NO323375B1 - Isomer forbindelse av sammenbundne pyrrolokarbazoler og isoindoliner, farmasoytisk preparat omfattende forbindelsen, samt anvendelse av forbindelsen for fremstilling av et medikament. - Google Patents

Isomer forbindelse av sammenbundne pyrrolokarbazoler og isoindoliner, farmasoytisk preparat omfattende forbindelsen, samt anvendelse av forbindelsen for fremstilling av et medikament. Download PDF

Info

Publication number
NO323375B1
NO323375B1 NO20020809A NO20020809A NO323375B1 NO 323375 B1 NO323375 B1 NO 323375B1 NO 20020809 A NO20020809 A NO 20020809A NO 20020809 A NO20020809 A NO 20020809A NO 323375 B1 NO323375 B1 NO 323375B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atoms
unsubstituted
compound according
substituted
alkyl
Prior art date
Application number
NO20020809A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20020809D0 (no
NO20020809L (no
Inventor
Robert L Hudkins
Original Assignee
Cephalon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cephalon Inc filed Critical Cephalon Inc
Publication of NO20020809D0 publication Critical patent/NO20020809D0/no
Publication of NO20020809L publication Critical patent/NO20020809L/no
Publication of NO323375B1 publication Critical patent/NO323375B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår generelt isomer forbindelse av sammenbundne pyrrolokarbazoler og isoindoliner, farmasøytisk preparat omfattende forbindelsen, samt anvendelse av forbindelsen for fremstilling av et medikament. Oppfinnelsen angår også en ex vivo-metode for å hemme trk kinaseaktivitet omfattende tilveiebringelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Det mikrobielt avledede materiale referert til som "K-252a" er en unik forbindelse som har fått betydelig oppmerksomhet mange av de senere år på grunn av variasjonen av funksjonelle aktiviteter som den har. K-252a er et indolokarbazolalkaloid som opprinnelig ble isolert fra en Nocardiosis sp. kultur (Kase, H et al. 39 J. Antibiotics 1059,1986). K-252a er en inhibitor for mange enzymer, omfattende proteinkinase C (PKC) som spiller en sentral rolle i regulering av cellefunksjoner og trk tyrosinkinase. De angitte funksjonelle aktiviteter til K-252a og derivater derav er mange og diverse: tumorhemning (se U.S. patent nr. 4,877,776, 4,923,986 og 5,063,330; europeisk publikasjon 238,011 i navnet Nomato); anti-insekticid aktivitet (se U.S. patent nr.
4,735,939); hemning av inflammasjon (se U.S. patent nr. 4,816,450);
behandling av sykdommer assosiert med neuronale celler (se U.S. patent nr. 5,461,146; 5,621,100; 5,621,101; og WIPO publikasjon WO 94/02488, publisert 3. februar, 1994 i navnene Cephalon, Inc. og Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.);
og behandling av prostatasykdom (se U.S. patent nr. 5,516,771; og 5,654,427). K-252a også er rapportert å hemme IL-2 produksjon (Se Grove, D.S. et al., Experimental Cell Research 193:175-182,1991).
De angitte indolokarbazoler har mange felles attributter. Spesielt
omfatter hver tre femleddede ringer som alle inneholder en nitrogengruppe; staurosporin (avledet fra Streptomyces sp.) og K-252a inneholder hver videre en sukkergruppe bundet via to N-glykosidiske bindinger. Både K-252a og staurosporin er i stor utstrekning studert med hensyn til deres anvendelighet som terapeutiske midler. Indolokarbazoler er generelt lipofile, som tillater at de med relativ letthet krysser biologiske membraner og, i motsetning til proteinholdige materialer, oppviser de lenger in vivo halveringstid.
Selv om K-252a normalt blir avledet fra dyrkningsmedier via en fermenteringsprosess, er total syntese av den naturlige (+) isomer og den unaturlige (-) isomer, hvor de tre chirale karbonatomer i sukkeret har motsatte konfigurasjoner, oppnådd (Se Wood et al., J. Am. Chem. Soc. 117:10413, 1995 og WIPO publikasjon WO 97/07081). Imidlertid er denne syntese ikke praktisk for kommersiell anvendelse.
I tillegg til indolokarbazolalkatoidene representert ved K-252a og staurosporin, er syntetiske små organiske molekyler som er biologisk aktive og kjent som kondenserte pyrrolokarbazoler, fremstilt (se U.S. patent nr. 5,475,110; 5,591,855; 5,594,009; 5,705,511; og 5,616,724).
Kondenserte isoindoloner som er ikke-indol-inneholdende molekyler som kan syntetiseres kjemisk de novo er også kjent (se U.S. patent nr. 5,808,060 og WIPO publikasjon WO 97/21677). Visse bis-indolylmaleimid makrocykliske derivater har også vært angitt (se for eksempel U.S. patent nr. 5,710,145; 5,672,618; 5,552,396 og 5,545,636). Sukkerderivater av indolopyrrolokarbazoler er også rapportert (se WIPO publikasjon WO98/07433). Det er fortsatt et behov for nye pyrrolokarbazol- og isoindolon-derivater som har fordelaktige egenskaper. Foreliggende oppfinnelse angår dette, så vel som andre, viktige måt.
Følgelig er et mål for foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye forbindelser som er kinaseinhibitorer. Spesielt er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inhibitorer av trk kinase, blodplateavledet vekstfaktorreseptor (PDGFR) kinase, vaskulær endotel-vekstfaktorreseptor (VEGFR) kinase eller NGF-stimulert føkfosforylering. En annet formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye forbindelser som forbedrer tropisk faktor-fremkalte aktiviteter i tropisk faktor responsive celler.
Det er et annet formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe farmasøytiske preparater som har aktivitet mot trk kinase, blodplateavledet vekstfaktorreseptor (PDGFR) kinase, vaskulær endotel-vekstfaktorreseptor (VEGFR) kinase, NGF-stimulert f/ftfosforylering eller tropisk faktor responsive celler hvor preparatet omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk effektiv mengde av minst én av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnélse eller en farmasøytisk akseptabel saltform derav.
Det er et annet formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en ex vivo-metode for å hemme trk kinase, blodplateavledet vekstfaktorreseptor (PDGFR) kinase, vaskulær endotel-vekstfaktorreseptor (VEGFR) kinase, NGF-stimulert fr/rfosforylering eller forbedre tropisk faktor responsiv celleaktivitet, i en kroppsvæskeprøve hvor metoden omfatter behandling av kroppsvæskeprøven med en effektiv mengde av minst én av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Det er et annet formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe anvendelse av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av et medikament.
Disse og andre mål som vil bli klare i løpet av den følgende detaljerte beskrivelse, blir oppnådd ved oppfinnerens oppdagelse at forbindelser med formel I:
stereoisomere former, blandinger av stereoisomere former eller farmasøytisk akseptable saltformer derav, hvor A, B, C, D, E, F, G, N, X, W, Y, R<2>, R<3>, R4, R<5> og R<6> er definert nedenfor, er effektive kinaseinhibitorer.
Således, i en første utførelsesfonm tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en ny forbindelse med formel I:
eller en stereoisomer eller farmasøytisk akseptabel saltform derav, hvor: ring D er valgt fra fenyl og cykloheksen med dobbeltbinding a-b; ring B og ring F, uavhengig og hver sammen med karbonatomene som de er bundet til, er valgt fra: a) en 6-leddet karbocyklisk ring hvor fra 1 til 3 karbonatomer kan være erstattet av heteroatomer; og
b) en 5-leddet karbocyklisk ring hvor enten
1) ett karbonatom kan være erstattet med ett oksygen-, nitrogen- eller
svovelatom; 2) to karbonatomer kan være erstattet med ett svovel- og ett nitrogenatom, ett oksygen- og ett nitrogenatom eller to nitrogenatomer; eller 3) tre karbonatomer kan være erstattet med tre nitrogenatomer, ett oksygen- og to nitrogenatomer eller ett svovel- og to nitrogenatomer;
G-X-W er valgt fra:
a) -(A<1>A<2>)C-N{R<1>)-C(B<1>B<2>)-;
b) -CH(R<1A>)-C(=0)-N(R<1>)-; og
c) -N(R<1>)-C(=0)-CH(R<1A>)-;
R<1> er valgt fra:
a) H, substituert eller usubstituert alkyl med 1 til 6 karbonatomer, substituert eller usubstituert C6-Ci2 aryl, substituert eller usubstituert C7-C15 arylalkyl, substituert eller usubstituert C6-Ci2 heteroaryl i hvilken ett etler flere ringkarbonatomer er erstattet med et 0, N eller S-atom, eller substituert eller usubstituert C7-C1S heteroarytalkyl i hvilken ett eller flere ringkarbonatomer er erstattet med et 0, N eller S-atom; b) -C(=0)R<7>, hvor R7 er valgt fra substituert eller usubstituert Ci-C8 alkyl, substituert eller usubstituert C6-C12 aryl, en substituert eller usubstituert C7-C8 karbocyklisk gruppe og substituerte eller usubstituerte heterocyklylgrupper; c) -OR<8>, hvor R<8> er valgt fra H og alkyl som har fra 1 til 6 karbonatomer; d) -C(=0)NHR<8>, -NR<9>R<10>, -{CH2)PNR<9>R<10>, -(CH2)POR<8>, -0(CH2)pOR<8 >og -0(CH2)pNR9R<10>, hvor p er fra 1 til 4; og hvor enten 1) R9 og R<10> er hver uavhengig valgt fra H, usubstituert alkyl med 1 til 6 karbonatomer og substituert alkyl; eller 2) R9 og R<10> sammen danner en linker-gruppe med formelen -
(CHafe-XMCHsfe-, hvor X<1> er vatgt fra -O-, -S- og -CH2-;
R<1A> er samme som R<1>;
R<2>, R3, R4 og R<5> er hver uavhengig valgt fra:
a) H, C6-Ci2 aryl, C3-Ca karbocyklyl, heterocyklyl, -CN, CF3, -N02, - OH, -OR<7>, Br, I, -0(CH2)pNR<8>R<10>, -0C(=0)R<7>, -OC(=0)NR<9>R<10>, -0(CH2)p0R<8>, F, Cl, -CH2OR<8>, -NR9R10, -NR<8>S(=0)2R<7>, -NR8C(=0)R7 eller-NR8C(==S)R7; b) -CH2OR<11>, hvor R<11> er resten av en aminosyre etter at hydroksylgruppen i karboksylgruppen er fjernet; c) -NR<8>C(=0)NR<9>R1°, -NR<8>C(=S)NR<9>R<10>, -CO2R12, -C(=0)R<12>,
-C{=0)NR<9>R<10>, -C(=S)NR<9>R<10>, -CH=NOR<12>, -CH=NR<7>,
-(CH2)PNR9R<10>, -(C<H>2)PNHR<11> eller -CH=NNR<1>2R12A; hvor
R<12> er valgt fra H, alkyl med 1 til 6 karbonatomer, -OH, alkoksy med 1 til 6 karbonatomer, -OC(=0)R<7>, -OC(=0)NR<9>R10, -OC(=S)NR<9>R<10>, - 0(CH2)pr\IR9R10, -0{CH2)pOR<8>, substituert eller usubstituert C7-C15 arylalkyl som har fra 6 til 10 karbonatomer, substituert eller usubstituert heterocyklylalkyl i hvilken en eller fler ringkarbonatomer er erstattet med et O, N eller S-atom og en substituert eller usubstituert C3-C8 karbocyklisk gruppe;
R12<A> er samme som R<12>; d) -S(0)yR<12>, -{CH2)pS<0)yR<7>, -CH2S(0)yR11 hvor y er 0,1 eller 2; e) alkyl med 1 til 8 karbonatomer, alkenyl med 2 til 8 karbonatomer
og alkynyl med 2 til 8 karbonatomer, hvor:
1) hver alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe er usubstituert; eller
2) hver alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe er substituert med 1 til 3 grupper valgt fra aryl med 6 til 10 karbonatomer, heterocyklyl, arylalkoksy, heterocykloalkoksy, hydroksylalkoksy, alkyloksy-alkoksy, hydroksyalkyltio, alkoksy-alkyltio, F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -OH, -OR<7>, - X<2>(CH2)pC{=O)NR<9>R<10>,-X<2>(CH2)pC(=S)NR<9>R10, -X<2>(CH2)<p>OC(=0)NR<9>R10, -X<2>(CH2)pC02R<7>, -X<2>(CH2)pS(0)yR<7>,-X<2>(CH2)pNR<8>C(«0)NR<9>R<10>, -OC(=0)R<7>, - OC(=0)NHR12, O-tetrahydropyranyl, -NR9R10, -NR<8>C02R<7>, -NR8C(=0)NR9R10, - NR<8>C<*S)NR<9>R<10>, -NHC(=NH)NH2) -NR<8>C(=0)R<7>, -NR<8>C(=S)R<7>, - NR<8>S(=0)2R<7>, -S(0)yR<7>, -C02R<12>, -C(=0)NR<9>R<10>, -Cf>S)NR<9>R10, -C(=0)R<12>, -CH2OR<8>, -CH=NNR<12>R<12A>, -CH=NOR<12>, -CH=NR<7>,
-CHstNNHCH(N=NH)NH2, -S(=0)2NR12R12A,
-P(=0)(OR<8>)2, -OR<11> og et monosakkarid med 5 til 7 karbonatomer hvor hver hydroksylgruppe i monosakkaridet uavhengig er enten usubstituert eller er erstattet med H, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkylkarbonyloksy med 2 til 5 karbonatomer eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer;
X<2> er O, Seller NR8;
R<6> er valgt fra H, -S02R<7>, -C02R<7>, -C(=0)R<7>, -C(=0)NR<9>R<1>0, alkyl med 1 -8 karbonatomer, alkenyl med 2-8 karbonatomer og alkynyl med 2-8 karbonatomer; og enten
1) hver alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe er usubstituert; eller
2) hver alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe uavhengig er
substituert, som definert for R<2>, R<3>, R4 og R<5> i e) ovenfor;
Y er valgt fra:
a) usubstituert alkylen med 1-3 karbonatomer; b) alkylen med 1-3 karbonatomer substituert med R<13>, hvor R<13> er valgt fra R<12>, tioalkyl med 1-4 karbonatomer, halogen, alkyl med 1-8 karbonatomer, alkenyl med 2-8 karbonatomer og alkynyl med 2-8 karbonatomer, hvor i) hver alkyl med 1 -8 karbonatomer, alkenyl med 2-8 karbonatomer og alkynyl med 2-8 karbonatomer er usubstituert; eller ii) hver alkyl med 1-8 karbonatomer, alkenyl med 2-8 karbonatomer og alkynyl med 2-8 karbonatomer uavhengig er substituert, som definert for R<2>, R<3>, R4 og R<5> i e) ovenfor; og c) en funksjonell gruppe valgt fra -CH=CH-, -CH(OH)-CH(OH)-, -O-,
-S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(R<6>)2-, -C=C(R<13>)2-, -C(=0)-, -C(=NOR<12>)-, -
C(OR<12>)R<12->, -C{=0)CH(R<6>)-, -CH(R<6>)C{=0)-, -C(=NOR<12>)CH(R<6>)-, - CHR<a>C(=NOR<12>)-, -C{=0)N(R<8>)-, -N(R<8>)C{=0)-, -CH2Z-, -ZCH2- og -CH2ZCH2-, hvor Z er valgt fra -C(R<12>)-, -O-, -S-, -C02R<12>, -C(=NOR<12>)- og -N(R<12>)-;
A<1> og A<2> er valgt fra H, H; H, OR<12>; H, -SR<12>; H, - N(R<12>)2; og en gruppe hvor A1 og A<2> sammen danner en gruppe valgt fra =0, =S og =NR<12>; og,
B<1> og B2 er valgt fra H, H; H, -OR<12>; H, -SR<12>; H, -N{R<12>)2; og en gruppe hvor B1 og B2 sammen danner en gruppe valgt fra =0, =S og =NR<12>;
med det forbehold at minst ett av parene A<1> og A<2> eller B<1> og B<2>, danner =0.
I visse foretrukne utførelsesformer av forbindelsene med formel I er R<1>, R3 og R<5> H. I visse ytterligere foretrukne utførelsesformer, er -G-X-Y-CH2N(R<1>)C(=0), C(*0)N(R<1>)CH2 eller C^OJNfR^C^O).
I andre foretrukne utførelsesformer er ringene B og F uavhengig substituert eller usubstituert fenyl eller pyridyl. I andre foretrukne utførelsesformer er R<6> H eller substituert eller usubstituert (Ci-C4)alkyl. I visse ytterligere foretrukne utførelsesformer er Y usubstituert alkylen med 1 -3
karbonatomer, -C(=0)-, -CH20-, -S-, -O- eller -CH=CH-.
I andre foretrukne utførelsesformer er de isomere kondenserte pyrrolokarbazoler representert ved formelen:
hvor ringene B, ring F, A<1>, A<2>, B<1>, B<2>, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6> og Y er som definert i krav 1.
I visse ytterligere foretrukne utførelsesformer er de isomere kondenserte pyrrolokarbazoler representert ved formelen:
I visse foretrukne utførelsesformer av denne formel er R<1>, R3 og R<5> H. I andre foretrukne utførelsesformer er A<1> og A<2> valgt fra H, H; H, OH; H, OCH3; H, -N(R<12>)2; eller en gruppe hvor A<1> og A<2> sammen danner =0 eller =NR12;B<1 >og B2 er valgt fra H, H; H, OH; H, OCH3; H, -N(R<12>)2; eller en gruppe hvor B<1> og B<2> sammen danner =0 eller =NR<12>; og R12 er H, metyl, etyl, propyl, -OH eller metoksy. I andre foretrukne utførelsesformer er de angitte betydninger for R<6> H eller substituert eller usubstituert C1-C4 alkyl. I andre foretrukne utførelsesformer er Y usubstituert alkylen med 1-3 karbonatomer, -C(=0)-, -CH20-, -S-, -O-, eller -CH=CH-. Enda ytterligere foretrukne utførelsesformer er forbindelsene angitt i krav 13.
