

Ίλ·

11 ·· »· • · 9 ♦ 119

1111 11 i

9 119 1 1 1 1

1111

11 11 1111

B¹ a Β² spolu tvoří zbytek zvolený z případů =0, =S a =NR¹² s podmínkou, še alespoň jeden z párů A¹ a A² nebo B¹ a B²tvoří =0.

V dalším ztělesnění tento vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce XXII

(XX li) nebo její stereoizomer či farmaceuticky přijatelnou sůl, ve které kruh D se zvolí z případů benzenového kruhu a cyklohexenové ho kruhu s dvojnou vazbou a-b, kruhy B a F tvoří, nezávisle na sobě, spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují:

b) pětičlenný karbocyklický kruh, ve kterém lze 1) jeden atom uhlíku nahradit atomem kyslíku, •i?

···· • ···· dusíku nebo síry,

3) tři atomy uhlíku nahradit třemi atomy dusíku, jedním atomem kyslíku a dvěma atomy dusíku nebo jedním atomem síry a dvěma atomy dusíku.

G-X-W se zvolí z případů:

a) -(A^A²)C-N(R¹)-C(B^B²)-,

b) -CH(R^1A)-C(=O)-N(R^X)- a

c) -N (R¹)-C (=0)-CH - ,

R¹ se zvolí z následujících případů:

b) -C(=O)R⁷, kde R⁷ se zvolí z případů substituovaná či nesubstituovaná alkylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná arylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná aralkylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná karbocyklická skupina a substituovaná či nesubstituovaná heterocyklická skupina,

4

4444 • 4

44 *· * «4 ·

4 4

4 4-4 ήφβ

4· 4

4 4 4

44444

4 4 4

44

d) -C(=O)NHR⁸, -NR⁹R¹⁰, - (CH₂)_e)NR®R¹⁰, -(CHJ^OR®,

-O(CH ) OR® a -O(CH ) NR⁹R^1Q, kde p je od 1 do 4 a kde buď

1) R⁹ a R¹⁰ se nezávisle na sobě zvolí z případů atom vodíku, nesubstituovaná alkylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku a substituovaná alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná heteroarylová skupina nebo

2) R® a R¹⁰ spolu tvoří spojovací skupinu obecného vzorce -(CH ) X¹-(CH ) kde X¹ se zvolí z ' 2 2 2 2' případů -0-, -S- a -CH -,

R^1A je substituent totožný s R¹,

R², R³, R⁴ a R^s se nezávisle na sobě zvolí z případů:

a) atom vodíku, arylová skupina, karbocyklická skupina, heterocyklická skupina, kyanoskupina, skupina CF_a, nitroskupina, hydroxylová skupina, skupina OR⁷, atom bromu, atom jodu, skupina -0(CH₂)_pNR®R^:LO-0C(=0)R⁷, -0C(=0)NR⁹R¹⁰, -O(CH ) OR⁸, atom fluo2 30 ru, atom chloru, skupina -CH₂OR®, -NR®R³·⁰, -NR^sS(=0)₂R⁷, -NR^sC(=O)R⁷ nebo -NR^SC,(=S)R⁷,

b) -CH^OR¹¹, kde R^1X je zbytek aminokyseliny po odstranění hydroxylové skupiny z karboxylová skupiny,

C) -ΝΗ⁸Ο(=Ο)ΝΗ®Η¹⁰, -NR⁸C(=S)NR⁹R¹⁰, -CO^R¹²,

-C(=O)R^:L2, -C(=0)NR⁹R^xo, -C(=S)NR®R³-°, -ch=nor³-², -CH=NR⁷, -(CH ) NR®R¹⁰, -(CH ) NHR¹¹ nebo ' 2 p 2 jp

-0Η=ΝΝΗ¹²Η¹²⁷\ kde R¹² se zvolí z případů atom vo• · ·· ·9·· ··» « díku, alkylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina o l až 6 atomech uhlíku, skupina -OC(=O)R⁷, -0C (=0) NR^R¹⁰ , -0C(=S)NR⁹R^:LO, -O(CH ) NR^SR^XO, -O(CH ) OR⁸, substituovaná či nesubstituovaná arylalkylová skupina o S až 10 atomech uhlíku, substituovaná či nesubstituovaná heterocykloalkylová skupina a substituovaná či nesubstituovaná karbocyklická skupina, R^12A j_e totožná s R¹²,

d) -S(0) R¹², -(CH ) S(0) R⁷, -CH S (0) R^1X, kde y je y 2 y 2 y

0, 1 nebo 2,

2) každá alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkynylová skupina je substituovaná 1 až 3 skupinami zvolenými z případů arylová skupina o 6 až 10 atomech uhlíku, heterocyklylová skupina, arylalkoxyskupina, heterocykloalkoxyskupina, hydroxyalkoxyskupina, alkyloxy-alkoxyskupina, hydroxyalkylthioskupina, alkoxy-alkylthioskupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxylová skupina, Skupina OR⁷, -X²(CH ) C(=0)NR⁹R¹⁰,

-X² (CH ) C(=S)NR^SR^:LO, -X²(CH ) 0C(=0)NR⁹R^xo, £5 2

-X²(CH ) COR⁷, -X²(CH ) S(0) R⁷, -X²(CH ) 2 jp 2 2 jo y 2 jp

NR⁸C(=0)NR⁹R¹⁰, -OC(=O)R⁷, -0C(=0)NHR¹²,

0-tetrahydropyranýlová skupina, -NR⁹R^XO, ·· ·· ·· ·♦

9 9 · * » · • · · · · 9 · • 9 999 9 9 9 ·

9 9 9 9 9

99 99 9999

-NR^SCO2R⁷, -NR^SC (=0) NR⁹R^iC', -NR^SC ( = S) NR^sR^iO, -NHC(=NH)NH2, -NR^sC(=O';R^v, -NR^sC(=S)R⁷,

-NR^sS(=0)zR⁷, -S(0)yR⁷, -C02R¹², -C(=0)NR⁹R^1Q, -C(=S)NR^SR¹⁰, -C(=0)R¹², -CH^OR®, -CH=NNR¹²R^:l2A, -CH=NOR¹², -CH=NR⁷, -CH=NNhch(n=nh)nh2, -s (=0) _znr³-^{1 2}r³-^2a, -P(=0) (OR^S) ₂, -OR¹³- a skupina monosacharidu o 5 až 7 atomech uhlíku, kde každá hydroxylová skupina monosacharidu je nezávisle buď nesubstituovaná nebo nahrazena atomem vodíku, alkylovou . skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, alkylkarbonyl oxy skupinou o 2 až 5 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku,

X² je atom kyslíku, atom síry nebo skupina NR®,

Q se volí z případů -NR^S, -0- a -S-,

R^s se volí z případů atom vodíku, -SO^R⁷, -CO₂R⁷,

-C(=O)R⁷, -C(=0)NR⁹R¹⁰, alkylová skupina o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku a alkynylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku a buď je

2) každá alkylová skupina, alkenylová skupina či alkynylová skupina nezávisle substituovaná, jak se definuje pro skupiny R², R³, R⁴ a R⁵ v bodu e) výše,

Y se volí z případů

a) nesubstituovaná alkylenová skupina o 1 až 3 ato♦ · ·· • * · • · • · • * ··©· ·· ·» • · • · • · • · • · *

• »

··

«.· ·© « ♦ · © · · • ♦ · * · · ·« «« *· mech uhlíku,

b) alkylenová skupina o 1 až 3 atomech uhlíku substituovaná skupinou R¹³, kde R¹³ se volí z případů R¹², thioalkylová skupina o l až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, alkylová skupina o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku a alkynylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku, kde

i) každá alkylová skupina o l až 8 atomech uhlíku, alkenylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku a alkynylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku je nesubstituovaná nebo ii) každá alkylová skupina o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku a alkynylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku je nezávisle substituovaná, jak se definuje pro

R², R³, R⁴ a R⁵ v bodu e) výše a

c) funkční skupina zvolená z případů -CH=CH-,

-CH{OH)-CH(OH)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)₂-, -C{R^s)2-, -C=C(R^X3) 2-, -C{=0)-, -CNR¹³-, -C(=N0R¹²)-, -C(OR¹²)R¹²-, -C{=O)CH(R^S)-,

-CH (R⁶) C (=0) - , -C(=NOR¹²)CH(R⁶J-, -CHR^eC(=N0R¹²)-, -C(=0)N(R^e)-, -N(R^S)C(=O)-, -CH2Z-, -ZCH2a -CH2ZCH2~, kde Z se volí z -C{R¹²)-, -0-, -S-, -CO2R¹⁷, -C(=N0R¹²)- a -N(R¹²)-,

A¹ a A² se volí z případů atom vodíku a atom vodíku, atom vodíku a skupina OR¹², atom vodíku a skupina -SR¹², atom vodíku a skupina -N{R¹²)₂ a skupina, ve které A^xa A² spolu tvoří zbytek zvolený z případů =0, =S a =NR¹² a

B³- a Β² se volí z případů atom vodíku a atom vodíku, atom vodíku a skupina OR¹², atom vodíku a skupina -SR³-², atom vodíku a skupina -NÍR³-²)^ a skupina, ve které B a B² spolu tvoří zbytek zvolený z případů =0, =S a =ΝΒ¹² s podmínkou, že alespoň jeden z párů A¹ a A² nebo B¹ a B²tvoří =0.

V určitých preferovaných ztělesněních sloučenin obec něho vzorce I jsou skupiny R¹, R³ a R^s atomy vodíku. V urči tých dalších preferovaných ztělesněních -G-X-Y- je

CH^N (R¹) C (=0) , C(=0)N(R¹)CH₂ nebo C (=0) N (R¹) C (=0) .

V dalších preferovaných ztělesněních jsou kruhy

B a F nezávisle na sobě substituované či nesubstituované benzenové či pyridinové kruhy. V dalších preferovaných ztělesněních, Q je -NR^S, kde preferované případy skupiny R^sjsou atom vodíku a substituovaná či nesubstituovaná nižší alkylová skupina. V určitých dalších preferovaných ztělesně nich je Y nesubstituovaná alkylenová skupina o 1 až 3 atomech uhlíku, skupina -C(=0)-, -CH₂O-, -S-, -0- nebo -CH=CHV dalších preferovaných ztělesněních mají izomerní kondezované pyrrolokarbazoly obecný vzorec

R¹

·* ·ιχ

99 · · ·

9 9 9

9 999

9 9

99

9 •

9 ·

• 9

9

9999

V určitých dalších preferovaných ztělesněních mají izomerní kondenzované pyrrolokarbazoly obecný vzorec

V určitých preferovaných ztělesněních těchto vzorců jsou R¹, R³ a R^s atomy vodíku. V dalších preferovaných ztělesněních se A¹ a A² volí z případů atom vodíku a atom vodíku, atom vodíku a hydroxylová skupina, atom vodíku a skupina OCH^, atom vodíku a skupina -N(R¹²)2 nebo skupina, ve které A¹ a A² spolu tvoří =0 nebo =NR¹², a B² se volí z případů atom vodíku a atom vodíku, atom vodíku a hydroxylová skupina, atom vodíku a skupina OCH3, atom vodíku a skupina -N{R¹²)2 nebo skupina, ve které B¹ a B² spolu tvoří =0 nebo =ΝΒ¹² a R¹² je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, hydroxylová skupina nebo methoxyskupina. V dalších preferovaných ztělesněních je preferovaným substituentem R⁶ atom vodíku nebo substituovaná či nesubstituovaná nižší alkylová skupina. V dalších preferovaných ztělesněních je Y nesubstiutovaná alkylenová skupina o l až 3 atomech uhlíku, skupina -C(=0)-, -CH2O-, -S-, -0nebo -CH=CH-. Ještě další preferovaná ztělesnění představují sloučeniny znázorněné v tabulkách 1 až 4.

V dalších ztělesněních tento vynález poskytuje farma• · • · · · • · · · • ··· · · • · · ceutické'prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič. V preferovaném prostředku se používá sloučenina obecného vzorce I znázorněná v tabulkách 1, 2, 3 nebo 4.

V určitých preferovaných farmaceutických přípravcích slouží tento prostředek pro inhibicí aktivity kinasy trk, VEGFR nebo PDFGR, kde tento prostředek obsahuje sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič. V dalších preferovaných farmaceutických přípravcích slouží tento prostředek pro posílení trofického faktoru nebo aktivity ChAT v míše, kde tento prostředek obsahuje sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.

V dalších preferovaných farmaceutických přípravcích tento prostředek slouží pro prevencí poruch prostaty, jako je karcinom prostaty nebo benigní hyperplázie prostaty.

V případech dalších preferovaných farmaceutických přípravků tento prostředek slouží pro léčení či prevenci angiogenních poruch, jako jsou solidní tumory, endometríóza, diabetická retinopatie, psoriáza, hemoangioblastom, oční poruchy nebo makuární degenerace. Další preferované farmaceutické prostředky slouží pro léčení neoplázie, revmatické arhritidy, plicní fibrózy, myelofibrózy, nesprávného hojení ran, aterosklerózy nebo restenózy. Další preferované farmaceutické prostředky slouží pro léčení či prevenci Alzheimerovy choroby, amyotrofní laterální sklerózy, Parkinsonovy choroby, mrtvice, Huntingtonovy choroby, demence pří AIDS, epilepsie, mnohočetné sklerózy, periferní neuropathie nebo poškození mozku či míchy.

V dalších ztělesněních tento vynález poskytuje způsob inhibice aktivity trk kinasy podáváním sloučeniny obecného ♦ · · • · · • · ·· ·· ··· • » · · • · ·

·· ···· vzorce I v množství dostatečném pro dosažení účinné inhibice. V jednom preferovaném ztělesnění se sloučenina obecného vzorce I podává pro léčení zánětu. V dalším preferovaném ztělesnění je trk kinasovým receptorem trk A.

V dalších ztělesněních tento vynález poskytuje způsob léčení či prevence poruch prostaty, při kterých se příjemci, který potřebuje takové léčení či prevenci, podává terapeutické účinné množství sloučeniny obecného vzorce I. V jednom preferovaném ztělesnění je poruchou prostaty karcinom prostaty nebo benigní hyperplázie prostaty.

V dalších ztělesněních tento vynález poskytuje způsob léčení či prevence angiogenních poruch, při kterých přispívá VEGFR kinasová aktivita k patologickým stavům a tento způsob zahrnuje podáváni sloučeniny obecného vzorce I v množství dostatečném k tomu, aby receptor vaskulárního endotheliálního růstového faktoru přišel do styku s účinným inhibičním množstvím této sloučeniny. V dalším ztělesnění tento vynález poskytuje způsob léčení či prevence angiogenních poruch zahrnující podávání příjemci, který potřebuje toto léčení či prevenci, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I. V jednom preferovaném ztělesnění je angiogenní poruchou rakovina ve formě solidních tumorů, oční poruchy, makulární degenerace, endometrióza, diabetická retinopathie, psoriáza nebo hemangioblastom.

V dalším ztělesněním tento vynález poskytuje způsob léčení či prevence poruch, při kterých k patologickým stavům přispívá aktivita PDGFR, který zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce I v množství dostatečném k tomu, aby došlo ke styku receptoru růstového faktoru odvozeného od destiček s účinným inhibičním množstvím této sloučeniny. V dalším • · • · ♦ · ·

ztělesnění tento vynález poskytuje způsob léčení či prevence patologických poruch, který zahrnuje podávání příjemci, který potřebuje toto léčení či prevenci, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I. V preferovaných ztělesněních je touto patologickou poruchou neoplázie, revmatická arthritida, plicní fibróza, myelofibróza, nesprávné hojení ran, ateroskleróza či restenóza.

V dalších ztělesněních tento vynález poskytuje způsob léčení poruch charakterizovaných odchylnou aktivitou buněk vykazujících odpověď na trofický faktor, kde tento způsob zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce I v množství dostatečném k tomu, aby došlo ke kontaktu mezi buněčným receptorem trofického faktoru a účinným množstvím této sloučeniny. V preferovaných ztělesněních je touto aktivitou buněk odpovídajích na trofický faktor ChAT aktivita. V dalších ztělesněních tento vynález poskytuje způsob léčení čí prevence Alzheimerovy choroby, amyotrofické laterální sklerózy, Parkinsonovy choroby, mrtvice, ischémie, Huntingtonovy choroby, demence při AIDS, epilepsie, mnohočetné sklerózy, periferní neuropathie nebo poranění mozku či míchy, který zahrnuje podávání příjemci, který potřebuje toto léčení či prevenci, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I. Sloučeniny znázorněné obecným vzorcem I se také mohou udávat jako sloučeniny I a totéž platí pro sloučeniny ostatních číslovaných obecných vzorců.

Definice

Následující pojmy a výrazy mají významy, které se zde popisují. Pojem stabilní sloučenina nebo stabilní struktura znamená sloučeninu, která je dostatečně robustní tak, aby se zachovala při izolaci na použitelný stupeň čistoty • · ·· 9 • 9

9· ·· • · · • · · 9 · · · ·

9· 999· z reakční směsi a přednostně aby se mohla použít pro formulaci do účinného terapeutického prostředku. Tento vynález se zaměřuje pouze na stabilní sloučeniny. Pojem substituovaný znamená, že se jeden nebo více atomů vodíku na daném atomu nahradí zvolenou skupinou, která se zde popisuje jako substituent s podmínkou, že se nepřekročí vaznost substituovaného atomu a že substituce vede ke stabilní sloučenině.

Pojem alkylová skupina znamená alkylovou skupinu s přímým, cyklickým či rozvětveným řetězcem o l až 8 atomech uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, pentylová skupina, isoamylová skupina, neopentylová skupina, 1-ethylpropylová skupina, hexylová skupina, oktylóvá skupina, cyklopropylová skupina a cyklopentylová skupina. Alkylový zbytek skupin obsahujících alkyl, jako je alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina a alkylaminokarbonylová skupina, má stejný význam jako se definuje pro alkylovou skupinu výše. Nižší alkylové skupiny, které se preferují, jsou alkylové skupiny, jak se definují výše, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

Alkylové skupiny a alkylové zbytky, obsažené v rámci skupin substituentů, jako je aralkylová skupina, alkoxyskupina, arylalkoxyskupina, hydroxyalkoxyskupina, alkoxy-alkoxyskupina, hydroxy-alkylthioskupina, alkoxy-alkylthioskupina, alkylkarbonyloxyskupina, hydroxyalkylová skupina a acyloxyskupina, mohou být substituované či nesubstituované. Substituovaná alkylová skupina má 1 až 3 nezávisle zvolené substituenty, přednostně hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxy-alkoxyskupinu, substituovanou či nesubstituovanou arylalkoxy-(nižší alkoxyskupinu), substituo0 9 • 0 • « • ·

vanou či nesubstituovanou heteroarylalkoxy-(nižší alkoxyskupinu) , substituovanou či nesubstituovanou arylalkoxyskupinu, substituovanou či nesubstituovanou heterocykloalkoxyskupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di-(nižší alkyl)aminoskupinu, dioxolanovou skupinu, dioxanovou skupinu, dithiolanovou skupinu, dithionovou skupinu, furanovou skupinu, laktonovou skupinu nebo laktamovou skupinu.

Pojem alkenylová skupina, jak se zde používá, zahrnuje přímé, cyklické či rozvětvené uhlovodíkové řetězce s alespoň jednou dvojnou vazbou mezi atomy uhlíku. Příklady alkenylových skupin zahrnují ethenylovou skupinu, propenylovou skupinu, 3-methylbutenylovu skupinu a cyklohexenylovu skupinu. Pojem alkynylová skupina, jak se zde používá, zahrnuje přímé cyklické či rozvětvené uhlovodíkové řetězce s alespoň jednou trojnou vazbou mezi atomy uhlíku. Příklady alkynylových skupin zahrnují ethynylovou skupinu, propynylovou skupinu, 3-methylbutynylovu skupinu a cyklohexynylovou skupinu.

Pojem acylový zbytek skupiny obsahující acylovou skupinu, jako je acyloxyskupina, zahrnuje přímé, rozvětvené či cyklické alkanoylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, jako je formylová skupina, acetylová skupina, propanoylová skupina, butyrylová skupina, valerylová skupina, pivaloylová skupina nebo hexanoylová skupina.