I andre utførelsesformer tilveiebringer foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater omfattende en forbindelse med formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer. I et foretrukket preparat er forbindelsen med formel I én angitt i krav 13.
For visse foretrukne farmasøytiske preparater skal preparatet hemme én eller flere av trk kinaseaktivitet, VEGFR kinaseaktivitet eller PDGFR aktivitet hvor preparatet omfatter en forbindelse med formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer. For andre foretrukne farmasøytiske preparater skal preparatet forsterke tropisk faktor eller ryggmarg ChAT-aktivitet hvor preparatet omfatter en forbindelse med formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer.
For andre foretrukne farmasøytiske preparater er preparatet for behandling eller forhindring av prostatalidelser så som prostatakreft eller godartet prostatahyperplasi. For andre foretrukne farmasøytiske preparater, er preparatet for behandling eller forhindring av angiogene lidelser så som kreft med faste tumorer, endometriose, diabetisk retinopati, psoriasis, hemangioblastom, okulære lidelser eller makuladegenerasjon. For andre foretrukne farmasøytiske preparater, er preparatet for behandling eller forhindring av neoplasi, revmatoid artritt, pulmonal fibrose, myelofibrose, unormal sårheling, aterosklerose eller restenose. For andre foretrukne farmasøytiske preparater er preparatet for behandling eller forhindring av Alzheimers sykdom, amyotrofisk lateralsklerose, Parkinsons sykdom, slag, ischemi, Huntingtons sykdom, AIDS demens, epilepsi, multippel sklerose, perifer nevropati eller skader på hjernen eller ryggmargen.
I andre utførelsesformer tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en metode for å hemme trk kinaseaktivitet omfattende å tilveiebringe en forbindelse med formel I i en mengde tilstrekkelig til å resultere i effektiv hemning forutsatt at nevnte metode er en ex vivo-metode. I en foretrukket utførelsesform er forbindelsen med formel I tilveiebragt for å behandle inflammasjon. I en annen foretrukket utførelsesform er trk kinasereseptoren trk
A.
I andre utførelsesformer tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en anvendelse av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av prostatalidelser. I en foretrukket utførelsesform er prostatalidelsen prostatakreft eller godartet prostata hyperplasi.
I andre utførelsesformer tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en anvendelse av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av angiogene lidelser hvor VEGFR kinaseaktivitet bidrar til patologiske tilstander, idet en forbindelse med formel I gis i en mengde tilstrekkelig til å resultere i at vaskulær endotel-vekstfaktorreseptor blir bragt i kontakt med en effektiv hemmende mengde av forbindelsen. I en foretrukket utførelsesform er den angiogene lidelsen kreft med faste tumorer, okulære lidelser, makuladegenerasjon, endometriose, diabetisk retinopati, psoriasis eller hemangioblastoma.
I andre utførelsesformer tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en
anvendelse av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av lidelser hvor PDGFR-aktivitet bidrar til patologiske tilstander, idet en forbindelse med formel I gis i en mengde tilstrekkelig til å resultere i at blodplateavledet vekstfaktorreseptor blir bragt i kontakt med en effektiv hemmende mengde av forbindelsen. I foretrukne utførelsesformer er den patologiske lidelsen neoplasi, revmatoid artritt, pulmonal fibrose, myelofibrose, unormal sårheling, aterosklerose eller restenose.
I andre utførelsesformer tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en anvendelse av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av et medikament for behandling av lidelser karakterisert ved avvikende aktivitet av tropisk faktor responsive celler, idet en forbindelse med formel I gis i en mengde tilstrekkelig til å resultere i at tropisk faktor cellereseptor blir bragt i kontakt med en effektiv aktivrtetsfremkallende mengde av forbindelsen. I foretrukne utførelsesformer er aktiviteten til tropisk faktor responsive celler ChAT aktivitet. Ved en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av Alzheimers sykdom, amyotrofisk lateralsklerose, Parkinsons sykdom, slag, ischemi, Huntingtons sykdom, AIDS demens, epilepsi, multippel sklerose, perifer nevropati eller skader på hjernen eller ryggmargen. Forbindelsene representert ved Formel I kan også refereres til som Forbindelse I og det samme gjelder for forbindelsene med andre formelnummere.
Definisjoner
De følgende betegnelser og uttrykk har de angitte betydninger. Som anvendt her menes "stabil forbindelse" eller "stabil struktur" å angi en forbindelse som er tilstrekkelig robust til å overleve isolering til en anvendelig grad av renhet fra en reaksjonsblanding og fortrinnsvis i stand til å formuleres til et effektivt terapeutisk middel. Foreliggende oppfinnelse angår bare stabile forbindelser. Som anvendt her skal "substituert" indikere at ett eller flere hydrogenatomer på det angitte atom er erstattet med en valgt gruppe betegnet her som en"substituent", forutsatt at det substituerte atoms valens ikke blir oversteget og at substitusjonen resulterer i en stabil forbindelse.
Som anvendt her betyr betegnelsen "alkyl" en rettkjedet, cyklisk eller forgrenet alkylgruppe som har 1 til 8 karbonatomer, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, isoamyl, neopentyl, t-etylpropyl, heksyl, oktyl, cyklopropyl og cyklopentyl. Alkylgruppen i alkyl-inneholdende grupper, så som alkoksy, alkoksykarbonyl og alkylaminokarbonylgrupper, har samme betydning som alkyl definert ovenfor. Lavere alkylgrupper, som er foretrukket, er alkylgrupper som definert ovenfor som inneholder 1 til 4 karbonatomer.
Alkylgrupper og alkylgrupper inneholdt i substituentgrupper så som aralkyl, alkoksy, arylalkoksy, hydroksyalkoksy, alkoksyalkoksy, hydroksy-alkyltio, alkoksyalkyltio, alkylkarbonyloksy, hydroksyalkyl og acyloksy kan være substituert eller usubstituert. En substituert alkylgruppe har 1 til 3 uavhengig valgte substituenter, fortrinnsvis hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkoksyalkoksy, substituert eller usubstituert arylalkoksy-lavere alkoksy, substituert eller usubstituert heteroarylalkoksy-lavere alkoksy, substituert eller usubstituert arylalkoksy, substituert eller usubstituert heterocykloalkoksy, halogen, karboksyl, lavere alkoksykarbonyl, nitro, amino, mono- eller di-lavere alkylamino, dioksolan, dioksan, ditiolan, dition, f uran, lakton eller laktam.
Som anvendt her skal betegnelsen "alkenyl" omfatte rettkjedede, cykliske eller forgrenede hydrokarbonkjeder som har minst én karbon-karbon dobbeltbinding. Eksempler på alkenylgrupper omfatter etenyl, propenyl, 3-metylbutenyl og cykloheksenyl. Som anvendt her skal betegnelsen "alkynyl" omfatte rettkjedede, cykliske eller forgrenede hydrokarbonkjeder som har minst én karbon-karbon trippelbinding. Eksempler på alkynylgrupper omfatter etynyl, propynyl, 3-metylbutynyl og cykloheksynyl.
Som anvendt her skal "acyl"-gruppe i acyl-inneholdende grupper så som acyloksygrupper, omfatte en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkanoylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, så som formyl, acetyl, propanoyl, butyryl, valeryl, pivaloyl eller heksanoyl.
Som anvendt her angir betegnelsen "karbocyklisk", cykliske grupper hvor ringdelen er sammensatt utelukkende av karbonatomer. Disse omfatter, men er ikke begrenset til, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl. Betegnelsene "heterocyklo" og "heterocyklisk" refererer til cykliske grupper hvor ringdelen omfatter minst ett heteroatom så som O, N eller S. Heterocyklylgrupper omfatter heteroaryl- og heteroalkylgrupper.
Som anvendt her betyr betegnelsen "aryl" en aromatisk ring som har 6 til 12 karbonatomer så som fenyl, bifenyl og naftyl. Foretrukne arylgrupper omfatter usubstituerte eller substituerte fenyl- og naftylgrupper. Betegnelsen "heteroaryl" som anvendt her betyr en arylgruppe hvor én eller flere ringkarbonatomer er erstattet med et hetero- (dvs. ikke-karbon) atom så som O, N eller S. Foretrukne heteroarylgrupper omfatter pyridyl, pyrimidyl, pyrrolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, kinolyl, isokinolyl, benzoimidazolyl, tiazolyl, pyrazolyl og benzotiazolylgrupper. Betegnelsen "heteroalkyl" betyr en cykloalkylgruppe hvor én eller flere ringkarbonatomer er erstattet med heteroatomer så som O, N eller S.
Som anvendt her skal betegnelsen "aralkyl" (eller "arylalkyl") bety en gruppe som har fra 7 til 15 karbonatomer, bestående av en alkylgruppe som bærer en arylgruppe. Eksempler på aralkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, benzyl, fenetyl, benzhydryl og naftylmetylgrupper. Substituert aryl, substituerte heterocykliske og substituerte aralkylgrupper har hver 1 til 3 uavhengig valgte substituenter som fortrinnsvis er lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, karboksy, lavere alkoksykarbonyl, nitro, amino, mono- eller di-lavere alkylamino og halogen.
Foretrukne heterocykliske grupper dannet med et nitrogenatom omfatter pyrrolidinyl, piperidinyl, piperidino, morfolinyl, morfolino, tiomorfolino, N-metylpiperazinyl, indolyl, isoindolyl, imidazol, imidazolin, oksazolin, oksazol, triazol, tiazolin, tiazol, isotiazol, tiadiazoler, triaziner, isoksazol, oksindol, indoksyl, pyrazol, pyrazolon, pyrimidin, pyrazin, kinolin, isokinolin og tetrazol. Foretrukne heterocykliske grupper dannet med et oksygenatom omfatter furan, tetrahydrofuran, pyran, benzofuraner, isobenzofuraner og tetrahydropyran. Foretrukne heterocykliske grupper dannet med et svovelatom omfatter tiofen, tianaften, tetrahydrotiofen, tetrahydrotiapyran og benzotiofener.
Som anvendt her er "hydroksyalkyl" grupper alkylgrupper som har en hydroksylgruppe bundet dertil. Som anvendt her er "hydroksyalkoksy" grupper alkoksygrupper som har en hydroksylgruppe bundet dertil. Som anvendt her angir "halogen" fluor, klor, brom og jod.
Som anvendt her betyr betegnelsen "heteroarylalkyl" en arylalkylgruppe som inneholder et heteroatom i arylgruppen. Betegnelsen "oksy" betyr tilstedeværelse av et oksygenatom. Således er "alkoksy"-grupper alkylgrupper som er tilknyttet gjennom et oksygenatom og "karbonyloksy"-grupper er karbonylgrupper som er tilknyttet gjennom et oksygenatom.
Som anvendt her betyr betegnelsene "heterocykloalkyl" og "heterocykloalkoksy" en alkyl- eller en alkoksygruppe som har en heterocyklo-gruppe bundet til alkylgruppen derav og betegnelsen "arylalkoksy" betyr en alkoksygruppe som har en arylgruppe bundet til alkylgruppen derav. Som anvendt her betyr betegnelsen "alkylkarbonyloksy" en gruppe med formelen
-0-C(=0)-alkyl.
Som anvendt her betyr betegnelsen "alkyloksy-alkoksy" en alkoksygruppe som inneholder en alkyloksysubstituent bundet til dens alkylgruppe. Betegnelsen "alkoksy-alkyltio" betyr en alkyltiogruppe (dvs. en gruppe med formelen -S-alkyl) som inneholder en alkoksysubstituent bundet til dens alkylgruppe. Betegnelsen "hydroksy-alkyltio" betyr en alkyltiogruppe (dvs. en gruppe med formelen -S-alkyl) som inneholder en hydroksysubstituent bundet til dens alkylgruppe.
Som anvendt her har betegnelsen "monosakkarid" dets vanlige betydning som et enkelt sukker. Som anvendt her betyr betegnelsen "aminosyre" et molekyl inneholdende både en aminogruppe og en karboksylgruppe. Former av aminosyrer omfatter a-aminosyrer; dvs. karboksylsyrer med den generelle formel HOOC-CH(NH2)-(sidekjede). Sidekjeder av aminosyrer omfatter naturlig forekommende og ikke-naturlig forekommende grupper. Ikke-naturlig forekommende (dvs. unaturlige) aminosyresidekjeder er grupper som blir anvendt istedenfor naturlig forekommende aminosyresidekjeder i, for eksempel aminosyreanaloger. Se for eksempel Ledninger, Biochemistry, 2. Ed., Worth Publishers, Inc, 1975, side 73-75, inntatt her ved referanse. I visse utførelsesformer omfatter substituentgrupper for forbindelsene med formler I, II og III resten av en aminosyre etter fjerning av hydroksylgruppen i karboksylgruppen derav; dvs. grupper med formelen-C(=0)CH(NH2)-(sidekjede).
Funksjonelle grupper til stede på forbindelsene med formel I kan også inneholde beskyttelsesgrupper. Foretrukne beskyttelsesgrupper omfatter benzyloksykarbonyl- (Cbz; Z) gruppen og tert-butyloksykarbonyl- (Boe) gruppen. Andre foretrukne beskyttelsesgrupper kan finnes i Greene, T.W. og Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthe$ i$ 2. Ed., Wiley & Sons, 1991, idet innholdet i denne er inntatt her ved referanse.
Som anvendt her skal betegnelser vanlig anvendt for å beskrive virkningene av terapeutiske midler i biologiske systemer, forsøk og lignende, ha betydninger kjent på området. Som anvendt her betyr betegnelsen "effekt" når anvendt for å modifisere betegnelsene "funksjon" og "overlevelse" en positiv eller negativ endring eller forandring. En effekt som er positiv kan refereres til her som en "forbedring" eller "forbedrende" og en effekt som er negativ kan refereres til her som "hemning" eller "hemmende."
Som anvendt her betyr betegnelsene "forbedring" eller "forbedrende" når anvendt for å modifisere betegnelsene "funksjon" eller "overlevelse", at . tilstedeværelsen av en isomer kondensert pyrrolokarbazol- eller isoindolon-forbindelse har en positiv effekt på funksjonen og/eller overlevelsen av en tropisk faktor responsiv celle sammenlignet med en celle uten forbindelsen. For eksempel og uten begrensning, med hensyn til overlevelsen av f .eks. et cholinerg neuron, ville forbindelsen vise forbedring av overlevelse av en cholinerg neuronal populasjon med risiko for å dø (f.eks. på grunn av skade, en sykdomstilstand, en degenerativ tilstand eller naturlig progresjon) sammenlignet med en cholinerg neuronal populasjon ikke presentert for en slik forbindelse, hvis den behandlede populasjon har en relativt lenger periode med funksjonalitet enn den ikke-behandlede populasjon.
Som anvendt her betyr "hemmer" og "hemning" at en spesifisert respons på et angitt materiale (f .eks. enzymatisk aktivitet) blir relativt redusert i nærvær av en isomer kondensert pyrrolokarbazol- eller isoindolon-forbindelse.
Som anvendt her angir betegnelsen " tn? familien av høyaffinitet neurotropinreseptorer som nå omfatter trk A, trk B og trk C og andre membran-assosierte proteiner til hvilke et neurotropin kan binde.
Som anvendt her refererer betegnelsene "kreft" og "cancerøs" til hvilken som helst ondartet proliferasjon av celler hos et pattedyr. Eksempler omfatter prostata, godartet prostata hyperplasi, eggstokk, bryst, hjerne, lunge, pankreatisk, kolorektal, gastrisk, mage, faste tumorer, hode og hals, neuroblastom, nyrecellekarsinom, lymfom, leukemi, andre kjente ondartede sykdommer i de hematopoetiske systemer og andre kjente kreftformer.
Som anvendt omfatter betegnelsene "neuron," "celle av neuronal linje"
og "neuronal celle", men er ikke begrenset til, en heterogen populasjon av neuronale typer som har singulære eller multiple transmittere og/eller singulære eller multiple funksjoner; fortrinnsvis er disse cholinerge og sensoriske neuroner. Som anvendt betyr uttrykket "cholinerg neuron" neuroner i sentralnervesystemet (CNS) og perifert nervesystem (PNS) hvis neurotransmittere er acetylcholin; eksempler er basal forhjeme-, striatal- og ryggmarg-neuroner. Som anvendt her omfatter uttrykket "sensorisk neuron" neuroner mottagelige for omgivelses-signaler (f.eks. temperatur, bevegelse) fra f.eks. hud, muskel og ledd; eksempler er et neuron fra ryggbunnganglion.
Som anvendt her er en "tropisk faktor responsiv celle," en celle som omfatter en reseptor til hvilken en tropisk faktor spesifikt kan binde; eksempler omfatter neuroner (f.eks. cholinerge og sensoriske neuroner) og ikke-neuronale celler (f.eks. monocytter og neoplastiske celler).
Som anvendt angir en "terapeutisk effektiv mengde" en mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som er effektiv til å forhindre eller behandle symptomene ved en spesiell lidelse. Slike lidelser omfatter, men er ikke begrenset til, de patologiske og nevrologiske lidelser forbundet med avvikende aktivitet av reseptorene beskrevet her, hvor behandling eller forebygging omfatter hemning, fremkalling eller forbedring av aktiviteten derav ved å bringe reseptoren i kontakt med en forbindelse med formel I.
Som anvendt her angir betegnelsen "farmasøytisk akseptabel" de forbindelser, materialer, preparater og/eller doseformer som er, innenfor omfanget av sunn medisinsk bedømmelse, egnet for kontakt med vevet til mennesker og dyr uten for høy toksisitet, irritasjon, allergisk respons eller andre problemkomplikasjoner som er i samsvar med et rimelig fordel/risiko-forhold.