Pojem karbocyklícká, jak se zde používá, znamená cyklické skupiny, ve kterých se kruhová část skládá pouze z atomů uhlíku. Tyto skupiny zahrnují, avšak bez omezení, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou sku- 24 pinu, cyklooktylovou skupinu. Pojem heterocyklo a heterocyklická se týká cyklických skupin, ve kterých kruhová část zahrnuje alespoň jeden heteroatom, jako je atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry. Heterocyklické skupiny zahrnují heteroarylové skupiny a heteroalkylové skupiny.

Pojem arylový, jak se zde používá, znamená aromatický kruh o 6 až 12 atomech uhlíku, jako je benzenový kruh, bifenylový kruh a naftylový kruh. Preferované arylové skupiny zahrnují nesubstituované nebo substituované fenylové a naftylové skupiny. Pojem heteroarylová, jak se zde používá, označuje arylovou skupinu, ve které se jeden či více atomů uhlíku nahradí heteroatomem, jako je atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry. Preferované heteroarylové skupiny zahrnují pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, benzoimidazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu a benzothiazolylovou skupinu. Pojem heteroalkylová označuje cykloalkylovou skupinu, ve které se jeden či více atomů uhlíku v kruhu nahradí heteroatomy, jako je atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry.

Pojem aralkylová (nebo arylalkylová) skupina, jak se zde používá, označuje skupinu o 7 až 15 atomech uhlíku představující alkylovou skupinu nesoucí arylovou skupinu. Příklady aralkylových skupin zahrnují, avšak omezení, benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu a naftylmethylovou skupinu. Substituovaná arylová skupina, substituovaná heterocyklická skupina a substituovaná aralkylová skupina mají každá 1 až 3 nezávisle zvolené substituenty, kterými jsou přednostně nižší alkylová skupina, hydroxy1 · • ••4 lová skupina, nižší alkoxyskupina, karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- či di-(nižší alkylaminoskupina) a atom halogenu.

Preferované heterocyklické sloučeniny obsahující atom dusíku zahrnují pyrrolidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinylovou skupinu, morfolinovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu, N-methylpiperazinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, imidazolovou skupinu, imidazolinovou skupinu, oxazolinovou skupinu, oxazolovou skupinu, triazolovou skupinu, thiazolinovou skupinu, thiazolovou skupinu, triazinové skupiny, isothiazolovou skupinu, thiadiazolové skupiny, isoxazolovou skupinu, oxindolovou skupinu, indoxylovou skupinu, pyrazolovou skupinu, pyrazolonovou skupinu, pyrimidinovou skupinu, pyrazinovou skupinu, chinolinovou skupinu, isochinolínovou skupinu a tetrazolovou skupinu. Preferované heterocyklické skupiny obsahující atom kyslíku zahrnují skupiny furanu, tetrahydrofuranu, pyranu, benzofuranu, isobenzofuranu a tetrahydropyranu. Preferované heterocyklické sloučeniny obsahující atom síry zahrnují skupiny thiofenu, thianaftenu, tetrahydrothiofenu, tetrahydrothiapyranu a benzothiofenu.

Pojem hydroxyalkylové skupiny označuje alkylové skupiny, ke kterým se připojuje hydroxylová skupina. Pojem hydroxyalkoxyskupiny, jak se zde používá, označuje alkoxyskupiny, ke kterým se připojuje hydroxylová skupina. Pojem atom halogenu označuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.

Pojem heteroarylalkylová skupina, jak se zde používá, označuje arylalkylovou skupinu obsahující v arylovém zbytku heteroatom. Pojem oxy označuje přítomnost atomu ·· « · · • · · • ♦ ♦· · ·· ·♦·· kyslíku. Proto alkoxyskupiny jsou alkylové skupiny připojené prostřednictvím atomu kyslíku a karbonyloxyskupiny jsou karbonylové skupiny připojené prostřednictvím atomu kyslíku.

Pojmy heterocykloalkylová skupina nebo heterocyk1oalkoxyskupina, jak se zde užívají, znamenají alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu, která má heterocyklickou skupinu připojenou k alkylovému zbytku a pojem arylalkoxyskupina znamená alkoxyskupinu, která má arylovou skupinu připojenou k alkylovému zbytku. Pojem alkylkarbonyloxyskupina, jak se zde používá, znamená skupinu obecného vzorce -O-C(=0)-alkyl.

Pojem alkyloxy-alkoxyskupina označuje alkoxyskupinu obsahující alkyloxy-substituent připojený k alkylovému zbytku. Pojem alkoxy-alkylthioskupina znamená alkylthioskupinu (to jest skupinu vzorce -S-alkyl), která obsahuje alkoxy-substituent připojený k alkylovému zbytku. Pojem hydroxy-alkylthioskupina znamená alkylthioskupinu (to jest skupinu vzorce -S-alkyl) obsahující hydroxylovou skupinu připojenou k alkylovému zbytku.

Pojem monosacharid, jak se zde používá, má běžný význam jednoduchého cukru. Pojem aminokyselina, jak se zde používá, označuje molekulu obsahující aminoskupinu a karboxylovou skupinu. Ztělesnění aminokyselin zahrnují a-aminokyseliny, to jest karboxylové kyseliny obecného vzorce HOOC-CH(NH )-(postranní řetězec). Postranní řetězce aminokyselin zahrnují přirozené i nepřirozené zbytky. Nepřirozené postranní řetězce aminokyselin jsou zbytky, které se užívají místo postranních řetězců přirozených aminokyselin, jako je tomu například u analogů aminokyselin. Viz například Lehninger, Biochemistry, 2. vydání, Worth Publishers, lne., 1975,

s. 73-75, která se zde zahrnuje formou odkazu. V určitých ztělesních substituenty pro sloučeniny obecných vzorců I, II a III zahrnují zbytek aminokyseliny po odstranění hydroxylového zbytku karboxylové skupiny, to jest skupiny vzorce -C(=0)CH(NH₂)-(postranní řetězec).

Funkční skupiny přítomné na sloučeninách obecného vzorce I mohou též obsahovat chránící skupiny. Preferovanými chránícími skupinami jsou benzyloxykarbonylová skupina (Cbz, Z) a terc-butyloxykarbonylová skupina (Boc). Další preferované chránící skupiny lze nalézt v T. W. Green a P. G. M. Wuts, Protéctive Groups in Organic Synthesis, 2. vydání Wiley & Sons, 1991 a jejich popis se zde zahrnuje formou odkazu .

Pojmy běžně používané pro popis účinků terapeutických prostředků v biologických systémech, esejích a podobně, jak se zde používají, mají své významy uznávané v oboru. Pojem účinek, jak se zde používá pro vliv na funkce a přežívání, znamená pozitivní či negativní ovlivnění či změnu. Účinek, který je pozitivní, se zde může popisovat jako zvýšení nebo zvyšující, účinek, který je negativní, se může popisovat jako inhibice či inhibiční.

Pojem zvýšení či zvyšující, jak se zde používá pro pozměnění pojmu funkce či přežívání, znamená, že přítomnost isomerního kondenzovaného pyrrolokarbazolů nebo isoindolu má pozitivní účinek na funkci a/nebo přežívání buněk vykazujících odpověď na trofické faktory ve srovnání s buňkou za nepřítomnosti této sloučeniny. Například a bez omezení, vzhledem k přežívání cholinergního neuronu by sloučenina prokazovala přežívání rizikové populace cholinergních neuronů (například v průběhu poraněni, chorobného stavu, de28 generativního stavu nebo přirozené progrese) ve srovnání s populací cholinergních neuronů bez přítomností této sloučeniny, jestliže má léčená populace srovnatelně delší období funkční schopnosti než neléčená populace.

Pojmy inhibovat a inhibice, jak se zde používají, znamenají, že specifikovaná odpověď určeného materiálu (například enzymatické aktivity) je při srovnání snížená za přítomnosti izomerního kondenzovaného pyrrolokarbazolu či isoindolonu.

Pojem trk, jak se zde používá, se týká skupiny vysoce afinitních neurotrofinových receptorů, které v současnosti zahrnují trk A, trk B a trk C, a dalších proteinů souvisejících s membránou, na které se váže neurotrofin. Pojem rakovina a rakovinový se týká jakékoliv maligní proliferace buněk u savce. Příklady zahrnují karcinomyprostaty, benigní hyperplázii prostaty, rakovinu vaječníků, prsu, mozku, plic, slinivky břišní, dolní části tlustého střeva, žaludku, solidní tumory, tumory hlavy a krku, neuroblastom, renální buněčný karcinom, lymfom, leukémii a další známé malignity hemopoetických systémů a další známé typy rakoviny.

Pojem neuron, buňka neuronové linie a neuronová buňka, jak se zde používá, zahrnuje, avšak bez omezení, heterogenní populaci neuronových typů majících singulární či vícečetné transmitery a/nebo singulární či vícečetné funkce, přednostně jsou to cholinergní a sensorické neurony. Pojem cholinergní neuron, jak se zde používá, znamená neurony centrální nervové soustavy (CNS) a periferní nervové soustavy (PNS), jejichž neurotransmiterem je acetylcholin a příklady jsou bazální neurony předního mozku, striatální a míšní neurony. Pojem sensorický neuron, jak se zde používá,

9« ·*·* r·· · zahrnuje neurony vykazující odpověď na environmentální podněty (například teplota, pohyb) například z kůže, svalů a kloubů a příkladem je neuron z dorsálního kořenového ganglia.

Pojem buňka vykazující odpověď na trofické faktory znamená buňku, která zahrnuje receptor, se kterým se může specificky vázat trofický faktor a příklady zahrnují neurony (například cholinergní a sensorické neurony) a jiné než neuronové buňky (například monocyty a neoplastické buňky).

Pojem terapeuticky účinné množství, jak se zde používá, se týká množství sloučeniny podle tohoto vynálezu účinné při prevenci či léčení symptomů dané poruchy. Tyto poruchy zahrnují, avšak bez omezení, ty patologické a neurologické poruchy, které souvisí s odchylnou aktivitou receptorů, které se zde popisují, při které léčení či prevence zahrnuje inhibici, indukci či zvyšování aktivity stykem receptoru se sloučeninou obecného vzorce I.

Pojem farmaceuticky přijatelný, jak se zde používá, se týká těch sloučenin, látek, prostředků a/nebo dávkových forem, které jsou v rámci zdravého lékařského posouzení vhodné pro styk se tkáněmi lidí a zvířat bez nadměrné toxicity, iritace, alergické odpovědi či jiných problémových komplikací, které lze porovnávat v rámci rozumného posouzení poměru prospěch/riziko.

Pojem farmaceuticky přijatelné soli, jak se zde používá, se týká derivátů popisovaných sloučenin, ve kterých se mateřská sloučenina modifikuje tím způsobem, že se připraví její kyselá či bázická sůl. Příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnuji, avšak bez omezení, soli anorga-

• ·

nických či organických kyselin, s bazickými zbytky, jako jsou aminy, alkalické čí kyselé zbytky organických solí, jako jsou zbytky karboxylových kyselin, a podobně. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují konvenční netoxické soli nebo kvartérní amonné soli mateřské sloučeniny připravené například z netoxíckých anorganických či organických kyselin. Příklady konvenčních netoxíckých solí zahrnují například ty, které se odvozují od anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina sulfamová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná a podobně, a soli připravené z organických kyselin, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina stearová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina pamoová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina fenyloctová, kyselina glutamová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina sulfanilová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina fumarová, kyselina toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina ščavelová, kyselina isethíenová a podobně .

Farmaceuticky přijatelné soli podle tohoto vynálezu lze připravit z mateřské sloučeniny obsahující bázický či kyselý zbytek konvenčními chemickými způsoby. Obecně lze takové soli připravit reakcí volné kyselé či bázické formy těchto sloučenin se stechiometrickým množstvím příslušné báze či kyseliny ve vodě nebo v některém organickém rozpouštědle nebo v jejich směsi. Obecně se preferují nevodná prostředí, jako je ether, ethyl-acetát, ethanol, ísopropanol nebo acetonitril. Seznam vhodných solí lze nalézt v Remingtons' Pharmaceutical Science, 17. vydání, Mack Publishing Company, Easton, PA., 1985, s. 1418 a jeho uveřejnění se zde ⁴⁴ • · ^{4 4} • ⁴ • t »·*· »· ·· • * · * ⁴⁴ · • ^{4 4} ♦ · ⁴ ·«·· ·*

9» ⁴⁴ • · · * • ^{4 4} * • · ·*· • · * ·· ♦· zahrnuje formou odkazu.

Pojem prekurzor léku, jak se zde používá, zahrnuje jakékoliv kovalentně vázané nosiče, které uvolňují aktivní mateřský lék podle obecného vzorce I nebo podle jiných vzor ců nebo sloučeniny podle tohoto vynálezu in vivo pří podání tohoto prekurzoru určitému savci. Jelikož je známo, že prekurzory zvyšují řadu žádoucích vlastností farmaceutických prostředků (například rozpustnost, biologickou dostupnost, možnost přípravy atd.) lze sloučeniny podle tohoto vynálezu dodávat ve formě prekurzoru. Proto tento vynález zahrnuje prekurzory nárokovaných sloučenin, přípravky, které je obsa hují a způsoby jejich dodávky. Prekurzory sloučeniny podle tohoto vynálezu (například obecného vzorce I, lze připravit modifikací funkčních skupin přítomných v této sloučenině ta kovým způsobem, že se tyto modifikace štěpí buď rutinním zpracováním nebo in vivo s obdržením mateřské sloučeniny.

V souladu s tím prekurzory například zahrnují sloučeniny podle tohoto vynálezu, ve kterých je hydroxylová skupina, aminoskupina nebo karboxylová skupina vázaná na kteroukoliv skupinu, která se při podání tohoto prekurzoru danému savci odštěpí s obdržením volné hydroxylová skupiny, volné aminoskupiny nebo volné karboxylové skupiny. Příklady zahrnují, avšak bez omezení, acetát, formiát, benzoát, deriváty alkoholu a aminové funkční skupiny a dále alkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, estery, jako je methylester, ethylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutylester, sek-butylester, terc-butylester, cyklopropylester, fenylester, benzylester a fenylethylester a podobně.

Způsoby přípravy lze připravit řadou • » * · • · · · · • · ·

- ···· ··

Sloučeniny podle tohoto vynálezu způsobů dobře známých tomu, kdo má zkušenost v oboru. Tyto sloučeniny lze připravit například způsoby popsanými níže nebo jejich variantami, jak bude zřejmé tomu, kdo má zkušenost v oboru. Všechny způsoby popsané v souvislosti s tímto vynálezem se uvažují tak, že se mohou provádět v jakémkoliv měřítku včetně miligramových, gramových, multigramových, ki logramových, multikilogramových množství nebo v komerčním č průmyslovém měřítku.

Je třeba si uvědomit, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat jeden či více asymetricky substituovaných atomů uhlíku a lze je izolovat v opticky aktivních č racemických formách. Proto se uvažují veškeré chirální, dia stereomerní a racemické formy a veškeré formy geometrické izomerie struktury, pokud se nedefinuje specifická stereochemie či izomerní forma. V oboru je dobře známo, jak připravit a izolovat tyto opticky aktivní formy. Například lze směsi stereoizomerů separovat standardními způsoby včetně, avšak bez omezení, rozdělení racemických forem normální chromatografií, chromatografií s reverzními fázemi a chirál ní chromatografií, preferenčním vytvořením soli, rekrystali žací a podobně nebo chirální synthesy buď z výchozích chirálních látek nebo záměrnou přípravou cílových chirálních center.

Jak si lze snadno uvědomit, funkční skupiny přítomné na sloučeninách obecného vzorce I mohou obsahovat chránící skupiny v průběhu přípravy. Například substituenty postranního aminokyselinového řetězce sloučenin obecného vzorce I lze substituovat chránícími skupinami, jako je benzyloxykarbonylová skupina nebo terc-butoxykarbonylová skupina. Chránící skupiny jako takové jsou známé chemické funkční ** · * · • · · « · · ·«· ·* • · » · • · · · • · « ♦·· • · · ·· ·* ·· ·» «fr » · · ► · * 0 · · • · · «· ··«* skupiny, které lze selektivně připojit k funkčním skupinám, jako jsou hydroxylové a karboxylové skupiny, a opět je z těchto skupin odstranit. Tyto skupiny jsou přítomny v chemické sloučenině, aby učinily takovou funkční skupinu inertní vůči podmínkám chemické reakce, kterým je daná sloučenina vystavena. Kterákoliv z řady chránících skupin se může použít podle tohoto vynálezu. Preferované chránící skupiny zahrnují benzyloxykarbonylovou skupinu (Cbz, Z) a terč-butyloxykarbonylovou skupinu (Boc). Další preferované chránící skupiny podle tohoto vynálezu lze nalézt v T. W. Green a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, Wiley & Sons, 1991.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze připravit způsobem znázorněným v následujících schématech. Obecně lze připravit imidové sloučeniny, jak ukazuje schéma 1.

Schéma 1

Reakce cykloadice s maleinimidem a cyklickým-2-vinylovým derivátem II poskytuje tetrahydrokarbazolové sloučeniny obecného vzorce III, které lze dehydrogenovat způsoby dobře známými v oboru (schéma 1). Reakci cykloadice lze provést za nepřítomnosti rozpouštědla při teplotách zhruba 150 až zhruba 200 °C nebo v rozpouštědle, jako je toluen, xylen nebo chlorbenzen při zvýšených teplotách za přítomnosti nebo bez přítomnosti katalyzátoru Lewisovy kyseliny. Dieny obecného vzorce II lze připravit přídavkem 2-lithio-indolových sloučenin, substituovaných či nesubstítuovaných, k cyklickému (hetero)aryl-1-ketonu, například 1-indanonu, 1-tetralonu, 4-chromanonu, 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrothianaftalenu, substituovanému či nesubstituovanému, jak se popisuje například v Tetrahedron Lett, 26. 5935 (1985) a tento popis se zde zahrnuje formou odkazu.

··· ·

Schéma 2 ukazuje obecný způsob přípravy laktamových izomerů, to jest sloučenin, ve kterých G-X-W je -C(=0)-N(R¹)-N(R¹)-C(B^B²)- nebo -C(A^A²)-N(R¹)-C(=0)-.

Schéma 2

(κ) (x)

Reakce cykloadice dienů obecného vzorce III s ethyl-cis-S-kyanoakrylátem za podmínek popsaných pro imidy ve schématu 1 poskytuje regioizomery kyanoesterového tetrahydrokarbazolu obecných vzorců V a VI. Standardní způsoby rekrystalizace nebo chromatografie lze použít pro separaci výsledných regioizomerů V aVI. Tetrahydrokarbazolové kyanoestery lze snadno dehydrogenovat konvenčními způsoby, například 2,3-dichlor-4,5-dikyano-l,4-benzochínonem s obdržením aromatizovaných karbazolů obecného vzorce VII a VIII (schéma 2). Laktamy obecného vzorce IX a X lze připravit odděleně nebo jako směs redukční cyklizací nitríloesterů s použitím redukčních prostředků, například Raneyova niklu s vodíkem, oxidu palladnatého nebo palladia či platiny na aktivním uhlí. Imidový derivát IV lze rovněž snadno redukovat na izomery laktamu IX a X konvenčními způsoby, jako je redukce amalgamem zinku za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, zinkem v kyselině octové nebo hybridovými redukčními prostředky, jako je tetrahydrohlinitan lithný. Výsledné laktamové regioizomery lze separovat standardními způsoby, jako je rekrystalizace nebo chromatografie.

Sloučeniny, ve kterých G-X-W je -CH(R^1A)-C(=0)-N(R^x)nebo -N(R¹)-C(=0)-CH(R^1A)-, stejně tak jako ty, ve kterých G-X-W je laktam nebo imid, lze připravit .způsoby popisovanými například v US patentech č. 5 616 724 a 5 801 190 a tyto popisy se zde zahrnují v úplném znění formou odkazu.

• · • ·

Sloučeniny obsahující heteroarylové skupiny v kruzích B nebo F lze připravit popsanými způsoby znázorněnými ve schématech 3 a 4. Fenylový kruh indolu může být heterocyklický, například, avšak bez omezení, 7-azaindol.