Som anvendt her refererer "farmasøytisk akseptable salter" til derivater av de beskrevne forbindelser hvor stamforbindelsen blir modifisert ved fremstilling av syre- eller basesalter derav. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter omfatter, men er ikke begrenset til, mineral- eller organisk syre-salter av basiske rester så som aminer; alkaliske eller organiske salter av sure rester så som karboksylsyrer; og lignende. De farmasøytisk akseptable salter omfatter de konvensjonelle ikke-toksiske salter eller de kvatemære ammoniumsalter av stamforbindelsen dannet, for eksempel fra ikke-toksiske uorganiske eller organiske syrer. For eksempel omfatter slike konvensjonelle ikke-toksiske salter de avledet fra uorganiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, sulfaminsyre, fosforsyre, salpetersyre og lignende; og saltene fremstilt fra organiske syrer så som eddiksyre,
propionsyre, ravsyre, glykolsyre, stearinsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, pamoinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, fenyleddiksyre, glutaminsyre, benzosyre, salicylsyre, sulfanilsyre, 2-acetoksybenzosyre, fumarsyre, toluensulfonsyre, metansulfonsyre, etandisulfonsyre, oksalsyre, isetionsyre og lignende.
De farmasøytisk akseptable salter ifølge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres fra stamforbindelsen som inneholder en basisk eller sur gruppe ved konvensjonelle kjemiske metoder. Generelt kan slike salter fremstilles ved omsetning av de frie syre- eller baseformer av disse forbindelser med en støkiometrisk mengde av den passende base eller syre i vann eller i et organisk løsningsmiddel eller i en blanding av de to. Generelt er ikke-vandige medier så som eter, etylacetat, etanol, isopropanol eller acetonitril foretrukket. Lister over egnede salter kan finnes i Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17. ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, s. 1418, hvis innhold herved inntas
ved referanse.
Som anvendt her skal "prodrug" omfatte hvilke som helst kovalent bundete bærere som frigjør det aktive stammedikament med Formel (I) eller andre formler eller forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse in vivo når slike prodrug blir administrert til et pattedyr. Ettersom prodrug er kjent for å forbedre en rekke ønskelige kvaliteter av farmasøytiske midler (f.eks. oppløselighet, biotilgjengelighet, fremstilling, etc.) kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse leveres i prodrug form. Således omfatter foreliggende oppfinnelse prodrug av de nye forbindelsene, preparater inneholdende dem og metoder for levering av dem. Prodrug av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, for eksempel Formel I, kan fremstilles ved modifikasjon av funksjonelle grupper til stede i forbindelsen på en slik måte at modifikasjonene blir spaltet, enten ved rutinemessig manipulering eller in vivo, til stamforbindelsen. Følgelig omfatter prodrug, for eksempel forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hvor en hydroksy-, amino- eller karboksygruppe er bundet til hvilken som helst gruppe som, når legemiddelforløperen blir administrert til et pattedyr, spaltes for å danne henholdsvis fri hydroksyl, fri amino eller karboksylsyre. Eksempler omfatter, men er ikke begrenset til, acetat-, formiat- og benzoat-derivater av alkohol og amin funksjonelle grupper; og alkyl-, karbocykliske, aryl- og alkylarylestere så som metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek-butyl-, tert-butyl-, cyklopropyl-, fenyl-, benzyl- og fenetylestere og lignende.
Syntese
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på flere måter velkjent for fagfolk på området. Forbindelsene kan syntetiseres, for eksempel ved metodene beskrevet nedenfor eller variasjoner derav som vil kjennes av fagfolk. Alle prosesser beskrevet for foreliggende oppfinnelse er ment å kunne utføres i hvilken som helst skala, omfattende milligram, gram, multigram, kilo, multikilo eller kommersiell industriell skala.
Det vil forstås at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde én eller flere asymmetrisk substituerte karbonatomer og kan isoleres i optisk aktive eller racemiske former. Således skal alle chirale, diastereomere, racemiske former og alle geometriske isomere former av en struktur omfattes, hvis ikke den spesifikke stereokjemi eller isomere form er spesifikt angitt. Det er velkjent på området hvorledes slike optisk aktive former kan fremstilles og isoleres. For eksempel kan blandinger av stereoisomerer separeres ved standard teknikker omfattende, men ikke begrenset til, spaltning av racemiske former, normal, revers-fase og chiral kromatografi, preferensiell saltdannelse, omkrystallisering og lignende eller ved chiral syntese enten fra chirale utgangsmaterialer eller ved bevisst syntese av chirale målsentere.
Som det lett vil forstås kan funksjonelle grupper til stede på
forbindelsene med formel I, inneholde beskyttelsesgrupper under synteseforløpet. For eksempel kan aminosyresidekjede-substituentene i forbindelsene med formel I være substituert med beskyttelsesgrupper så som benzyloksykarbonyl- eller t-butoksykarbonylgrupper. Beskyttelsesgrupper er kjent per se som kjemisk funksjonelle grupper som selektivt kan vedheftes og fjernes fra funksjonaliteter, så som hydroksylgrupper og karboksyigrupper. Disse grupper er til stede i en kjemisk forbindelse for å gjøre slik funksjonalitet inert for kjemiske reaksjonsbetingelser som forbindelsen blir eksponert for. Hvilken som helst av en rekke beskyttelsesgrupper kan anvendes ved foreliggende oppfinnelse. Foretrukne beskyttelsesgrupper omfatter benzyloksykarbonyl- (Cbz; Z) gruppen og tert-butyloksykarbonyl- (Boe)
gruppen. Andre foretrukne beskyttelsesgrupper ifølge oppfinnelsen kan finnes i Greene, T.W. og Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis 2. Ed., Wiley& Sons, 1991.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles som beskrevet i de følgende skjemaer. Generelt kan imidforbindelser fremstilles som vist i Skjema 1.
En cykloaddisjonsreaksjon med maleimid og et cyklisk-2-vinyl-derivat (II) gir tetrahydrokarbazol-forbindelsene med den generelle struktur (III), som kan dehydrogeneres ved metoder velkjent på området (Skjema 1). Cykloaddisjonsreaksjonen kan utføres i fravær av et løsningsmiddel ved temperaturer på ca. 150 til ca. 200°C eller i et løsningsmiddel så som toluen, xylen eller klorbenzen ved forhøyede temperaturer med eller uten en tilsatt Lewis-syre katalysator. Dienene med den generelle struktur (II) kan fremstilles ved tilsetning av 2-litio-indol-typer, substituert eller usubstituert, til et cyklisk (hetero)aryM -keton, for eksempel 1 -indanon, 1 -tetralon, 4-chromanon, 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrotianaftlen, substituert eller usubstituert, som beskrevet, for eksempel i Tetrahedron Lett, 7985, 26,5935, idet innholdet av denne herved inntas ved referanse.
Skjema 2 viser den generelle metode for fremstilling av laktamisomerer, dvs. forbindelser hvor G-X-W er -C(=0)-N(R<1>)-C(B<1>B<2>)- eller -CfAWj-NKR<1>)-C(=0)-.
Cykloaddisjonsreaksjon av diener med den generelle struktur III med etyl-cis-p-cyanoakrylat under betingelser beskrevet for imider i Skjema 1 gir cyanoester-tetrahyrokarbazol-regioisomerer med de generelle strukturer V og VI. Standard prosedyrer så som omkrystallisering eller kromatografi kan anvendes for å separere de resulterende regioisomerer V og VI. Tetrahydrokarbazol-cyanoestere kan lett dehydrogeneres i henhold til konvensjonelle prosesser med, for eksempel 2,3-diklor-4,5-dicyano-1,4-benzokinon for å produsere de aromatiserte karbazoler med den generelle struktur VII og VIII (Skjema 2). Laktamer med den generelle struktur IX og X kan fremstilles separat eller som en blanding ved reduktiv cyklisering av nitril-esterene ved anvendelse av reduksjonsmidler, for eksempel Raney-nikkel/H2, PdO og Pd eller Pt på aktivert trekull. Imidderivatet IV kan også lett reduseres til laktamisomerer IX og X ved konvensjonelle prosesser så som sink-amalgam-HCI, Zn i eddiksyre eller ved behandling med hydrid-reduksjonsmidler så som litiumaluminiumhydrid. Standard prosesser så som omkrystallisering eller kromatografi kan separere de resulterende laktamregioisomerer.
Forbindelser hvor G-X-W er -CH(R<1A>)-C(=0)-N(R<1>)- eller -N(R<1>)-C(=0)-CH(R<1A>)-, så vel som de hvor G-X-W er et laktam eller imid kan fremstilles ved metoder angitt for eksempel i U.S. pat. nr. 5,616,724 og 5,801,190, idet innholdet av disse herved inntas her ved referanse i sin helhet.
Forbindelser inneholdende heteroarylgrupper i ringer B eller F kan fremstilles ved anvendelse av de beskrevne metoder som demonstrert i Skjemaer 3 og 4. Fenylringen i indolgruppen kan være en heterocyklisk gruppe, for eksempel, men ikke begrenset til, 7-azaindol.
Selv om det resulterende alkoholderivat med den generelle struktur (l-i) vist i Skjema 1 kan dehydratiseres til forbindelser med den generelle struktur (II) ved anvendelse av betingelser kjent på området så som HCI i aceton eller p-toluensulfonsyre i benzen, kan diener med den generelle struktur (II) også fremstilles ved anvendelse av pallådiumkatalyserte krysskoblingsmetoder. For eksempel kobling av et passende brom-, jod- eller trifluormetansulfonatderivat med et 2-stannyl- eller 2-boronsyre-indolderivat som vist i Skjema 5.
Skjema S
Tetrahydrokarbazol-cykloaddisjonsadduktene III kan lett dehydrogeneres i henhold til konvensjonelle prosesser med, for eksempel med 2,3-diklor-4,5-d i cyan o-1,4-benzokinon, hvilket gir de aromatiserte karbazoler med den generelle struktur IV (Skjema 1).
Skjema 6
Skjema 6 viser en alternativ metode for å fremstille laktamisomer med den generelle struktur X. Et dien med den generelle struktur II, substituert eller usubstituert, blir omsatt med oksalylklorid og en alkohol for å produsere keto-estere med den generelle struktur XIX. Olefineringsreaksjoner kjent for fagfolk på området organisk syntese, for eksempel omsetning av ketonet XIX med dietyl-cyanometylfosfonat, gir lett cyanoesteren XX. Aromatisk ringlukning, under palladium katalyserte eller oksydative betingelser gir cyanoester-karbazol med den generelle struktur XXI (Skjema 6) eller VIII (Skjema 2). Reduktiv cyklisering gir laktamet med den generelle struktur X (Skjema 2, 6).
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hvor de generelle strukturer IV, IX eller X har Y = CH2 kan være ytterligere substituert som vist i Skjema 7.
Generelt kan forbindelser hvor R6 er hydrogen, alkyleres i nærvær av base (f.eks. hydrider, alkoksyder, hydroksyder av alkali- eller jordalkalimetaller eller av organolitium-forbindelser) ved behandling med R<6>L hvor L er en utgående gruppe så som halogen. Det resulterende pyrrolokarbazol kan ha en alkylgruppe, substituert eller usubstituert bundet til indolnitrogenet, for eksempel IV-20, 41. Forbindelser med de generelle formler IV, IX eller X, hvor R6 er N-hydrogen kan underkastes Michael reaksjonsbetingelser ved anvendelse av en base, så som DBU og en Michael akseptor, så som et akrylsyrederivat eller akrylonitril for å produsere forbindelser IV-20-22. Reaksjoner av denne typen vil ytterligere illustreres med referanse til Skjema 8.
Halogenderivater, så som den bromsubstituerte forbindelse IV-9 kan anvendes for ytterligere å modifisere indolringen som vist i Skjemaer 9 og 10.
Palladium-katalysert Heck-reaksjon ved anvendelse av IV-9 og en koblingspartner så som et vinylaryl- eller herteroaryl-derivat, akrylsyrederivat eller akrylonitril gir vinyl-derivater IV-36, 37,39,43. Vinylderivatet kan reduseres tii alkanderivater så som IV-38,40 ved anvendelse av reduserende betingelser så som palladium på karbon under en hydrogenatmosfære.
Andre trekk ifølge foreliggende oppfinnelse vil bit klare fra de følgende beskrivelser av eksempler på utførelsesformer.
Eksempler
Visse forkortelser anvendt her er definert som følger: "THF" for tetrahydrofuran, "BuLi" for butyllitium, "NMP" for N-metyl-pyrrolidinon, "DMSO" for dimetylsulfoksyd, "CDCI3" for deuterert kloroform, "RaNi" for Raney-nikkel, "TLC" for tynnskiktskromatografi, "EtOAc" for etylacetat, "TBAF" for tetrabutylammoniumfluorid, "ca" for omtrent, "rt" for romtemperatur, "mm" for millimeter Hg, "°C" for grader Celsius, "d" for dublett, "dd" for dublett av dubletter, T for triplett, "m" for multiplett, "ekv" for ekvivalenter, "g" for gram, "mg" for milligram, "ml" for milliliter, "H" for hydrogen eller hydrogener, "m" for multiplett, "M" for molar, "min" eller "rn" for minutt eller minutter, "MHz" for megahertz, "Sm.p." for smeltepunkt, "MS" for massespektroskopi, "nmr" eller "NMR" for kjernemagnetisk resonans-spektroskopi.
Eksempel 1
Forbindelse IV-1
Trinn 1: Mellomprodukt l-ia (Y - CH2, R<2>=R<4>=H, R<6>=H (2-(1-hydroksy)indanyl)indol»
Til en løsning av indol (4,0 g, 34,1 mmol) i THF (200 ml) ved -78°C under en nitrogenatmosfære ble satt BuLi (34,1 mmol, 13,7 ml 2,5 M løsning i heksaner) dråpevis over 15 min. Etter omrøring i 30 min. ble CC>2(g) ført gjennom løsningen i 10 min. hvoretter den klare løsningen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur, og ble deretter konsentrert til halvt volum ved redusert trykk. Volumet av THF ble bragt til ca. 200 ml og avkjølt til -78°C. t-BuLi (34,1 mmol, 20 ml 1,7 M løsning i heksaner) ble tilsatt langsomt mens temperaturen ble holdt under -68°C fulgt av omrøring i 2 timer ved -78°C. 1-indanon (5,0 g, 37,4 mmol) i THF (25 ml) ble tilsatt, blandingen ble om rørt i 1 time, behandlet ved tilsetning av vann (5 ml) og deretter hellet i mettet NH4CI-løsning (250 ml). Blandingen ble ekstrahert med eter (1 x 200 ml), vasket med 100 ml mettet NH4CI, tørket (MgS04) og konsentrert ved redusert trykk, hvilket ga en olje. Omkrystallisering fra Et20-heksan ga 5,1 g (63%) av l-i-a, Sm.p. 123-124°C. <1>H NMR (CDCI3): 82,3-2,5 (m, 1H), 2,55-2,7 (m, 2H), 2,9-3,05 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 6,15, s, 1H), 7,05-7,4 (m, 7H), 7,5 (d, 1H), 8,5 (s, 1H).
Trinn 2: Mellomprodukt Ila (Y = CH2, R<2>=R<4>=H, R<6>=H (2-(1 -indenyl)indol))
En omrørt løsning av la (4,0 g, 16,1 mmol) i aceton (50 ml) ble tilsatt 2N HCI (5 ml). Etter omrøring 15 min. ved romtemperatur ble vann tilsatt og det faste stoffet oppsamlet ved filtrering, vasket godt med vann og tørket, hvilket ga 3,7 g (100%) av mellomprodukt Ila som et hvitt, fast stoff. 1H NMR (CDCI3): 8 3,6 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,95 (s, 1H) 7,1-7,5 (m, 5H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,35 (bs, 1H). MS (ES<+>) m/e 254 (M + 23).
Trinn 3: Mellomprodukt Illa, (Y = CH2, R<2>=R<4>=H, R<6>=H)
En blanding av mellomprodukt Ila (660 mg, 2,9 mmol) og maleimid (550 mg, 5,7 mmol) i et 10 cm lukket reagensglass ble oppvarmet med omrøring ved 180-190°C i 30 min. Etter avkjøling til ca. 50-60°C ble MeOH (3 ml) tilsatt og produktet ble oppsamlet etter utgnidning, hvilket ga 880 mg (92%) av Illa som et hvitt, fast stoff; Sm.p. 210-214°C. <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 3,1-3,4 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,95 (t, 1H), 4,35 (d, 1H), 6,9-7,4 (m, 7H), 7,75 (d, 1H), 11,05 (s, 1H), 11,25 (s, 1H). MS(ES'): m/e 327 (m -1).
Trinn 4: Forbindelse IV-1
Til en suspensjon av mellomprodukt Illa (500 mg, 1,52 mmol) i toluen (60 ml) ble satt fast 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon (865 mg, 3,81 mmol) i én porsjon. Løsningen ble holdt ved 60-65°C i 6 timer. Etter avkjøling på et isbad ble de faste stoffene oppsamlet ved filtrering, suspendert i MeOH (20 ml) og produktet ble oppsamlet ved filtrering. Omkrystallisering fra aceton ga 350 mg (71%) av forbindelse IV-1 som et gult, fast stoff, Sm.p. > 300°C. <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 4,38 (s, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,45-7,5 (m, 1H), 7,6-77 (m, 2H), 7,8 (m,2H), 8,6 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 11,15 (s, 1H), 12,15 (s, 1H). MS(FAB): m/e 324 (m<+>). Anal. beregnet for C21H12N202. 0,7 H20: C, 74,86; H, 4,01; N, 8,31. Funnet; C, 74,85; H, 3,62; N, 8,52.
Eksempel 2
Forbindelse IV-2
Til en omrørt løsning av Forbindelse IV-1 i NMP (2 ml) ble satt NaH (10 mg 95%) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen forandret farge fra oransje til grønn. Etter 0,5 time ble vann tilsatt og det resulterende røde faste stoff ble oppsamlet, vasket med vann og tørket. <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 7,34 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,6-7,75 (m, 4H), 8,35 (d, 1H), 8,95 (d, 1H). MS(ES-): m/e 337 (m-1).
Eksempel 3.