I když se může výsledný alkoholový derivát obecného vzorce I-i ukázaného ve schématu 1 dehydrovat na sloučeniny obecného vzorce II za podmínek známých v oboru, jako je použití kyseliny chlorovodíkové v acetonu nebo kyseliny p-toluensulfonové v benzenu, lze dieny obecného vzorce II též připravit způsobem tvorby příčných vazeb katalyzované palladiem. Příklad spojování příslušného brom-, jod- nebo trifluormethansulfonátového derivátu s índolovým derivátem 2-stannyl- nebo 2-boronové kyseliny ukazuje schéma 5.

·· ·· • · · · • « · · • · ··· • · · ·· ··

- 39*-” ····

Schéma 5

Tetrahydrokarbazolové cykloadiční adukty III lze snadno dehydrogenovat konvenčními způsoby například 2,3-dichlor-4,5-dikyano-l,4-benzochinonem s obdržením aroma tizovaných karbazolů obecného vzorce IV (schéma 1).

* ·

Schéma 6 znázorňuje alternativní způsob přípravy laktamového izomerů obecné struktury X. Dien obecného vzorce II, substituovaný či nesubstituovaný, reaguje s oxalylchloridem a alkoholem s obdržením ketoesteru obecného vzorce XIX. Olefinační reakce známé tomu, kdo má zkušenost v oboru organické synthesy, například reakce ketonu XIX s diethyl-kyanomethylfosfonátem, snadno poskytuje kyanoester XX. Uzavření aromatického kruhu za přítomnosti katalyzátoru palladia nebo za oxidačních podmínek poskytuje kyanoesterový karbazol obecného vzorce XXI (schéma 6) nebo VIII (schéma 2). Redukční cyklizace poskytuje laktam obecného vzorce X (schéma 2, 6).

41·*··· ·· ··· • ·

Sloučeniny podle tohoto vynálezu, ve kterých obecné struktury IV, IX nebo X mají Y - CH₂ lze dále substituovat, jak ukazuje schéma 7.

Schéma 7

Obecně lze sloučeniny, ve kterých R^e je atom vodíku, alkylovat za přítomnosti bází (například hydridů, alkoxidů, hydroxidů alkalických kovů či alkalických zemin nebo organolithiovych sloučenin) zpracováním R^SL, kde L je odstupující skupina, jako je atom halogenu. Výsledný pyrrolokarbazol může mít alkylovou skupinu, substituovanou či nesubstituovanou, vázanou na dusík indolu, například IV-20, 41. Sloučeniny obecných vzorců IV, IX nebo X, ve kterých R^s je N-(atom vodíku), lze podrobit Michaelovým reakčním podmínkám za přítomnosti báze, jako je DBU, a Michaelova akceptoru, jako je ·· • · « • · • ·

- 42·«.’ ·· • · • « ♦ · , ·· *· ¹ · · derivát akrylové kyseliny nebo akrylonitril, s obdržením sloučenin IV-20-22. Reakce tohoto typu lze dále vysvětlit odkazem na schéma 8.

S chéma 8

, IX nebo X) báze + R6-X nebo

CH^CHCN,

CH₂=CHCO_;R

Deriváty halogenu, jako je brom, substituované sloučenina IV-9 substituovaná bromem, lze použít pro další módi fikaci indolového kruhu, jak znázorňují schémata 9 a 10.

*· • ·« · » · · * ♦ · • · · ♦**· ·· ·· Μ • · · β ♦ · * · * * ·«· • · · ·· ·,« . ·· ·♦ · · • · «

Heckova reakce katalyzované palladiem s použitím IV-9 a spojovacího prostředku, jako je vinylarylový nebo he teroarylový derivát, derivát kyseliny akrylové nebo akrylonitril, poskytuje vinylové deriváty IV-36, 37, 39, 43. Viny lový derivát se může redukovat na alkanové deriváty, jako jsou IV-38, 40 za redukčních podmínek, jako je tomu za přítomnosti palladia na uhlíku pod atmosférou vodíku.

*· ·♦ • · · • · * · · · • < · · • · « ··· • · φ ** ·· ·· ··«· • · <

Schéma 10

Příklady provedení vynálezu

Další možnosti tohoto vynálezu budou zřejmé v průběhu následujících popisů příkladů ztělesnění. Tyto příklady se poskytují pro znázornění vynálezu a nezamýšlejí se takovým způsobem, aby jej omezovaly.

Určité zkratky, které se zde používají, se definují následujícím způsobem: THF pro tetrahydrofuran, BuLi pro butyl-lithium, NMP pro N-methylpyrrolidon, DMSO pro dimethylsulf oxid, CDC1₃ pro deuterovaný chloroform, RaNi pro Raneyův nikl, TLC pro chromatografií na tenké vrstvě, EtOAc pro ethyl-acetát, TBAF pro tetrabutylamonium-fluorid, ca pro zhruba, rt pro teplotu místnosti, psi pro libry na čtverečný palec, mm pro milimetr rtuťového sloupce, °C pro stupně Celsia, d pro dublet, dd pro dublet dubletů, t pro triplet, m pro multiplet, eq pro ekvivalenty, g pro gram nebo gramy, mg pro miligram nebo miligramy, ml pro mililitr nebo mililitry, H pro atom vodíku nebo atomy vodíku, hr nebo h pro hodinu nebo hodiny, m pro multiplet, M pro molární, min nebo m pro minutu nebo minuty, MHz pro megahertz, mp pro teplotu tání, MS pro hmotnostní spektrometrii, nmr nebo NMR pro spektrální nukleární magnetickou resonanci.

Příklad 1

Sloučenina IV-1

Krok 1

Meziprodukt I-ia (Y = CH₂, R²=R⁴=H, R®=H (2-(1-hydroxy)indanyl)indol)

K roztoku indolu (4,0 g, 34,1 mmol) v tetrahydrofuranu (200 ml) se při teplotě -78 °C přidává pod atmosférou dusíku butyl-lithium (34,1 mmol, 13,7 ml 2,5 M roztoku v hexanu) po kapkách v průběhu 15 min. Po míchání po dobu 30 min se do roztoku zavádí v průběhu 10 min plynný oxid uhličitý a poté se roztok ponechá ohřát na teplotu místnosti a odpaří na poloviční objem za sníženého tlaku. Objem tetrahydrofuranu se upraví na zhruba 200 ml a směs se ochladí na teplotu -78 °C. Pomalu se přidává terc-butyl-lithium (34,1 mmol, 20 ml 1,7 M roztoku v hexanu) při udržování teploty nižší než -68 °C s následným mícháním po dobu 2 h při teplotě -78 °C. Přidá se 1-indanon (5,0 g, 37,4 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml), směs se míchá po dobu 1 h, reakce se ukončí přídavkem vody (5 ml) a směs se vylije do nasyceného roztoku chloridu amonného (250 ml). Směs se extrahuje etherem (1 x 200 ml), promyje 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, ···« ···· • · · · · · · • · · · · · ···

vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku s obdržením olejovité kapaliny. Překrystalování ze směsí diethylether/hexan poskytuje 5,1 g (63 %) I-i-a o teplotě tání 123 až 124 °C.

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (CDC1₃): δ 2,3 až 2,5 (m, 1H), 2,55-2,7 (m, 2H) , 2,9-3,05 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 7,05-7,4 (m, 7H), 7,5 (d, 1H), 8,5 (s, 1H).

Krok 2

Meziprodukt Ha (Y = CH^, R²=R⁴=H, R^S=H (2-(1-indenyl)indol)

K míchanému roztoku la (4,0 g, 16,1 mmol) v acetonu (50 ml) se přidá 2 N roztok kyseliny chlorovodíkové (5 ml). Po míchání po dobu 15 min při teplotě místnosti se přidá voda a tuhá látka se oddělí filtrací, promyje dobře vodou a vysuší s obdržením 3,7 g (100 %) meziproduktu Ha ve formě bílé tuhé látky.

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (CDC1₃): δ 3,6 (S, 2H), 6,75 (S, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,1-7,5 (m, 5H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,35 (široký s, 1H).

Hmotnostní spektrometrie MS (ES*) m/e 254 (M + 23).

Krok 3

Meziprodukt lila (Y = CH₂, R²=R⁴=H, R^e=H)

Směs meziproduktu Ha (660 mg, 2,9 mmol) a maleinimi• · ·· ·· ·· • · ♦ du (550 mg, 5,7 mmol) v zatavené reakční nádobce 10 cm se zahřívá za míchání při teplotě 180 až 190 °C po dobu 30 min. Po ochlazení na zhruba 50 až 60 °C se přidá methanol (3 ml) a produkt se odebere po trituraci s obdržením 880 mg (92 %) lila ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 210 až 214 °C.

Nukleární magnetická resonance ¹H NMR (DMSOd_s, 300 MHz): δ 3,1-3,4 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,95 (t, 1H), 4,35 (d, 1H), 6,9-7,4 (m, 7H), 7,75 (d, 1H), 11,05 (s, 1H), 11,25 (s, 1H) .

Hmotnostní spektrometrie MS (ES“) m/e. 327 (m - 1).

Krok 4

Sloučenina IV-1

K suspenzi meziproduktu lila (500 mg, 1,52 mmol) v toluenu (60 ml) se přidá najednou 2,3-dichlor-5,6-dikyano-1,4-benzochinon (865 mg, 3,81 mmol). Roztok se udržuje při teplotě 60 až 65 °C po dobu 6 h. Po ochlazení na ledové lázní se tuhá látka odebere filtrací, suspenduje v methanolu (20 ml) a produkt se získá filtrací. Rekrystalizace z acetonu poskytuje 350 mg (71 %) sloučeniny IV-1 ve formě žluté tuhé látky o teplotě tání vyšší než 300 °C.

Nukleární magnetická resonance NMR (DMSOd_e, 300 MHz): δ 4,38 (s, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,45-7,5 (m, 1H) ,

7,6-7,7 (m, 2H) , 7,8 (m, 2H) , 8,6 (d, 1H) , 8,95 (d, . 1H) , 11,15 (S, 1H), 12,15 (s, 1H).

Hmotnostní spektrometrie MS (FAB): m/e 324 (m*).

- 48.

• · ··· ·

Elementární analýza: výpočet pro ^c21H_i2N₂O₂.C,7 H^O - C 74,86, H 4,01, N 8,31, nalezené hodnoty - C 74,85,

H 3,62, N 8,52.

Příklad 2

Sloučenina IV-2

K míchanému roztoku sloučeniny IV-1 v N-methylpyrrolídinonu (2 ml) se přidá hydrid sodný (10 mg, 95%) při teplotě místnosti. Reakční směs změní barvu z oranžové na zelenou. Po 0,5 h se přidá voda a sbírá se výsledná červená tuhá látka, promyje se vodou a vysuší.

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (DMSOd_g, 300 MHz): δ 7,34 (t, ÍH), 7,45 (t, 1H), 7,6-7,75 (m, 4H), 8,35 (d, ÍH), 8,95 (d, ÍH).

Hmotnostní spektrometrie MS (ES ): m/e 337 (m-1).

Příklad 3

Sloučenina IX-1

Krok la

Meziprodukt Va (Y = CH₂, R²=R⁴=H, R^S=H)

Meziprodukt Ha (2,0 g, 8,7 mmol) a ethyl-(cis-β-kyanoakrylát) (3,3 g, 26,0 mmol) se zahřívá v baňce s kulatým dnem pod proudem dusíku při teplotě 190 °C za míchání po dobu 1 h. Při ochlazení na teplotu místnosti se přidá methanol (10 ml) a míchání pokračuje po dobu 0,5 h. Roztok zůstá99 99

9 9 9

9 9 9 vá přes noc v mrazícím zařízení a odebere se oddělená tuhá látka s obdržením 880 mg (28 %) meziproduktu Va ve formě bí lé tuhé látky.

Nukleární magnetická resonance ^ΧΗ NMR (DMSOd_s, 300 MHz): δ 1,28 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 3,00-3,08 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,47-3,51 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 4,26 (q, J - 7,0 Hz, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 6,97-7,09 (m, 2H), 7,16-7,24 (m, 3H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J =

7,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 11,04 (s, 1H).

Hmotnostní spektrometrie MS (ES*): m/e 357, 379 (M + 1, M + 23) .

Krok lb

Methanolová vrstva z kroku la se odpaří za sníženého tlaku na olej ovitou kapalinu a přebytek kyanoakrylátu se od straní destilací v aparatuře Kugelrohr (teplota 80 °C, 133 Pa). Zbytek se trituruje etherem s obdržením žluté tuhé lát ky, která se sbírá.

Nukleární magnetická resonance ’Ή NMR vykazuje směs izomerů Va a Via 2:1 (Y = CH₂).

Hmotnostní spektrometrie (ES*) m/e 357, 379 (M + 1, i + 23) .

Krok 2

Meziprodukt Vila (Y = CH^, R²=R⁴=H, R^e= H)

K suspenzi meziproduktu Via z kroku la (650 mg, 1,8 mmol) v toluenu (60 ml) se přidá najednou tuhý 2,3-dichlor·· 99 ♦ · 9 9 φφ φ

φ • φ φ φ

• ·

-5,6-dikyano-l,4-benzochinon (1,05 g, 4,6 mmol). Roztok se umístí na olejovou lázeň při teplotě 65 °C na dobu 6 h. Po ochlazení na teplotu mrazícího zařízení se tuhé látky oddělí filtrací, suspendují v methanolu (20 ml) a produkt se sbírá filtrací s obdržením 620 mg (98 %) žluté tuhé látky.

Nukleární magnetická resonance ¹H NMR (DMSO-d_s, 300 MHz): δ 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,36 (s, 2H), 4,45 (q,

J = 7,18 Hz, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,54-7,63 (m,

2H) , 7,71-7,78 (m, 2H) , 8,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 8,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 12,22 (s, 1H) .

Hmotnostní spektrometrie (ES*) m/e 353, 375 (M+1, M + 23) .

Krok 3

Sloučenina IX-1

Produkt z kroku 2 (meziprodukt Vila) (500 mg, 1,4 mmol) v dimethylformamidu (40 ml) a Raneyův nikl (1 malá špachtle) se hydrogenuje při tlaku 414 kPa v Parrově aparatuře po dobu 24 h nebo tak dlouho, až chromatografie na tenké vrstvě (směs ethyl-acetát/hexan 2:1) vykazuje dokončení reakce. Rozpouštědlo se zfiltruje Celítem pro odstranění katalyzátoru a poté se odpaří za sníženého tlaku. Tuhá látka se trituruje methanolem, sbírá a suší s obdržením 325 mg (71 %) sloučeniny IX-1 ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání >300 °C.

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (DMSO-d_g, 300 MHz): δ 4,30 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 7,32-7,42 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, 2H), 7,72-7,76 <m, 2H), 8,05 (d, 1H) ,

9* ·9 99 99 99 ··

99 9 9 9 9 9 9 99

999 9999 99 9

9 · 9 999999 9 ·

-999 99 9 999

8,51-8,54 (m, 2Η), 11,92 (s, 1Η) .

Hmotnostní spektrometrie (FAB) m/e 311 (m*).

Příklad 4

Sloučenina X-l

Krok 1

Meziprodukt Vlila (Y = CH₂, R²-R⁴=H, R^S=H)

K suspenzi kyanoesterových izomerů Va a Via z příkladu 3, krok lb (880 mg, 2,3 mmol) suspendovaných v toluenu (50 ml) se přidá najednou tuhý 2,3-dichlor-5,6-dikyano-1,4-benzochínon (1,3 g, 5,6 mmol). Roztok se umístí na olejovou lázeň při teplotě 65 °C na dobu 6 h. Po ochlazení na teplotu mrazícího zařízení se tuhá látka oddělí filtrací, suspenduje v methanolu (20 ml) a produkt se sbírá filtrací s obdržením 700 mg (88 %) směsi dvou kyanoesterových karbazolových izomerů v poměru zhruba 2:1 (Vlila:Vila) podle nukleární magnetické resonance ^XHNMR.

Hmotnostní spektrometrie (ES*) m/e 353 (M + 1).

Směs se použije přímo v dalším kroku.

Krok 2

Sloučenina X-l

Směs kyanoesterových izomerů Vlila a Vila z kroku 1 (700 mg, 2,0 mmol) a katalyzátoru Raneyova niklu (jedna plná

Φ 1 • φ φφ

Φ Φ Φ

Φ 1 · φφφ špachtle) v dimethylformamidu (40 ml) se hydrogenuje při tlaku 414 kPa v Parrově aparatuře po dobu 24 h nebo do doby, kdy chromatografie na tenké vrstvě (ethyl-acetát/hexan 2:1) ukazuje dokončení reakce. Rozpouštědlo se zfiltruje Celitem pro odstranění katalyzátoru a poté se odpaří za sníženého tlaku. Produkt se trituruje methanolem, sbírá a suší s obdržením 550 mg (89 %) bílé tuhé látky. Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (DMSO-d_s, 300 MHz) vykazuje směs 2:1 sloučenin X-1:IX-1. Sloučenina X-l se izoluje sloupcovou chromatografií (na silikagelu) a eluuje směsí toluen/tetrahydrofuran se vzrůstajícím podílem tetrahydrofuranu od 30 % do 50 %. Frakce vykazující čistý produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Produkt se sbírá a poté se trituruje methanolem, teplota tání > 300 °C.

Nukleární magnetická resonance ²H NMR (DMSO-d_s, 300 MHz): δ 4,08 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz,

1H) , 7,37-7,46 (m, 2H), 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64-7,71 (m, 2H), 8,53-8,56 (s, 2H), 9,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 11,71 (S, 1H).

Hmotnostní spektrometrie (ES*): m/e (M + 1).

Příklad 5

Sloučenina III-1

Krok 1

Meziprodukt Ι-ib (Y = CH₂, R²=R⁴=H, R^S=H (l-methyl-2- [ (1-hydroxy)indanyl)]indol))

Butyl-lithium (9,6 ml, 24,1 mmol) se pomaly přidává • · • · • · • to ·· · ·· « • ··· to • « · • · •· ·«·· k 1-methylindolu (3,0 g, 22,9 mmol) v etheru (20 ml). Roztok se míchá při varu pod zpětným chladičem po dobu 4 h, ochladí na teplotu místnosti a poté se přidá 1-indanon v 10 ml etheru. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 2 h se roztok vylije do nasyceného roztoku chloridu amonného (30 ml). Etherová vrstva se promyje vodou (2 x 20 ml), roztokem chloridu sodného (2 x 20 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Triturace směsí ether/hexan (2:1) poskytuje 3,7 g (62 %) Ib.

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (DMSO-d_s, 300 MHz): δ 2,5-2,6 (m, 1H), 2,7-2,8 (m, 1H), 2,9-3 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 6,0 (s, 1H), 7,05-7,30 (m,

2H), 7,45-7,5 (m, 7H).

Krok 2 '

1-Methyl-2-(1-indenyl)indol (meziprodukt lib)

K míchanému roztoku meziproduktu I-ib (500 mg, 1,9 mmol) v acetonu se pomalu při teplotě místnosti přidává 2 N roztok kyseliny chlorovodíkové. Po 2 h se přidá voda a sraženina se sbírá filtrací, dobře promyje vodou a vysuší s obdržením 445 mg (96 %) meziproduktu lib ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání >250 °C.

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (CDC1₃): δ 3,66 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,15-7,4 (m, ), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,75 (d, 1H) .

Hmotnostní spektrometrie (ES¹) m/e 245 (Μ - 1).

Krok 3

9

9 9

Β · · Β · ·

99

9 9 9

9 9

9 9 9

-9 9 9

9999 99

9

999

Sloučenina III-l (meziprodukt Illb, Υ = CH₂, R²=R⁴=H, R^S=H)

Směs lib (380 mg, 1,6 mmol) a maleinimidu(190 mg,

1.9 mmol) v 10-cm zatavené reakční nádobce se zahřívá na teplotu 180 °C po dobu 30 min. Po ponechání směsi ochladit pod teplotu 60 °C se přidá methanol (3 ml) a produkt se sbírá po trituraci s obdržením 450 mg (82 %) bílé tuhé látky o teplotě tání 205 až 210 °C.