Forbindelse IX-1
Trinn 1: Mellomprodukt Va (Y = CH2, R<2>=R<4>=H, R<6>=H)
Mellomprodukt Ila (2,0 g, 8,7 mmol) og etyl cis-fl-cyanoakrylat (3,3 g, 26,0 mmol) ble oppvarmet i en rundbunnet kolbe under en strøm av nitrogen ved 190°C med omrøring i 1 time. Under avkjøling til romtemperatur ble MeOH (10 ml) tilsatt og omrøring ble fortsatt i 0,5 time. Løsningen fikk stå ved frysertemperatur natten over og det faste stoffet som separerte ble oppsamlet, hvilket ga 880 mg (28%) av mellomprodukt Va som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 1,28 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 3,00-3,08 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,47-3,51 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 6,97-7,09 (m, 2H), 7,16- 7,24 (m, 3H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 11,04 (s, 1H). MS (ES<+>) m/e 357, 379 (M + 1, M + 23).
Trinn 1 b. Metanollaget fra trinn 1 a ble konsentrert ved redusert trykk til en olje og overskudd av cyanoakrylat ble fjernet ved Kugelrohr-destillering (ovns-temperatur 80°C, 1 mm). Residuet ble utgnidd med eter til et gult, fast stoff, som ble oppsamlet. <1>H NMR viste en 2:1 blanding av isomerer Va og Via (Y = CH2); MS (ES+) m/e 357, 379 (M + 1, M + 23).
Trinn 2: Mellomprodukt Vila (Y = CH2, R<2>=R<4>=H, R<6>=H)
Til en suspensjon av mellomprodukt Via fra trinn 1a (650 mg, 1,8 mmol) i toluen (60 ml) ble satt fast 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon (1,05 g, 4,6 mmot) i én porsjon. Løsningen ble plassert i et oljebad ved 65°C i 6 timer. Etter avkjøling ved frysertemperatur ble de faste stoffene oppsamlet ved filtrering, suspendert i MeOH (20 ml) og produktet oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 620 mg (98%) av et gult, fast stoff. <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,36 (s, 2H), 4,45 (q, J = 7,18 Hz, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,54-7,63 (m, 2H), 7,71-7,78 (m, 2H), 8,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 12,22 (s, 1H). MS (ES<+>) m/e 353, 375 (M + 1, M + 23).
Trinn 3: Forbindelse IX-1
Produktet fra trinn 2 (mellomprodukt Vila) (500 mg, 1,4 mmmol) i DMF (40 ml) og RaNi-katalysator (1 liten spatel) ble hydrogenert ved 4,2 kg/cm<2> på et Parr apparat i 24 timer eller inntil TLC (2:1. EtOAc:Heksaner) viste at reaksjonen var fullført. Løsningsmidlet ble filtrert gjennom celite for å fjerne katalysator dg deretter konsentrert ved redusert trykk. Det faste stoffet ble utgnidd med MeOH, oppsamlet og tørket, hvilket ga 325 mg (71%) av forbindelse IX-1 som et hvitt, fast stoff, Sm.p. > 300°C. <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 4,30 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 7,32-7,42 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, 2H), 7,72-7,76 (m,2H), 8,05 (d, 1H), 8,51-8,54 (m, 2H), 11,92 (s, 1H). MS(FAB): m/e 311 (m<+>).
Eksempel 4
Forbindelse X-1
Trinn 1: Mellomprodukt Villa (Y = CH2, R<2>=R<4>=H, R<6>=H)
Til en suspensjon av cyanoester-isomerene Va og Via fra eksempel 3 trinn 1b (880 mg, 2,3 mmol) suspendert i toluen (50 ml) ble satt fast 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon (1,3 g, 5,6 mmol) i én porsjon. Løsningen ble plassert i et oljebad ved 65°C i 6 timer. Etter avkjøling ved frysertemperatur ble de faste stoffene oppsamlet ved filtrering, suspendert i MeOH (20 ml) og produktet oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 700 mg (88%) som en blanding av to cyanoester-karbazolisomerer i et forhold på omtrent 2:1 (VIIla:VIla) ved <1>H NMR. MS (ES<+>) m/e 353 (M + 1). Blandingen ble anvendt direkte i neste trinn.
Trinn 2: Forbindelse X-1
En blanding av cyanoester-isomerene Villa og Vila fra trinn 1 (700 mg, 2,0 mmmol) og RaNi-katalysator (én spatelfull) i DMF (40 ml) ble hydrogenen ved 4,2 kg/cm<2> på et Parr apparat i 24 timer eller inntil TLC (2:1, EtOAc:Heksaner) viste fullføring av reaksjonen. Løsningsmidlet ble filtrert gjennom celite for å fjerne katalysator og deretter konsentrert ved redusert trykk. Produktet ble utgnidd med MeOH, oppsamlet og tørket, hvilket ga 550 mg (89%) av et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) viste en 2:1 blanding av forbindelse X-1: IX-1. Forbindelsen X-1 ble isolert ved kolonnekromatografi (silikagel) og eluert med toluen:THF, med økning av THF fra 30% til 50%. Fraksjoner som viste rent produkt ble samlet og konsentrert ved redusert trykk. Produktet ble oppsamlet etter utgnidning med MeOH, Sm.p. > 300°C. <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 4,08 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37-7,46 (m, 2H), 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64-7,7,71 (m, 2H), 8,53-8,56 (s, 2H) 9,18 (d,J = 7,8 Hz, 1H), 11,71 (s, 1H). MS (ES<+>): m/e 311 (M + 1).
Eksempel 5
Forbindelse 111-1
Trinn 1: Mellomprodukt l-ib (Y = CH2, R<2>=R<4>=H, R<6>=H (1-metyl-2-[(1-hydroksy)indanyl)]indol))
BuLi (9,6 ml, 24,1 mmol) ble langsomt satt til 1-metylindol (3,0 g, 22,9 mmol) i eter (20 ml). Løsningen ble omrørt ved tilbakeløp i 4 timer, avkjølt til romtemperatur, fulgt av tilsetning av 1-indanon i 10 ml eter. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble løsningen hellet i en mettet NH4CI-løsning (30 ml). Eterlaget ble vasket med vann (2 x 20 ml), NaCI-løsning (2 x 20 ml) og tørket (MgS04). Utgnidning med eter-heksan (2:1) ga 3,7 g (62%) av Ib. <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 2,5-2,6 (m, 1H), 2,7-2,8 (m, 1H), 2,9-3. (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 6,0 (s, 1H), 7,05-7,30 (m, 2H), 7,45-7,5 (m, 7H).
Trinn 2:1-metyl-2-(1-indenyl)indol (Mellomprodukt Mb)
En omrørt løsning av mellomprodukt l-ib (500 mg, 1,9 mmol) i aceton ble tilsatt 2N HCI langsomt ved romtemperatur. Etter 2 timer ble vann tilsatt og fellingen oppsamlet ved filtrering, vasket godt med vann og tørket, hvilket ga 445 mg (96%) av mellomprodukt I Ib som et hvitt, fast stoff. Sm.p. > 250°C. <1>H NMR (CDCI3): 8 3,66 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,15-7,4 (m, 7,5-7,6 (m, 2H), 7,75 (d, 1H). MS (ES<1>) m/e 245 (M -1).
Trinn-3. Forbindelse III-1 (Mellomprodukt lllb, Y = CH2, R<2>=R<4>=H, R<6>=H)
En blanding av Mb (380 mg, 1,6 mmol) og maleimid (190 mg, 1,9 mmol) i en 10 cm lukket reaksjonskolbe ble oppvarmet ved 180°C i 30 min. Etter at
blandingen fikk avkjøles under 60°C, ble MeOH (3 ml) tilsatt og produktet oppsamlet etter utgnidning, hvilket ga 450 mg (82%) av et hvitt, fast stoff,
Sm.p. 205-210°C. <*>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 2,9-295 (m, 1H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 7,0-7,3 (m, 5H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 11,05 (s 1H). MS (ES") m/e 341 (M -1).
Eksempel 6
Forbindelse IV-3
Til en suspensjon av forbindelse III—1 fra eksempel 5 (330 mg, 1,0 mmol) i toluen (50 ml) ble satt fast 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon (550 mg, 2,5 mmol) i én porsjon. Løsningen ble holdt ved tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling på et isbad ble de faste stoffene oppsamlet ved filtrering, suspendert i MeOH (20 ml) og produktet ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 280 mg (86%) av et gult, fast stoff, Sm.p. > 262-265°C. <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 3,4 (s, 3H), 4,2 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 11,1 (s, 1H), MS (ES ) m/e 337 (M -1).
Eksempel 7
Forbindelse IV-4
Trinn 1: Mellomprodukt lic (Y = CH2, R2=H, R4=5-Br, R<6>=H).
Denne forbindelsen ble fremstilt ved samme generelle prosedyre som Eksempler la-lla ved anvendelse av indol (10,0 g, 85,3 mmol) og 5-brom-1-indanon (19,0 g, 90 mmol), hvilket ga et rått alkoholmellomprodukt le. Den resulterende rå alkohol, som et mørkt oljeaktig residuum, ble oppløst i aceton (250 ml) fulgt av tilsetning av 2N HCI (25 ml) og vann (50 ml). Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble blandingen hellet i vann og ekstrahert med EtOAc. EtOAc-fasen ble vasket med vann og saltvann, tørket over MgS04, og deretter konsentrert ved redusert trykk. Produktet ble utgnidd med Et20 og oppsamlet, hvilket ga 8,7 g av mellomprodukt lic. <1>H NMR (CDCI3): 8 3,56 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,12-7,25 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,66-7,74 (m, 3H), 8,26 (s, 1H). MS(ES<+>): m/e 311 (m + 1).
Trinn 2: Mellomprodukt Ille (Y = CH2, R<2>=H, R<4>=5-Br, R<6>=H)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved samme generelle prosedyre som Eksempel le ved anvendelse av Ile (300 mg, 0,97 mmol) og maleimid (300 mg, 3,1 mmol), hvilket ga 210 mg (57%) av mellomprodukt Ille som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (DMSO-de): 8 3,72-2,80 (m, 1H), 3,17-3,26 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 6,95-7,206 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,41-7,46 (m, 2H), 7,66-7,75 (m, 2H), 10,69 (s, 1H), 11,33 (s, 1H). MS(ES<+>): m/e 407 (m<+>).
Trinn 3. Forbindelse IV-4
Denne forbindelsen ble fremstilt ved samme generelle prosedyre som forbindelse IV-1 ved anvendelse av Ille (160 mg, 0,4 mmol) og 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon (228 mg, 1,0 mmol), hvilket ga 158 mg (100%) av forbindelse IV-4 som et gult, fast stoff. <1>H NMR (DMSO-d6): 8 4,34 (s, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,73-7,82 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,93 (d, 1H), 11,18 (s, 1H), 12,18 (s, 1H). MS(ES ): m/e 402 (m -1).
Eksempel 8.
Forbindelse IV-5
Trinn 1: Mellomprodukt l-id (Y = CH2CH2, R<2>=R<4>=H, R<6>=H (2-(1-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftyl)indol))
Denne forbindelsen ble fremstilt ved samme generelle prosedyre som I-ia ved anvendelse av indol (15 g, 132 mmol) og 1-tetralon (20 g, 139 mmol), hvilket ga 18 g (46%) av mellomprodukt Id som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (CDCI3): 8 1,84-1,93 (m, 1H), 1,97-2,03 (m, 1H), 2,17-2,35 (m, 2H), 2,36 (s, 1H), 2,88-2,92 (, 2H), 6,10 (s, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,13-7,19 (m 3H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 8,42 (s, 1H).
Trinn 2: Mellomprodukt Ild (Y = CH2CH2, R<2>=R<4>=H, R<6>=H (2-[1-(3,4-dihydro-naftyl)]indol))
Til en løsning av alkoholen l-id (15 g, 57 mmol) i aceton (150 ml) ble satt 2N HCI (3 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble vann tilsatt for å initiere utfelling av et fast stoff. Produktet ble oppsamlet ved filtrering og tørket, hvilket ga 14 g (100%) av mellomprodukt Ild som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR
(CDCI3): 8 2,39-2,46 (m 2H), 2,82-2,87 (m, 2H), 6,38 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,09-7,25 (m, 5H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 8,11 (s, 1H). MS (ES+) m/e 246 (M + 1).
Trinn 3: Mellomprodukt Uld (Y = CH2CH2, R<2>=R<4>=H, R<6>=H)
En omrørt blanding av dienet Ild (330 mg, 1,4 mmol) og maleimid ble oppvarmet ved 190°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt, oppløst i etylacetat (50 ml) og vasket gjentatte ganger med varmt vann for å fjerne overskudd av maleimid. EtOAc-laget ble tørket (MgS04), konsentrert og det resulterende faste stoffet tørket under vakuum ved 80°C, hvilket ga 425 mg (89%) av Uld. MS (ES ) m/e 341 (M-1).
Trinn 4: Forbindelse IV-5
Til imid-mellomproduktet Uld suspendert i toluen (10 ml) ble satt 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon (160 mg, 0,7 mmol) i én porsjon fulgt av oppvarmning ved 60-65°C i 16 timer. Suspensjonen ble konsentrert og produktet renset ved kolonnekromatografi (silikagel, EtOAc:heksan; 1:1), hvilket ga 90 mg av et gult, fast stoff. 'H NMR 8 2,81 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,40-7,54 (m, 4H), 7,67 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,88 (d, 1H), 11,10 (s, 1H), 11,85 (s, 1H). (DMSO-d6, 300 MHz): 8 MS (ES) m/e 337 (M-l).
Eksempel 9
Forbindelse IV-6
Trinn 1: Mellomprodukt l-ie. <Y = CH2CH2, R<2>=5-OCH3, R<4>=H, R<6>=H (2-(1-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftyl)-5-metoksyindol))
Mellomproduktet l-ie ble fremstilt ved samme generelle prosedyre som I-ia ved anvendelse av 5-metoksyindol (5,0 g, 34 mmol) og 1 -tetralon (5,3 g, 34 mmol), hvilket ga 6,2 g (62%) av mellomprodukt l-ie som et hvitt, fast stoff.
<1>H NMR (CDCI3): .51,84-1,90 (m, 1H), 1,96-2,03 (m, 1H), 2,16-2,33 (rn, 2H), 2,36 (s, 1H), 2,90 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,03 (s, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,13-7,25 (m, 4H), 7,32 (d, 1H), 8,31 (s, 1H).
Trinn 2: Mellomprodukt Ile (Y = CH2CH2, R<2>=5-OCH3, R4=H, R6=H (2-[1-(3,4-dihydronaftyl)]-5-metoksyindol))
Til en løsning av alkoholen l-ie (300 mg, 1,0 mmol) i aceton (10 ml) ble satt 2N HCI (1 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble vann satt til presipitatproduktet som ble oppsamlet ved filtrering og tørket, hvilket ga 200 mg (73%) av Ile som et rødt, fast stoff. <1>H NMR (CDCI3): 8 2,41-2,45 (m, 2H), 2,81-2,86 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,35 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,83 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,12-7,25 (m, 4H), 7,39 (m, 1H), 8,01 (s, 1H). MS (ES<+>) m/e 276 (M + 1).
Trinn 3: Mellomprodukt Ille. (Y = CH2CH2, R<2>=5-OCH3, R<4>=H, R<6>=H)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av samme generelle prosedyre som Illa ved anvendelse av Ile (150 mg, 0,54 mmol) og maleimid (105 mg, 1,1 mmol), hvilket ga 100 mg (50%) av Ille som et hvitt, fast stoff. MS(ES<+>)m/e373(M + 1).
Trinn 4: Forbindelse IV-6
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av samme generelle prosedyre som forbindelse IV-1 ved anvendelse av imidet Ille fra trinn 3 (80 mg,. 0,22 mmol) og 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon (103 mg, 0,45 mmol) i dioksan (3 ml), hvilket ga 75 mg (95%). <1>H NMR (DMSO-d6): 5 2,82 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,36-7,59 (m, 3H), 7,57 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 11,09 (s, 1H), 11,69 (s, 1H). MS (ES<*>) m/e 367 (M -1).
Eksempel 10
Forbindelse IV-7
Trinn 1: Mellomprodukt Mf (Y=CH2CH2, R<2>=H, R<4>*6-OCH3, R<6>=H (2-(1-hydroksy-1,2,3,4-(6-metoksy)tetrahydronaftyl)-2-indol))
Fremstilt ved samme generelle prosedyre som mellomprodukt l-ia ved anvendelse av indol (7,0 g, 59,8 mmol) og 6-metoksy-1 -tetralon (11,6 g g, 65,8 mmol), hvilket ga 12,7 g (73%) av mellomprodukt l-if som et hvitt, fast stoff.
<1>H NMR (CDCI3): 8 1,83-2,01 (m, 2H), 2,16-2,25 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,12 (s, 1H), 6,67-6,73 (m, 2H), 7,04-7,17 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,34 (d,
1H), 7,50 (d, 1H), 8,40 (bs, 1H).
Trinn 2: Mellomprodukt llf (Y = CH2CH2, R<2>=H, R<4>=6-OCH3, R<6>=H (2-(6-metoksy-(3,4-dihydronaftyl))-2-indol))
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av samme generelle prosedyre som Ila ved anvendelse av mellomprodukt l-if (300 mg, 1,03 mmol) og 3 ml 2N HCI, hvilket ga 280 mg (100%) av llf som et hvitt skum. % H NMR (CDCI3): 8 2,37-2,43 (m, 2H), 2,78-285 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,12 (s, 1H), 6,25 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,09-7,18 (m, 2H), 7,33-7,35
(m, 2H), 7,61 (d, 1H), 8,10 (bs, 1H). MS (ÉS<+>) m/e 276 (M + 1).
Trinn 3: Mellomprodukt Ulf (Y = CH2CH2, R<2>=H, R<4>=6-OCH3, R<6>=H)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av samme generelle prosedyre som Illa ved anvendelse av mellomprodukt llf (250 mg, 0,91 mmol) og maleimid (265 mg, 2,7 mmol), hvilket ga 225 mg (67%) av Ulf som et hvitt skum. <1>H NMR (CDCI3): 81,60-1,72 (m, 2H), 2,70-2,9 (m, 3H), 3,62 (rn, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,20 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,1-7,35 (m, 4H), 6,60 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 8,0 (d, 1H). MS (ES') m/e 371 (M -1).
Trinn 4: Forbindelse IV-6
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av samme generelle prosedyre som forbindelse IV-1 ved anvendelse av imidet Ulf fra trinn 3 (35 mg, 0,094 mmol) og 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon (54 mg, 0,237 mmol), hvilket ga 31 mg (85%) av forbindelse IV-6 som et gult, fast stoff. <1>H NMR (DMSO-d6): S 2,80 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 7,03 (m, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,87 (d, 1H), 11,05 (s, 1H), 11,76 (s, 1H). MS (ES<+>) m/e 369 (M + 1), 391 (M + 23).
Eksempel 11
Forbindelse IV-8
Trinn 1: Mellomprodukt l-ig (Y = CH2CH2, R<2>=6-OCH3, R<4>=5-(2-etoksy)etoksy), R<6>=H)
Fremstilt ved samme generelle prosedyre som mellomprodukt l-ia ved anvendelse av 6-metoksyindol (1,5 g, 9,8 mmol) og 5-[(2-etoksy)etoksy]-1-tetralon (2,35 g, 10,0 mmol), hvilket ga 1,8 g (47%) av mellomprodukt l-ig som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (CDCI3): 8 1,23 (t, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,10-2,32 (m, 4H), 2,74-2,83 (m, 2H), 3,64 (q, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 6,02 (m, 1H), 6,72-6,80 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 8,41 (bs, 1H).
Trinn 2: Mellomprodukt Hg (Y = CH2CH2, R<2>=6-OCH3, R<4>=5-(2-etoksy)etoksy), R<6>=H)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av samme generelle prosedyre som Ila ved anvendelse av mellomprodukt lg (200 mg, 0,52 mmol) og 2 ml 2N HCI, hvilket ga 175 mg (95%) av mellomprodukt Mg som et hvitt pulver. 1H NMR (CDCI3): 81,25 (t, 3H), 2,32-2,40 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,65 (q, 2H), 3,81-3,85 (rn, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 6,33 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,76-686 (m, 3H), 7,02-7,15 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,97 (bs, 1H). MS (ES<+>) m/e 364 (M + 1).
Trinn 3: Mellomprodukt Hig. (Y = CH2CH2, R<2>=6-OCH3, R<4>=5-(2-etoksy)etoksy), R6=H)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av samme generelle prosedyre som mellomprodukt Illa ved anvendelse av eksempel Hg (100 mg, 0,29 mmol) og maleimid (55 mg, 0,58 mmol), hvilket ga 55 mg (41%) av Hig som et hvitt skurn. 1 MS (ES<*>) m/e 459 (M -1).
Trinn 4: Forbindelse IV-8
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av samme generelle prosedyre som forbindelse IV-1 ved anvendelse av imidet Mig fra trinn 3 (50 mg, 0,11 mmol) og 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon (54 mg, 0,24 mmol), hvilket ga 45 mg (90%) av forbindelse IV-8.<1>H NMR (DMSO-d6): 81,13 (t, 3H), 2,77 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,51 (q, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,17 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,10-7,16 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,7 (d, 1H), 1,04 (s, 1H), 11,65 (s, 1H). MS (ES") m/e 455 (M -1).
Eksempel 12
Forbindelse IV-9
Til forbindelse IV-4 (50 mg, 0,15 mmol) i DMF (2 ml) ble satt NBS (31
mg, 0,18 mmol) fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Løsningen ble konsentrert ved redusert trykk. Residuet ble utgnidd med MeOH (3 ml) og det faste stoffet oppsamlet og vasket med MeOH, hvilket ga 55 mg (89%) av forbindelse IV-9 som et gult, fast stoff. Sm.p. > 300 °C; <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 2,82 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 7,43-7,53 (m, 4H), 7,68 (s, 1H), 8,14 (d,
1H), 9,06 (s,1H), 11,24 (s, 1H), 12,05 (s, 1H). MS (ES") m/e 416 (M -1).
Eksempel 13
Forbindelse X-2
Trinn 1: En blanding av mellomprodukt ll-d (2-[1-(3,4-dihydronaftyl)]indol) (1,0 g, 4,1 mmol) og etyl-cis-p-cyanoakrylat (2,0 g, 16,0 mmol) ble oppvarmet ved 190°C med omrøring i 1 time. Under avkjøling til romtemperatur ble MeOH (10 ml) tilsatt og omrøring ble fortsatt i 0,5 time. Det faste stoffet som separerte ble oppsamlet, hvilket ga 1,2 g (79%) som et hvitt, fast stoff. Det faste stoffet var en 1:1 blanding av 2 isomerer og viste et Sm.p. > 300°C, MS (ES<+>) m/e 371 (M + 1). Dette mellomproduktet ble anvendt direkte i neste trinn.
Trinn 2: Til blandingen av isomerer fra trinn 1 (500 mg, 1,35 mmol) i toluen (50 ml) ble satt fast 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon (678 mg, 3,0 mmol) i én porsjon. Blandingen ble oppvarmet til 60-65°C i 18 timer. Reaksjonen ble konsentrert ved redusert trykk. Det resulterende materialet ble oppløst i EtOAc (75 ml), vasket med 2N NaOH (2x 50 ml), vann (2x 50 ml), mettet NaCMøsning (2x 50 ml), tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket ga 480 mg (97%) av produktet som en 1:1 blanding av 3-cyano- og 4-cyano-isomerer. Dette mellomproduktet ble anvendt direkte i neste trinn.
Trinn 3: En 1:1 blanding av isomerer (450 mg, 1,2 mmol) fra trinn 3 i DMF:MeOH (1:1,10 ml) og 1 spatelfull av RaNi ble hydrogener! ved
3,85 kg/cm2 i 18 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlet fjernet ved redusert trykk. Det faste stoffet ble utgnidd med eter, hvilket ga 350 mg (90%)~aven 1:1 blanding av laktamisomerene IX-2: X-2.
Trinn 4: Forbindelse X-2
Til laktamisomerene fra trinn 3 (300 mg, 0,93 mmol) i DMF (10 ml) ble satt trtetylamin (190 mg, 0,25 ml) og t-butyldimetylsilylklorid (285 mg, 1,9 mmol). Løsningen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur på hvilket tidspunkt TLC (silikagel, etenheksan; 1:1) viste at reaksjonen var ca. 50% fullstendig. DMF ble fjernet ved redusert trykk og residuet oppløst i EtOAc, vasket med vann og NaCMøsning og tørket (MgS04). Løsningsmidlet ble fjernet og det resulterende faste stoffet utgnidd med eter. Forbindelse X-2 ble oppsamlet og tørket; Sm.p. > 300°C; <1>H NMR (DMSO-d6,300 MHz): 5 2,8 (b, 4H), 4,5 (s, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,37-7,51 (m, 4H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,14 (d, J = 7,7 Hz), 11,48 (s, 1H). MS (ES<*>) m/e 371 (M + 1).
Eksempel 14
Forbindelse IX-2
Eterløsningen fra eksempel 13 trinn 4 ble konsentrert og THF tilsatt fulgt av TBAF (2 ml, 1 M i THF). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet og det resulterende faste stoffet, utgnidd med vann, ble oppsamlet. Produktet ble vasket med eter og tørket (60°C, 1 mm), hvilket ga forbindelse IX-2 som et hvitt, fast stoff. Sm.p. > 300°C.
* H NMR (DMSO-d6,300 MHz): 8 2,77-2,81 (m, 2H), 3,49-3,52 (m, 2H), 4,83 (s,
2H), 7,23-7,36 (m, 2H), 7,42-7,51 (m,3H), 7,70 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 11,61 (s, 1H). MS (ES") m/e 371 (M + 1).
Eksempel 15
Forbindelse XIII
Trinn 1: Mellomprodukt XI (R<2>=R<4>=R<6>=H)
Til en løsning av 7-azaindol (5,2 g, 44 mmol) i tørr THF (120 ml) avkjølt til -78°C under en nitrogenatmosfære ble langsomt tilsatt BuLi (46,2 mmol, 18,5
ml 2,5 M løsning i heksaner). Etter omrøring i 30 min. ble CC>2(g) ført gjennom løsningen i 10 min. hvoretter den klare løsningen ble konsentrert til ca. to
tredjedels volum ved redusert trykk. Volumet av THF ble bragt til ca. 125 ml og avkjølt til -78°C. t-BuLi (44 mmol, 26 ml 1,7 M løsning i heksaner) ble tilsatt" langsomt mens temperaturen ble holdt under -68°C, fulgt av omrøring i 2 timer ved -78 °C. Til denne oransje løsningen ble dråpevis tilsatt 1-tetralon (6,8 g, 46,2 mmol) i THF (10 ml). Blandingen ble omrørt i 1,5 timer, deretter hellet i 2N HCI (150 ml), ekstrahert med EtOAc (1x 150 ml) og HCI-laget omrørt i 18 timer. HCI-løsningen ble gjort basisk med 2N NaOH og fellingen som ble dannet ble oppsamlet, hvilket ga 6,7 g (63%) av mellomprodukt XIII.
<1>H NMR (DMSO-d6): 5 2,35 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,52 (m, 1H),
7,02 (m, 1H), 7,17-7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 11,76 (s, 1H). MS (ES<+>) m/e 247 (M + 1).
Trinn 2: Mellomprodukt XII (R<2>=R<4>=R<6>=H)
En blanding av mellomprodukt XI (100 mg, 0,41 mmol) og maleimid 79 mg, 0,81 mmol) i xylener (8 ml) ble holdt ved tilbakeløp i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og det faste stoffet som separerte ble oppsamlet, vasket med eter og tørket, hvilket ga 90 mg (64%) av forbindelse XII som et gyldenbrunt, fast stoff; MS (ES ) m/e 341 (M -1).
Trinn 3: Forbindelse XIII
Til en suspensjon av XII (35 mg, 0,1 mmol) i dioksan (3,5 ml) ble sått fast DDQ (45 mg, 0,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Metanol (5 ml) ble tilsatt og blandingen avkjølt i en fryser. Et lyst gyldenbrunt presipitat ble oppsamlet og tørket, hvilket ga 20 mg (58%) av forbindelse XIII. <1>H NMR (DMSO-d6): 8 2,88 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 7,39-7,48 (m, 4H), 8,17 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 9,14 (d, 1H), 11,25 (s, 1H), 12,48 (s, 1H). MS(ES"):m/e338(m-1).
Eksempel 16
Forbindelse III-2
Trinn 1: Mellomprodukt Mg (Y = S, R2=R<4>=R<6>=H (2-(3-benzotieno)indol))
Til en løsning av 1-karboksy-2-tributylstannylindol (9,5 g, 21,0 mmol) og 3-brombenzotiafen (3,0 g, 14,1 mmol) i EtOH (75 ml) ble satt diklorbis(bistrifenylfosfin)palladium(ll) (771 mg, 1,1 mmol). Blandingen ble omrørt ved tilbakeløp under nitrogen i 16 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert ved redusert trykk. Den resulterende mørke oljen ble skyllet med en eter-heksan- (1:1) løsning og dekantert (2x) hvilket ga et brunt, fast stoff. Dette faste stoffet ble omkrystallisert fra varm MeOH, hvilket ga 3,2 g (65%) av et gyldenbrunt, fast stoff. <1>H NMR (DMSO-d6): 8 6,94 (s, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,43-7,62 (m, 4H), 8,04 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 11,55 (s, 1H). MS(ES+): m/e 250 (m + 1).
Trinn 2: Forbindelse IM-2
2-(3-benzotieno)indol (Mg, trinn 1) (100 mg, 0,4 mmol), maleimid (77 mg, 0,8 mmol) og trifluoreddiksyre (ca 10 dråper) i toluen (10 ml) ble holdt ved tilbakeløp i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og det faste stoffet oppsamlet og vasket med toluen og eter, hvilket ga 75 mg (54%) av forbindelse MI-2 som et gyldenbrunt, fast stoff. <1>H NMR (DMSO-d6): 8 3,73 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 6,96-7,06 (m, 2H), 7,17-7,30 (m, 3H), 7,68 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 10,45 (s, 1H), 11,38 (s, 1H). MS(ES_): m/e 345 (m-1).
Eksempel 17
Forbindelse IV-10
Til en suspensjon av forbindelse IM-2 (Mig) (30 mg, 0,09 mmol) i dioksan (4 ml) ble satt fast DDQ (60 mg, 0,26 mmol). Etter oppvarmning ved 65°C i 12 timer ble blandingen konsentrert, produktet utgnidd med metanol, oppsamlet og tørket, hvilket ga 24 mg (78%) av IV-10. <1>H NMR (DMSO-d6): 8 7,38 (t, 1H), 7,56-7,82 (m, 4H), 8,23 (d, 1H), 8,92 (d, 1H), 9,00 (d, 1H), 11,32 (s, 1H), 12,37 (s, 1H). MS(ES_): m/e 341 (m -1).
Eksempel 18
Forbindelse XVII
Trinn 1: Mellomprodukt XIV (R<2>=H)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved samme generelle prosedyre som mellomprodukt l-ia ved å starte med indol (3,5 g, 29,9 mmol) og 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrotianaftlen (5,0 g, 32,9 mmol), hvilket ga 6,5 g (81%) av XIV som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (CDCI3): .81,93-2,09 (m, 2H), 2,16-2,24 (m, 2H), 2,33 (s, 1H), 2,86-2,93 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,05-7,18 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,44 (s, 1H).
Trinn 2. Mellomprodukt XV (R<2>=H)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved samme generelle prosedyre som Ila ved anvendelse av XIV (200 mg, 0,74 mmol), hvilket ga dienet XV som et hvitt, ustabilt glass. <1>H NMR (CDCI3): 8 2,52-2,59 (m, 2H), 2,89-2,95 (m, 2H), 6,13 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 7,08-7,22 (m, 4H), 7,35 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,14 (s, 1 H).MS (ES<+>) m/e 252 (M + 1).
Trinn 3: Forbindelse XVI (R2=H)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved samme generelle prosedyre som Illa ved anvendelse av dienet XV (250 mg, 1,0 mmol) og maleimid (194 mg, 2,0 mmol), hvilket ga 225 mg (66%) fra MeOH-eter. MS (ES<+>) m/e 347 (M -1).
Trinn 4: Forbindelse XVII
En blanding av XVI (70 mg, 0,2 mmol) og DDQ (136 mg, 0,6 mmol) ble oppvarmet ved 65°C i 40 timer. Blandingen ble konsentrert og produktet (Rf 0,4) isolert ved kolonnekromatografi (silikagel, EtOAc: heks; 2:1) som et gult, fast stoff. <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 7,43 (t, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,96 (d, 1H), 9,07 (d, 1H), 9,13 (d, 1H), 11,25 (s, 1H), 12,21 (s, 1H). MS (ES<+>) m/e 341 (M -1).
Eksempel 19
Forbindelse IV-11
Trinn 1: Mellomprodukt l-ih (Y=CH20, R<2>=R<4>=R6=H)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved samme generelle prosedyre som I-ia ved anvendelse av indol (7,0 g, 35 mmol) og 4-chromanon (9,74 g, 65,8 mmol), hvilket ga 12,5 g (79%) som en rå olje. En prøve ble omkrystallisert fra eter-heksan. <*>H NMR (CDCI3): 8 2,30-2,49 (m, s, 3H), 4,26-4,43 (m, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,86-6,93 (m, 2H), 7,07-7,27 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,39 (s, 1H).
Trinn 2: Mellomprodukt llh (Y=CH20, R<2>=R<4>=R<6>=H)
Oljen fra trinn 1 ble oppløst i aceton (125 ml) og tilsatt 2N HCI (20 ml) fulgt av omrøring 1 time ved romtemperatur. Fellingen ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 11 g (76% 2 trinn). <1>H NMR (CDCI3): 8 4,82 (d, 2H), 6,06 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,93-6,97 (m, 2H), 7,11-7,25 (m, 3H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 8,13 (s, 1H). MS (ES<+>) m/e 248 (m + 1).
Trinn 3: Mellomprodukt lllh (Y=CH20, R<2>=R<4>=R6=H)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved samme generelle prosedyre som Illa ved anvendelse av dienet llh (300 mg, 1,2 mmol) og maleimid (235 mg, 2,4 mmol). Etter avkjøling til romtemperatur ble residuet oppløst i EtOAc (50 ml) og vasket med varmt vann (3 x 50 ml), tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket ga et gult, fast stoff, MS (ES ) m/e 343 (M -1).
Trinn 4 Forbindelse IV-11
Produktet fra trinn 3 (llh) i toluen (10 ml) ble tilsatt DDQ (684 mg, 3,0 mmol) og oppvarmet ved 65°C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og det faste presipitatet oppsamlet, vasket med MeOH og tørket, hvilket ga 290 mg (71 % 2 trinn) av rått, fast stoff. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, toluen: THF; 10%-30%THF). % tt NMR
(DMS0-d6, 300 MHz): 8 7,24 (m, 1H), 7,33-7-38 (m, 2H), 7,59 {m, 1H), 7,62 {m, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,98 (d, 1H), 11,30 (s, 1H), 12,08 (s, 1H). MS
<ES<+>)m/e339(M-1).