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (DMSO-d_e, 300 MHz): <5 2,9-2,95 (m, 1H) , 3,05-3,15 (m, 2H) , 3,5 (m, 1H) ,

3.9 (S, 3H) , 7,0-7,3 (m, 5H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (m, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 11,05 (s, 1H) .

Hmotnostní spektrometrie (ES^-) m/e 341 (M - l).

Příklad 6

Sloučenina IV-3

K suspenzi sloučeniny III-l z příkladu 5 (330 mg, 1,0 mmol) v toluenu (50 ml) se přidá tuhý 2,3-dichlor-5,6-dikyano-1,4-benzochinon (550 mg, 2,5 mmol) najednou. Roztok se udržuje při varu pod zpětným chladičem po dobu 4 h. Po ochlazení na ledové lázni se tuhé látky sbírají filtrací, suspendují v methanolu (20 ml) a produkt se sbírá filtrací s obdržením 280 mg (86 %) žluté tuhé látky o teplotě tání > 262 až 265 °C.

Nukleární magnetická resonance ¹H NMR (DMSO-d_s, 300 Hz): δ 3,4 (s, 3H), 4,2 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 11,1 (s, 1H).

·· ·· · · · • · ·

9 9 9 “9 9 9

9999 99

9

999

99

9 9

9999

Hmotnostní spektrometrie (ES^-) m/e 337 (M - i).

Příklad 7

Sloučenina IV-4

Krok 1

Meziprodukt líc (Y = CH₂, R²=H, R⁴=5-Br, R^S=H).

Tato sloučenina se připraví stejným obecným způsobem jako v příkladech Ia-IIa s použitím indolu (10,0 g, 85,3 mmol) a 5-brom-l-indanonu (19,0 g, 90 mmol) s obdržením surového alkoholového meziproduktu lc. Výsledný surový alkohol ve formě tmavě olejového zbytku se rozpustí v acetonu (250 ml) a následuje přídavek 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové (25 ml) a vody (50 ml). Po míchání po dobu 2 h při teplotě místnosti se směs vylije do vody a extrahuje ethyl-acetátem. Ethyl-acetát se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku. Produkt se trituruje diethyletherem a sbírá s obdržením 8,7 g meziproduktu líc.

Nukleární magnetická resonance ^H NMR (CDC1₃): δ 3,56 (S, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,12-7,25 (m,

3H), 7,40 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,66-7,74 (m, 3H), 8,26 (s, 1H) .

Hmotnostní spektrometrie (ES*) m/e 311 (M + 1) .

Krok 2

Meziprodukt Hic (Y = CH₂, R²=H, R⁴=5-Br, R^S=H) »0 00 0 0 0 · • · 0 «00 ♦ 00 •000 00 • · 0

0 0

000 0

0

00

0 0

0 · 0 0 0

0 0 ·000

Tato sloučenina se připraví stejným obecným způsobem jako v příkladu Ic s použitím líc (300 mg, 0,97 mmol) a maleinimidu (300 mg, 3,1 mmol) s obdržením 210 mg (57 %) meziproduktu IIIc ve formě bílé tuhé látky.

Nukleární magnetická resonance ^ΧΗ NMR (DMSO-d_s): δ 3,72-2,80 (m, IH) , 3,17-3,26 (m, 2H), 3,53 (m, IH) , 4,4 (m, 2H) , 6,95-7,206 (m, 2H), 7,27 (d, IH), 7,41-7,46 (m, 2H) , 7,66-7,75 (m, 2H), 10,69 (s, IH) , 11,33 (s, IH) .

Hmotnostní spektrometrie (ES*) m/e 407 (m*).

Krok 3

Sloučenina IV-4

Tato sloučenina se připraví stejným obecným způsobem jako sloučenina IV-1 s použitím IIIc (160 mg, 0,4 mmol) a 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu (228 mg, 1,0 mmol) s obdržením 158 mg (100 %) sloučeniny IV-4 ve formě žluté tuhé látky.

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (DMSO-d_s): δ 4,34 (s, 2H), 7,36 (t, IH), 7,62 (t, IH), 7,73-7,82 (m,

2H), 7,98 (S, IH), 8,52 (d, IH), 8,93 (d, IH), 11,18 (s,

IH), 12,18 (S, IH).

Hmotnostní spektrometrie (ES^-) m/e 402 (m-1).

Příklad 8

Sloučenina IV-5 <*« ·* ♦ · ·· 9 9 9 9 • · · » 9 9 9 9 9 9 9 j-„ 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

- 57 -9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

Krok 1

Meziprodukt I-id (Y = CH₂CH₂, R²=R⁴=H, R^S=H) (2-(1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaf tyl)indol))

Tato sloučenina se připraví stejným obecným způsobem jako I-ia s použitím indolu (15 g, 132 mmol) a 1-tetralonu (20 g, 139 mmol) s obdržením 18 g (46 %) meziproduktu Id ve formě bílé tuhé látky.

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (CDC1₃): δ 1,84-1,94 (m, ÍH) , 1,97-2,03 (m, ÍH) , 2,17-2,35 (m, 2H) , 2,36 (s, ÍH), 2,88-2,92 ( , 2H), 6,10 (s, 1H), 7,07 (t,

ÍH), 7,13-7,19 (m, 3H), 7,23-7,28 (m, ÍH), 7,33-7,36 (m,

2H), 7,51 (d, 1H), 8,42 (s, ÍH).

Krok 2

Meziprodukt lid (Y = CH₂CH₂, R²=R⁴=H, R^S=H) (2-[1-(3,4-dihydronaftyl)3 indol))

K roztoku alkoholu I-id (15 g, 57 mmol) v acetonu (150 ml) se přidá 2N roztok kyseliny chlorovodíkové (3 ml). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 1 h se přidá voda pro zahájení srážení tuhé látky. Produkt se sbírá filtrací a vysuší s obdržením 14 g (100 %) meziproduktu lid ve formě bílé tuhé látky.

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (CDC1₃): δ 2,39-2,46 (m, 2H), 2,82-2,87 (m, 2H), 6,38 (t, ÍH) , 6,59 (s ÍH), 7,09-7,25 (m, 5H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,61 (d, ÍH), 8,11 (s, ÍH).

t ♦ «« 99 99 ·· 99

9 9 9 9 9 9 9 9 • · « · · 9 · 9 9 9

CO _· · 999 · 999 9 9 9 · •3 O 9 99 99 9 9 · 9

9999 99 99 99 99 9999

Hmotnostní spektrometrie (ES*) m/e 246 (M + 1).

Krok 3

Meziprodukt Illd (Y = CH^CH^, R²=R⁴=H, R^S=H)

Míchaná směs dienu lid (330 mg, 1,4 mmol) a maleinimidu se zahřívá na teplotu 190 °C po dobu 1 h. Směs se ochladí, rozpustí v ethyl-acetátu (50 ml) a opakovaně promý vá horkou vodou pro odstranění přebytečného maleinimidu. Ethyl-acetátová vrstva se vysuší síranem hořečnatým, odpaří a zbývající tuhá látka se vysuší ve vakuu při teplotě 80 °C s obdržením 425 mg (89 %) Illd.

Hmotnostní spektrometrie (ES*) m/e 341 (Μ - 1).

Krok 4

Sloučenina IV-5

K imidovému meziproduktu Illd suspendovanému v tolue nu (10 ml) se přidá 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinon (160 mg, 0,7 mmol) najednou a poté se směs zahřívá při teplotě 60 až 65 °C po dobu 16 h. Suspenze se odpaří a produkt se purifikuje chromatografií na sloupci (silikagel, ethyl-acetát/hexan 1:1) s obdržením 90 mg žluté tuhé látky.

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR δ 2,81 (m,

2H), 3,16 (m, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,40-7,54 (m, 4H), 7,67 (m 1H), 8,12 (d, 1H), 8,88 (d, 1H), 11,10 (s, 1H), 11,85 (s,

1H) .

©· ·· • ♦ · © • © ©

- · · © © · * • ·· · ©· ·· ·· • 9 · © © · · · • · ··· © · · ·· ♦ ♦ ©« ©» • 9 9

9 9 • · · · • · · ·· ·♦··

Hmotnostní spektrometrie (ES*) m/e 337 (M - i).

Příklad 9

Sloučenina IV-6

Krok 1

Meziprodukt I-ie (Y = CH₂CH₂, R²=5~0CH₃, R⁴=H, R^S=H (2-(1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftyl)-5-methoxyindol))

Meziprodukt se připraví stejným obecným způsobem jako I-ia s použitím 5-methoxyindolú (5,0 g, 34 mmol) a 1-tetralonu (5,3 g, 34 mmol) s obdržením 6,2 g (62 %) meziproduktu I-ie ve formě bílé tuhé látky.

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (CDC1₃): δ 1,84-1,90 (m, 1H), 1,96-2,03 (m, 1H), 2,16-2,33 (m, 2H),

2,36 (s, 1H), 2,90 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,03 (s, 1H),

6,82 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,13-7,25 (m, 4H), 7,32 (d,

1H), 8,31 (s, 1H).

Krok 2

Meziprodukt Ile (Y = CH^CH^, R²=5-OCH₃, R⁴=H, R^S=H (2-[1-(3,4-dihydronaftyl)]-5-methoxyindol))

K roztoku alkoholu I-ie (300 mg, 1,0 mmol) v acetonu (10 ml) se přidá 2N roztok kyseliny chlorovodíkové (1 ml).

Po míchání při teplotě místnosti po dobu 1 h se přidá voda pro vysrážení produktu, který se sbírá filtrací a suší s obdržením 200 mg (73 %) Ile ve formě červené tuhé látky.

99

9 9

9 9 • 9 9 9

9 9

9999 *· Φ· 99 99

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 ♦ · · · · · ··♦ • · 9 9 9 9

9999 99 99 99

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (CDC1 ): δ 2,41-2,45 (m, 2H) , 2,81-2,86 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,35 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,83 (m, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 7,12-7,25 (m, 4H), 7,39 (m, 1H), 8,01 (s, 1H).

Hmotnostní spektrometrie (ES*) m/e 276 (M + 1).

Krok 3

Meziprodukt Hle (Y = CH^CH^, R²=5-OCH₃, R⁴=H, R^S=H

Tato sloučenina se připraví s použitím stejného obecného způsobu jako lila s použitím lle (150 mg, 0,54 mmol) a maleinimidu (105 mg, 1,1 mmol) s obdržením 100 mg (50 %) lile ve formě bílé tuhé látky.

Hmotnostní spektrometrie (ES*) m/e 373 (M + 1).

Krok 4

Sloučenina IV-6

Tato sloučenina se připraví stejným obecným způsobem jako sloučenina IV-l s použitím imidu lile z kroku 3 (80 mg, 0,22 mmol) a 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu (103 mg, 0,45 mmol) v dioxanu (3 ml) s obdržením 75 mg (95 %).

Nukleární magnetická resonance NMR (CDC1₃): δ 2,82 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,36-7,59 (m, 3H), 7,57 (d, 1H) , 8,11 (d, 1H) , 8,46 (s,

1H) , 11,09 (S, 1H), 11,69 (s, 1H) .

Hmotnostní spektrometrie (ES ) m/e 367 (Μ - 1).

« ·

*9 «9 ·* *9

Příklad 10

Sloučenina IV-7

Krok 1

Meziprodukt I-if (Y - CH₂CH₂, R²=H, R⁴=6-OCH₃, R^S=H, (2-(1-hydroxy-1,2,3,4-(6-methoxy)tetrahydronaftyl)-2-indol))

Tato sloučenina se připraví stejným obecným způsobem jako meziprodukt I-ia s použitím indolu (7,0 g, 59,8 mmol) a 6-methoxy-1-tetralonu (11,6 g, 65,8 mmol) s obdržením 12,7 g (73 %) meziproduktu I-if ve formě bílé tuhé látky.

	Nukleární magnetická	resonance		NMR (CDC1₃): δ
1,83	-2,01 (m, 2H),	2,16-2,25	(m,	2H) ,	2,	86 (m, 2H), 3,80 (S,
3H) ,	6,12 (s, ÍH),	6,67-6,73	(m,	2H) ,	7,	04-7,17 (m, 2H),
7,23	(m, ÍH) , 7,34	(d, ÍH) ,	7,50	(d,	ÍH)	, 8,40 (široký s,

ÍH) .

Krok 2

Meziprodukt Ilf (Y = CH₂CH₂, R²=H, R⁴=6-0CH₃, R^S=H, (2-(6-methoxy-(3,4-dihydronaftyl))-2-indol))

Tato sloučenina se připraví s použitím stejného obecného způsobu jako Ila s použitím meziproduktu I-if (300 mg, 1,03 mmol) a 3 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové s obdržením 280 mg (100 %) Ilf ve formě bílé pěny.

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (CDC1₃): δ 2,37-2,43 (m, 2H) , 2,78-2,85 (m, 2H), 3,82 (s, 3H) , 6,12 (s, *· ·* 99 ΦΦ ΦΦ «φ

ΦΦΦΦ φφφφ Φφφ

ΦΦΦ ΦΦΦΦ φφ Φ

- Φ Φ ΦΦΦ ΦΦΦΦΦΦ Φ ·

ΦΦΦΦΦ ΦΦΦΦ

ΦΦΦΦ «Φ >Φ φ· ·Φ ····

1Η), 6,25 (m, 1Η), 6,57 (s, 1Η), 6,70 (d, 1Η), 6,79 (s, 1Η) , 7,09-7,18 (m, 2Η) , 7,33-7,35 (m, 2Η), 7,61 (d, 1Η) , 8,10 (široký s, 1Η).

Hmotnostní spektrometrie (ES*) m/e 276 (M + 1).

Krok 3

Meziprodukt Illf (Y = CH₂CH₂, R²=H, R⁴=6-OCH₃, R^S=H)

Tato sloučenina se připraví stejným obecným způsobem jako lila s použitím meziproduktu Uf (250 mg, 0,91 mmol) a maleinimidu (265 mg, 2,7 mmol) s obdržením 225 mg (67 %) Illf ve formě bilé pěny.

Nukleární magnetická	resc	mance	^XH NMR	(CDC1		δ
1,60-1,72 (m, 2H), 2,70-2,9	(m,	3H) ,	3,62 (m,	1H) ,	3, í	30 (s,
3H), 4,20 (m, 1H), 4,30 (m,	1H) ,	6,7	(S, 1H) ,	6,9	(m,	1H) ,
7,1-7,35 (m, 4H), 6,60 (s, 1	Η) ,	6,80	(s, 1H),	8,0	(d,	1H) .
Hmotnostní spektromet	rie	(ES)	m/e 371	(M -	1)

Krok 4

Sloučenina IV-6

Tato sloučenina se připraví stejným obecným způsobem jako sloučenina IV-1 s použitím imidu Illf z kroku 3 (35 mg 0,094 mmol) a 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu (54 mg, 0,237 mmol) s obdržením 31 mg (85 %) sloučeniny IV-6 ve formě žluté tuhé látky.

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (DMSO-d_s): δ

9* · · • · _» · • · • *€* ·· β·

99 • 9 · · • · · 9 • · 999 · · ·· 99 • « • · ··«»

2,80 (m, 2Η), 3,2 (m, 2Η), 3,83 (s, 3Η), 7,03 (m, 2Η) , 7,27 (t, 1Η), 7,50 (t, 1Η), 7,66 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,87 (d, 1H), 11,05 (S, 1H), 11,76 (s, 1H).

Hmotnostní spektrometrie (ES*) m/e 369 (M + i), 391 (M + 23) .

Příklad 11

Sloučenina IV-8

Krok 1

Meziprodukt I-ig (Y = CH₂CH₂, R²=5-OCH₃, R⁴= 5-(2-ethoxy)ethoxy, R^S=H)

Tato sloučenina se připraví stejným obecným způsobem jako meziprodukt I-ia s použitím 6-methoxyindolu (1,5 g,

9,8 mmol) a 5-[(2-ethoxy)ethoxy]-1-tetralonu (2,35 g, 10,0 mmol) s obdržením 1,8 g (47 %) meziproduktu I-ig ve formě bílé tuhé látky.

	Nukleární magnetická resonance	^TH NMR (CDCl_a)	: δ
1,23	(t, 3H), 1,83	(m, 1H), 1,94	(m,	1H), 2,10-2,32	(m,
4H) ,	2,74-2,83 (m,	2H), 3,64 (q,	2H) ,	3,83 (s, 3H),	4,15	(m,
2H) ,	6,02 (m, 1H),	6,72-6,80 (m,	3H) ,	7,00 (d, 1H),	7,12	(d,
1H) ,	7,25 (S, 1H),	7,36 (d, 1H),	8,41	(široký s, 1H)	•
Krok	2

Meziprodukt lig (Y = CH₂CH₂, R²=6-OCH₃, R⁴=5-(2-ethoxy)ethoxy, R^S=H) • ·

Tato sloučenina se připraví stejným obecným způsobem jako Ila s použitím meziproduktu Ig (200 mg, 0,52 mmol) a 2 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové s obdržením 175 mg (95 %) meziproduktu lig ve formě bílé práškovité látky.

Nukleární magnetická resonance ¹H NMR (CDC1₃): δ

1,25	(t, 3H),	2,32	-2,40 (m, 2H),	2,85	(m, 2H) ,	3,65	(q.
2H) ,	3,81-3,85	(m,	2H), 3,82 (S,	3H) ,	4,15 (m,	2H) ,	6,33 (m,
IH) ,	6,49 (s,	IH) ,	6,76-6,86 (m,	3H) ,	7,02-7,15	(m,	2H) ,
7,45	(m, IH),	7,97	(široký s, IH)

Hmotnostní spektrometrie (ES*) m/e 364 (M + 1).

Krok 3

Meziprodukt Illg (Y = CH₂CH₂, R²=6-OCH₃, R⁴ = 5-(2-ethoxy)ethoxy, R^S=H)

Tato sloučenina se připraví stejným obecným způsobem jako meziprodukt lila s použitím sloučeniny příkladu lig (100 mg, 0,29 mmol) a maleinimidu (55 mg, 0,58 mmol) s obdržením 55 mg (41 %) Illg ve formě bílé pěny.

Hmotnostní spektrometrie (ES“) m/e 359 (M - 1).

Krok 4

Sloučenina IV-8

Tato sloučenina se připraví stejným obecným způsobem jako sloučenina IV-1 s použitím imidu Illg z kroku 3 (50 mg, 0,11 mmol) a 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu (54 mg, 0,24 mmol) s obdržením 45 mg (90 %) sloučeniny IV-8.

Nukleární magnetická resonance ¹H NMR (DMSO-d ): δ s

1,13 (t, 3H), 2,77 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,51 (q, 2H) , 3,74 (m, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 4,17 (m, 2H) , 6,88 (m, 1H) ,

7,10-7,16 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,7 (ď, 1H),

1,04 (s, 1H), 11,65 (s, 1H).

Hmotnostní spektrometrie (ES^-) m/e 455 (M - 1).

Příklad 12

Sloučenina IV-9

Ke sloučenině IV-4 (50 mg, 0,15 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se přidá NBS (31 mg, 0,18 mmol) a poté se směs míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Roztok se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje methanolem (3 ml) a tuhá látka se sbírá a promývá methanolem s obdržením 55 mg (89 %) sloučeniny IV-9 ve formě žluté tuhé látky o teplotě tání > 300 °C.

Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-d , 300 MHz): δ 2,82 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 7,43-7,53 (m, 4H), 7,68 (S, 1H), 8,14 (d, 1H), 9,06 (s, 1H), 11,24 (s, 1H), 12,05 (s, 1H) .

Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 416 (M - 1).

Příklad 13

Sloučenina X-2

Krok 1

66.·Směs meziproduktu Il-d (2-[1-(3,4-dihydronaftyl)]indolu) (1,0 g, 4,1 mmol) a ethyl-(cís-S-kyanoakrylátu) (2,0 g, 16,0 mmol) se zahřívá na teplotu 190 °C za míchání po dobu 1 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá met hanol (10 ml) a míchání pokračuje po dobu 0,5 h. Tuhá látka se oddělí s obdržením 1,2 g (79 %) bílé tuhé látky. Tato látka je směsí 2 izomerů 1:1 a vykazuje teplotu tání vyšší než 300 °C. Tento meziprodukt se používá přímo v dalším kro ku.

Hmotnostní spektrometrie (ES*) m/e 371 (M + 1).

Krok 2

Ke směsi izomerů z kroku 1 (500 mg, 1,35 mmol) v toluenu (50 ml) se najednou přidá tuhý 2,3-dichlor-5,6-dikyano-1,4-benzochinon (678 mg, 3,0 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 60 až 65 °C po dobu 18 h. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku. Výsledná látka se rozpustí v ethyl-acetátu (75 ml), promyje 2N roztokem hydroxidu sodného (2 x 50 ml), vodou (2 x 50 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením 480 mg (97 %) produktu jako směsi 1:1 izomerů 3-kyano a 4-kyano. Tento meziprodukt se použije přímo v dalším kroku .

Krok 3

Směs izomerů 1:1 (450 mg, 1,2 mmol) z kroku 3 ve smě si dimethylformamid/methanol (1:1, 10 ml) a špachtle Raneyo va niklu se hydrogenuje při tlaku 380 kPa po dobu 18 h. Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří za • φ φ φ • · · ( φ φ «

- ⁶⁷.·-: :

ΦΦΦ· φ φ sníženého tlaku. Tuhá látka se trituruje etherem s obdržením 350 mg (90 %) směsi 1:1 izomerů laktamu IX-2:X-2.

Krok 4

Sloučenina X-2

K izomerům laktamu z kroku 3 (300 mg, 0,93 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se přidá triethylamin (190 mg, 0,25 ml) a terč-butyldimethylsilyl-chlorid (285 mg, 1,9 mmol). Roztok se míchá po dobu 1 h při teplotě místnosti a po této době vykazuje chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, ether/hexan, 1:1) ukončení reakce z 50 %. Dimethylformamid se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu, promyje vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a výsledná tuhá látka se trituruje etherem. Sloučenina X-2 se sbírá a suší a její teplota tání je vyšší než 300 °C.

Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-d_g, 300 MHz): δ 2,8 (široký, 4H), 4,5 (s, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,37-7,51 (m, 4H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,14 (d, J = 7,7 Hz), 11,48 (s, 1H) .

Hmotnostní spektrometrie (ES^-) m/e 371 (M + 1).

Příklad 14

Sloučenina IX-2

Etherový roztok z příkladu 13, krok 4 se odpaří a přidá se tetrahydrofuran a poté TBAF (2 ml, 1 M roztok v tetrahydrofuranu). Roztok se míchá pří teplotě místnosti

• φ φφφ φφ φφ φφ po dobu 4 h a poté se rozpouštědlo odpaří a výsledná tuhá látka se trituruje vodou a sbírá. Produkt se promyje etherem a vysuší (60 °C, 133 Pa) s obdržením sloučeniny IX-2 ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání vyšší než 300 °C.

Nukleární magnetická resonance ¹H NMR (DMSO-d_g, 300 MHz): δ 2,77-2,81 (m, 2H) 3,49-3,52 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,23-7,36 (m, 2H), 7,42-7,51 (m, 3H), 7,70 (d, 1H) , 7,78 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 11,61 (s, 1H).

Hmotnostní spektrometrie (ES') m/e 371 (M + 1).

Příklad 15

Sloučenina XIII

Krok 1

Meziprodukt XI (R²=R⁴=R^S=H)

K roztoku 7-azaindolu (5,2 g, 44 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (120 ml) ochlazenému na teplotu -78 °C pod atmosférou dusíku se pomalu přidává butyl-lithium (46,2 mmol, 18,5 ml 2,5 M roztoku v hexanu). Po,mícháni po dobu 30 min se do roztoku zavádí po dobu 10 min plynný oxid uhličitý a poté se čirý roztok odpaří na zhruba dvě třetiny objemu za sníženého tlaku. Objem tetrahydrofuranu se upraví na 125 ml a směs se ochladí na teplotu -78 °C. Pomalu se přidává terc-butyl-lithium (44 mmol, 26 ml 1,7 M roztoku v hexanu) při udržování teploty nižší než -68 °C s následujícím mícháním po dobu 2 h při teplotě -78 °C. K oranžovému roztoku se přidává po kapkách 1-tetralon (6,8 g, 46,2 mmol v tetrahydrofuranu (10 ml). Směs se míchá po dobu 1,5 • © © · · • · * · · · * • ··©··· · · • · · · · © • · «· · · ···· h a poté se vylije do 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové (150 ml) a extrahuje ethyl-acetátem (1 x 150 ml) a chlorovodíková vrstva se míchá po dobu 18 h. Roztok kyseliny chlorovodíkové se zalkalizuje 2N roztokem hydroxidu sodného a vytvářená sraženina se sbírá s obdržením 6,7 g (63 %) meziproduktu XIII.

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (DMSO-d ): δ &

2,35 (m, 2H) 2,74 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,52 (m, 1H), 7,02 (m, 1H) , 7,17-7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,88 (m, 1H) ,

8,15 (m, 1H), 11,76 (s, 1H).

Hmotnostní spektrometrie (ES*) m/e 247 (M + 1).

Krok 2

Meziprodukt XII (R²=R⁴=R^S=H)

Směs meziproduktu XI (100 mg, 0,41 mmol) a maleinimidu (79 mg, 0,81 mmol) v xylenu (8 ml) se udržuje při varu pod zpětným chladičem po dobu 14 h. Reakční směs se odpaří na teplotu místnosti a tuhá látka se oddělí, promyje etherem a vysuší s obdržením 90 mg (64 %) sloučeniny XII ve formě hnědé tuhé látky.

Hmotnostní spektrometrie (ES^-) m/e 341 (M - 1).

Krok 3

Sloučenina XIII

K suspenzi sloučeniny XII (35 mg, 0,1 mmol) v dioxanu (3,5 ml) se přidá tuhý DDQ (45 mg, 0,2 mmol). Reakční směs ·· se míchá při teplotě místnosti po dobu 12 h. Přidá se metha nol (5 ml) a směs se ochladí v mrazícím zařízení. Světle hnědá sraženina se sbírá a suší s obdržením 20 mg (58 %) sloučeniny XIII.

Nukleární magnetická resonance ¹H NMR (DMSO-d_s): δ 2,88 (m, 2H) 3,2 (m, 2H), 7,39-7,48 (m, 4H), 8,17 (d, 1H), 8,62 (d, 1H) , 9,14 (d, 1H) , 11,25 (s, 1H) , 12,48 (s, 1H) .

Hmotnostní spektrometrie (ES^-) m/e 338 (M - 1).

Příklad 16

Sloučenina III-2

Krok 1

Meziprodukt lig (Y = S, R²=R⁴=R^S=H (2-(3-benzothieno)indol))

K roztoku 1-karboxy-2-tributylstannylindolu (9,5 g, 21,0 mmol) a 3-brombenzothiafenu (3,0 g, 14,1 mmol) v ethanolu (75 ml) se přidá dichlorbis(bistrifenylfosfin)-palladium(II) (771 mg, 1,1 mmol). Směs se míchá při varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 16 h, ochladí na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Výsledná tmavá olej ovitá kapalina se promyje směsí ether/hexan (1:1) a dekantuje (2x) s obdržením hnědé tuhé látky. Tato tuhá látka se překrystaluje z horkého methanolu s obdržením 3,2 g (65 %) hnědé tuhé látky.

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (DMSO-d_s): δ 6,94 (S, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,43-7,62 (m,

4H), 8,04 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 11,55 (s, • to ·· ·· > «to i • · ι

- 71« - · · ^f -¼ · · · · ·

·· «to • toto toto · • to · to · · • to ··· ·

Hmotnostní spektrometrie (ES*) m/e 250 (M + l) .

Krok 2

Sloučenina III-2

2-(3-Benzothieno)indol (sloučenina lig, krok 1) (100 mg, 0,4 mmol), maleinimid (77 mg, 0,8 mmol) a kyselina trifluoroctová (zhruba 10 kapek) v toluenu (10 ml) se udržuje při varu pod zpětným chladičem po dobu 12 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a tuhá látka se sbírá a promývá toluenem a etherem s obdržením 75 mg (54 %) sloučeniny III-2 ve formě hnědé tuhé látky.

Nukleární magnetická resonance ^H NMR (DMSO-d_g): δ 3,73 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 6,96-7,06 (m, 2H), 7,17-7,30 (m, 3H), 7,68 (m, 1H), 7,77 (m, 1H) , 10,45 (S, 1H), 11,38 (s, 1H) .

Hmotnostní spektrometrie (ES^-) m/e 345 (Μ - 1).

Příklad 17

Sloučenina IV-10

K suspenzi sloučeniny III-2 (Illg) (30 mg, 0,09 mmol) v dioxanu (4 ml) se přidá tuhý DDQ (60 mg, 0,26 mmol). Po zahřívání na teplotu 65 °C po dobu 12 h se směs odpaří, produkt se trituruje methanolem, sbírá a suší s obdržením 24 mg (78 %) sloučeniny IV-10.

Nukleární magnetická resonance NMR (DMSO-d_s): δ

9 9 · • · · · · ·

- ?£·

7,38 (t, 1H), 7,56-7,82 (m, 4H), 8,23 (d, 1H), 8,92 (d, 1H) 9,00 (d, 1H) , 11,32 (s, 1H) , 12,37 (s, 1H) .

Hmotnostní spektrometrie (ES) m/e 341 (M - i).

Příklad 18

Sloučenina XVII

Krok 1

Meziprodukt XIV (R²=H)

Tato sloučenina se připraví stejným obecným způsobem jako meziprodukt I-ia s výchozími látkami indolem (3,5 g,

29.9 mmol) a 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrothianaftalenem (5,0 g,

32.9 mmol) s obdržením 6,5 g (81 %) sloučeniny XIV ve formě bíle tuhé látky.

Nukleární magnetická resonance NMR (CDC1 ): δ

1,93-2,	09	(m,	2H) ,	2,16-	2,24	(m, 2H) ,	2,33 (S, 1H),
2,86-2,	93	(m,	2H) ,	6,16	(s,	1H), 6,87	(d, 1H), 7,05-7,18 (m,
3H), 7,	35	(d,	1H) ,	7,52	(d,	1H), 8,44	(S, 1H).

Krok 2

Meziprodukt XV (R²=H)

Tato sloučenina se připraví stejným obecným způsobem jako Ila s použitím sloučeniny XIV (200 mg, 0,74 mmol) s obdržením dřenu XV ve formě bílé nestabilní sklovité látky.

Nukleární magnetická resonance NMR (CDC1 ): δ

00

0 0

0 * « 0 ·

0 0

0000

6,13 (m, IH) , 6,61 (s,

7,60 (d, IH) , 8,14 (s, • * 00 00 ··

00 0 0 00 0

0 0 0 0 0 0 „ -0 0 000 0 000

- 7«S -0 0 0 0 0

00 0 0 0 0 0 0 0

2,52-2,59 (m, 2H) , 2,89-2,95 (m, 2H), IH), 7,08-7,22 (m, 4H) , 7,35 (d, IH), IH) .

Hmotnostní spektrometrie (ES*) m/e 252 (M + i) .

Krok 3

Sloučenina XVI (R²=H)

Tato sloučenina se připraví stejným obecným způsobem jako sloučenina lila s použitím dřenu XV (250 mg, 1,0 mmol) a maleinimidu (194 mg, 2,0 mmol) s obdržením 225 mg (66 %) ze směsi methanol/ether.

Hmotnostní spektrometrie (ES*) m/e 347 (M - 1) .

Krok 4

Sloučenina XVII

Směs sloučeniny XVI (70 mg, 0,2 mmol) a DDQ (136 mg, 0,6 mmol) se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 40 h. Směs se odpaří a produkt (Rf 0,4) se oddělí sloupcovou chromatografií (silikagel, ethyl-acetát/hexan, 2:1) ve formě žluté tuhé látky.

Nukleární magnetická resonance ^ΧΗ NMR (DMSO-d_g, 300 MHz): δ 7,43 (t, IH), 7,63 (t, IH), 7,96 (d, IH), 8,33 (d,

IH), 8,43 (d, IH), 8,96 (d, IH), 9,07 (d, IH), 9,13 (d,

IH) , 11,25 (s, IH) , 12,21 (s, IH) .

·· ·· ··

9 9 · * ♦ »

9 9 9 9 9 9 • 999999 9 9

9 9 9 9 9

9 9 99 99 9 9

Hmotnostní spektrometrie (ES*) m/e 341 (M - l).

Příklad 19

Sloučenina IV-11

Krok 1

Meziprodukt I-ih (Y=CH₂O, R²=R⁴=R^S=H)

Tato sloučenina se připraví stejným obecným způsobem jako sloučenina I-ia s použitím indolu (7,0 g, 35 mmol) a 4-chromanonu (9,74 g, 65,8 mmol) s obdržením 12,5 g (79 %) jako surové olejovité látky. Vzorek se překrystaluje ze směsi ether/hexan.

Nukleární magnetická resonance ¹H NMR (CDC1 ): δ

2,30-2,49	(m,	s,	3H), 4,26-4,	.43	(m, 2H), 6,	25	(s, 1H),
6,86-6,93	(m,	2H)	, 7,07-7,27	(m,	3H) , 7,35	(d,	1H), 7,54
1H), 8,39	(s,	1H)	•

(d,

Krok 2

Meziprodukt líh (Y=CH₂O, R²=R⁴=R⁶=H)

Olejovitá látka z kroku 1 se rozpustí v acetonu (125 ml) a přidá se 2N roztok kyseliny chlorovodíkové (20 ml) s následným mícháním po dobu 1 h při teplotě místnosti. Sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší s obdržením 11 g (76 % ve dvou stupních).

Nukleární magnetická resonance ¹H NMR (CDC1 ): δ 4,82 (d, 2H), 6,06 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,93-6,97 (m, ♦ · ^{44 44 44 44 44} ^{4 4 4 4 4 44 4 444} ^{444 4444 44 4} ^{44 444 444444 4 4} ’Γβ _^{4 4 44 4 444} «-i·· ^{44 44 44 44 4444}

2H) , 8,13

7,11-7,25 (m, 3H) , 7,36-7,43 (m, 2H), 7,62 (d, 1H) , (S, 1H) .

Hmotnostní spektrometrie (ES*) m/e 248 (M + 1).

Krok 3

Meziprodukt Illh (Y=CH₂O, R²=R⁴=R^S=H)

Tato sloučenina se připraví stejným obecným způsobem jako sloučenina lila s použitím dienu líh (300 mg, 1,2 mmol) a maleninimidu (235 mg, 2,4 mmol). Po ochlazení na teplotu místnosti se zbytek rozpustí v ethyl-acetátu (50 ml) a promyje horkou vodou (3 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením žluté tuhé látky.

Hmotnostní spektrometrie (ES“) m/e 343 (M - 1).

Krok 4

Sloučenina IV-11

K produktu z kroku 3 (sloučenina líh) v toluenu (10 ml) se přidá DDQ (684 mg, 3,0 mmol) a směs se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 16 h. Směs se ochladí na teplotu místnosti a tuhá sraženina se oddělí, promyje methanolem a vysuší s obdržením 290 mg (71 % ve dvou stupních) surové tuhé látky. Produkt se purifikuje sloupcovou chromatografií (silikagel, směs toluen/tetrahydrofuran, 10 % až 30 % tetrahydrofuranu .

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (DMSO-d_g, 300 MHz): δ 7,24 (m, 1H), 7,33-7,38 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,62 φφ φφ φφ φ φ φ φ φ « φ

φφ φφ φφ φ φφφ φ φ φ φφφφ φ · * φ «φφφφφ φ φ φ φ φ φφφ φφ φφ φφ φφφφ (τη, 2Η) , 7,80 (m, 1Η) , 8,38 (d, 1Η) , 8,98 (d, 1Η) , 11,30 (s 1Η), 12,08 (s, 1Η).

Hmotnostní spektrometrie (ES*) m/e 339 (Μ - l).

Příklad 20

Sloučenina IX-3

Krok 1

Směs dienu líh (880 mg, 3,6 mmol) a ethyl-(cis-S-kyanoakrylátu) (1,8 g, 14,4 mmol) se zahřívá za míchání na teplotu 190 °C po dobu 1 h. Přidá se methanol (15 ml) za horka a následuje míchání při teplotě místnosti po dobu 3 h. Tuhá látka se oddělí a suší ve vakuu s obdržením 550 mg (41 %) izomerů 4-kyano (meziprodukt V, Y = CH₂O, R²=R⁴=H) ve formě žluté tuhé látky.

Nukleární magnetická resonance ^H NMR (DMSO-d_g, 300 MHz): δ 1,33 (t, 3H), 3,11-3,17 (m, 1H), 3,81-3,84 (m, 1H), 4,00-4,08 (m, 1H), 4,31-4,41 (m, 4H), 4,77 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,04-7,15 (m, 3H), 7,23 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 10,69 (s, 1H).

Hmotnostní spektrometrie (ES*) m/e 373 (M + 1).

Methanolová vrstva se opaří, za sníženého tlaku na poloviční objem a přidá se ether pro zahájení srážení. Po ochlazení v mrazícím zařízení přes noc se oddělí 325 mg tuhé látky jako směs izomerů 1:1 V (Y = CH₂O, R²=R⁴=H) a VI (Y = CH₂O, R²=R⁴=H) podle nukleární magnetické resonance ^XH NMR.

99 99

9 9 9 9

9 9 9 9 9 r-— ·· »«· · f/9 - 9 9 9 9

9999 99 ««

999 ·· 99

9 9

9 9 9 • · · ·

9999

Krok 2

Izomer 4-kyano z kroku 1 (500 mg, 1,3 mmol) a DDQ (740 mg, 3,3 mmol) v toluenu se zahřívá po dobu 18 h na teplotu 60 °C. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu, promyje 2N roztokem hydroxidu sodného (2x), vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se produkt trituruje methanolem s obdržením 320 mg (67 %).

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (DMSO-d_s, 300 MHz): δ 1,43 (t, 3H), 4,48 (q, 2H), 5,37 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,36-7,49 (m, 3H), 7,65 (t, ÍH), 7,81 (d, ÍH), 8,25 (d, ÍH), 8,58 (d, ÍH), 12,12 (s, 1H).

Hmotnostní spektrometrie (ES*) m/e 369 (M + 1).

Krok 3

Sloučenina IX-3

Kyanoesterový produkt z kroku 2 (300 mg, 0,82 mmol ve směsi dimethylformamid/methanol (20 ml, 1:1) se za přítomnosti Raneyova niklu (plná špachtle) hydrogenuje při tlaku 380 kPa v Parrově aparatuře po dobu 14 h. Roztok se zfiltruje celitem a odpaří. Produkt se překrystaluje z methanolu s obdržením 200 mg (75 %) bílé tuhé látky.

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (DMSO-d_e, 300 MHz): δ 4,90 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 7,15 (d, ÍH), 7,29-7,38 (m, 3H), 7,52 (t, ÍH), 7,75 (d, ÍH), 8,02 (d, ÍH), 8,22 (d,

ÍH), 8,62 (s, ÍH), 11,73 (s, ÍH).

·· «« • » « · • · » • · · • · · - 7*3··- ** »« 99 • » · « • · · · • · · 999

9 9

99

♦ *

Hmotnostní spektrometrie (ES*) m/e 326 (M + 1).

Příklad 21

Sloučenina X-3

Směs izomerů z kroku 1 v příkladu 20 (330 mg, 0,9 mmol) se oxiduje DDQ (607 mg, 2,7 mmol) stejným obecným způsobem jako v příkladu 20, krok 3 s obdržením 300 mg (90 %) . Izomery se rozpustí ve směsi dimethylformamid/methanol (1:1, 30 ml) a hydrogenuje stejným způsobem jako v příkladu 20, krok 4 s obdržením 175 mg. Obdrží se sloučenina X-3 z methanolu.

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (DMSO-d_s, 300 MHz): δ 4,58 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,15-7,50 (m, 6H), 7,70 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,20 (d, 1H), 11,60 (s, 1H) .

Hmotnostní spektrometrie (ES*) m/e 326 (M*).