Eksempel 20
Forbindelse IX-3
Trinn 1: En blanding av dienet llh (880 mg, 3,6 mmol) og etyl-cis-fi-cyanoakrylat (1,8 g, 14,4 mmol) ble oppvarmet ved 190°C med omrøring i 1
time. Metanol (15 ml) ble tilsatt mens varm, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Det faste stoffet som separerte ble oppsamlet og tørket under vakuum, hvilket ga 550 mg (41%) av 4-CN-isomeren (mellomprodukt V, Y = CH20, R2=Ft4=H) som et gult, fast stoff. <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 1,33 (t, 3H), 3,11-3,17 (m, 1H), 3,81-3,84 (m, 1H), 4,00-4,08 (m, 1H), 4,31-4,41 (m, 4H), 4,77 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,04-7,15 (m, 3H), 7,23 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 10,69 (s, 1H). MS (ES<4>) m/e 373 (M + 1). MeOH-laget ble redusert undertrykk til ca. halvt volum og eter ble tilsatt for å initiere utfelling. Etter avkjøling ved frysertemperatur natten over ble 325 mg av et fast stoff isolert som en 1:1 blanding av isomerer V (Y = CH20, R2=R<4>=H) og VI (Y = CH20, R<2>=R4=H) ved <1>H NMR.
Trinn 2: 4-CN-isomeren fra trinn 1 (500 mg, 1,3 mmol) og DDQ (740 mg, 3,3 mmol) i toluen ble oppvarmet i 18 timer ved 60°C. Løsningen ble konsentrert og residuet oppløst i EtOAc, vasket med 2N NaOH (2 x), vann, saltvann og tørket (MgS04). Etter konsentrering av løsningsmidlet ble produktet utgnidd med MeOH, hvilket ga 320 mg (67%). <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 1,43 (t, 3H), 4,48 (q, 2H), 5,37 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,36-7,49 )m, 3H), 7,65 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 12,12 (s, 1H). MS (ES<*>)m/e369(M + 1).
Trinn 3: Forbindelse IX-3
Cyanoester-produktet fra trinn 2 (300 mg, 0,82 mmol) i DMF:MeOH (20 ml, 1:1) ble tilsatt en spatelfull av RaNi og hydrogenen ved 3,85 kg/cm<2> på et Parr apparat i 14 timer. Løsningen ble filtren gjennom celite og konsentrert. Produktet ble omkrystallisert fra MeOH, hvilket ga 200 mg (75%) som et hvitt, fast stoff. <*>H NMR (DMSO-d6,300 MHz): 8 4,90 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,29-7,38 (m, 3H), 7,52 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 11,73 (s, 1H). MS (ES<+>) m/e 326 (M<+>).
Eksempel 21
Forbindelse X-3
Blandingen av isomerer fra trinn 1 i Eksempel 20 (330 mg, 0,9 mmol) ble oksydert ved anvendelse av DDQ (607 mg, 2,7 mmol) ved anvendelse av samme generelle prosedyre som i eksempel 20, trinn 3, hvilket ga 300 mg (90%). Isomerene ble oppløst i DMF:MeOH (1:1,30 ml) og hydrogenen ved samme generelle prosedyre som eksempel 20 trinn 4, hvilket ga 175 mg. Forbindelse X-3 ble oppnådd fra MeOH. <*>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 5 4,58 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,15-7,50 (m, 6H), 7,70 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,20 (d, 1H), 11,60 (s, 1H). MS (ES<+>) m/e 326 (M<+>).
Eksempel 22
Forbindelse X-4
Trinn 1: Mellomprodukt XVIII (R<2>=R<4>=H)
NaH (325 mg, 8,2 mmol, 60% oljedispersjon) ble satt til en løsning av dienet Ild (1,0 g, 4,1 mmol) i tørr DMF (40 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble mesyl-2-benzyloksyetanol tilsatt (1,9 g, 8,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70°C i et oljebad i 18 timer, avkjølt til romtemperatur og hellet i vann (100 ml). Produktet ble ekstrahert med EtOAc (2 x 100 ml), fulgt av vasking med vann (2 x 100 ml), natriumklorid-løsning (2 x 100 ml) og tørket (MgS04). Løsningen ble konsentrert ved redusert trykk og det resulterende produkt ble utgnidd med eterheksan-løsning (1:1), hvilket ga 1,45 g (95%) av et gyldenbrunt, fast stoff. <1>H NMR (CDCI3,): 8 2,38 (m, 2H), 2,86 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,31 (s, 2H), 6,20 (t, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,10-7,25 (m, 9H), 7,38 (d, 1H), 7,62 (d, 1H). MS (ES<+>) m/e 380 (m + 1).
Trinn 2: Mellomprodukt XIX b(R<2>=R<4>=H)
Oksalylklorid (0,15 ml, 1,7 mmol) ble langsomt satt til produktet fra trinn 1 (650 mg, 1,7 mmol) i CH2CI2 (25 ml) ved isbadtemperatur. Løsningen ble omrørt i 0,5 time, deretter ble vannfri MeOH (2 ml) tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 0,5 time. Løsningen ble konsentrert, oppløst i EtOAc og vasket med 2N NaOH (2x), vann (2x), natriumklorid-løsning (2x), tørket (MgS04) og konsentrert til en mørk olje. Rensning ved kolonnekromatografi (silikagel, EtOAc: heks; 1:1) ga 0,5 g (63%) som en olje.<1>H NMR (CDCI3,): 5 2,35-2,42 (m, 2H), 2,83-2,89 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,51-3,68 (m, 2H), 3,96-4,06 (m, 1H), 4,10-4,24 (rn, 1H), 4,31 (s, 2H), 6,11 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,24 (m, 4H), 7,32-7,39 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 8,45 (m, 1H). MS (ES<+>)m/e466(m + 1).
Trinn 3: Mellomprodukt XX (R<2>=R<4>=H)
En blanding av dietylcyanometylfosfonat, mellomprodukt XIX (160 mg, 0,34 mmol) og Na2C03 (43 mg, 0,41 mmol) i tørr THF (25 ml) ble omrørt ved tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Residuet ble oppløst i EtOAc (50 ml), vasket 2x med 2N NaOH, vann, saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket ga 150 mg (90%) som et gulaktig, fast stoff. * H NMR (CDCI3l): 8 2,40 (m, 2H), 2,80-2,87 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,5-3,65 (m, 2H), 2,95-4,05 (m, 1H), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,3 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,05-7,1 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,45 (m, 1H), 7,7 (m, 1H). IR cm<*1> 2240 (CN). MS (ES<+>) m/e 489 (m + 1).
Trinn 4: Mellomprodukt XXI (R<2>=R<4>=H)
Mellomprodukt XX (500 mg, 1,1 mmol), kloronil (270 mg, 1,2 mmol) og palladiumacetat (240 mg, 1,1 mmol) i diklorbenzen (40 ml) ble omrørt ved tilbakeløp under nitrogen i 24 timer. Løsningen ble konsentrert, residuet ble oppløst i EtOAc og ekstrahert med 2M Na2C03-løsning (3x) og tørket (MgS04). Produktet ble renset ved kolonnekromatografi (Rf 0,5, silikagel, EtOAc: heksan; 1:1). MS (ES<+>) m/e 487 (m + 1), 509 (m + 23).
Trinn 5: Forbindelse X-4
Produktet fra trinn 4 i DMF-MeOH (10 ml + 5 ml) ble tilsatt en spatelfull av RaNi og hydrogenen på et Parr apparat i 14 timer. Løsningen ble filtrert for å fjerne katalysator og deretter konsentrert ved redusert trykk. Residuet ble oppløst i DMF-MeOH (1:1,15 ml) og Pd(OH)2 (50 mg, 20%/C) ble tilsatt og hydrogenert på et Parr apparat i 12 timer. Løsningen ble filtrert og konsentrert ved redusert trykk. Produktet ble utgnidd med Et20-heksan og oppsamlet, hvilket ga IX-4. <1>H NMR (CDCI3l): 5 2,95-3,0 (m, 4H), 4,20 (m, 1H), 4,4-4,5 (b, 6H), 7,21 (m, 1H), 7,28-7,46 (m, 4H), 7,57 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,18 (d, 1H). MS (ES<+>) m/e 369 (m +1), 391 (m + 23).
Ytterligere forbindelser IV-12 til IV-44, IX-4, IX-5, X-5 og X-6 ble fremstilt ved metodene overensstemmende med Eksempler 1 til 22. Disse forbindelser så vel som de angitt i foregående eksempler kan bedre forstås ved referanse til Tabeller 1 -4, presentert for illustrative formål, hvor hver innføring svarer til den ledsagende struktur.
Anvendelighet
De isomere kondenserte pyrrolokarbazoler og isoindoloner ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelige, bia. som terapeutiske midler. Spesielt er forbindelsene anvendelige for kinasehemning. De isomere kondenserte pyrrolokarbazoler og isoindoloner er vist å hemme, for eksempel én eller flere av trk kinase, blodplateavledet vekstfaktorreseptor (PDGFR) kinase, vaskulær endotel-vekstfaktorreseptor (VEGFR) kinase eller NGF-stimulert /ricfosforylering.
Egenskapene til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er fordelaktige ved terapeutiske opplegg. Aktivitetene til de kondenserte pyrrolokarbazoler og isoindoloner mot visse enzymer kan utnyttes for å bekjempe skadelige konsekvenser av disse enzymer. Spesielt indikerer hemning av vaskulær endotel-vekstfaktorreseptor (VEGFR) anvendelighet ved for eksempel sykdommer hvor angiogenese spiller viktige roller, så som kreft med faste tumorer, endometriose, diabetisk retinopati, psoriasis, hemangioblastom, så vel som andre okulære sykdommer og kreft. Hemning av trk indikerer anvendelighet ved for eksempel sykdommer i prostata så som prostatakreft og godartet prostata hyperplasi og behandling av inflammatorisk smerte. Hemning av blodplateavledet vekstfaktorreseptor (PDGFR) indikerer anvendelighet ved for eksempel forskjellige former for neoplasi, revmatoid artritt, pulmonal fibrose, myelofibrose, unormal sårheling, sykdommer med kardiovaskulære resultater, så som aterosklerose, restenose, post-angioplasti restenose og lignende.
Aktivitetene til isomere kondenserte pyrrolokarbazoler og isoindoloner er også vist å ha positive effekter på funksjon og overlevelse av tropisk faktor-responsive celler ved å fremme overlevelse av neuroner. Med hensyn til overlevelse av et cholinerg neuron, kan forbindelsen for eksempel opprettholde overlevelse av en cholinerg neuronal populasjon med risiko for å dø (f.eks. på grunn av skade, en sykdomstilstand, en degenerativ lidelse eller naturlig progresjon) sammenlignet med en cholinerg neuronal populasjon som ikke blir presentert for en slik forbindelse, hvis den behandlede populasjon har en relativt lenger periode med funksjonalitet enn den ikke-behandlede populasjon.
En rekke nevrologiske lidelser er karakterisert ved at neuronale celler dør, er skadet, funksjonelt kompromittert, gjennomgår axonal degenerasjon, med risiko for død, etc. Disse lidelser omfatter, men er ikke begrenset til, Alzheimers sykdom; motoriske neuronlidelser (f.eks. amyotrofisk lateralsklerose); Parkinsons sykdom; cerebrovaskulære lidelser (f.eks. slag, ischemi); Huntingtons sykdom; AIDS demens; epilepsi; multippel sklerose; perifere nevropatier (f.eks. de som påvirker DRG-neuroner ved kjemoterapi-assosiert perifer nevropati) omfattende diabetisk nevropati; lidelser fremkalt av eksitatoriske aminosyrer; og lidelser forbundet med rystelses- eller penetrerings-skader på hjerne eller ryggmarg.
Forbindelsene er ikke bare anvendelige for å forbedre tropisk faktor-fremkalte aktiviteter til tropisk responsive celler, f.eks. cholinerge neuroner, men kan også fungere som overlevelse-fremmende midler for andre neuronale celletyper, f.eks. dopaminerge eller glutamaterge. Vekstfaktor kan regulere overlevelse av neuroner ved signaleringskaskader nedstrøms for de små GTP-bindingsproteiner ras, rac og cdc42 (Denhardt, D.T., Biochem. J., 1996,318, 729). Spesifikt fører aktivering av ras til fosforylering og aktivering av ekstracellulær reseptor-aktivert kinase (ERK), som er assosiert med biologisk vekst og differensieringsprosesser.
Stimulering av rac/cdc42 fører til en økning i aktivering av JNK og p38, responser som er forbundet med stress, apoptose og inflammasjon. Selv om vekstfaktorresponser primært skjer via ERK-banen, kan påvirkning av disse sistnevnte prosesser føre til alternative mekanismer for neuronal overlevelse som kan etterligne vekstfaktorforbedrende overlevelsesegenskaper (Xia et al., Science, 1995,270,1326). Forbindelsene kan også fungere som overievelsesfremmende midler for neuronale og ikke-neuronale celler ved mekanismer beslektet med, men også forskjellige fra, vekstfaktormediert overlevelse, for eksempel kan hemning av JNK- og p38 MAPK-baner føre til overlevelse ved hemning av apoptotiske celledødprosesser.
Foreliggende forbindelser er også anvendelige ved behandling av lidelser forbundet med redusert ChAT-aktivitet eller død, skade på ryggmarg motoneuroner og er også anvendelige ved for eksempel sykdommer forbundet med apoptotisk celledød i det sentrale og perifere nervesystem, immunsystem og ved inflammatoriske sykdommer. ChAT katalyserer syntesen av
neurotransmitteren acetylcholin og den er betraktet som en enzymatisk markør for et funksjonelt cholinerg neuron. Et funksjonelt neuron er også i stand til å
overleve. Neuron-overlevelse blir undersøkt ved kvantifisering av det spesifikke opptak og enzymatisk omdannelse av et fargestoff (f.eks. calcein AM) av
levende neuroner. Forbindelsene beskrevet her kan også være anvendelige ved behandling av sykdomstilstander som involverer ondartet celleproliferasjon, så som mange kreftformer.
På grunn av deres varierte anvendelser kan egenskapene til isomere kondenserte pyrrolokarbazoler og isoindoloner utnyttes ved andre aspekter, så som forskning. For eksempel kan forbindelsene anvendes ved utvikling av in vitro modeller av neuronal celleoverlevelse, -funksjon, -identifikasjon eller for screening av andre syntetiske forbindelser som har aktiviteter lignende den til de isomere kondenserte pyrrolokarbazol- og isoindolon-forbindelser. Således er forbindelsene tilveiebragt ved foreliggende oppfinnelse anvendelige som standard eller referanseforbindelser for anvendelse i tester eller forsøk for å bestemme aktiviteten til et middel i et farmasøytisk forskningsprogram.
Forbindelsene kan også anvendes for å undersøke, definere og bestemme molekylære mål forbundet med funksjonelle responser. For eksempel ved radioaktiv merking av en isomer kondensert pyrrolokarbazol-eller isoindolon-forbindelse forbundet med en spesifikk cellulær funksjon (f.eks. mitogenese), kan målgruppen som derivatet binder til, identifiseres, isoleres og renses for karakterisering. Som en ytterligere illustrasjon kan forbindelsene anvendes i utvikling av forsøk og modeller for ytterligere å forbedre forståelsen av rollene som hemning av serin/treonin eller tyrosin-proteinkinase (f.eks. PKC, trk tyrosinkinase) spiller i de mekanistiske aspekter ved de assosierte lidelser og sykdommer. Således er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige som diagnostiske reagenser i diagnostiske forsøk, så som forsøkene beskrevet her.
Hemning av enzymatisk aktivitet med de isomere kondenserte pyrrolokarbazol- og isoindolon-forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan bestemmes ved anvendelse av for eksempel de følgende forsøk: 1. Vaskulær endotel-vekstfaktorreseptor (VEGFR) kinase hemningsforsøk; 2. trk A tyrosinkinase aktivitet-hemningsforsøk;
3. PKC aktivitet-hemningsforsøk; og
4. Blodplateavledet vekstfaktorreseptor- (PDGFR) hemningsforsøk.
Beskrivelser av disse forsøk følger, men resultatene oppnådd derved skal ikke betraktes som begrensende for omfanget av oppfinnelsen. Av praktiske grunner blir visse forkortelser anvendt for å vise resultatene som er definert teksten. Andre er definert som følger: "ug," for mikrogram, "mg" for milligram, "g" for gram, "pl" for mikroliter, "ml" for milliliter, "I" for liter, "nM'' for nanomolar, "uM" for mikromolar, "mM" for millimolar, "M" for molar og "nm" for nanometer, "BSA" for benzensulfonsyre, "ATP" for adenosintrifosfat og "EGTA" for 1,2-di(2-aminoetoksy)etan-N,N,N',N'-tetraeddiksyre.
Hemning av trkA tyrosinkinaseaktivitet
Valgte isomere kondenserte pyrrolokarbazol- og isoindolon-forbindelser ble testet for deres evne til å hemme kinaseaktiviteten til det baculovirus-uttrykte humane trkA cytoplasmatiske domene ved anvendelse av et ELISA-basert forsøk som tidligere beskrevet (Angeles et al., Anal. BioChem. 236:49-55,1996). 96-brønn mikrotiterplaten ble belagt med substratløsning (rekombinant human fosfolipase C- yl/glutation S-transferase fusjonsprotein (Rotin et al., EMBO J., 11:559-567,1992). Hemningsundersøkelser ble utført i 100 ml forsøksblandinger inneholdende 50 mM Hepes, pH 7,4,40u.M ATP, 10 mM MnCfe, 0,1% BSA, 2% DMSO og forskjellige konsentrasjoner av inhibitor. Reaksjonen ble initiert ved tilsetning av trkA-kinase og fikk løpe i 15 minutter ved 37°C. Et antistoff til fosfotyrosin (UBI) ble deretter tilsatt, fulgt av et sekundært enzym-konjugert antistoff, alkalisk fosfatase-merket geit anti-mus IgG (Bio-Rad). Aktiviteten til det bundede enzym ble målt via et amplifisert deteksjonssystem (Gibco-BRL). Hemningsdata ble analysert ved anvendelse av den sigmoidale doserespons- (variabel skråning) ligning i GraphPad Prism. Konsentrasjonen som resulterte i 50% hemning av kinaseaktivitet er referert tii som "ICso"- Resultatene er oppsummert i Tabell 5.
Hemning av vaskulær endotel-vekstfaktorreseptor- kinaseaktivitet Isomere kondenserte pyrrolokarbazol- og isoindolon-forbindelser ble undersøkt for deres hemmende effekter på kinaseaktiviteten til baculovirus-uttrykt VEGF-reseptor (human flk-1, KDR, VEGFR2) kinase-domene ved anvendelse av metoden beskrevet for trkA kinase ELISA-forsøket beskrevet ovenfor. Kinase-reaksjonsblanding, bestående av 50 mM Hepes, pH 7,4,40 u-M ATP, 10 mM MnCI2,0,1% BSA, 2% DMSO og forskjellige konsentrasjoner av inhibitor, ble overført til PLC-y/GST-belagte plater. VEGFR-kinase ble tilsatt og reaksjonen fikk løpe i 15 min. ved 37°C. Deteksjon av fosforylert produkt ble oppnådd ved tilsetning av anti-fosfotyrosin antistoff (UBI). Et sekundært enzym-konjugert antistoff ble tilsatt for oppfanging av det antistoff-fosforylerte PLC-y/GST-komplekset. Aktiviteten til det bundede enzym ble målt via et amplifisert deteksjonssystem (Gibco-BRL). Hemningsdata ble analysert ved anvendelse av den sigmoidale doserespons- (variabel skråning) ligning i GraphPad Prism. Resultater er oppsummert i Tabell 6.
Hemning av blodplateavledet vekstfaktorreseptor-kinaseaktivitet
Isomere kondenserte pyrrolokarbazol- og isoindolon-forbindelser ble undersøkt for deres hemmende effekter på kinaseaktiviteten til baculovirus-uttrykt PDGFp-reseptor kinasedomene ved anvendelse av trkA kinase ELISA beskrevet ovenfor. Forsøk ble utført i substrat- (PLC-y/GST) belagte 96-brønn mikrotiterplater. Hver 100 uJ reaksjonsblanding inneholdt 50 mM HEPES, pH 7,4,20 u.M ATP, 10 mM MnCI2, 0,1 % BSA, 2% DMSO og forskjellige konsentrasjoner av inhibitor. Reaksjonen ble initiert ved tilsetning av prefosforylert rekombinant humant enzym (10 ng/ml PDGFRp") og fikk løpe i 15 minutter ved 37°C. Det prefosforylerte enzym ble fremstilt før anvendelse ved inkubering av kinasen i buffer inneholdende 20 u.M ATP og 10 mM MnCI2 i 1 time ved 4°C. Deteksjon av fosforylert produkt ble utført ved tilsetning av pepperrot peroksydase (HRP)-konjugert anti-fosfotyrosin antistoff (UBI). HRP-substratløsningen inneholdende 3,3'-5,5'-tetrametylbenzidin og hydrogenperoksyd ble senere tilsatt og platene ble inkubert i 10 minutter ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset med syre og den resulterende absorbans ble lest ved 450 nm ved anvendelse av en Mikroplate Bio-kinetics Reader (Bio-Tek Instrument EL 312e). Hemningsdata ble analysert ved anvendelse av den sigmoidal doserespons- (variabel skråning) ligning i GraphPad Prism. Resultatene er oppsummert i Tabell 7.
Dose og Preparat
For terapeutiske formål kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres ved hvilken som helst metode som resulterer i kontakt av det aktive agens med agensets virkningssted i kroppen til et pattedyr. Forbindelsene kan administreres ved hvilke som helst konvensjonelle metoder tilgjengelige for anvendelse sammen med farmasøytiske midler, enten som individuelle terapeutiske midler eller i en kombinasjon av terapeutiske midler. De blir fortrinnsvis administrert som det eneste aktive middel i et farmasøytisk preparat, men alternativt kan de anvendes i kombinasjon med andre aktive bestanddeler, f.eks. andre vekstfaktorer som letter neuronal overlevelse eller axonal regenerering ved sykdommer eller lidelser. Forbindelsene blir fortrinnsvis kombinert med en farmasøytisk bærer valgt på basis av den valgte administreringsvei og standard farmasøytisk praksis.
Forbindelsene kan formuleres til farmasøytiske preparater, for eksempel ved blanding med farmasøytisk akseptable ikke-toksiske tilsetningsmidter og bærere. Slike preparater kan fremstilles for anvendelse ved parenteral administrering, spesielt i form av flytende løsninger eller suspensjoner; elter oral administrering, spesielt i form av tabletter eller kapsler; eller intranasalt, spesielt i form av pulvere, nesedråper eller aerosol-preparater; eller dermalt, via, for eksempel transdermale plastere.
Preparatet kan hensiktsmessig administreres i enhetsdoseform og kan fremstilles ved hvilken som helst av metodene velkjent på det farmasøytiske området, for eksempel som beskrevet i Remington' s Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980). Preparater for parenteral administrering kan inneholde noen vanlige tilsetningsmidler, sterilt vann eller saltvann, polyalkylenglykoler så som polyetylenglykol, oljer av vegetabilsk opprinnelse, hydrogenerte naftalener og lignende. Spesielt kan biokompatibet, bionedbrytbar laktidpolymer, laktid/glykolid-kopolymer eller polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymerer være anvendelige tilsetningsmidler for å kontrollere frigjøringen av de aktive forbindelser.
Andre potensielt anvendelige parenterale leveringssystemer for disse aktive forbindelser omfatter etylen-vinylacetat-kopolymerpartikler, osmotiske pumper, implanterbare infusjonssystemer og liposomer. Preparater for inhaleringsadministrering inneholder som tilsetningsmidler for eksempel laktose, eller kan være vandige løsninger inneholdende for eksempel polyoksyetylen-9-lauryleter, glykocholat og deoksycholat eller oljeaktige løsninger for administrering i form av nesedråper eller som en gel som skal påføres intranasalt. Preparater for parenteral administrering kan også omfatte glykocholat for buckal administrering, et salicylat for rektal administrering eller sitronsyre for vaginal administrering. Preparater for transdermale plastere er fortrinnsvis lipofile emulsjoner.
Forbindelser med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav kan administreres oralt eller ikke-oralt, f.eks. som en salve eller en injeksjon. Konsentrasjonene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i et terapeutisk preparat kan variere. Konsentrasjonen vil avhenge av faktorer så som den totale dose av medikamentet som skal administreres, de kjemiske karakteristika (f.eks. hydrofobisitet) av forbindelsene som anvendes, administreringsveien, alderen, kroppsvekten og symptomene til en pasient, etc. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan gis i en vandig fysiologisk bufferløsning inneholdende ca. 0,1 til 10% vekt/volum forbindelse for parenteral administrering. Typiske doseområder er fra ca. 1 mg til ca. 1 [xg/kg kroppsvekt pr. dag; et foretrukket doseområde er fra ca. 0,01 mg/kg til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag og fortrinnsvis ca. 0,1 til 20 mg/kg én gang til fire ganger pr. dag. En foretrukket dose av medikamentet som skal administreres vil sannsynligvis avhenge av variabler så som typen og graden av progresjon av sykdommen eller lidelsen, den totale helsestatus til den spesielle pasienten, den relative biologiske effektivitet av forbindelsen valgt og formuleringen av forbindelse-tilsetningsmiddel og administreringsveien.
De farmasøytiske preparater i henhold til foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved jevn blanding av en effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som aktiv bestanddel, med en farmasøytisk akseptabel bærer. Bæreren kan være i en rekke former i overensstemmelse med formene av preparatet egnet for administrering. Det er ønsket at slike farmasøytiske preparater blir fremstilt i en enhetsdoseform egnet for oral eller ikke-oral administrering. Formene for ikke-oral administrering omfatter salve og injeksjon. Tabletter kan fremstilles ved anvendelse av tilsetningsmidler så som laktose, glukose, sukrose, mannitol og metylcellulose, desintegreringsmidler så som stivelse, natriumalginat, kalsiumkarboksymetylcellulose og krystallinsk cellulose, smøremidler så som magnesiumstearat og talk, bindemidler så som gelatin, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylcellulose og metylcellulose, overflateaktive midler så som sukrose-fettsyreester og sorbitol-fettsyreester og lignende på konvensjonell måte. Det er foretrukket at hver
tablett inneholder 15-300 mg av den aktive bestanddel.
Granuler kan fremstilles ved anvendelse av tilsetningsmidler så som laktose og sukrose, desintegreringsmidler så som stivelse, bindemidler så som gelatin og lignende på konvensjonell måte. Pulvere kan fremstilles ved anvendelse av tilsetningsmidler så som laktose og mannitol og lignende på konvensjonell måte. Kapsler kan fremstilles ved anvendelse av gelatin, vann, sukrose, gummi arabicum, sorbitol, glycerin, krystallinsk cellulose, magnesiumstearat, talk og lignende på konvensjonell måte. Det er foretrukket at hver kapsel inneholder 15-300 mg av den aktive bestanddel.
Sirup-preparater kan fremstilles ved anvendelse av sukkere så som sukrose, vann, etanol og lignende på konvensjonell måte.
Salve kan fremstilles ved anvendelse av salvebaser så som vaselin, flytende paraffin, lanolin og makrogol, emulgeringsmidler så som natriumlauryl-laktat, benzalkoniumklorid, sorbitan-mono-fettsyreester, natriumkarboksymetylcellulose og gummi arabicum og lignende på konvensjonell måte.
Injiserbare preparater kan fremstilles ved anvendelse av løsningsmidler så som vann, fysiologisk saltvann, vegetabilske oljer (f.eks. olivenolje og jordnøttolje), etyloleat og propylenglykol, solubiliseringsmidler så som natriumbenzoat, natriumsalicylat og uretan, isotonisitets-midler så som natriumklorid og glukose, konserveringsmidler så som fenol, kresol, p-hydroksybenzosyreester og klorbutanol, antioksydasjonsmidler så som askorbinsyre og natriumpyrosulfitt og lignende på konvensjonell måte.

Claims (34)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel I: eller en stereoisomer eller farmasøytisk akseptabel saltform derav, hvor: ring D er valgt fra fenyl og cykloheksen med dobbeltbinding a-b; ring B og ring F, uavhengig og hver sammen med karbonatomene som de er bundet til, er valgt fra: a) en 6-leddet karbocyklisk ring hvor fra 1 til 3 karbonatomer kan være erstattet av heteroatomer; og b) en 5-leddet karbocyklisk ring hvor enten 1) ett karbonatom kan være erstattet med ett oksygen-, nitrogen- eller svovelatom; 2) to karbonatomer kan være erstattet med ett svovel- og ett nitrogenatom, ett oksygen- og ett nitrogenatom eller to nitrogenatomer; eller 3) tre karbonatomer kan være erstattet med tre nitrogenatomer, ett oksygen- og to nitrogenatomer eller ett svovel- og to nitrogenatomer; G-X-W er valgt fra: R er valgt fra: a) H, substituert eller usubstituert alkyl med 1 til 6 karbonatomer, substituert eller usubstituert C6-Ci2 aryl, substituert eller usubstituert C7-C15 arylalkyl, substituert eller usubstituert C6-C12 heteroaryl i hvilken ett eller flere ringkarbonatomer er erstattet med et O, N eller S-atom, eller substituert eller usubstituert C7-C15 heteroarylalkyl i hvilken ett eller flere ringkarbonatomer er erstattet med et O, N eller S-atom; b) -C(=0)R<7>, hvor R7 er valgt fra substituert eller usubstituert Cr C8 alkyl, substituert eller usubstituert C6-Ci2 aryl, en substituert eller usubstituert C7-C8 karbocyklisk gruppe og substituerte eller usubstituerte heterocyklylgrupper;c) -OR<8>, hvor R<8> er valgt fra H og alkyl som har fra 1 til 6 karbonatomer; d) -C(=0)NHR<8>, -NR<9>R<10>, -(CH2)PNR<9>R<10>, -(CH2)pOR<8>, -0(CH2)pOR<8> og -0(CH2)pNR9R<10>, hvor p er fra 1 til 4; og hvor enten 1) R9 og R<10> er hver uavhengig valgt fra H, usubstituert alkyl med 1 til 6 karbonatomer og substituert alkyl; eller 2) R9 og R<10> sammen danner en linker-gruppe med formelen -(CH2)2-X<1->(CH2)2-, hvor X<1> er valgt fra -O-, -S-og -CH2-; R<1A> er samme som R<1>;R<2>, R<3>, R4 og R<5> er hver uavhengig valgt fra: a) H, C6-Ci2 aryl, C3-C8 karbocyklyl, heterocyklyl, -CN, CF3, -N02, -OH, -OR<7>, Br, I, -0(CH2)pNR<9>R<10>, -OC(=0)R<7>, - OC(=0)NR<9>R<10>, -0(CH2)pOR<8>, F, Cl, -CH2OR<8>, -NR<9>R<10>, - NR<8>S(=0)2R<7>, -NR<8>C(=0)R<7> eller -NR<8>C(=S)R<7>;b) -CH2OR<11>, hvor R<11> er resten av en aminosyre etter at hydroksylgruppen i karboksylgruppen er fjernet; c) -NR<8>C(=0)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=S)NR<9>R<10>, -C02R<12>, -C(=0)R<12>, -C(=0)NR9R<10>, -C(=S)NR<9>R<10>, -CH=NOR<12>, -CH=NR<7>, -(CH2)PNR<9>R<10>, -(CH2)PNHR<11> eller-CH=NNR12R1<2A>; hvor R<12> er valgt fra H, alkyl med 1 til 6 karbonatomer, -OH, alkoksy med 1 til 6 karbonatomer, -OC(=0)R<7>, -OC(=0)NR<9>R<10>, -OC{=S)NR<9>R<10>, -0(CH2)pNR<9>R<10>, -0(CH2)pOR<8>t substituert eller usubstituert C7-C15 arylalkyl som har fra 6 til 10 karbonatomer, substituert eller usubstituert heterocyklylalkyl i hvilken en eller fler ringkarbonatomer er erstattet med et O, N elier S-atom og en substituert eller usubstituert C3-Cs karbocyklisk gruppe; R12<A> er samme som R12;d) -S(0)yR<12>, -{CH2)pS(0)yR<7>t -CH2S(0)yR<11> hvor y er 0,1 eller 2; e) alkyl med 1 til 8 karbonatomer, alkenyl med 2 til 8 karbonatomer og alkynyl med 2 til 8 karbonatomer, hvor: 1) hver alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe er usubstituert; eller 2) hver alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe er substituert med 1 til 3 grupper valgt fra aryl med 6 til 10 karbonatomer, heterocyklyl, arylalkoksy, heterocykloalkoksy, hydroksylalkoksy, alkyloksy-alkoksy, hydroksyalkyltio, alkoksy-alkyltio, F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -OH, -OR<7>, -X<2>(CH2)pC(=0)NR<9>R10, -X<2>(CH2)pC(=S)NR<9>R<10>, -X<2>(CH2)pOC(=0)NR<9>R<10>, -X<2>(CH2)pC02R<7>, -X<2>(CH2)<p>S(0)yR<7>,-X<2>(CH2)pNR<8>C(=0)NR<9>R<10>, -OC(=0)R<7>, -OC(=0)NHR12, O-tetrahydropyranyl, -NR<9>R<10>, -NR<8>C02R<7,>-NR<8>Cf>0)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=S)NR<9>R<10>, -NHC(=NH)NH2, -NR<8>C{=0)R<7>, -NR<8>C(=S)R<7>, -NR<8>S(=0)2R<7>, -S(0)yR<7>, -C02R<12>, -C{=0)NR<9>R<10>, -C(*S)NR<9>R<10>, -C(=0)R<12>, -CH2OR<8>, -CH=NNR<12>R<12A>, -CH=NOR<12>, -CH=NR<7>, -CH=NNHCH(N=NH)NH2, -S(=0)2NR<12>R<12A>, -P(=0)(OR<8>)2, -OR<11> og et monosakkarid med 5 til 7 karbonatomer hvor hver hydroksylgruppe i monosakkaridet uavhengig er enten usubstituert eller er erstattet med H, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkylkarbonyloksy med 2 til 5 karbonatomer eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer; X<2> er O, Seller NR<8>; R<6> er valgt fra H, -S02R<7>, -C02R<7>, -C(=0)R<7>, -C(=0)NR9R<1>°, alkyl med 1 -8 karbonatomer, alkenyl med 2-8 karbonatomer og alkynyl med 2-8 karbonatomer; og enten 1) hver alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe er usubstituert; eller 2) hver alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe uavhengig er substituert, som definert for R<2>, R<3>, R4 og R<5> i e) ovenfor; Y er valgt fra: a) usubstituert alkylen med 1-3 karbonatomer; b) alkylen med 1 -3 karbonatomer substituert med R<13>, hvor R<13> er valgt fra R<12>, tioalkyl med 1-4 karbonatomer, halogen, alkyl med 1-8 karbonatomer, alkenyl med 2-8 karbonatomer og alkynyl med 2-8 karbonatomer, hvor i) hver alkyl med 1-8 karbonatomer, alkenyl med 2-8 karbonatomer og alkynyl med 2-8 karbonatomer er usubstituert; eller ii) hver alkyl med 1 -8 karbonatomer, alkenyl med 2-8 karbonatomer og alkynyl med 2-8 karbonatomer uavhengig er substituert, som definert for R2, R3, R4 og R<5> i e) ovenfor; og c) en funksjonell gruppe valgt fra -CH=CH-, -CH(OH)-CH(OH)-, -O-, -S-, -S{=0)-, -S{=0)2-, -C<R<6>)2-, -C=C(R<13>)2-, -C(=0)-, -C{=NOR<12>)-, -C{OR<12>)R<12->, -C(=0)CH(R<6>)-, -CH(R<6>)<C>{<=>0)-, -C{=NOR<12>)CH(R<6>)-, -CHR<8>C(=NOR<12>)-, -C(=0)N(R<8>)-, -N(R<8>)C(=0)-, -CH2Z-, -ZCH2- og -CH22CH2-, hvor Z er valgt fra -C(R<12>)-, -O-, -S-, -C02R12, -C(=NOR12)- og -N(R<12>)-;A<1> og A2 er valgt fra H, H; H, OR<12>; H, -SR<12>; H, - N{R<12>)2; og en gruppe hvor A<1> og A2 sammen danner en gruppe valgt fra =0, =S og =NR<12>;og,B<1> og B<2> er valgt fra H, H; H, -OR<12>; H, -SR<12>; H, -N(R<12>)2; og en gruppe hvor B<1> og B<2> sammen danner en gruppe valgt fra =0, =S og =NR<12>;med det forbehold at minst ett av parene A1 og A<2> eller B<1> og B2, danner =0.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R1, R3 og RserH.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at -G-X-Y- er -CH2N(R<1>)C(=0)-, -C(=0)N{R<1>)CH2- eller -C(=0)N{R<1>)C{=0)-.