Příklad 22

Sloučenina X-4

Krok 1

Meziprodukt XVIII (R²=R⁴=H)

Hydrid sodný (325 mg, 8,2 mmol, 60% olejové disperze) se přidá k roztoku dienu lid (1,0 g, 4,1 mmol) v suchém dimethylformamidu (40 ml). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 1 h se přidá mesyl-2-benzyloxyethanol (1,9 g, 8,2 ·· ·· • · · © • · ·

79.·-: :

« ·· · © · ·· ·♦ © · · · • · © · • · · ·♦· • © · ·· ·© *© »© • © * • © · • · · © © © © ·© ···· mmol). Reakční směs se zahřívá na teplotu 70 °C v olejové lázni po dobu 18 h, ochladí se na teplotu místností a vylije do vody (100 ml). Produkt se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 100 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a výsledný produkt se trituruje směsí ether/hexan (1:1) s obdržením 1,45 g (95 %) hnědé tuhé látky.

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (CDC1₃): δ

2,38	(m,	2H) ,	2,86	(t,	2H) ,	3,59	(t,	2H) ,	4,12	(t,	2H) ,
4,31	(s,	2H) ,	6,20	(t,	1H) ,	6,47	(S,	1H) ,	6,74	(d,	1H) ,
7,02	(t,	1H) ,	7,10-	7,25	(m,	9H) ,	7,38	(d,	1H) ,	7,62	(d, 1H)

Hmotnostní spektrometrie (ES*) m/e 380 (M + 1).

Krok 2

Meziprodukt XIX b (R²=R⁴=H)

Oxalylchlorid (0,15 ml, 1,7 mmol) se pomalu přidává k produktu z kroku 1 (650 mg, 1,7 mmol) v dichlormethanu (25 ml) při teplotě ledové lázně. Roztok se míchá po dobu 0,5 h a poté se přidá bezvodý methanol (2 ml) s následujícím mícháním pří teplotě místnosti po dobu 0,5 h. Roztok se odpaří, zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu a promyje 2N roztokem hydroxidu sodného (2x), vodou (2x), roztokem chloridu sodného (2x), vysuší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením tmavé olejovité kapaliny. Purifikace sloupcovou chromatografií (silikagel, ethyl-acetát/hexan 1:1) poskytuje 0,5 g (63 %) olejovité kapaliny.

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (CDC1₃): δ 2,35-2,42 (m, 2H) , 2,83-2,89 (m, 2H), 3,23 (s, 3H) ,

9· ·· ΦΦ Φφ ΦΦ

ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦ __ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ Φ ♦- · φφφ φ ··· ·<· · φφ *# · φφφ «φφφ φφ φ· φφ φφ φφφ·

3,51-3,68	(m,	2H) ,	3,96-4,06	(m,	1H) ,	4,10-	4,24 (m,	1H) ,
4,31	(S,	2H) ,	6,11	(m, 1H),	6,70	(d,	1H) , 7	,04-7,09	(m,
2H) ,	7,18	(m,	2H) ,	7,24 (m,	4H) ,	7,32	-7,39	(m, 2H) ,	7,40 (m
1H) ,	8,45	(m,	1H) .

Hmotnostní spektrometrie (ES*) m/e 466 (Μ + l).

Krok 3

Meziprodukt XX (R²=R⁴=H)

Směs diethyl-kyanomethylfosfonátu, meziproduktu XIX (160 mg, 0,34 mmol) a uhličitanu sodného (43 mg, 0,41 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (25 ml) se míchá při varu pod zpětným chladičem po dobu 4 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří. Zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu (50 ml), promyje 2x 2N roztokem hydroxidu sodného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří s obdržením 150 mg (90 %) žlutavé tuhé látky.

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (CDC1₃): δ 2,40 (m, 2H), 2,80-2,87 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,5-3,65 (m, 2H) , 2,95-4,05 (m, 1H) , 4,15-4,25 (m, 1H) , 4,3 (s, 2H),

5,95 (S, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,05-7,1 (m, 2H) , 7,18 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,45 (m, 1H), 7,7 (m, 1H).

Infračervená spektrometrie: cm^-1 2240 (CN).

Hmotnostní spektrometrie (ES*) m/e 489 (M + 1).

Meziprodukt XXI (R²=R⁴=H)

Meziprodukt XX (500 mg, 1,1 mmol), chloronil (270 mg, 1,2 mmol) a octan palladnatý (240 mg, 1,1 mmol) v dichlorbenzenu (40 ml) se míchá při varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 24 h. Roztok se odpaří, zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu a extrahuje 2M roztokem uhličitanu sodného (3x) a vysuší síranem hořečnatým. Produkt se purifikuje sloupcovou chromatografií (Rf 0,5, silikagel, ethyl-acetát/hexan 1:1).

Hmotnostní spektrometrie (ES*) m/e 487 (M + 1), 509 (M + 23) .

Krok 5

Sloučenina X-4

Produkt z kroku 4 ve směsi dimethylformamid/methanol (10 ml + 5 ml) se přidá plná špachtle Raneyova niklu a směs se hydrogenuje v Parrově aparatuře po dobu 14 h. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve směsi dimethylformamid/methanol (1:1, 15 ml), přidá se hydroxid palladnatý (50 mg, 20 %/C) a směs se hydrogenuje v Parrově aparatuře po dobu 12 h. Roztok se zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Produkt se trituruje směsí ethylether/hexan a obdrží se sloučenina IX-4.

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (CDC1 ): δ 2,95-3,0 (m, 4H), 4,20 (m, 1H), 4,4-4,5 (široký, 6H), 7,21 (m, 1H), 7,28-7,46 (m, 4H), 7,57 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,60 (S, 1H), 9,18 (d, 1H).

Hmotnostní spektrometrie (ES*) m/e 369 (M + 1), 391

9« 99

9 9 9

9 999 >9 9

99

9 > 9 /

9999 (M + 23).

Další sloučeniny IV-12 až IV-44, IX-4, IX-5, X-5 a X-6 se připraví způsoby podle příkladu 1 až 22. Tyto sloučeniny, stejně tak jako ty popsané v předchozích příkladech, lze dále chápat s odkazem na tabulky 1 až 4 poskytnuté pro ilustraci, kde každá položka odpovídá připojenému obecnému vzorci.

Tabulka l

H t

Sloučenina	Y	R2	R4	R6
IV-1	ch₂	H	H	H
IV-2	C=0	H	H	H
IV-3	ch₂	H	H	ch₃
IV-4	ch₂	H	10-Br	H
IV-5	ch₂ch₂	H	H	H

*· φ·

Φ

ΦΦΦΦ •Φ φφ • φ φ • φ φ φ φ φ

-9 Φ Φ»

ΦΦΦ Φ

ΦΦ

ΦΦ *'· • · Φ • Φ · • · Φ • Φ *

ΦΦ Φ··Φ

Sloučenina	Υ	R2	R4	R6
IV-6	CH₂CH₂	3-OCH₃	H	H
IV-7	ch₂ch₂	H	11-OCH₃	H
IV-8	ch₂ch₂	2-OCH₃	10- O(CH₂)₂. och₂ch₃	H
IV-9	ch₂ch₂	3-Br	H	H
IV-10	s	H	H	H
IV-11	ch₂o	H	H	H
IV-12	chch₂och₃	H	H	H
IV-13	CH[CHOH(3- Pyr)]	H	H	H
IV-14	CH[CHOH(CH₃)]	H	H	H
IV-15	chch₂oh	H	H	H
IV-16	CH(2-thieno)	H	H	H
IV-17	CH[CH₂OCH₂CH ₂och₃]	H	H	H
IV-18	CH[CHOH(4- Pyr)]	H	H	H
IV-19	CH₂CH₂	H	H	CH₂CH₂CN
IV-20	ch₂ch₂	H	H	ch₂ch₂ch₂cn
IV-21	ch₂ch₂	H	H	CH₂CH₂CO₂Et
IV-22	ch₂ch₂	H	H	CH₂CH₂CO₂H
IV-23	ch₂ch₂	H	H	ch₂ch₂ch₂nh₂
IV-24	ch₂ch₂	H	H	ch₂ch₂ch₂nhs o₂ch₃
IV-25	ch₂ch₂	H	H	ch₂ch₂ch₂nhc och₃
IV-26	ch₂ch₂	H	H	ch₂ch₂ch₂nhc snhch₃

··· · • ·

Sloučenina	Y	R2	R4	R6
IV-27	ch₂ch₂	H	H	CH₂CH₂CH₂NHC ONHPh
IV-28	ch₂ch₂	H	H	Cl·
IV-29	ch₂ch₂	H	H	0 boc
IV-30	ch₂ch₂	H	H	0 H
IV-31	ch₂ch₂	H	H	' O 0 SOjCHj
IV-32	ch₂ch₂	3-CN	H	H
IV-33	ch₂ch₂	3-CH₂NH₂	H	H
IV-34	ch₂ch₂	3-CH₂NHSO₂CH₃	H	H
IV-35	ch₂ch₂	3-CH₂ŇHCSNH- ch₃	H	H
IV-36	ch₂ch₂	3-CH=CHCO₂Bu	H	H
IV-37	ch₂ch₂	3-CH=CHCO₂H	H	H
IV-38	ch₂ch₂	3-CH₂CH₂CO₂ ¹Bu	H	H
IV-39	ch₂ch₂	3-CH=CH(2-Pyr)	H	H
IV-40	ch₂ch₂	3-CH₂CH₂CO₂H	H	H
IV-41	ch₂ch₂	H	H	(CH₂)₃OBn
IV-42	ch₂čh₂	H	H	(CH₂)₃OH
IV-43	ch₂ch₂	3-CH=CHCN	H	H
IV-44	ch₂ch₂	3-CN	H	(CH₂)₃OBn

Tabulka 2

Sloučenina	Y	R2	R4
III-1	ch₂	H	H
111-2	s	H	H

R6

CHj

Tabulka 3

H

I

R4

Sloučenina	Y	B-R2	F-R4	R6
XIII	ch₂ch₂	σ	X)	H
XVII	CH=CH	a		H

- 86 -*·

Tabulka 4

Η

Sloučenin	ia A1.A2	B1,B2	Y	R2	R4	R6
IX-1	H,H	=0	ch₂	H	H	H
IX-2	H,H	=0	CH₂CH₂	H	H	H
IX-3	H,H	=0	CH₂O	H	H	H
X-l	=0	H,H	ch₂	H	H	H
X-2	=0	H,H	CH2CH2	H	H	H
X-3	=0	H.H	CH₂O	H	H	H
X-4	=0	H.H	ch₂	H	H	CH2CH2OH
IX-4	H,H	=0	CH2CH2	H	H	CONHCH2 CH₂OH
X-5	=0	H,H	ch₂	3-Br	H	H
X-6	=0	H,H	c=o	H	H	H
IX-5	H,H	=0	ch₂	3-Br	H	H
IX-6/X-7 (40:60)	H,H/=0	=0/H,H	CH2CH2	H	H	CH₂(2-Pyr)

Použití

Izomerní kondenzované pyrrolokarbazoly a isoindolony podle tohoto vynálezu jsou mimo jiné použitelné jako tera• · ► · ·

I · · ► · · • · · · · · peutické prostředky. Tyto sloučeniny jsou zejména použitelné pro inhibici kinas. Izomerní kondenzované pyrrolokarbazoly a isoindolony inhibují například jednu či více trk kinas, kinasu receptoru růstového faktoru odvozeného od destiček (PDGFR), kinasu receptoru vaskulárního endotheliálního faktoru (VEGFR) nebo trk fosforylaci stimulovanou NGF.

Vlastnosti sloučenin podle tohoto vynálezu jsou prospěšné v terapii. Aktivity kondenzovaných pyrrolokarbazolů a isoindolonů vůči určitým enzymům jsou použitelné pro souboj se škodlivými následky těchto enzymů. Zejména jsou použitelné při inhibici receptoru vaskulárního endotheliálního růstového faktoru (VEGFR), při chorobách, při kterých hraje důležitou úlohu angiogeneze, jako je karcinom či solidní tumory, endometrióza, diabetická retinopatie, psoriáza, hemangioblastom a další oční choroby a karcinomy. Inhibice trk je užitečná například při onemocněních prostaty, jako je karcinom prostaty a benigní hyperplázie prostaty, a při léčení zánětlivé bolesti. Inhibice receptoru růstového faktoru odvozeného od destiček (PDGFR) je použitelná například při různých formách neoplázie, revmatické arthritidy, plicní fibrózy, myelofibrózy, při nevhodném hojení ran, při chorobách zasahujících kardiovaskulární systém, jako je ateroskleróza, restenóza, restenóza po angioplastice a podobně.

Působení izomerních kondenzovaných pyrrolokarbazolů a isoindolonů má též pozitivní účinky na funkci a přežívání buněk odpovídajících na trofické faktory podporou přežívání neuronů. Vzhledem k přežívání cholinergního neuronu může například taková sloučenina chránit přežívání rizikové populace cholinergních neuronů před zánikem (následkem například poranění, chorobného stavu, degenerativního stavu čí přirozené progrese) ve srovnání s cholinergní neuronovou populací • · bez přítomnosti této sloučeniny, jestliže léčená populace vykazuje pří srovnání delší dobu funkční schopnosti než neléčená populace.

Řada neurologických poruch se charakterizuje neuronovými buňkami, které zanikají, jsou poškozené, funkčně ohrožené, podléhají axonové degeneraci, jsou rizikové vzhledem k zániku atd. Tyto poruchy zahrnují, avšak bez omezeni, Alzheimerovu chorobu, poruchy motorických neuronů (například amyotrofní laterální sklerózu), Parkinsonovu chorobu, cerebrovaskulární poruchy (například mrtvici, ischémii), Huntingtonovu chorobu, demenci při AIDS, epilepsii, mnohočetnou sklerózu, periferní neuropatie (například ty, které ovlivňují neurony trk při periferní neuropatii související s chemoterapií) včetně diabetické neuropatie, poruchy vyvolané excitačními aminokyselinami a poruchy související s konkuzivními či penetrujícími poškozeními mozku nebo míchy.

Tyto sloučeniny jsou použitelné nejen pro zvyšování aktivit indukovaných trofickými faktory v buňkách odpovídajících na trofické faktory, například v cholinegních neuronech, avšak mohou též působit jako prostředky podporující přežívání jiných neuronových buněčných typů, například dopaminergních nebo glutamatergních. Růstový faktor může regulovat přežívání neuronů signalizací kaskád sestupně od malých proteinů ras, rac a cdc42 vázajících GTP [D. T. Denhardt, Biochem. J., 318. 729 (1996)]. Zejména aktivace ras vede k fosforylaci a aktivaci extracelulární receptor-aktivované kinasy (ERK), která souvisí s biologickým růstem a procesy diferenciace.

Stimulace rac/cdc42 vede k vzůstu aktivace JNK ··

• ·· · a p38, jejich odpovědi souvisejí se stresem, apoptosou a zánětem. I když odpovědi růstového faktoru probíhají především cestou ERK, může ovlivnění těchto procesů vést k alternativním mechanismům přežívání neuronů, které mohou napodobovat zvyšování přežívání růstovým faktorem [Xia a kol., Science, 270, 1326 (1995)] . Tyto sloučeniny mohou též působit jako prostředky podporující přežívání neuronových a neneuronových buněk mechanizmy, které jsou příbuzné přežívání zprostředkovanému růstovým faktorem, avšak jsou od nich odlišné, jako je například inhibice cest JNK a p38 MAPK, která může vést k přežívání inhibice apoptického zániku buněk.

Tyto sloučeniny jsou též použitelné při léčení poruch spojených se sníženou aktivitou ChAT nebo zánikem, poškozením motoneuronů míchy a jsou též použitelné například při onemocněních souvisejících s apoptíckým zánikem buněk centrálního a periferního nervového systému, imunitního systému a při zánětlivých chorobách. ChAT katalyzuje synthesu neurotransmiterového acetylcholinu a uvažuje se, že je enzymatickým markérem pro funkční cholinergní neuron. Funkční neuron je též schopen přežívání. Přežívání neuronu se hodnotí kvantitativním vyhodnocením specifického vychytávání a enzymatické konverze barviva (například kalceinu AM) živými neurony. Sloučeniny, které se zde popisují, mohou též nalézt použití při léčení chorobných stavů včetně maligní buněčné proliferace, jako je tomu při mnoha karcinomech.

Vzhledem k různým možnostem použití lze využít vlastnosti izomerních kondenzovaných pyrrolokarbazolů a isoindolonů v dalších oblastech, jako je výzkum. Například lze tyto sloučeniny použít při vývoji modelů in vitro neuronového buněčného přežívání, funkce, identifikace nebo pro skreeníng dalších syntetických sloučenin, které mají působení podobné ·· ·* ·· • ♦ · · • · · • · · • · · • ♦ · · · · • ♦ · · • · · · « · ··· • · · • · · ·

působení izomerních kondenzovaných pyrrolokarbazolů a isoindolonů. Proto jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu použitelné jako standardní či referenční sloučeniny při testech či esejích pro stanovení aktivity prostředku v programu farmaceutického výzkumu.

Tyto sloučeniny lze též použít pro výzkum, definici a stanovení molekulových cílů souvisejících s funkčními odpověďmi. Například značením radionuklidem izomericky kondenzovaného pyrrolokarbazolů nebo ísoindolonu souvisejícího s určitou specifickou buněčnou funkcí (například mitogenezí) lze identifikovat, izolovat a purifikovat pro charakterizaci cílovou jednotku, ke které se daný derivát váže. Pro další ilustraci lze sloučeniny použít ve vývoji eseji a modelů pro další zlepšování pochopení úloh, které hraje inhibice serin/threonín nebo tyrosin protein kinasy (například PKC, trk tyrosin kinasy) v mechanistických aspektech souvisejících poruch a chorob. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou tedy použitelné jako diagnostické prostředky v diagnostických esejích, jako jsou eseje, které se zde popisují.

Inhibice enzymatické aktivity izomerických kondenzovaných pyrrolokarbazolů a isoindolonů podle tohoto vynálezu se může stanovit například s použitím následujícíh eseji:

1. esej inhibice kinasy receptoru vaskulárního endotheliálního růstového faktoru (VEGFR)',

2. esej inhibice aktivity trk A tyrosin kinasy,

3. esej inhibice aktivity PKC a

4. esej inhibice receptoru růstového faktoru odvozeného od ·· ·· • * · • · · • · · • · · ·· ··♦· ·· ·· • · · · • · · • · · · • · · • · · · · · • » · • · · • · • · ·· ·· destiček (PDGFR).

Popisy těchto eseji následují, avšak obdržené výsledky nemají představovat omezení rozsahu tohoto vynálezu. Pro usnadnění se používají určité zkratky, které se definují pro celkový text. Následují další: ”/xg pro mikrogram, mg pro miligram, g pro gram, μΐ pro mikrolitr, ml pro mililitr, L pro litr, nM pro nanomolární, μΜ pro mikromolární, mM pro milimolární, M pro molární a nm pro nanometr, BSA pro kyselinu benzensulfonovou, ATP pro adenosin-trifosfát a EGTA pro kyselinu 1,2-di(2-aminoethoxy)ethan-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraoctovou.

Inhibice aktivity trkA tyrosín kinasy

Zvolené izomerní kondenzované pyrrolokarbazoly a isoindoly se testují ohledně jejich schopnosti potlačovat kinasovou aktivitu bakulovirem exprimované lidské trkA cytoplasmické domény eseji ELISA, jak se popisuje v dřívější práci [Angeles a kol., Anal. Biochem., 236, 49-55 (1996)3. Ve stručnosti se 96-jamková mikrotitrační deska opatří potahem substrátového roztoku (rekombinantní lidský fosfolipasový protein C-gamal/glutathion S-transferasy) [Rotin a kol.,

EMBO J., 11, 559-567 (1992)]. Inhibiční studie se provádějí ve směsích o objemu 100 μΐ obsahujících koncentrace 50 mM Hepes, pH 7,4, 40 μΜ ATP, 10 mM chloridu manganatého, 0,1 % BSA, 2 % dimethylsulfoxidu a různé koncentrace inhibičního prostředku. Reakce se zahajuje přídavkem trkA kinasy a nechá se pokračovat po dobu 15 min při teplotě 37 °C. Poté se přidá protilátka proti fosfotyrosinu (UBI) a dále sekundární protilátka konjugovaná enzymem, alkalickou fosfatázou značený kozí protimyší IgG (Bio-Rad). Aktivita vázaného enzymu se měří amplifikovaným detekčním systémem (Gibco-BRL). Data o inhibicí se analyzují s použitím sígmoidální rovnice dávka-odpověď (proměnný sklon) v GraphPad Prism. Koncentrace, která vede k 50% inhibicí kinasové aktivity, se uvádí jako IC Výsledky se shrnují v tabulce 5.

Tabulka 5

Inhibiční působení izomerních kondenzovaných pyrrolokarbazolů a isoindolonů na aktivitu trkA kinasy

Sloučenina č.	trkA (% inhibice @300nM) IC50, nM
IV-1	(0)
IV-2	(2)
IV-3	(18)
IV-4	(23)
IV-5	(14)
IV-6	0
IV-7	(7)
JV-8	(4)
IV-9	(6)
IV-10	(6)
IV-11	(4)
II1-1	(1)
III-2	(5)
XIII	0

···· ·*

Sloučenina č.	trkA (% inhibice @ 300nM) IC₅₀, nM
XVII	(10)
IX-1	(9)
IX-2	(9)
IX-3	(25)
X-l	(38)
X-2	(30)
X-3	(15)
X-4	(15)

Inhibice aktivity kinasy receptorů vaskulárního endotheliálního růstového faktoru

Izomerní kondenzované pyrrolokarbazoly a isoindolony se vyšetřují ohledně jejich inhibičního působení na kinasovou aktivitu bakulovirem exprimované kinasové domény receptoru VEGF (lidská flk-1, KDR, VEGFR2) s použitím způsobu pro esej ELISA trkA kinasy popsanou výše. Kinasová reakční směs obsahující 50 mM Hepes, pH 7,4, 40 μΜ ATP, 10 mM chloridu manganatého, 0,1 % BSA, 2 % DMSO a různé koncentrace inhibitoru se přenese na desky opatřené povlakem PLC-gama/GST. Přidá se kinasa VEGFR a reakce se ponechá pokračovat po dobu 15 min při teplotě 37 °C. Detekce fosforylovaného produktu se uskuteční přídavkem antifosfotyrosinové protilátky (UBI). Sekundární protilátka konjugovaná s enzymem se dodává pro zachycení komplexu protilátka-fosforylovaná PLC-gama/GST. Aktivita vázaného enzymu se měří amplifikovaným detekčním systémem (Gíbco-BRL). Data o inhibici se analyzují pomocí téže sigmoidální rovnice dávka-odpověď (proměnný sklon) v GraphPadPrism. Výsledky shrnuje tabulka 6.

·· ·· ♦ * * • · * • · · * • · · ·· ·#·· ·· ·· • ♦ · ♦ • · · • · · • * · ··«· *♦

Tabulka 6

Inhibiční účinky izomerních kondenzovaných pyrrolokarbazolů a isoindolonů na kinasovou aktivitu receptoru VEGF

Sloučenina č.	VEGFR kinase (% inhibice @300nM) IC50, nM
IV-1	71

«•«e ⁴⁴ <» » 9 » 9

999 e

Sloučenina č.	VEGFR kinase (% inhibice @ 300nM) IC₅₀, nM
IV-2	870
IV-3	332
IV-4	(23)
IV-5	160
IV-6	(14)
IV-7	431
IV-8	(20)
IV-9	2863
IV-10	5332
IV-11	555
IV-12	(19)
IV-13	(8)
IV-14	(6)
IV-15	(7)
IV-16	(14)
IV-17	(3)
IV-18	(8)
IV-19	(4)
IV-20	(11)
IV-2I	(7)
IV-22	(8)
IV-23	(0)
IV-24	(0)
IV-25	(0)
IV-26	(10)
IV-27	(5)
IV-28	(4)
IV-29	(1)
IV-30	(1)

φ φ φ φ φ · • φφφ φφ φ

«« • φ φ • φ * φ φ» φ φ φφφφ ··

Sloučenina č.	VEGFR kinase (% inhibice @ 300nM) IC₅₀, nM
IV-31	(10)
IV-32	(27)
IV-33	(22)
IV-34	(54)
IV-35	(43); 316
IV-36	(Π)
IV-37	(11)
IV-38	(5)
IV-39	(8)
IV-40	(10)
IV-41	(34)
IV-42	(42)
IV-43	(8)
IV-44	(3)
III-2	(31)
XIII	8391
XVII	796
IX-1	(10)
IX-2	8751
IX-3	(5)
IX-4	(21)
IX-5	(25)
IX-6/X-7	(86)
X-l	166
X-2	116
X-3	1477
X-4	138
X-5	(16)
X-6	(40)

**

9* 99 * · 9

9 9 t • 9 •999 99

9 9

9 9 • 9

9

9W

99» ·· •

9 «

«

999

Inhibice aktivity kinasy receptorů růstového faktoru odvoze ného od destiček

Izomerní kondenzované pyrrolokarbazoly a isoindolony se vyšetřují ohledně jejich inhibičních účinků na kinasovou aktivitu bakulovirem exprimované kinasové domény receptorů PDGFS s použitím eseje ELISA trkA kinasy popsané výše. Esej se provádějí na 96-jamkových mikrotitračních deskách potáže ných (PLC-gama/GST). Každý objem 100 μΐ reakční směsi obsahuje koncentrace 50 mM HEPES, pH 7,4, 20 μΜ ATP, 10 mM chlo ridu manganatého, 0,1 % BSA, 2 % dimethylsulfoxidu a různé koncentrace inhibitoru. Reakce se zahajuje přídavkem předem fosforylováného rekombinantního lidského enzymu (10 ng/ml PDGFRB) a ponechá se pokračovat po dobu 15 min při teplotě 37 °C. Předem fosforylovaný enzym se připraví před použitím inkubací kinasy v pufru obsahujícím 20 μΜ ATP a 10 mM chloridu manganatého po dobu 1 h při teplotě 4 °C. Detekce fosforylovaného produktu se provádí přídavkem anti-fosfotyrosinové protilátky (UBI) konjugované s křenovou peroxidasou (HRP). Poté se přidá substrátový roztok (HRP) obsahující 3,3'-5,5’-tetramethylbenzidin a peroxid vodíku a desky se inkubují po dobu 10 min při teplotě místnosti. Reakce se ukončí přídavkem kyseliny a výsledná absorbance se odečítá při vlnové délce 450 nm s použitím čtecího zařízení Microplate Bío-kinetics Reader (Bio-Tek Instrument EL 312e). Inhibiční údaje se analyzují s použitím sigmoidální rovnice dávka-odpověď (proměnný sklon) v GraphPad Prism. Výsledky shrnuje tabulka 7.

Tabulka 7

PDGFRE inhibiční účinky izomerních kondenzovaných pyrrolokarbazolů a isoindolonů

Sloučenina č.	PDGFRp (% inhibice @ 1 μΜ) IC₅₀, nM
IV-1	(6)
IV-2	(Π)
IV-3	(0)
IV-4	(0)
IV-5	(26)
IV-7	(15)
IV-9	(20)
IV-10	(11)
IV-11	(6)
ΙΙΪ-1	(44)
III-2	(9)
XIII	(10)
XVII	(24)
IX-1	(23)
IX-2	(8)
IX-3	(16)
X-l	(19)
X-2	(16)
X-3	(D

Dávkování a formulace

Pro terapeutické účely lze sloučeniny podle tohoto vynálezu podávat jakýmikoliv prostředky, které vedou ke kontaktu aktivního přípravku s místem jeho působení v těle savce. Sloučeniny lze podávat jakýmikoliv konvenčními způsoby vhodnými pro použití ve spojení s farmaceutickými látkami, bud' jako jednotlivé terapeutické prostředky nebo v kombinaci těchto prostředků. Přednostně se podávají jako jediný aktivní prostředek ve farmaceutickém přípravku, avšak alternativně se mohou používat v kombinaci s jinými aktivními prostředky, například s jinými růstovými faktory, které podporují přežití neuronu nebo regeneraci axonu při chorobách či poruchách. Tyto sloučeniny se přednostně kombinují s farmaceutickým nosičem vybraným podle zvoleného způsobu podávání a standardní farmaceutické praxe.

Tyto sloučeniny lze formulovat do farmaceutických prostředků, například smísením s farmaceuticky přijatelnými netoxickými pomocnými látkami a nosiči. Tyto prostředky lze připravit pro parenterální podání, zejména ve formě kapalných roztoků či suspenzí nebo pro perorální podání, zejména ve formě tablet nebo tobolek nebo pro intranasální podání, zejména ve formě prášků, nasálních kapek nebo aerosolů nebo pro dermální podání, například s použitím transdermálních náplastí.

Prostředek se může vhodným způsobem podávat v jednotkové dávkové formě a může se připravovat kterýmkoliv ze způsobů dobře známých v oboru farmacie, jak se například popisuje v Remington' s Pharmaceutical Sciences {Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980). Přípravky pro parenterální podávání mohou obsahovat jako běžné pomocné látky sterilní vodu nebo fyzio• · · · • · · · • 9 99 9 9 • ·

- 100 logický roztok, polyalkylenglykoly, jako je polyethylenglykol, rostlinné oleje, hydrogenované naftaleny a podobně. Zejména lze použít biokompatibilní, biodegradovatelné laktidové polymery, laktidové/glykolidové kopolymery nebo polyoxyethylen-polyoxypropylenové kopolymery pro kontrolu uvolňování účinných složek.

Další potenciálně použitelné parenterální systémy dodávky těchto účinných složek zahrnují ethylen-vinylacetátové kopolymerní částice, osmotická čerpadla, implantovatelné infuzní systémy a liposomy. Formulace pro inhalační podávání obsahují jako pomocné látky například laktosu nebo mohou být vhodnými roztoky obsahujícími například polyoxylen-9-laurylether, glykocholát a deoxycholát nebo olejové roztoky pro použití ve formě nasálních kapek nebo gelu pro intranasální podávání. Formulace pro parenterální podávání mohou též zahrnovat glykocholát pro bukální podávání, salicylát pro rektální podávání nebo kyselinu citrónovou pro vaginální podávání. Formulace pro transdermální náplasti jsou přednostně lipofilní emulze.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli lze podávat perorálně či jiným způsobem, například jako mast nebo injekci. Koncentrace sloučenin podle tohoto vynálezu v terapeutickém přípravku se mohou měnit. Koncentrace závisí na faktorech, jako je celkové dávkování podávaného léku, chemická charakteristika (například hydrofobnost) použitých sloučenin, způsob podávání, stáří, tělesná hmotnost a symptomy pacienta atd. Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze podávat ve fyziologickém vodném roztoku pufru obsahujícím zhruba 0,1 až 10 % hmotnost/objem sloučeniny pro parenterální podávání. Obvyklé dávkové rozmezí je od zhruba 1 mg do zhruba 1 /zg/kg tělesné hmotnosti denně,

101 ·· ·· ·· • · · · « · • · · · · « • ··· · · · · preferované dávkové rozmezí je od zhruba 0,01 mg/kg do 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně a nejlépe okolo 0,1 až 20 mg/kg jednou až čtyřikrát denně. Preferované dávkování podávaného léku bude pravděpodobně záviset na proměnných, jako je typ a rozsah progrese onemocněni či poruchy, celkový zdravotní stav daného pacienta, relativní biologická účinnost zvolené sloučeniny a formulace pomocných látek a způsob podávání.

Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu lze připravovat stejnoměrným smísením účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli jako aktivní složky s farmaceuticky přijatelným nosičem. Tento nosič může být v širokém rozmezí forem podle typu přípravku vhodného pro podávání. Požaduje se, příprava těchto farmaceutických přípravků ve formě dávkových jednotek vhodných pro perorální či jiný způsob podávání. Tyto formy pro jiné způsoby podávání zahrnují masti a injekce.

Tablety lze připravovat s použitím pomocných látek, jako je laktosa, glukosa, sacharosa, mannitol a methylcelulosa, rozvolňovadel, jako je škrob, alginát sodný, vápenatá sůl karboxymethylcelulosy a krystalická celulosa, maziv, jako je stearát hořečnatý a mastek, pojiv,- jako je želatina, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylcelulosa a methylcelulosa, povrchově aktivních látek, jako je ester mastné kyseliny a sacharosy a ester mastné kyseliny a sorbitolu, a podobně konvenčním způsobem. Preferuje se, aby každá tableta obsahovala 15 až 300 mg účinné složky.

Granule lze připravovat s použitím pomocných látek, jako je laktosa a sacharosa, rozvolňovadel, jako je škrob, pojiv, jako je želatina a podobně, konvenčním způsobem.

• ·

- 102 Prášky lze připravovat s použitím pomocných látek, jako je laktosa a mannitol a podobně, konvenčním způsobem. Tobolky lze připravovat s použitím želatiny, vody, sacharosy, arahské klovatiny, sorbitolu, glycerolu, krystalické celulosy, stearátu hořečnatého, mastku a podobně konvenčním způsobem. Preferuje se, aby každá tobolka obsahovala 15 až 300 mg účinné složky.

Sirupové přípravky lze připravit s použitím cukrů, jako je sacharosa, vody, ethanolu a podobně, konvenčním způsobem.

Mast lze připravit s použitím masčových základů, jako je vazelína, kapalný parafin, lanolin a makrogol, emulgátorů, jako je natrium-1aury11aktát, benzalkonium-chlorid, sorbitanový monoester mastné kyseliny, sodná sůl karboxymethylcelulosy a arabská klovatina a podobně, konvenčním způsobem.

Injekční přípravky lze připravit s použitím rozpouštědel, jako je voda, fyziologický roztok, rostlinné oleje (například olivový olej, podzemnicový olej), ethyl-oleát a propylenglykol, solubilizačních prostředků, jako je benzoát sodný, salicylát sodný a urethan, isotonických prostředků, jako je chlorid sodný a glukosa, konzervačních prostředků, jako je fenol, kresol, ester kyseliny p-hydroxybenzoové a chlorbutanol, antioxidačních prostředků, jako je kyselina askorbová a pyrosiřičitan sodný a podobně, konvenčním způsobem.

Jak je zřejmé tomu, kdo má zkušenost v oboru, lze uskutečnit četné modifikace a variace tohoto vynálezu ve světle výše popisovaných skutečností. Proto je zřejmé, že v rámci připojených nároků lze vynález provádět jinak, než

103· ♦ · ·· • « · · · · • · ♦ · · · • · · · · · · · · • · · · * ·· ·· jak se zde specificky popisuje, a předmět tohoto vynálezu se zamýšlí tak, aby zahrnoval všechny tyto variace.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

-**1*19*'

1) každá alkylová skupina, alkenylová skupina či alkynylová skupina nesubstituovaná nebo

1) každá alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkynylová skupina je nesubstituovaná nebo

1) R⁹ a R^xo se nezávisle na sobě zvolí z případů atom vodíku, nesubstituovaná alkylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku a substituovaná alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná heteroarylová skupina nebo

1) jeden atom uhlíku nahradit atomem kyslíku, du• 9

99 99

1) každá alkylová skukpina, alkenylová skupina či alkynylová skupina nesubstituovaná nebo

1) každá alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkynylová skupina je nesubstituovaná nebo

1) R® a R³·⁰ se nezávisle na sobě zvolí z případů atom vodíku, nesubstituovaná alkylová skupina • · · · « · « • * · · · · ·

1) jeden atom uhlíku nahradit atomem kyslíku, dusíku nebo síry,

1. Sloučenina obecného vzorce I nebo její stereoisomer či farmaceuticky přijatelná sůl, ve které kruh D se zvolí z případů benzenového kruhu a cyklohexenového kruhu s dvojnou vazbou a-b, kruhy B a F .tvoří, nezávisle na sobě, spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují:

a) šestičlenný karbocyklický kruh, ve kterém lze jeden až tři atomy uhlíku nahradit heteoratomy a

b) pětičlenný karbocyklický kruh, ve kterém lze
2) každá alkylová skupina, alkenylová skupina či alkynylová skupina nezávisle substituovaná, jak se definuje pro skupiny R², R³, R⁴ a R⁵ v bodu e) výše,

Y se volí z případů

a) nesubstituovaná alkylenová skupina o 1 až 3 atomech uhlíku, ·· ·· • · · · • · · ”·ίι5·

b) alkylenová skupina o 1 až 3 atomech uhlíku substituovaná skupinami R^x3, kde R¹³ se volí z případů R¹², thioalkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, alkylová skupina o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku a alkynylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku, kde

i) každá alkylová skupina o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku a alkynylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku je nesubstituovaná nebo ii) každá alkylová skupina o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku, alkynylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku je nezávisle substituovaná, jak se definuje pro R², R³, R⁴ a R³ v bodu e) výše a

c) funkční skupina zvolená z případů -CH=CH-,

-CH(OH)-CH(OH)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)₂~, -C(R^e)2-, -C=C(R¹³)2-, -C(=0)-, (-C=N(R^x3)-,

-C(=N0R¹²)-, -Ο(ΟΗ^Χ2)Η^Χ2-, -C(=0)CH(R⁶)-,

-CH(R®)C(=0)-, -C(=NOR^X2)CH(R^s)-, -CHR^SC(=N0R^X2)-, -C (=0) N(R^S)·-, -N(R^S)C(=O)-, -CH2Z-, -ZCH2~ a -CH2ZCH2-, kde Z se volí z -C(R¹²)-, -0-, -S-, -CO2R³·'⁷, -C(=NOR^X2)- a -N(R¹²)-,

A¹ a A² se volí z případů atom vodíku a atom vodíku, atom vodíku a skupina OR¹², atom vodíku a skupina -SR³·², atom vodíku a skupina -N(R^X2)₂ a skupina, ve které A^x a A² spolu tvoří zbytek zvolený z případů =0, =S a -NR¹² a ·· • · · • · · • ··· • ·

- 116

B¹ a Β² se volí z případů atom vodíku a atom vodíku, atom vodíku a skupina OR¹², atom vodíku a skupina -SR¹², atom vodíku a skupina -NÍR¹²),, a skupina, ve které B a B² spolu tvoří =0.

2 jo 2 p

-X²(CH ) CO R⁷, -X²(CH ) S(O) R⁷, -X²(CH ) 2 jp 2 2 £5 y 2 po

NR^SC(=0)NR⁹R^XO, -OC(=O)R⁷, -0C(=0)NHR¹², O-tetrahydropyranylová skupina, -NR®R^1OZ -NR^sC02R⁷, -NR^sC(=0)NR⁹R^xo, -ΝΗ⁸0(=3)ΝΗ⁹Η^χο, -NHC(=NH)NH2, -NR^sC(=0)R⁷, -NR^sC(=S)R⁷,

-NR⁸S(=0)2R⁷, -S(0)yR⁷, -C02R¹², -C(=0)NR⁹R^xo, -C(=S)NR⁹R^XO, -C(=0)R¹², -CH20R⁸, -ch=nnr¹²r^:l2a-, -CH=N0R^x2, -CH=NR⁷, -CH=NNHCH(N=NH)NH2, -S(=0)2NR^x2R^x2a, -P(=0)(OR⁸)2, -OR^XX a skupina monosacharidu o 5 až 7 atomech uhlíku, kde každá hydroxylová skupina monosacharidu je nezávisle buď nesubstituovaná nebo nahrazena atomem vodíku, alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinou o 2 až 5 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku,

X^{1 2} je atom kyslíku, atom síry nebo skupina NR®,

Q se volí z případů ~NR^S, -0- a -S-,

R^s se volí z případů atom vodíku, -SO^R⁷, -CO₂R⁷,

-C(=O)R⁷, -C(=0)NR⁹R^xo, alkylová skupina o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku a alkynylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku a buď je

2) každá alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkynylová skupina je substituovaná 1 až 3 skupinami zvolenými z případů arylová skupina o 6 až 10 atomech uhlíku, heterocyklylová skupina, arylalkoxyskupina, heterocykl oa 1 koxyskupina, hydroxyalkoxyskupina, alkyloxy-a1koxyskup ina, hydroxyalkylthioskupina, alkoxy-alkylthioskupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxylová skupina, skupina OR⁷, -X²(CH ) C(=0)NR⁹R^XO,

-X² (CH ) C(=S)NR⁹R^xo,_l -X²(CH ) OC (=0) NR^SR¹⁰ ,

2 jo 2 jp

-CH=NNR^X2R^X2A, kde R^x2 se zvolí z případů atom vodíku, alkylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina o 1 až 6 ato• · · · · mech uhlíku, skupina OC(=O)R⁷, -OC(=0)NR®R^XO,

-OC(=S)NR⁹R^XO, -0(CH ) NR®R^XO, -0(CH ) OR⁸, sub2, 2 stituovaná či nesubstituovaná arylalkylová skupina o 6 až 10 atomech uhlíku, substituovaná či nesubstituovaná heterocykloalkylová skupina a substituovaná či nesubstituovaná karbocyklická skupina,

R¹²^· je totožná s R^x2,

d) -S(0) R¹², -(CH ) S(0) R⁷, -CH S(0) R^X1, kde y je y 2 v 2 y -£ -j

0, 1 nebo 2,

e) alkylová skupina o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku a alkynylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku, kde

2) R⁹ a R^xo spolu tvoří spojovací skupinu obecného vzorce -(CH ) X^x-(CH ) -, kde X¹ se zvolí z případů -0-, -S- a -CH_a-,

R^XA je substituent totožný s R^x,

R², R³, R⁴ a R^s se nezávisle na sobě zvolí z případů:

a) atom vodíku, arylová skupina, karbocyklická skupina, heterocyklická skupina, kyanoskupina, skupina CF₃, nitroskupina, hydroxylová skupina, skupina OR⁷, atom bromu, atom jodu, skupina

-0(CH ) NR⁹R^XO, -OC(=O)R⁷, -0C(=0)NR⁹R^xo,

-0(CH_a)_p0R^a, atom fluoru, atom chloru, skupina -CH20R^s, -NR⁹R^x°, -NR^sS(=0)2R⁷, -NR^sC(=O)R⁷ nebo -NR⁸C(=S)R⁷,

b) -CH₂OR^xx, kde R^xx je zbytek aminokyseliny po odstra nění hydroxylová skupiny z karboxylové skupiny,

c) -NR®C(=0)NR⁹R^XO, -NR®C(=S)NR⁹R^XO, -CO₂R^x2,

-C(=O)R^x2, -C(=0)NR⁹R^XO, -C(=S)NR⁹R^XO, -CH-N0R^X2, -CH=NR⁷, -(CH ) NR⁹R^XO, -(CH ) NHR^XX nebo

2 p 2 jp

-O(CH ) OR® a -O(CH ) NR⁹R¹⁰, kde p je od 1 do 4 a 2 2 ^x ^{44 4}* ⁴ · ^{4 4} • · ⁴ ^{44 4 4} • · · ···· ⁴⁴

- 112 *· ·· ⁴ ·» ⁴ * · > · • · ⁴·« **» •⁴ *· * · · • · · • 99 • · · ^{44 4444} kde bud'

2) dva atomy uhlíku nahradit atomem síry a dusíku, kyslíku a dusíku nebo dvěma atomy dusíku nebo

2. Sloučenina obecného vzorce XXII nebo její stereoisomer či farmaceuticky přijatelná sůl, ve které kruh D se zvolí z případů benzenového kruhu a cyklohexenového kruhu s dvojnou vazbou a-b, kruhy B a F tvoří, nezávisle na sobě, spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují:

a) šestičlenný karbocyklický kruh, ve kterém lze jeden až tři atomy uhlíku nahradit heteoratomy a

b) pětičlenný karbocyklický kruh, ve kterém lze

2) každá alkylová skupina, alkenylová skupina či alkynylová skupina nezávisle substituovaná, jak se definuje pro skupiny R², R³, R⁴ a R^s v bodu e) výše,

Y se volí z případů

a) nesubstituovaná alkylenová skupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

b) alkylenová skupina o 1 až 3 atomech uhlíku substituovaná skupinami R¹³, kde R¹³ se volí z případů R¹², thioalkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, ·· «· • · «

109’ • · «» • « © ♦ © · • * ···· atom halogenu, alkylová skupina o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku a alkynylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku, kde

i) každá alkylová skupina o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku a alkynylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku je nesubstituovaná nebo ii) každá alkylová skupina o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku, alkynylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku je nezávisle substituovaná, jak se definuje pro

R², R³, R⁴ a R^s v bodu e) výše a

c) funkční skupina zvolená z případů -CH=CH-,

-CH(OH)-CH(OH)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)₂~, -C(R⁶)2-, -C=C(R^x3)2-, -C(=0)-, -C=N(R¹³)-, -C(=NOR¹²)-, -C(0R¹²)R¹²-, -C(=O)CH(R^S)-,

-CH(R⁶)C(=0)-, -C(=NOR¹²)CH(R^S)-, -CHR^eC(=N0R¹²)-, -C(=0)N(R^s)-, -N(R^S)C(=0)-, -CH2Z-, -ZCH2~ a -CH2ZCH2~, kde Z se volí z -C(R¹²)-, -0-, -S-, -CO2R¹'⁷, -C(=N0R¹²)- a -N(R¹²)-,

A¹ a A² se volí z případů atom vodíku a atom vodíku, atom vodíku a skupina OR¹², atom vodíku a skupina -SR¹², atom vodíku a skupina -N(R¹²)₂ a skupina, ve které A¹ a A² spolu tvoří zbytek zvolený z případů =0, =S a =NR¹² a

B¹ a B² se volí z případů atom vodíku a atom vodíku, atom vodíku a skupina OR¹², atom vodíku a skupina -SR¹², atom vodíku a skupina -N(R¹²)₂ a skupina, ve které B¹ a B² spolu tvoří zbytek zvolený z případů =0, =S ιισ • 4 44 • * 4 • · 4 • · 4 » • 4 4 ··· ·4 • · 4 4 • «4 4 • 4 44« 4 • · 4

44 44 ·· »4

2 E>

-X²(CH ) CO R⁷, -X²(CH ) S(0) R⁷, -X²(CH ) 2 po 2 2 po y 2 po

NR®C(=0)NR⁹R^1C, -0C(=0)R⁷, -0C(=0)NHR¹², O-tetrahydropyranýlová skupina, -NR⁹R¹⁰, -NR®C02R⁷ , -NR®C (=0)NR⁹R^;LO, -NR^SC (=S) NR^SR¹⁰ , -NHC(=NH)NH2, -NR^sC(=0)R⁷, -NR^sC(=S)R⁷,

-NR®S(=0)₂R⁷, -S(O)yR⁷, -C02R¹², -C(=0)NR®R^1Q, -C(=S)NR⁹R¹⁰, -C(=O)R¹², -CEfyOR®, -CH=NNR¹²R^12a, -CH=N0R¹², -CH=NR⁷, -CH=NNHCH(N=NH)NH₂, -S(=0)₂NR¹²R^12a, -P(=0) (0R®)

10ΈΓ*• to · to • »· · • · ··* ·· to ·« ·· ·· to ·· toto · ··· to · · ·* ··*·

-OR¹¹ a skupina monosacharidu o 5 až 7 atomech uhlíku, kde každá hydroxylová skkupina monosacharidu je nezávisle bud' nesubstituovaná nebo nahrazena atomem vodíku, alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinou o 2 až 5 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku,

X² je atom kyslíku, atom síry nebo skupina NR^S,

Q se volí z případů -NR^e, -0- a -S-,

R^s se volí z případů atom vodíku, -SO^R⁷, -CO^Pď,

-C(=O)R⁷, -C(=0)NR⁹R^XO, alkylová skkupina o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku a alkynylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku a buď je

2) každá alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkynylová skupina je substituovaná 1 až 3 skupinami zvolenými z případů arylová skupina o 6 až 10 atomech uhlíku, heterocyklylová skupina, arylalkoxyskupina, heterocykloalkoxyskupina, hydroxyalkoxyskupina, alkyloxy-alkoxyskupina, hydroxyalkylthioskupina, alkoxy-alkylthioskupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxylová skupina, skupina OR⁷, -X²(CH ) C(=0)NR^SR^XO, -X²(CH ) 2 po 2 po

C(=S)NR⁹R^1Q, -X²(CH ) OC(=0)NR^SR^XO,

2) R⁹ a R^xo spolu tvoří spojovací skupinu obecného vzorce - (CH2) 2X^x-(CHJ 2-, kde X^x se zvolí z případů -0-, -S- a -CH₂-,

R^XA je substituent totožný s R¹,

R², R³, R⁴ a R^s se nezávisle na sobě zvolí z případů:

a) atom vodíku, arylová skupina, karbocyklická skupina, heterocyklická skupina, kyanoskupina, skupina CF₃, nitroskupina, hydroxylová skupina, skupina OR⁷, atom bromu, atom jodu, skupina

-0(CH ) NR⁹R^XO, -OC(=O)R⁷, -0C(=0)NR⁹R²°,

-0(CH ) OR®, atom fluoru, atom chloru, skupina -CH₂0R^s, -NR⁹R^xo, -NR®S(=0)₂R⁷, -NR⁸C(=0)R⁷ nebo -NR^sC(=S)R⁷,

b) -CHOŘ¹¹, kde R^X1 je zbytek amínokysleiny po odstranění hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny,

c) -NR^SC(=0)NR⁹R^xo, -NR^sC{=S)NR⁹R^xo, -CO2R^x2, -C(=O)R^X2, -C(=0)NR⁹R^xo, -C(=S)NR⁹R^xo, -ch-nor-², -CH=NR⁷, - (CH2)_e>NR⁹R^xo, - (CHJ JTHR²² nebo -CH=NNR^X2R^X2A, kde R¹² se zvolí z případů atom vodíku, alkylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, skupina OC(=O)R⁷, -0C(=0)NR⁹R^XO, -OC(=S)NR⁹R^xo, -O(CH ) NR⁹R^xo, -0(CH ) OR⁸, sub2 2 p stituovaná či nesubstituovaná arylalkylová skupina o 6 až 10 atomech uhlíku, substituovaná či nesub·· • · ··

- 107·*¹

2) dva atomy uhlíku nahradit atomem síry a dusíku, kyslíku a dusíku nebo dvěma atomy dusíku nebo • 0' • · •0 ·· * 0 ♦

103·-· ·* *0 00 • 0 · 9
3. Sloučenina podle nároku 1, ve které R¹, R³ a R⁴jsou atomy vodíku.

3) tři atomy uhlíku nahradit třemi atomy dusíku, jedním atomem kyslíku a dvěma atomy dusíku nebo jedním atomem síry a dvěma atomy dusíku.

G-X-W se zvolí z případů:

a) -(Α²Α²}C-N(R¹)-C(B²B²)-,

b) -CH(R^1A)-C(=0)-N(R²)- a C) -NÍR¹)-C(=0)-CH(R^1A)-,

R¹ se zvolí z následujících případů:

a) atom vodíku, substituovaná či nesubstituovaná alkylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaná či nesubstituovaná arylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná arylalkylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina nebo substituovaná Čí nesubstituovaná heteroarylalkylová skupina,

b) -C(=O)R⁷, kde R⁷ se zvolí z případů substituovaná či nesubstituovaná alkylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná arylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná karbocyklická skupina a substituovaná či nesubstituovaná heterocyklická skupina,

c) -OR®, kde R® se zvolí z případů atom vodíku a alkylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku:

d) -C(=0)NHR®, -NR⁹R^XO, -(CH ) NR⁹R^XO, - (CH ) OR®,

3) tři atomy uhlíku nahradit třemi atomy dusíku, jedním atomem kyslíku a dvěma atomy dusíku nebo jedním atomem síry a dvěma atomy dusíku.

G-X-W se zvolí z případů:

a) - (A¹A²)C-N(R¹)-,

b) -CH(R³^)-C(=0)-N(R^X)- a

c) -KUR¹) -C(=0) -CH(R^1A)-,

R³· se zvolí z následujících případů:

a) atom vodíku, substituovaná či nesubstituovaná alkylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaná či nesubstituovaná arylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná arylalkylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina nebo substituovaná či nesubstituovaná heteroarylalkylová skupina,

b) -C(=0)R⁷, kde R⁷ se zvolí z případů substituovaná či nesubstituovaná alkylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná arylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná karbocyklícká skupina a substituovaná či nesubstituovaná heterocyklická skupina,

c) -OR®, kde R® se zvolí z případů atom vodíku a alkylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku:

d) -C(=0)NHR®, -NR^SR^XO, -(CH ) NR⁹R^XO, -(CH ) OR®, -O(CH ) OR® a -O(CH ) NR⁹R¹⁰, kde p jé od 1 do 4 a kde buď
4 4·

44 4444

4 4 4

4. Sloučenina podle nároku 3, ve které -G-X-Y- je

-CH₂N(R¹)C(=0)-, -C(=0)N(R³-)CH₂- nebo -C (=0) N (R¹) C (=0) - .

4· 44*4 a =NR¹² s podmínkou, že alespoň jeden z párů A¹ a A² nebo B¹ a B²tvoří =0.

4 4 4

4 4 4 • 4 4 • 44
5. Sloučenina podle nároku 1, ve které kruhy

B a F jsou nezávisle substituované či nesubstituované benze nové či pyridinové kruhy.
6. Sloučenina podle nároku 1, ve které Q je -NR^S a R⁶ je atom vodíku nebo substituovaná či nesubstituovaná nižší alkylová skupina.
7. Sloučenina podle nároku 1, ve které Y je nesubsti tuovaná alkylenová skupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

-C(=0)-, -CH₂0-, -S-, -0- nebo -CH=CH-.
8. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce

B

F • · • ·
9« ♦ · ’ nebo

9 9 · · ·

9. Sloučenina podle nároku 8, ve které B a F jsou benzenové kruhy.

9* ·· • · · · ♦ * · 9 · · • · · 9 9·· · ·

- 117 ·« ·· • · · · · • · · · · _t 9 9 · · · · • · · · ·· ♦·

9 9 9

- 111··«· ·· ··· «·

99 9999 siku nebo síry,

9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

Φ* ··»· stituovaná heterocykloalkylová skupina a substituovaná či nesubstituovaná karbocyklická skupina, jg _totog_n^ g Rl2_;

d) -S(0) R¹², -(CH ) S(0) R⁷, -CH S(0) R¹¹, kde y je ² V ² -J

0, 1 nebo 2,

e) alkylová skupina o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku a alkynylová skupina o 2 až 8 atomech uhlíku, kde

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9

99 99

99 9 9

9 9 999

9 9 * · • · 9 9

9 9 9

- ισβ·' o 1 až 6 atomech uhlíku a substituovaná alkylová skupina nebo

9 9 · ··· · « · « ♦ 9 9 9 9 9 ·· ·· • 9 · · • · ·

9 9 · ·

9 9 9

9 9 999

9 9 9 9
10. Sloučenina podle nároku 9, ve které R^x, R³ a R⁵jsou atomy vodíku.
11. Sloučenina podle nároku 9, ve které A¹ a A² se zvolí z případů atom vodíku a atom vodíku, atom vodíku a hydroxylová skupina, atom vodíku a skupina -OCH^, atom vodíku a skupina -N(R^X2)2 nebo skupina, ve které A^x a A² spolu tvoří =0 nebo =NR^X2, B^x a B² se zvolí z případů atom vodíku a atom vodíku, atom vodíku a hydroxylová skupina, atom vodíku a skupina -OCH3, atom vodíku a skupina -N(R^X2)₂ nebo skupina, ve které B^x a B² spolu tvoří =0 nebo =NR^X2 a R^X2 je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, hydroxylová skupina nebo methoxyskupina.
12. Sloučenina podle nároku 9, ve které R^s je atom vodíku nebo substituovaná či nesubstituovaná nižší alkylová skupina.
13. Sloučenina podle nároku 9, ve které Y je nesubstituovaná alkylenová skupina o 1 až 3 atomech uhlíku, -C{=0)-, -CH₂0-, -S-, -O- nebo -CH=CH-.
14. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce

99 99 • · · • 9 <

99 99 » * · 4 • 9 <

99 99 • · 9 · « 9 9 9
15. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo podle nároku 2 a farmaceuticky přijatelný nosič.
16. Farmaceutický přípravek, vyznačujíc i setím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 14 a farmaceuticky přijatelný nosič.
17. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci ·· ···· ·· ··

I t * · • · · · • · ··· • · · • · ·· poruch prostaty, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo nároku 2 a farmaceuticky přijatelný nosič.
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující setím, že poruchou prostaty je karcinom prostaty nebo benigní hyperplázie prostaty.
19. Farmaceutický přípravek pro léčení nebo prevenci angiogenních poruch, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku l nebo podle nároku 2 a farmaceuticky přijatelný nosič.
20. Farmaceutický přípravek podle nároku 19, v yznačující se tím, že angiogenní poruchou je rakovina ve formě solidních tumorů, endometrióza, diabetická retinopatie, psoriáza, hemangioblastom, oční poruchy nebo makulární degenerace.
21. Farmaceutický přípravek pro léčení nebo prevenci neoplázie, revmatické arthritidy, plicní fibrózy, myelofibrózy, nesprávného hojení ran, aterosklerózy nebo restenózy, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo nároku 2 a farmaceuticky přijatelný nosič .
22. Farmaceutický přípravek pro léčení či prevenci Alzheimerovy choroby, amyotrofní laterální sklerózy, Parkinsonovy choroby, mrtvice, ischémie, Huntingtonovy choroby, demence při AIDS, epilepsie, mnohočetné sklerózy, periferní neuropathie či poranění mozku nebo míchy, vyznačuj ίο i se t i m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo podle nároku 2 a farmaceuticky přijatelný nosič.

·· • ·

I 4 4 ·

I · 444 ► · · ·· 44 ·* 44 • 4 4 • 4 *
23. Způsob inhibice trk kinasové aktivity, v yznačující se tím, že využívá sloučeninu podle nároku 1 nebo podle nároku 2 v množství dostatečném pro dosažení účinné inhibice.
24. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t í m, že trk kinasou je trk A.
25. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t í m, že se používá sloučenina podle nároku 1 nebo podle nároku 2 pro léčení zánětu.
26. Způsob pro léčení či prevenci poruch prostaty, vyznačující se tím, že se příjemci, který potřebuje toto léčení či prevenci, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo podle nároku 2.
27. Způsob podle nároku 26, vyznačuj ící se t í m, že poruchou prostaty je karcinom prostaty nebo benigní hyperplázie prostaty.
28. Způsob léčení či prevence angiogenních poruch, vyznačující se t í m, že.se příjemci, který potřebuje toto léčení či prevenci, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo podle nároku 2.
29. Způsob podle nároku 28, vyznačuj ící se t í m, že angiogenní poruchou je rakovina ve formě solidních tumorů, endometrióza, diabetická retinopatie, psoriáza, hemangioblastom, oční poruchy nebo makulární degenerace .

-·*Ϊ24 • ·
30. Způsob léčení či prevence poruch, při kterých přispívá aktivita PDGFR k patologickým stavům, vyznačující se tím, že se podává sloučenina podle nároku 1 nebo podle nároku 2 v množství dostatečném k tomu, aby přišel receptor růstového faktoru odvozeného od destiček do styku s účinným inhibiČním množstvím sloučeniny.
31. Způsob pro léčení či prevenci neoplázie, revmatické arthritidy, plicní fibrózy, myelofibrózy, nesprávného hojení ran, aterosklerózy či restenózy, vyznačuj ιοί se t i m, že se příjemci, který potřebuje takové léčení či prevenci, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo podle nároku 2.
32. Způsob léčení či prevence poruch charakterizovaných odchylnou aktivitou buněk vykazujících odpověď na trofické faktory, vyznačující se tím, že se podává sloučenina podle nároku 1 nebo podle nároku 2 v množství dostatečném k tomu, aby se buněčný receptor trofického faktoru dostal do styku s účinným množstvím sloučeniny indukující aktivitu.
33. Způsob léčení či prevence Alzheimerovy choroby, amyotrofní laterální sklerózy, Parkinsonovy choroby, mrtvice, ischémie, Huntingtonovy choroby, demence při AIDS, epilepsie, mnohočetné sklerózy, periferní neuropatie nebo poranění mozku či míchy, vyznačující se tím, se se příjemci, který potřebuje toto léčení či prevenci, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo podle nároku 2.