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at ringene B og F uavhengig er substituert eller usubstituert fenyl eller pyridyi.
5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R<6> er H eller substituert eller usubstituert C1-C4 alkyl.
6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at Y er usubstituert alkylen med 1-3 karbonatomer, -C(=0)-, -CH2O-, -S-, -O-eller-CH^CH-.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formelen: hvor ringene B, ring F, A<1>, A<2>, B\ B<2>, R1, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6> og Y er som definert i krav 1.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at ringene B og F er fenyl.
9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at R<1>, R3 og R5 er H.
10. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at A<1> og A<2> er valgt fra H, H; H, OH; H, -OCH3; H, -N(R<12>)2; eller en gruppe hvor A<1> og A<2> sammen danner =0 eller =NR12; B<1> og B2 er valgt fra H, H; H, OH; H, -OCH3; H, -N(R<12>)2; eller en gruppe hvor B<1> og B<2> sammen danner =0 eller =NR<12>; og R<12> er H, metyl, etyl, propyl, -OH eller metoksy.
11. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at R<6> er H eller substituert eller usubstituert C1-C4 alkyl.
12. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at Y er usubstituert alkylen med 1-3 karbonatomer, -C(=0)-, -CH2O-, -S-, -O-eller-CH=CH-.
13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formelen:
14. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 eller krav 13 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
15. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 13 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
16. Farmasøytisk preparat for behandling eller forhindring av prostatalidelser, omfattende en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
17. Farmasøytisk preparat ifølge krav 16 hvor prostatalidelsen er prostatakreft eller godartet prostata hyperplasi.
18. Farmasøytisk preparat for behandling eller forhindring av angiogene lidelser omfattende en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
19. Farmasøytisk preparat ifølge krav 18 hvor den angiogene lidelsen er kreft med faste tumorer, endometriose, diabetisk retinopati, psoriasis, hemangioblastom, okulær lidelser eller makuladegenerasjon.
20. Farmasøytisk preparat for behandling eller forhindring av neoplasi, revmatoid artritt, pulmonal fibrose, myelofibrose, unormal sårheling, aterosklerose eller restenose, omfattende en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
21. Farmasøytisk preparat for behandling eller forhindring av Alzheimers sykdom, amyotrofisk lateralsklerose, Parkinsons sykdom, slag, ischemi, Huntingtons sykdom, AIDS demens, epilepsi, multippel sklerose, perifer nevropati eller skader på hjernen eller ryggmargen, omfattende en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
22. Metode for å hemme trk kinaseaktivitet omfattende tilveiebringelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13 i en mengde tilstrekkelig til å resultere i effektiv hemning, forutsatt at nevnte metode er en ex vivo-metode.
23. Metode ifølge krav 22 hvor trk kinase er trk A.
24. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13 for fremstilling av et medikament for å inhibere tik kinaseaktivitet.
25. Anvendelse ifølge krav 24, hvor trk kinasen er tik A.
26. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13, for fremstilling av et medikament for behandling av inflammasjon.
27. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13, for fremstilling av et medikament for behandling av, eller forhindring av prostatalidelser.
28. Anvendelse ifølge krav 27, hvor prostatalidelsen er prostatakreft eller godartet prostata hyperplasi.
29. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13 for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av angiogene lidelser.
30. Anvendelse ifølge krav 29 hvor den angiogene lidelse er kreft med faste tumorer, endiometriose, diabetisk retinopati, psoriasis, hemangioblastom, okulære lidelser eller makuladegenerasjon.
31. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13 for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av lidelser hvor PDGFR-aktivitet bidrar til patologiske tilstander.
32. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13 for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av neoplasi, revmatoid artritt, pulmonal fibrose, myelofibrose, unormal sårheling, aterosklerose eller restenose.
33. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13 for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av lidelser karakterisert ved avvikende aktivitet av tropisk faktor responsive celler.
34. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13 for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av Alzheimers sykdom, amyotrofisk lateralsklerose, Parkinsons sykdom, slag, ischemi, Huntingtons sykdom, AIDS demens, epilepsi, multippel sklerose, perifer nevropati eller skader på hjernen eller ryggmargen.
NO20020809A 1999-08-20 2002-02-19 Isomer forbindelse av sammenbundne pyrrolokarbazoler og isoindoliner, farmasoytisk preparat omfattende forbindelsen, samt anvendelse av forbindelsen for fremstilling av et medikament. NO323375B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15036799P 1999-08-20 1999-08-20
US09/640,825 US6399780B1 (en) 1999-08-20 2000-08-17 Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
PCT/US2000/022724 WO2001014380A1 (en) 1999-08-20 2000-08-18 Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20020809D0 NO20020809D0 (no) 2002-02-19
NO20020809L NO20020809L (no) 2002-02-20
NO323375B1 true NO323375B1 (no) 2007-04-16

Family

ID=26847579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20020809A NO323375B1 (no) 1999-08-20 2002-02-19 Isomer forbindelse av sammenbundne pyrrolokarbazoler og isoindoliner, farmasoytisk preparat omfattende forbindelsen, samt anvendelse av forbindelsen for fremstilling av et medikament.

Country Status (26)

Country Link
US (4) US6399780B1 (no)
EP (1) EP1206473B1 (no)
JP (1) JP4776842B2 (no)
KR (1) KR100756686B1 (no)
CN (1) CN1370173A (no)
AT (1) ATE280172T1 (no)
AU (1) AU776475C (no)
BG (1) BG65545B1 (no)
BR (1) BR0013811A (no)
CA (1) CA2381885C (no)
CZ (1) CZ2002616A3 (no)
DE (1) DE60015153T2 (no)
EA (1) EA005920B1 (no)
ES (1) ES2230140T3 (no)
HK (1) HK1046904B (no)
HU (1) HUP0202758A3 (no)
IL (2) IL148180A0 (no)
IS (1) IS2186B (no)
MX (1) MXPA02001789A (no)
NO (1) NO323375B1 (no)
NZ (1) NZ517174A (no)
PL (1) PL354180A1 (no)
PT (1) PT1206473E (no)
SK (1) SK286805B6 (no)
TR (1) TR200200474T2 (no)
WO (1) WO2001014380A1 (no)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6399780B1 (en) * 1999-08-20 2002-06-04 Cephalon, Inc. Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
US7122679B2 (en) * 2000-05-09 2006-10-17 Cephalon, Inc. Multicyclic compounds and the use thereof
US7018999B2 (en) 2001-05-16 2006-03-28 Cephalon, Inc. Methods for the treatment and prevention of pain
EP1436279B8 (en) * 2001-09-21 2008-10-29 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
SE0104140D0 (sv) * 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
UA80447C2 (en) * 2002-10-08 2007-09-25 Methods for treating pain by administering nerve growth factor antagonist and opioid analgesic
WO2005000194A2 (en) * 2002-10-08 2005-01-06 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating post-surgical pain by administering an anti-nerve growth factor antagonist antibody and compositions containing the same
RU2338555C2 (ru) 2002-10-08 2008-11-20 Ринат Ньюросайенс Корп. Способы лечения послеоперационной боли введением антагониста фактора роста нервов и композиции, содержащие фактор роста нервов
US7569364B2 (en) * 2002-12-24 2009-08-04 Pfizer Inc. Anti-NGF antibodies and methods using same
US9498530B2 (en) 2002-12-24 2016-11-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
EP1575517B1 (en) 2002-12-24 2012-04-11 Rinat Neuroscience Corp. Anti-ngf antibodies and methods using same
EP1594441B1 (en) 2003-02-19 2010-12-15 Rinat Neuroscience Corp. Method for treating pain by administering a nerve growth factor antagonist and an nsaid and composition containing the same
US7169802B2 (en) 2003-12-23 2007-01-30 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
AU2005243247B2 (en) * 2004-04-07 2012-03-01 Regents Of The University Of Minnesota Methods for treating bone cancer pain by administering a nerve growth factor antagonist
US20060058250A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Cephalon, Inc. Methods of treating proliferative skin diseases using carbazole derivatives
WO2006034121A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Henry Ford Health System Methods and compositions for use of angiogenesis inhibitors in the prevention and/or control of epilepsy
ES2375735T3 (es) 2005-02-04 2012-03-05 Astrazeneca Ab Derivados de pirazolilaminopiridina útiles como inhibidores de quinasas.
AU2006215386B2 (en) * 2005-02-16 2009-06-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1853602B1 (en) * 2005-02-16 2010-07-14 AstraZeneca AB Chemical compounds
BRPI0610184A2 (pt) * 2005-05-16 2012-09-25 Astrazeneca Ab composto, sal farmaceuticamente aceitável de um composto, processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para a inibição da atividade de trk, para o tratamento ou profilaxia de cáncer e para a produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sanque quente, e, composição farmacêutica
EP2388259A1 (en) * 2005-10-28 2011-11-23 AstraZeneca AB 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
EP2009005A4 (en) 2006-04-19 2010-06-02 Astellas Pharma Inc AZOLECARBOXAMIDE DERIVATIVE
US20080021013A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Cephalon, Inc. JAK inhibitors for treatment of myeloproliferative disorders
US20090326229A1 (en) * 2006-08-02 2009-12-31 Takeda Phamaceutical Company Limited Alpha-carboline derivatives and methods for preparation thereof
CA2668744C (en) * 2006-11-17 2015-09-15 Queen's University At Kingston Compounds and methods for treating protein folding disorders
WO2010131855A2 (ko) 2009-05-13 2010-11-18 덕산하이메탈(주) 오원자 헤테로고리를 포함하는 화합물 및 이를 이용한 유기전기소자, 그 단말
WO2008129255A1 (en) * 2007-04-18 2008-10-30 Astrazeneca Ab 5-aminopyrazol-3-yl-3h-imidazo [4,5-b] pyridine derivatives and their use for the treatment of cancer
UA99459C2 (en) * 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
US20100204231A1 (en) * 2007-05-04 2010-08-12 Astrazeneca Ab Amino-thiazolyl-pyrimidine derivatives and their use for the treatment of cancer
EP2206707B1 (en) 2007-10-24 2014-07-23 Astellas Pharma Inc. Azolecarboxamide compound or salt thereof
EP2292089A1 (en) 2008-01-11 2011-03-09 Astellas Pharma Inc. Model animal having both pain in testis or testis-related discomfort actions and frequent urination
CA2727073A1 (en) * 2008-06-11 2009-12-17 Astrazeneca Ab Tricyclic 2,4-diamin0-l,3,5-triazine derivatives useful for the treatment of cancer and myeloproliferative disorders
KR20110071098A (ko) * 2008-09-30 2011-06-28 아스트라제네카 아베 복소환 ｊａｋ 키나제 억제제
CA2742790C (en) 2008-11-19 2018-02-13 Cephalon, Inc. Novel forms of an indazolo[5,4-a]pyrrolo [3,4-c] carbazole compound
JP5390693B2 (ja) * 2009-03-30 2014-01-15 ドゥクサン ハイ メタル カンパニー リミテッド 有機電子素子及びその化合物、端末
RS63063B1 (sr) 2010-08-19 2022-04-29 Zoetis Belgium S A Anti-ngf antitela i njihova upotreba
KR101497122B1 (ko) * 2011-08-09 2015-03-06 덕산네오룩스 주식회사 2개 이상의 오원자 헤테로고리를 포함하는 화합물 및 이를 이용한 유기전기소자, 그 단말
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
WO2013184871A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Zoetis Llc Caninized anti-ngf antibodies and methods thereof
KR101478884B1 (ko) 2012-12-24 2015-01-05 충남대학교산학협력단 비스인돌일말레이미드계 화합물 및 이의 제조방법
US20200399250A1 (en) 2017-11-23 2020-12-24 Biomed X Gmbh Pyrimidine Derivatives as Tropomyosin Receptor Kinase A (TRKA) Inhibitors
WO2019177690A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Zoetis Services Llc Anti-ngf antibodies and methods thereof

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816450A (en) 1986-09-15 1989-03-28 Duke University Inhibition of protein kinase C by long-chain bases
US4735939A (en) 1987-02-27 1988-04-05 The Dow Chemical Company Insecticidal activity of staurosporine
EP0303697B1 (en) 1987-03-09 1997-10-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivatives of physiologically active substance k-252
JPH07113027B2 (ja) 1987-12-24 1995-12-06 協和醗酵工業株式会社 Ｋ−２５２誘導体
FR2631199B1 (fr) 1988-05-09 1991-03-15 Centre Nat Rech Scient Reacteur a plasma
US5621101A (en) 1992-07-24 1997-04-15 Cephalon, Inc. Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders
DK0699204T3 (da) 1993-05-28 1999-02-22 Cephalon Inc Anvendelse af indolocarbazolderivater til behandling af en patologisk tilstand i prostata
US5624949A (en) 1993-12-07 1997-04-29 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5545636A (en) 1993-12-23 1996-08-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
CA2179650C (en) 1993-12-23 2007-10-30 William Francis Heath, Jr. Bisindolemaleimides and their use as protein kinase c inhibitors
GB9416467D0 (en) * 1994-08-13 1994-10-05 Wellcome Found Compounds for use in medicine
US5591855A (en) * 1994-10-14 1997-01-07 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5705511A (en) * 1994-10-14 1998-01-06 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5475110A (en) * 1994-10-14 1995-12-12 Cephalon, Inc. Fused Pyrrolocarbazoles
US5594009A (en) * 1994-10-14 1997-01-14 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
EP0776895B1 (en) 1995-11-20 1998-10-14 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitor
US5808060A (en) * 1995-12-11 1998-09-15 Cephalon, Inc. Fused isoindolones
US5616724A (en) * 1996-02-21 1997-04-01 Cephalon, Inc. Fused pyrrolo[2,3-c]carbazole-6-ones
JP2000516250A (ja) 1996-08-22 2000-12-05 ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー インドロピロロカルバゾールの細胞毒性アミノ糖および関連する糖誘導体
US6399780B1 (en) * 1999-08-20 2002-06-04 Cephalon, Inc. Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones

Also Published As

Publication number Publication date
CA2381885A1 (en) 2001-03-01
US6399780B1 (en) 2002-06-04
DE60015153T2 (de) 2006-02-09
HK1046904A1 (en) 2003-01-30
US7291732B2 (en) 2007-11-06
DE60015153D1 (de) 2004-11-25
IL148180A (en) 2008-04-13
SK2462002A3 (en) 2002-12-03
US20050107458A1 (en) 2005-05-19
CZ2002616A3 (cs) 2003-04-16
AU776475B2 (en) 2004-09-09
AU6647100A (en) 2001-03-19
EA005920B1 (ru) 2005-08-25
CN1370173A (zh) 2002-09-18
BG65545B1 (bg) 2008-11-28
HK1046904B (zh) 2005-05-06
ATE280172T1 (de) 2004-11-15
PL354180A1 (en) 2003-12-29
EP1206473B1 (en) 2004-10-20
BG106423A (en) 2002-09-30
WO2001014380A1 (en) 2001-03-01
IL148180A0 (en) 2002-09-12
HUP0202758A2 (hu) 2002-12-28
BR0013811A (pt) 2002-07-23
IS2186B (is) 2006-12-15
EP1206473A1 (en) 2002-05-22
HUP0202758A3 (en) 2004-12-28
NZ517174A (en) 2003-09-26
US6872746B2 (en) 2005-03-29
EA200200271A1 (ru) 2002-08-29
NO20020809D0 (no) 2002-02-19
MXPA02001789A (es) 2003-07-14
US20020147341A1 (en) 2002-10-10
KR20020038730A (ko) 2002-05-23
KR100756686B1 (ko) 2007-09-07
JP2003507480A (ja) 2003-02-25
US20030216419A1 (en) 2003-11-20
IS6266A (is) 2002-02-12
ES2230140T3 (es) 2005-05-01
AU776475C (en) 2005-04-07
JP4776842B2 (ja) 2011-09-21
US6635669B2 (en) 2003-10-21
PT1206473E (pt) 2005-01-31
SK286805B6 (sk) 2009-05-07
TR200200474T2 (tr) 2002-06-21
NO20020809L (no) 2002-02-20
CA2381885C (en) 2009-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO323375B1 (no) Isomer forbindelse av sammenbundne pyrrolokarbazoler og isoindoliner, farmasoytisk preparat omfattende forbindelsen, samt anvendelse av forbindelsen for fremstilling av et medikament.
KR100832602B1 (ko) 신규 다중고리 화합물 및 그의 용도
CA2359772C (en) Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
PT2066324E (pt) Derivados de cicloalcanopirrolocarbazole e sua utilização como inibidor de parp, vegfr2 e mlk3
AU6455400A (en) Condensed indoline derivatives and their use as 5ht, in particular 5ht2c, receptor ligands
AU2016354661A1 (en) Substituted tricyclic 1,4-benzodiazepinone derivatives as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors
AU2002367323A8 (en) Benzothieno (3,2-
TW202406549A (zh) 一種含氮三稠環prmt5抑制劑，其製備方法和藥學上的用途
CN112041319A (zh) 三唑、咪唑和吡咯稠合的哌嗪衍生物及其作为mGlu5受体的调节剂的应用
UA73140C2 (en) Isomeric condensed pyrolocarbazoles and isoindolones

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees